JP2023164069A - ゾニサミド含有口腔内崩壊錠 - Google Patents
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Abstract
【課題】保存によるゾニサミドの溶出性の低下が抑制された新たなゾニサミド含有口腔内崩壊錠を提供する。【解決手段】ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれている口腔内崩壊錠。さらに結晶セルロースを含むことが好ましい。【選択図】なし
Description
本発明は、ゾニサミドを含有する口腔内崩壊錠に関する。
ゾニサミドを含有する口腔内崩壊錠として、トレリーフ(登録商標)OD錠25mg、50mg(大日本住友製薬株式会社)が臨床で使用されている。トレリーフOD錠25mgは、添加物として、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、タルク、軽質無水ケイ酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤であり、トレリーフOD錠50mgは、これらに加えて黄色三二酸化鉄を含有する錠剤である(非特許文献1)。
トレリーフOD錠の組成を開示していると考えられる文献として、特許文献1がある。特許文献1は、ゾニサミド、軽質無水ケイ酸、エチルセルロース、タルクを含む第1顆粒と、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸、ポリビニルアルコール(部分けん化物)を含む第2顆粒と、顆粒外の添加物である、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウムを打錠して得た口腔内崩壊錠を開示している(表4)。
トレリーフOD錠は、保存中に空気中の水分を吸収することにより、ゾニサミドの溶出性が悪化することが知られている(特許文献2)。
特許文献2は、トレリーフOD錠に含まれる結晶セルロースとトウモロコシデンプンが錠剤の吸湿に関与していること、これらに代えて、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、錠剤全量に対して1~10質量%のクロスポビドンを配合することにより、トレリーフOD錠の吸湿が低減し、従って、保存によるゾニサミドの溶出性の低下が抑制されることを教えている。
特許文献2は、トレリーフOD錠に含まれる結晶セルロースとトウモロコシデンプンが錠剤の吸湿に関与していること、これらに代えて、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、錠剤全量に対して1~10質量%のクロスポビドンを配合することにより、トレリーフOD錠の吸湿が低減し、従って、保存によるゾニサミドの溶出性の低下が抑制されることを教えている。
トレリーフOD錠 添付文書
本発明は、保存によるゾニサミドの溶出性の低下が抑制された、ゾニサミド含有口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。
本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
(1) ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれている口腔内崩壊錠は、保存中にゾニサミドの溶出性が低下し難い。即ち、特許文献2が吸湿に寄与するというデンプンを配合しても、クロスポビドンを配合すれば、保存による溶出性の低下が抑制される。
(2) ゾニサミド含有造粒物外のデンプン含有量が一定以上である場合、及び/又は錠剤全体のデンプン総含有量が一定以上である場合は、保存による溶出性低下が一層効果的に抑制されると共に、トレリーフOD錠と同等の溶出性を備えるものとなる。
(1) ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれている口腔内崩壊錠は、保存中にゾニサミドの溶出性が低下し難い。即ち、特許文献2が吸湿に寄与するというデンプンを配合しても、クロスポビドンを配合すれば、保存による溶出性の低下が抑制される。
(2) ゾニサミド含有造粒物外のデンプン含有量が一定以上である場合、及び/又は錠剤全体のデンプン総含有量が一定以上である場合は、保存による溶出性低下が一層効果的に抑制されると共に、トレリーフOD錠と同等の溶出性を備えるものとなる。
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の〔1〕~〔7〕を提供する。
〔1〕 ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれている口腔内崩壊錠。
〔2〕 デンプンが、ゾニサミド含有造粒物外に錠剤全量に対して1質量%以上、及び/又は錠剤全量に対して総量で1質量%以上含まれている、〔1〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔3〕 クロスポビドンの含有量が、錠剤全量に対して0.5~10質量%である、〔1〕又は〔2〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔4〕 さらに、結晶セルロースを含む、〔1〕~〔3〕の何れかに記載の口腔内崩壊錠。
〔5〕 結晶セルロースの含有量が、錠剤全量に対して2.5~50質量%である、〔4〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔6〕 ゾニサミド含有造粒物を単独で又は添加物と共に打錠する工程を含み、デンプン、及び/又はクロスポビドンを、ゾニサミド含有造粒物、及び/又はゾニサミド含有造粒物と混合される添加物に配合する、口腔内崩壊錠の製造方法。
