PL188444B1 - Kapsułkowany preparat chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu oraz powleczona kuleczkazawierająca chlorowodorek wenlafaksyny - Google Patents

Kapsułkowany preparat chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu oraz powleczona kuleczkazawierająca chlorowodorek wenlafaksyny

Info

Publication number
PL188444B1
PL188444B1 PL97318954A PL31895497A PL188444B1 PL 188444 B1 PL188444 B1 PL 188444B1 PL 97318954 A PL97318954 A PL 97318954A PL 31895497 A PL31895497 A PL 31895497A PL 188444 B1 PL188444 B1 PL 188444B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
total weight
hydroxypropyl methylcellulose
coating
coated
venlafaxine hydrochloride
Prior art date
Application number
PL97318954A
Other languages
English (en)
Other versions
PL318954A1 (en
Inventor
Deborah M. Sherman
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21762972&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL188444(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of PL318954A1 publication Critical patent/PL318954A1/xx
Publication of PL188444B1 publication Critical patent/PL188444B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Abstract

1. Kapsulkowany preparat chlorowodorku wenlafaksyny o przedluzonym uwalnia- niu, znamienny tym, ze zawiera twarda kapsulke zelatynowa zawierajaca terapeutycznie skuteczna ilosc kuleczek, w sklad których wchodzi chlorowodorek wenlafaksyny, m ikro- krystaliczna celuloza i hydroksypropylometyloceluloza i które pokryte sa etyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. 8. Preparat chlorowodorku wenlafaksyny o przedluzonym uwalnianiu do podawania raz w ciagu dnia, znam ienny tym, ze zawiera kuleczki skladajace sie z 37,3% w enlafak- syny, 62,17% mikrokrystalicznej celulozy i 0,5% hydroksypropylometylocelulozy o lep- kosci 3 cps dla 2% roztworu wodnego, zawartosci grup metoksy 19-24% i zawartosci grup hydroksypropoksy 4-13%, które powleczone sa mieszanina skladajaca sie z 85% etylocelulozy o zawartosci grup etoksy 44,0-51% i lepkosci 50 cps dla 5% wodnego roz- tworu i 15% hydroksypropylometylocelulozy o lepkosci 6 cps dla 2% roztworu wodnego i zawartosci grup metoksy 28-30% i zawartosci grup hydroksypropoksy 7-12% w ilosci wystarczajacej, aby powleczone kuleczki mialy profil rozpuszczania zapewniajacy zadana szybkosc uwalniania w ciagu 24 godzin. 10. Powleczona kuleczka zawierajaca chlorowodorek wenlafaksyny, znam ienna tym, ze zlozona jest z chlorowodorku wenlafaksyny, mikrokrystalicznej celulozy i hy- droksypropylometylocelulozy i powleczona jest etyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Preparaty leków o przedłużonym uwalnianiu wytwarza się zazwyczaj w postaci prasowanych tabletek za pomocą technologii tabletek hydrożelowych. Takie tabletki o podtrzymującym uwalnianiu zwykle wytwarza się przez zmieszanie składnika aktywnego z eterami celulozy, takimi jak etery metylocelulozy, etylocelulozy lub hydroksypropylometylocelulozy, oraz z innymi substancjami pomocniczymi, lub też bez nich, i przez sprasowanie tak uzyskanej mieszaniny na tabletki. Gdy tabletki podaje się doustnie, etery celulozy pęcznieją po uwodnieniu wilgocią w układzie trawiennym, ograniczając tym samym ekspozycję składnika aktywnego na wilgoć. Ponieważ etery celulozy są stopniowo wypłukiwane przez wilgoć, woda głębiej penetruje matrycę żelową, a składnik aktywny powoli rozpuszcza się i przenika przez żel, co umożliwia jego absorpcję przez organizm. Przykładem takiej postaci użytkowej 0 przedłużonym uwalnianiu jest ujawniony w patencie USA 4,966,768 lek przeciwbólowy 1 przeciwzapalny etodolac (Lodine®).