〔7〕 デンプンの配合量が、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に1質量%以上、及び/又は錠剤の何れかの部分に総量で1質量%以上である、〔6〕に記載の製造方法。
〔1〕 ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれている口腔内崩壊錠。
〔2〕 デンプンが、ゾニサミド含有造粒物外に錠剤全量に対して1質量%以上、及び/又は錠剤全量に対して総量で1質量%以上含まれている、〔1〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔3〕 クロスポビドンの含有量が、錠剤全量に対して0.5~10質量%である、〔1〕又は〔2〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔4〕 さらに、結晶セルロースを含む、〔1〕~〔3〕の何れかに記載の口腔内崩壊錠。
〔5〕 結晶セルロースの含有量が、錠剤全量に対して2.5~50質量%である、〔4〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔6〕 ゾニサミド含有造粒物を単独で又は添加物と共に打錠する工程を含み、デンプン、及び/又はクロスポビドンを、ゾニサミド含有造粒物、及び/又はゾニサミド含有造粒物と混合される添加物に配合する、口腔内崩壊錠の製造方法。
〔7〕 デンプンの配合量が、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に1質量%以上、及び/又は錠剤の何れかの部分に総量で1質量%以上である、〔6〕に記載の製造方法。
ゾニサミドを含有する錠剤は、空気中の水分を吸収することでゾニサミドの溶出性が悪化することが知られているが、本発明の口腔内崩壊錠は、高温高湿下で保管しても、経時的なゾニサミドの溶出率低下が生じ難い。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の口腔内崩壊錠は、ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれているものである。換言すれば、本発明の口腔内崩壊錠は、ゾニサミド含有造粒物を単独で打錠するか、又はこの造粒物を添加物と共に打錠することにより得られるものであり、クロスポビドンとデンプンを何れかの部分に含む口腔内崩壊錠である。打錠により、口腔内崩壊錠中でのゾニサミド含有造粒物は、打錠前とは異なる形状となっている。
本発明の口腔内崩壊錠は、ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれているものである。換言すれば、本発明の口腔内崩壊錠は、ゾニサミド含有造粒物を単独で打錠するか、又はこの造粒物を添加物と共に打錠することにより得られるものであり、クロスポビドンとデンプンを何れかの部分に含む口腔内崩壊錠である。打錠により、口腔内崩壊錠中でのゾニサミド含有造粒物は、打錠前とは異なる形状となっている。
本発明の口腔内崩壊錠の1錠当たりのゾニサミドの含有量は、10~100mg、中でも25~50mg、中でも25mg又は50mgとすることができる。
ゾニサミド含有造粒物の粒度は、篩分け法で測定した際、微粉(100μm以下)が20%以下であることが好ましい。また、上記のゾニサミド含有造粒物のサイズは、打錠前のサイズである。
デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、乾燥バレイショデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、白糖・デンプン球状顆粒などが挙げられる。中でも、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプンが好ましく、トウモロコシデンプンが特に好ましい。
デンプンは、ゾニサミド含有造粒物だけに含まれていてもよく、ゾニサミド含有造粒物外だけに含まれていてもよく、両方に含まれていてもよい。中でも、ゾニサミド含有造粒物外に含まれているのが好ましい。即ち、ゾニサミド含有造粒物だけに含まれているか、又はゾニサミド含有造粒物とゾニサミド含有造粒物外の両方に含まれているのが好ましい。
デンプンは、ゾニサミド含有造粒物だけに含まれていてもよく、ゾニサミド含有造粒物外だけに含まれていてもよく、両方に含まれていてもよい。中でも、ゾニサミド含有造粒物外に含まれているのが好ましい。即ち、ゾニサミド含有造粒物だけに含まれているか、又はゾニサミド含有造粒物とゾニサミド含有造粒物外の両方に含まれているのが好ましい。
デンプンの含有量は、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外(以下、「混合部」ということもある)に1質量%以上であるか、又は錠剤の何れかの部分に総量で1質量%以上であることが好ましい。また、デンプンの含有量は、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に1質量%以上であり、かつ錠剤の何れかの部分に総量で1質量%以上であることも好ましい。
ゾニサミド含有造粒物外のデンプンの含有量は、錠剤全量に対して、2質量%以上、3質量%以上、4質量%以上、5質量%以上、6質量%以上、7質量%以上、8質量%以上、9質量%以上、又は10質量%以上であってもよい。ゾニサミド含有造粒物外のデンプンの含有量は、錠剤全量に対して、20質量%以下、18質量%以下、又は15質量%以下とすることができる。この範囲であれば、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が抑えられる。