Gdy nie można wytworzyć tabletek, zazwyczaj w przemyśle leków wytwarza się kompozycje w postaci kapsułkowanej, które charakteryzuje przedłużone lub podtrzymujące uwalnianie. W tym przypadku postaci użytkowe o przedłużonym uwalnianiu w formie kapsułek można wytwarzać przez mieszanie leku z jednym lub więcej środkami wiążącymi do uzyskania jednorodnej mieszaniny, którą następnie nawilża się wodą lub rozpuszczalnikiem, takim jak etanol, i otrzymuje się nadającą się do wytłaczania masę plastyczną, z której wytłacza się wałeczki leku/matrycy o niewielkiej, zazwyczaj 1 mm średnicy, tnie się je na odpowiednią długość i stosując standardowe urządzenie przeprowadza się w kuleczki. Kuleczki, po wysuszeniu, można następnie pokryć powłoczką w celu spowolnienia rozpuszczania. Pokrytymi powłoczką kuleczkami wypełnia się kapsułki żelatynowe w ilości potrzebnej do uzyskania żądanego efektu terapeutycznego. W celu osiągnięcia żądanej szybkości uwalniania i poziomów we krwi, w kapsułce żelatynowej łączyć można kuleczki, które z różną szybkością uwalniają lek. Patent USA nr 4,138,475 ujawnia kompozycję farmaceutyczną o podtrzymującym uwalnianiu, składającą się z twardej kapsułki żelatynowej wypełnionej pokrytymi powłoczką kuleczkami obejmującymi propanolol w mieszaninie z mikrokrystaliczną celulozą, przy czym powłoczka pokrywająca składa się z etylocelulozy, ewentualnie z hydroksypropylometylocelulozą i/lub plastyfikatorem.
Wenlafaksyna, l-[(2-dimetyloamino)-l-(4-metoksyfenylo)etylo]cykloheksanol, jest ważnym lekiem w neurofarmakologii, stosowanym do leczenia depresji. Wenlafaksynę i jej sole addycyjne z kwasami ujawniono w patencie USA 4,535,186. Chlorowodorek wenlafaksyny
188 444 podaje się obecnie dorosłym w postaci sprasowanych tabletek w dawkach w zakresie od 75 do 350 mg/dzień, stosując dawki podzielone, dwa lub trzy razy dziennie. Przy dawkowaniu terapeutycznym tabletek zawierających chlorowodorek wenlafaksyny szybkie rozpuszczanie powoduje gwałtowny wzrost poziomu związku aktywnego w osoczu krwi tuż po podaniu, po czym, wraz z wydalaniem lub metabolizowaniem leku, w ciągu kilku godzin następuje spadek poziomu w osoczu krwi, aż do osiągnięcia poziomów subterapeutycznych po około dwunastu godzinach od podania, wskutek czego wymagane jest dodatkowe podanie leku. Przy takim reżimie kilkakrotnego podawania w ciągu dnia powszechnie występującym efektem ubocznym są nudności, których doświadcza około 45% pacjentów leczonych chlorowodorkiem wenlafaksyny. U około 75% pacjentów pojawiają się wymioty.
Zgodnie z wynalazkiem opracowano kapsułkowany preparat o przedłużonym uwalnianiu (ER) zawierający jako składnik aktywny chlorowodorek wenlafaksyny, która w pojedynczej dawce dostarcza terapeutycznego poziomu leku w surowicy krwi przez 24 godziny.
Kapsułkowany preparat chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu, według wynalazku zawiera twardą kapsułkę żelatynową zawierającą terapeutycznie skuteczną ilość kuleczek, w skład których wchodzi chlorowodorek wenlafaksyny, mikrokrystaliczna celuloza i hydroksypropylometyloceluloza i które pokryte są etylocelulozą i hydroksypropylometylocelulozą.
Błona powlekająca składa się z etylocelulozy (4,81% całkowitego ciężaru) i hydroksypropylometylocelylozy (0,85% całkowitego ciężaru).
Błona powlekająca może składać się z etylocelulozy (4,04% całkowitego ciężaru) i hydroksypropylometylocelulozy (0,714% całkowitego ciężaru).