錠剤中のデンプンの総含有量は、錠剤全量に対して、2質量%以上、3質量%以上、4質量%以上、5質量%以上、6質量%以上、7質量%以上、8質量%以上、9質量%以上、10質量%以上、11質量%以上、12質量%以上、13質量%以上、14質量%以上、又は15質量%以上であってもよい。錠剤中のデンプンの総含有量は、錠剤全量に対して、45質量%以下、40質量%以下、又は35質量%以下とすることができる。この範囲であれば、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が抑えられる。
クロスポビドンは、ゾニサミド含有造粒物だけに含まれていてもよく、ゾニサミド含有造粒物外だけに含まれていてもよく、両方に含まれていてもよい。中でも、ゾニサミド含有造粒物外だけに含まれているのが好ましい。
錠剤中のクロスポビドンの総含有量は、錠剤全量に対して、0.5質量%以上、1質量%以上、又は2質量%以上とすることができ、また、10質量%以下、5質量%以下、又は4質量%以下とすることができる。特に、3質量%にすることができる。この範囲であれば、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が効果的に抑えられる。
錠剤中のクロスポビドンの総含有量は、錠剤全量に対して、0.5質量%以上、1質量%以上、又は2質量%以上とすることができ、また、10質量%以下、5質量%以下、又は4質量%以下とすることができる。特に、3質量%にすることができる。この範囲であれば、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が効果的に抑えられる。
本発明の口腔内崩壊錠は、さらに結晶セルロースを含むことができ、これにより、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が一層効果的に抑えられる。
結晶セルロースは、ゾニサミド含有造粒物中には含まれず、ゾニサミド含有造粒物外に含まれているのが好ましい。
錠剤中の結晶セルロースの総含有量は、錠剤全量に対して、2.5質量%以上、5質量%以上、又は10質量%以上とすることができ、また、50質量%以下、35質量%以下、又は18質量%以下とすることができる。この範囲であれば、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が一層効果的に抑えられる。
結晶セルロースは、ゾニサミド含有造粒物中には含まれず、ゾニサミド含有造粒物外に含まれているのが好ましい。
錠剤中の結晶セルロースの総含有量は、錠剤全量に対して、2.5質量%以上、5質量%以上、又は10質量%以上とすることができ、また、50質量%以下、35質量%以下、又は18質量%以下とすることができる。この範囲であれば、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が一層効果的に抑えられる。
本発明の口腔内崩壊錠は、デンプン、クロスポビドン、結晶セルロースの他に、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、pH調整剤、粘稠剤、吸着化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、保存剤又は防腐剤、発泡剤、消泡剤などの添加物を含むことができる。
添加物は、1種又は2種以上を使用できる。
添加物は、1種又は2種以上を使用できる。
デンプン、結晶セルロース以外の賦形剤としては、エリスリトール、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、アメ粉、アラビアゴム、アラビアゴム末、イソマル水和物(ISOMALT)、カオリン、還元パラチノース、キシリトール、L-グルタミン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸処理結晶セルロース、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化チタン、β-シクロデキストリン、水酸化アルミニウムゲル、精製白糖、精製白糖球状顆粒、ゼラチン、D-ソルビトール、タルク、中鎖脂肪酸トリグリセリド、沈降炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム(カルボキシメチルスターチナトリウム)、トレハロース水和物、乳糖水和物、白糖、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(N)、ポリオキシエチレン(N)ポリオキシプロピレン(N)グリコール、マクロゴール(マクロゴール4000、マクロゴール6000)、マルチトール、D-マンニトール、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物などが挙げられる。
結合剤としては、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デンプン(小麦デンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ゼラチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、デンプングリコール酸ナトリウム(カルボキシメチルスターチナトリウム)、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、マクロゴール(マクロゴール400、マクロゴール4000、マクロゴール6000)、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー(アミノアルキルメタクリレートコポリマーEなど)、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー(アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS)、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロースカルシウム、カンテン末、グァーガム、コポリビドン、セタノール、セラック、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、ペクチン、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、メタクリル酸コポリマー(乾燥メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS)、エチルセルロース、メチルセルロースなどが挙げられる。