Błona powlekająca może składać się z etylocelulozy (2,48% całkowitego ciężaru) i hydroksypropylometylocelulozy (0,437% całkowitego ciężaru).
Kuleczki złożone są z 37,3% wag. chlorowodorku wenlafaksyny, 0,5% wag. hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 3 cps dla 2% roztworu wodnego, zawartości grup metoksy 19-24% i zawartości grup hydroksypropoksy 4-13% i 62,17% wag. mikrokrystalicznej celulozy.
Poziom powlekania powleczonej kuleczki wynosi 5 do 10% (w/w), korzystnie 6 do 8% (w/w).
Preparat chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu do podawania raz w ciągu dnia, charakteryzuje się tym, że zawiera kuleczki składające się z 37,3% wenlafaksyny, 62,17% mikrokrystalicznej celulozy i 0,5% hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 3 cps dla 2% roztworu wodnego, zawartości grup metoksy 19-24% i zawartości grup hydroksypropoksy 4-13%, które powleczone są mieszaniną składającą się z 85% etylocelulozy o zawartości grup etoksy 44,0-51% i lepkości 50 cps dla 5% wodnego roztworu i 15% hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 6 cps dla 2% roztworu wodnego i zawartości grup metoksy 28-30% i zawartości grup hydroksypropoksy 7-12% w ilości wystarczającej, aby powleczone kuleczki miały profil rozpuszczania zapewniający żądaną szybkość uwalniania w ciągu 24 godzin i zapewnia minimalny poziom szczytowy leku w surowicy krwi do 150 ng/ml, i przedłużony terapeutycznie skuteczny poziom w osoczu krwi przez okres 24 godzin.
Powleczona kuleczka według wynalazku zawierająca chlorowodorek wenlafaksyny złożona jest z chlorowodorku wenlafaksyny, mikrokrystalicznej celulozy i hydroksypropylometylocelulozy i powleczona jest etylocelulozą i hydroksypropylometylocelulozą. Skład błony powlekającej omówiono wyżej.
Powleczona kuleczka charakteryzuje się tym, że kuleczka składa się z 37,3% wag. chlorowodorku wenlafaksyny, 0,5% wag. hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 3 cps dla 2% roztworu wodnego, zawartości grup metoksy 19-24% i 62,17% wag. mikrokrystalicznej celulozy.
Poziom powlekania powleczonej kuleczki określono wyżej.
Powłoczka powleczonej kuleczki złożona jest z etylocelulozy (85% całkowitej wagi) 0 zawartości 44,0-51,0% grup etoksy i hydroksypropylometylocelulozy (15% całkowitej wagi) i zawartości 28,0-30,0% grup metoksy i 7,0-12,0% grup hydroksypropoksy.
Powleczona kuleczka według wynalazku zawiera od 30 do 40% chlorowodorku wenlafaksyny, od 50 do około 70% mikrokrystalicznej celulozy, od 0,25 do około 1% hydroksypropylometylocelulozy i od 5 do 10% błony powlekającej, przy czym wszystkie wielkości są przeliczone jako wag./wag.
188 444
Dzięki podawaniu preparatu wenlafaksyny według wynalazku zapewnione jest uzyskanie wyrównanego profilu stężenia leku w osoczu w czasie, a tym samym lepsze kontrolowanie terapeutycznego zakresu w osoczu w porównaniu z tym, które uzyskać można przy wielokrotnym podawaniu w ciągu dnia. Inaczej mówiąc, wynalazek zapewnia sposób eliminowania ostrych pików i spadków (wzgórza i doliny) w poziomach leku w osoczu krwi związanych z podawaniem wielu dawek dziennych konwencjonalnych tabletek chlorowodorku wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu. Faktycznie, poziom chlorowodorku wenlafaksyny w osoczu, po podaniu preparatu o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku, wzrasta przez około pięciu do około ośmiu godzin (optymalnie przez około 6 godzin), a następnie zaczyna spadać w sposób zasadniczo liniowy od szczytowego poziomu w osoczu przez pozostałą część dwudziestoczterogodzinnego okresu, utrzymując co najmniej progowy poziom terapeutyczny leku w czasie całych dwudziestu czterech godzin. W przeciwieństwie do powyższego, konwencjonalne tabletki chlorowodorku wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu wykazują szczytowy poziom w osoczu krwi w ciągu 2 do 4 godzin. Tak więc wykorzystanie tego aspektu wynalazku dostarcza sposobu wyrównywania licznych pików i spadków w osoczu krwi właściwych farmakokinetyce stosowania wielokrotnej dawki dziennej chlorowodorku wenlafaksyny, który polega na podawaniu wymagającemu leczenia pacjentowi raz dziennie kompozycji chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu.