デンプン、クロスポビドン、結晶セルロース以外の崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム(カルボキシメチルスターチナトリウム)、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ケイ酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、モノステアリン酸グリセリン、ジメチルポリシロキサン(内服用)、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸塩(ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム)、dl-ロイシンなどが挙げられる。
流動化剤としては、ケイ酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
光沢化剤としては、カルナウバロウ、精製パラフィン・カルナウバロウ混合ワックス、サラシミツロウ、精製セラックなどが挙げられる。
安定化剤としては、メグルミン、クエン酸水和物、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、キシリトール、D-ソルビトール、乳糖水和物、D-マンニトール、クエン酸ナトリウム水和物、酒石酸、無水クエン酸、DL-リンゴ酸、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール(マクロゴール400、マクロゴール4000など)、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(N)、L-アスパラギン酸、L-アスパラギン酸ナトリウム水和物、DL-アラニン、L-アラニン、L-アルギニン、塩化ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、キサンタンガム、グリシン、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トコフェロール、乳酸、濃グリセリン、ブチルヒドロキシアニソール、フマル酸、プロピレングリコール、没食子酸プロピル、ポリソルベート80、無水リン酸一水素ナトリウムなどが挙げられる。
抗酸化剤としては、無水クエン酸、クエン酸水和物、大豆レシチン、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
乳化剤としては、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(N)、ポリソルベート80、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆レシチン、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。
界面活性剤としては、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(N)、ポリソルベート80、ラウロマクロゴール、マクロゴール(マクロゴール400など)、ポリオキシエチレン(N)ポリオキシプロピレン(N)グリコールなどが挙げられる。
可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(N)、ポリソルベート80、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン(N)ポリオキシプロピレン(N)グリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆レシチン、メグルミン、D-マンニトール、クエン酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール(マクロゴール4000、マクロゴール6000など)、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、L-アスパラギン酸、L-アルギニン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸、濃グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、β-シクロデキストリン、グリセリン、ダイズ油、トリアセチンなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(N)、ポリソルベート80、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール(マクロゴール4000、マクロゴール6000など)、水酸化ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、D-ソルビトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルボキシビニルポリマー、乾燥水酸化アルミニウムゲル、キサンタンガム、ブチルヒドロキシアニソール、プロピレングリコール、結晶セルロース、アラビアゴム、アラビアゴム末、ヒプロメロース、カンテン末、ポビドン、メチルセルロース、カオリン、カラギーナン、カルメロースナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウムアルミニウムなどが挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、炭酸水素ナトリウム、乳酸、クエン酸水和物、安息香酸ナトリウム、酒石酸、DL-リンゴ酸、塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、L-グルタミン酸、希塩酸などが挙げられる。
pH調整剤としては、L-グルタミン、クエン酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、炭酸水素ナトリウム、乳酸、クエン酸水和物、酒石酸、DL-リンゴ酸、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、希塩酸、水酸化ナトリウム、メグルミン、コハク酸、アンモニア水などが挙げられる。
粘稠剤としては、グァーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、プロピレングリコール、ヒプロメロース、カラギーナン、カルメロースナトリウム、濃グリセリン、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カロブビーンンガム、α-シクロデキストリン、ローカストビーンガムなどが挙げられる。
吸着化剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カオリン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウムなどが挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、インジゴカルミン、黄色三二酸化鉄、カルミン、黒酸化鉄、三二酸化鉄、合成食用色素(食用青色1号、食用青色2号アルミニウムレーキ、食用黄色4号、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号など)、天然食用色素などが挙げられる。
矯味剤としては、エリスリトール、キシリトール、精製白糖、D-ソルビトール、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、D-マンニトール、アスパルテーム、カカオ末、還元麦芽糖水アメ、還元水アメ、カンゾウ、カンゾウエキス、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、L-グルタミン酸、コハク酸、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、酒石酸、スクラロース、ステビア抽出精製物、ハッカ油、無水クエン酸、l-メントール、DL-リンゴ酸などが挙げられる。
甘味剤としては、キシリトール、精製白糖、D-ソルビトール、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、D-マンニトール、アスパルテーム、還元麦芽糖水アメ、カンゾウ、カンゾウエキス、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、スクラロース、ステビア抽出精製物、マルチトール、アセスルファムカリウム、タウマチン(ソーマチン)などが挙げられる。
香料としては、ハッカ油、l-メントール、バニリンなどが挙げられる。
保存剤又は防腐剤としては、クエン酸水和物、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、パラオキシ安息香酸エステル(パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチルなど)などが挙げられる。
発泡剤としては、炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩(炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど)などが挙げられる。
消泡剤としては、ジメチルポリシロキサン(内服用)などが挙げられる。
これらは、ゾニサミド含有造粒物に配合できる添加物、及びゾニサミド含有造粒物外に配合できる添加物の例示である。
ゾニサミド含有造粒物外に配合する添加物、即ち後末添加する添加物は、粉末であってもよく、一部又は全部が造粒物であってもよい。造粒するとその分コスト高になるため、後末添加する添加物は粉末状態で使用するのが好ましい。粉末状態の添加物は、打錠後は塊状になるが、本明細書では、造粒物状態で打錠する場合と区別する意味で、「錠剤中に粉末状態で含まれる」と表現する。