Stosowanie preparatu chlorowodorku wenlafaksyny według wynalazku w postaci jednokrotnej dawki dziennej, dzięki adaptacji, zmniejsza nudności i przypadki wymiotów, które towarzyszą podawaniu dawek wielokrotnych. W próbach klinicznych chlorowodorku wenlafaksyny ER prawdopodobieństwo wystąpienia nudności w trakcie prób uległo znacznemu zmniejszeniu po pierwszym tygodniu. W dwóch 8-tygodniowych i jednym 12-tygodniowym badaniu klinicznym wenlafaksyna ER wykazała statystycznie znaczącą poprawę w porównaniu z konwencjonalnymi tabletkami chlorowodorku wenlafaksyny. Tak więc, zgodnie z tym aspektem wynalazku, zapewniono sposób zmniejszania występujących nudności i wymiotów towarzyszących podawaniu chlorowodorku wenlafaksyny, który obejmuje podawanie wymagającemu leczenia chlorowodorkiem wenlafaksyny pacjentowi, raz dziennie w terapeutycznie skutecznej ilości, preparatu chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu.
Chlorowodorek 1 - [2-(dimetyloamino)-1 -(4-metoksyfenylo)etylo]cykloheksanolu j est polimorficzny. Spośród wyizolowanych i scharakteryzowanych do tej pory form, formę I uważa się za kinetyczny produkt krystalizacji, który można przeprowadzić w formę II przez ogrzewanie w rozpuszczalniku krystalizacyjnym. Form I i II nie można odróżnić na podstawie ich temperatur topnienia, ale wykazują one pewne różnice w widmach w podczerwieni i wzorach dyfrakcji promieni X. W preparatach według niniejszego wynalazku stosować można dowolną z tych polimorficznych form, taką jak forma I lub II.
Preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku zawierają chlorowodorek l-[2-(dimetyloamino)-l-(4-metoksyfenylo)etylo]cykloheksanolu w mieszaninie z mikrokrystaliczną celulozą i hydroksypropylometylocelulozą. Wytworzona w postaci perełek lub kuleczek kompozycja zawierająca lek jest powleczona mieszaniną etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy w żądanej ilości, zasadniczo od około 2 do około 12% wag./wag. w stosunku do produktu końcowego, bardziej, korzystnie od około 5% do około 10% (wag./wag.), przy czym najlepsze wyniki osiąga się przy wartościach od około 6 do około 8% (wag./wag.). Bardziej konkretnie, preparaty w postaci kuleczek o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku zawierają od około 30 do 40% chlorowodorku wenlafaksyny, od około 50 do około 70% mikrokrystalicznej celulozy, NF, od około 0,25 do około 1% hydroksymetylocelulozy, USP, i od około 5 do około 10% powłoczki, przy czym wszystkie procenty są wagowe. Korzystnie, kompozycje w postaci kuleczek zawierają około 35% chlorowodorku wenlafaksyny, około 55 do 60% mikrokrystalicznej celulozy NF (Avicel® PHI01), około 0,5% hydroksypropylometylo celulozy 2208 USP (K3, z firmy Dow, o lepkości 3 cps dla 2% roztworów wodnych, zawartość grup metoksylowych 19-24%, grup hydroksypropoksylowych 4-13% i od około 6 do 8% powłoczki.
Powłoczka składa się z 80 do 90% wag. etylocelulozy, NF i 10 do 20% wag. hydroksypropylometylocelulozy (2910), USP. Korzystnie etyloceluloza zawiera 44,0-51% grup etoksy6
188 444 lowych, ma lepkość 50 cps dla 5% roztworu wodnego, a hydroksypropylometyloceluloza jest gatunku USP 2910, ma lepkość 6 cps dla 2% roztworu wodnego i zawiera 28-30% grup metoksylowych i 7-12% grup hydroksypropoksylowych. Jako etylocelulozę stosuje się Aąualon HG 2834.
Bez naruszania idei wynalazczej w preparatach stosować można odpowiedniki hydroksypropylometylocelulozy 2208 i 2910 USP oraz etylocelulozy NF, posiadające te same własności chemiczne i fizyczne, co wymienione wyżej produkty.
Możliwość wytworzenia preparatów o przedłużonym uwalnianiu zawierających chlorowodorek wenlafaksyny była całkowicie nieoczekiwana, ponieważ chlorowodorek wenlafaksyny wykazuje wyjątkowo wysoką rozpuszczalność w wodzie. Liczne próby wytworzenia tabletek o przedłużonym uwalnianiu technologią hydrożelową okazały się bezowocne, ponieważ tabletki były albo fizycznie nietrwałe (zła ściśliwość lub problemy z powlekaniem), bądź też zbyt szybko rozpuszczały się podczas badania rozpuszczalności. Zazwyczaj tabletki wytworzone jako hydrożelowe kompozycje o podtrzymującym uwalnianiu wykazują 40-50% rozpuszczalności w ciągu 2 godzin, 60-70% rozpuszczalności po 4 godzinach i 85-100% rozpuszczalności po 8 godzinach.
Opracowując preparat, który stanowiłby odpowiedni do właściwego wytłoczenia granulat, przygotowano wiele preparatów w postaci kuleczek, stosując różne gatunki mikrokrystalicznej celulozy i hydroksypropylometylocelulozy, różne stosunki chlorowodorku wenlafaksyny do wypełniacza, różne substancje wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, metylocelulozę, wodę i glikol polietylenowy o różnym ciężarze cząsteczkowym. Powstające w procesie wytłaczania ciepło wysusza wytłaczany wyrób w tak dużym stopniu, że trudne staje się przeprowadzenie wytłoczonych form cylindrycznych w postać kuleczek. Dodanie hydroksypropylometylocelulozy 2208 do mieszaniny chlorowodorku wenlafaksyny i mikrokrystalicznej celulozy sprawia, że wytworzenie kuleczek staje się możliwe.
Następujące przykłady przedstawiono w celu zilustrowania problemu wytwarzania preparatów farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku.
Przykład I
Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zawierające chlorowodorek wenlafaksyny
Mieszaninę 44,8 części (88,4% wolnej zasady) chlorowodorku wenlafaksyny, 74,6 części mikrokrystalicznej celulozy, NF, i 0,60 części hydroksypropylometylocelulozy 2208, USP, zmieszano dodając 41,0 części wody. Masę plastyczną tego materiału wytłoczono, zgranulowano i wysuszono, uzyskując niepokryte powłoczką kuleczki zawierające lek.
Mieszano 38,25 części etylocelulozy, NF, HG2834 i 6,75 części hydroksypropylometylocelulozy 2910, USP, z mieszaniną 1:1 obj ./obj. chlorku metylenu i bezwodnego metanolu aż do całkowitego rozpuszczenia substancji powlekającej.
Do złoża fluidalnego niepowleczonych kuleczek wprowadzono 0,667 części roztworu powlekającego na część niepokrytych powłoczką kuleczek i otrzymano pokryte powłoczką kuleczki o przedłużonym uwalnianiu, w których powłoczką stanowi 3%.
Kuleczki przesiano przez sito i zatrzymano kuleczki z powłoczką o średnicy cząstek pomiędzy 0,85 mm i 1,76 mm. Kuleczkami tymi napełniono konwencjonalnym sposobem twarde kapsułki żelatynowe.
Przykład II
Powtórzono procedurę z przykładu I, ale stosowano 1,11 części roztworu powlekającego na 1 część niepokrytych powłoczką kuleczek i otrzymano kuleczki, w których powłoczka stanowiła 5%.