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊性が十分得られる限り、フィルムコーティング錠のようなコーティング錠であってもよい。コーティング剤としては、水溶性のものを使用でき、例えば、キサンタンガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、グァーガム、アカシアガム、タマリンドガム、タラガム、アラビアゴム、カルナウバロウ、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、カゼインナトリウム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、デキストラン、デキストリン、プルラン、キチン、キトサン、ガラクトマンナン、カゼイン、ゼラチン、水溶性プルランエーテル(プルランメチルエーテル、プルランエチルエーテル、プルランプロピルエーテルなど)、水溶性プルランエステル(プルランアセテート、プルランブチレートなど)、寒天、ビニル樹脂(ポビドン、コポリビドン、酢酸ポリビニル、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーなど)、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレングリコール、マクロゴール、グリチルリチン酸、糖類(白糖、果糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、シクロデキストリンなど)、糖アルコール(マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールなど)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プロピレングリコール、濃グリセリン、グリセリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、トリアセチン、タルク、酸化チタン、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。
コーティング剤は、1種又は2種以上を使用できる。
コーティング剤は、1種又は2種以上を使用できる。
コーティング層には可塑剤などの添加物を配合することができる。
可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン(グリセリン三酢酸)のようなグリセリン脂肪酸エステル、流動パラフィン、ソルビタンモノラウレート、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
コーティング層には、この他、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、pH調整剤、粘稠剤、吸着化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、保存剤又は防腐剤、発泡剤、消泡剤などの添加物の1種又は2種以上を配合することができる。これらの添加物の具体例は前述したものが挙げられる。
可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン(グリセリン三酢酸)のようなグリセリン脂肪酸エステル、流動パラフィン、ソルビタンモノラウレート、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
コーティング層には、この他、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、pH調整剤、粘稠剤、吸着化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、保存剤又は防腐剤、発泡剤、消泡剤などの添加物の1種又は2種以上を配合することができる。これらの添加物の具体例は前述したものが挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠は、常法に従い、湿式又は乾式でゾニサミドを含有する組成物を造粒し、必要に応じて乾燥、整粒した後、添加物(全部又は一部が造粒物であってよい)と混合して打錠する方法により製造することができる。湿式造粒法としては、流動層造粒法、高速撹拌造粒法、転動造粒法、押出造粒法、破砕造粒法、練合造粒法などが挙げられ、乾式造粒法としては、圧片造粒法、ブリケット造粒法、溶融造粒法などが挙げられる。
コーティング層を備えるときは、常法によりコーティング層を形成すればよい。
コーティング層を備えるときは、常法によりコーティング層を形成すればよい。
また、本発明は、ゾニサミドを含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、ゾニサミド含有造粒物を単独で打錠するか、ゾニサミド含有造粒物を添加物と共に打錠する工程を含み、デンプン、及び/又はクロスポビドンを、ゾニサミド含有造粒物、及び/又はゾニサミド含有造粒物と混合される添加物に配合する、口腔内崩壊錠の製造方法を提供する。デンプン、及び/又はクロスポビドンに加えて、結晶セルロースを配合することが好ましい。
デンプンの配合量は、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に1質量%以上であるか、又は錠剤の何れかの部分に総量で1質量%以上であることが好ましい。また、デンプンの配合量が、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に1質量%以上であり、かつ錠剤の何れかの部分に総量で1質量%以上であることも好ましい。これにより、保存によるゾニサミドの溶出性低下が一層効果的に抑制されて、ゾニサミドの溶出性が保存前及び保存後で同等である口腔内崩壊錠が得られると共に、トレリーフOD錠と同等の溶出性を備えるものとなる。
デンプンの配合量は、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に1質量%以上であるか、又は錠剤の何れかの部分に総量で1質量%以上であることが好ましい。また、デンプンの配合量が、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に1質量%以上であり、かつ錠剤の何れかの部分に総量で1質量%以上であることも好ましい。これにより、保存によるゾニサミドの溶出性低下が一層効果的に抑制されて、ゾニサミドの溶出性が保存前及び保存後で同等である口腔内崩壊錠が得られると共に、トレリーフOD錠と同等の溶出性を備えるものとなる。
「ゾニサミドの溶出性が保存前及び保存後で同等である」ことは、第18改正日本薬局方の溶出試験の第2法(回転パドル法)で、試験液として溶出試験第2液(pH6.8)900mLを用い、試験液温度37℃、パドル回転数50rpmで実施した場合の、試験開始の所定時間後の各ゾニサミド溶出率が、保存前のゾニサミド溶出率の±10%以内の範囲にあることをいう。「±10%以内」は、後発医薬品の製造承認についての生物学的同等性ガイドライン、含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性ガイドライン、及び経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性ガイドラインが定める基準である。
本発明の方法において、錠剤中の成分と含有量、造粒物/粉末の別、造粒物や錠剤の製造方法、造粒物のサイズなどは、本発明の口腔内崩壊錠について説明した通りである。
以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
(1)口腔内崩壊錠の製造
実施例1
ゾニサミド62.50g、D―マンニトール247.50g(グラニュトールR、フロイント産業)、エチルセルロース13.00g(エトセル・スタンダード7FP、ダウ・ケミカル)及びスクラロ―ス2.50g(スクラロース(P)、三栄源エフ・エフ・アイ)を高速撹拌造粒機(ハイスピードミキサーFS-2、アーステクニカ)に入れて、混合した。その後、エタノール50.00gを投入し造粒した。造粒品を流動層造粒乾燥機(FLO-LABO、フロイント産業)に入れ乾燥させた。乾燥品を0.8mmのスクリーンを用いた粉砕機(パワーミルP-04S、ダルトン)で整粒し、ゾニサミド含有造粒物とした。
ゾニサミド含有造粒物13.02g、D-マンニトール1.69g(グラニュトールR、フロイント産業)、トウモロコシデンプン2.53g(日食コーンスターチ、日本食品化工)、結晶セルロース2.00g(セオラスKG-802、旭化成)、クロスポビドン0.60g(コリドンCL-SF、BASFジャパン)、及びステアリン酸マグネシウム0.16g(ステアリン酸マグネシウム植物性、大平化学産業)を袋混合した。混合品についてロータリー式打錠機(VIRGO24、菊水製作所)を用いて、錠剤重量が200mg、錠剤厚みが3.2mmになるように打錠し、ゾニサミド含有造粒物にはトウモロコシデンプンを含まず、混合部に、錠剤全量に対して12.7質量%のトウモロコシデンプンを含む口腔内崩壊錠を得た。
(1)口腔内崩壊錠の製造
実施例1
ゾニサミド62.50g、D―マンニトール247.50g(グラニュトールR、フロイント産業)、エチルセルロース13.00g(エトセル・スタンダード7FP、ダウ・ケミカル)及びスクラロ―ス2.50g(スクラロース(P)、三栄源エフ・エフ・アイ)を高速撹拌造粒機(ハイスピードミキサーFS-2、アーステクニカ)に入れて、混合した。その後、エタノール50.00gを投入し造粒した。造粒品を流動層造粒乾燥機(FLO-LABO、フロイント産業)に入れ乾燥させた。乾燥品を0.8mmのスクリーンを用いた粉砕機(パワーミルP-04S、ダルトン)で整粒し、ゾニサミド含有造粒物とした。
ゾニサミド含有造粒物13.02g、D-マンニトール1.69g(グラニュトールR、フロイント産業)、トウモロコシデンプン2.53g(日食コーンスターチ、日本食品化工)、結晶セルロース2.00g(セオラスKG-802、旭化成)、クロスポビドン0.60g(コリドンCL-SF、BASFジャパン)、及びステアリン酸マグネシウム0.16g(ステアリン酸マグネシウム植物性、大平化学産業)を袋混合した。混合品についてロータリー式打錠機(VIRGO24、菊水製作所)を用いて、錠剤重量が200mg、錠剤厚みが3.2mmになるように打錠し、ゾニサミド含有造粒物にはトウモロコシデンプンを含まず、混合部に、錠剤全量に対して12.7質量%のトウモロコシデンプンを含む口腔内崩壊錠を得た。
実施例2~10、比較例1、2
実施例1において、トウモロコシデンプンの配合部分と配合量を表1、表2に示すように変え、これに伴い他成分の配合量も表1、表2に示すように変えた他は、実施例1と同様にして口腔内崩壊錠を得た。
実施例1において、トウモロコシデンプンの配合部分と配合量を表1、表2に示すように変え、これに伴い他成分の配合量も表1、表2に示すように変えた他は、実施例1と同様にして口腔内崩壊錠を得た。
(2)保存による溶出性の低下の評価
実施例1~10、比較例1、2の各錠剤について、苛酷条件での保存の前後で、溶出試験を行った。溶出試験は、第18改正日本薬局方の溶出試験の第2法(回転パドル法)に従い、試験液は同溶出試験第2液(pH6.8)900mLを用い、操作条件は、試験液温度37℃、パドル回転数50rpmで実施した(NTR-6100A、富山産業株式会社)。試験開始5分後、10分後、15分後、30分後、45分後、60分後にサンプリングした溶出液について、高速液体クロマトグラフィーによりゾニサミドの溶出量を定量し、溶出率(溶出試験開始前の錠剤中の全量に対する溶出量の比率)(%)を算出した。後発医薬品の生物学的同等性ガイドラインに従い、各錠剤の試験開始時の溶出率から、溶出率を判定する試験時間を決定した。
(HPLC条件)
カラム:Inert Sustain Swift C18
カラム温度:30℃
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸溶液/アセトニトリル/メタノール混液(16:5:4)
移動相の流量:ゾニサミドの保持時間が約3分になるように調整(0.9mL/分)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:237nm)
苛酷条件での保存は、55℃、75%RH、2週間、開放条件;55℃、75%RH、4週間、開放条件の2条件とした。
実施例1~10、比較例1、2の各錠剤について、苛酷条件での保存の前後で、溶出試験を行った。溶出試験は、第18改正日本薬局方の溶出試験の第2法(回転パドル法)に従い、試験液は同溶出試験第2液(pH6.8)900mLを用い、操作条件は、試験液温度37℃、パドル回転数50rpmで実施した(NTR-6100A、富山産業株式会社)。試験開始5分後、10分後、15分後、30分後、45分後、60分後にサンプリングした溶出液について、高速液体クロマトグラフィーによりゾニサミドの溶出量を定量し、溶出率(溶出試験開始前の錠剤中の全量に対する溶出量の比率)(%)を算出した。後発医薬品の生物学的同等性ガイドラインに従い、各錠剤の試験開始時の溶出率から、溶出率を判定する試験時間を決定した。
(HPLC条件)
カラム:Inert Sustain Swift C18
カラム温度:30℃
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸溶液/アセトニトリル/メタノール混液(16:5:4)
移動相の流量:ゾニサミドの保持時間が約3分になるように調整(0.9mL/分)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:237nm)
苛酷条件での保存は、55℃、75%RH、2週間、開放条件;55℃、75%RH、4週間、開放条件の2条件とした。
保存前の溶出率との差が10%以上である例(実施例1、比較例1、比較例2)について、後発医薬品の生物学的同等性ガイドラインに準じてf2関数の値(similarity factor)による同等性判定を行った。f2関数は下記式で算出される。
上記式中、Ti及びRiは、それぞれ、各時点における保存前及び保存後の平均溶出率を示し、nは平均溶出率を比較する溶出時間の時点の数である。例えば、5分、10分、15分、30分の時点で溶出率を測定した場合、nは4となる。
後発医薬品の生物学的同等性ガイドライン、含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性ガイドライン、及び経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性ガイドラインによれば、f2判定値が50以上の場合、比較する2つの溶出プロファイルは同等性があるとされており、すなわち、本発明品の保存前と本発明品の保存後の溶出プロファイルは同等であるといえる。
後発医薬品の生物学的同等性ガイドライン、含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性ガイドライン、及び経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性ガイドラインによれば、f2判定値が50以上の場合、比較する2つの溶出プロファイルは同等性があるとされており、すなわち、本発明品の保存前と本発明品の保存後の溶出プロファイルは同等であるといえる。
ゾニサミド含有造粒物外にトウモロコシデンプンを配合しているとき、2つの保存条件で、保存後の溶出率と保存前の溶出率との差が10%以内であるか、f2関数による判定値が50以上であり、保存前と同等の溶出挙動を示した。
本発明の口腔内崩壊錠は、吸湿性の強いゾニサミドを含有しながら、保存によるゾニサミド溶出性の低下が抑えられている。従って、実用性が高いものである。
Claims (7)
- ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれている口腔内崩壊錠。
- デンプンが、ゾニサミド含有造粒物外に錠剤全量に対して1質量%以上、及び/又は錠剤全量に対して総量で1質量%以上含まれている、請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
- クロスポビドンの含有量が、錠剤全量に対して0.5~10質量%である、請求項1又は2に記載の口腔内崩壊錠。
- さらに、結晶セルロースを含む、請求項1又は2に記載の口腔内崩壊錠。
- 結晶セルロースの含有量が、錠剤全量に対して2.5~50質量%である、請求項4に記載の口腔内崩壊錠。
- ゾニサミド含有造粒物を単独で又は添加物と共に打錠する工程を含み、デンプン、及び/又はクロスポビドンを、ゾニサミド含有造粒物、及び/又はゾニサミド含有造粒物と混合される添加物に配合する、口腔内崩壊錠の製造方法。
- デンプンの配合量が、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に1質量%以上、及び/又は錠剤の何れかの部分に総量で1質量%以上である、請求項6に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022075381A JP2023164069A (ja) | 2022-04-28 | 2022-04-28 | ゾニサミド含有口腔内崩壊錠 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022075381A JP2023164069A (ja) | 2022-04-28 | 2022-04-28 | ゾニサミド含有口腔内崩壊錠 |
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2022
- 2022-04-28 JP JP2022075381A patent/JP2023164069A/ja active Pending
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