Przykład III
Powtórzono procedurę z przykładu I, ale stosowano 1,33 części roztworu powlekającego na 1 część niepokrytych powłoczką kuleczek i otrzymano kuleczki, w których powłoczka stanowiła 6%.
Przykład IV
Powtórzono procedurę z przykładu I, ale stosowano 1,55 części roztworu powlekającego na 1 część niepokrytych powłoczką kuleczek i otrzymano kuleczki, w których powłoczka stanowiła 7%.
188 444
Badania na dopuszczalność wielkości powloczki oznaczano za pomocą analizy szybkości rozpuszczania wykończonych powleczonych kuleczek tuż przed kapsułkowaniem. Do badań rozpuszczalności stosowano urządzenie USP Apparatus 1 (koszyk) przy szybkości 100 obr./min. w oczyszczonej wodzie w temperaturze 37°C. Przez dostosowane do szybkości rozpuszczania przedstawionych w tabeli 1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku uzyskuje się terapeutyczny poziom składnika leczącego we krwi przez 24 godziny.
Gdy dana seria pokrytych powłoką kuleczek uwalnia lek zbyt wolno w stosunku do żądanej szybkości rozpuszczania, do serii tej dodać można niepowleczone kuleczki lub kuleczki o mniejszej zawartości powłoczki i po dokładnym zmieszaniu otrzymuje się dawkę nasycającą powodującą szybki wzrost poziomu leku we krwi. Do serii kuleczek powlekanych, które uwalniają lek zbyt szybko wprowadzić można dodatkową powłoczkę, co powoduje uzyskanie żądanego profilu rozpuszczania.
Tabela 1
Dopuszczalne szybkości rozpuszczania pokrytych powłoczką kuleczek
Czas (godziny) % uwalnianej wenlafaksyny HCl
2 <30
4 30-55
8 55-80
12 65-90
24 >80
Seriami pokrytych powłoczką kuleczek zawierających chlorowodorek wenlafaksyny, 0 szybkościach rozpuszczania zgodnych z podanymi w tabeli 1 napełnia się twarde kapsułki żelatynowe w ilościach koniecznych do uzyskania żądanego poziomu dawki jednostkowej. Standardowe postaci użytkowe, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu (IR) dostarczają chlorowodorku wenlafaksyny w ilościach odpowiadających 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg i 100 mg wenlafaksyny. Kapsułki według wynalazku napełnia się chlorowodorkiem wenlafaksyny zapewniając dawki odpowiadające dawkom stosowanym obecnie w tabletkach, jak również dawkę do 150 mg chlorowodorku wenlafaksyny.
Rozpuszczanie chlorowodorku wenlafaksyny w kapsułkach ER oznaczano zgodnie z FarmokopeąUSA (USP), stosując urządzenie 1 przy 100 obr./min. w 0,9 1 wody. W określonym czasie pobrano przefiltrowane próbki ośrodka rozpuszczającego. Absorbancję klarownego roztworu wyznaczono od 240 do 450 nanometrów (nm) w stosunku do ośrodka rozcieńczającego. Wykreślono linię podstawową od 450 nm do 400 nm i przedłużono do 240 nm. Zgodnie z tą linią wyznaczono absorbację przy długości fali maksymalnej absorbancji (około 274 nm). Teoretyczną ilością kuleczek chlorowodorku wenlafaksyny napełniono sześć twardych kapsułek żelatynowych i mierzono rozpuszczalność. Próbki wzorcowe zawierały standardowe roztwory chlorowodorku wenlafaksyny i roztwór korekcyjny żelatynowej kapsułki. Procent uwolnionej wenlafaksyny obliczono z następującego równania:
% uwolnionego chlorowodorku - (As)(Wr)(S)(Vl)(0J88((100) wenlafaksyny (Ar)(V2)(C) gdzie As oznacza absorbancję preparatu wzorcowego, Wr oznacza ciężar wzorca odniesienia w mg; S oznacza krotności stężenia wzorca odniesienia, dziesiętnie; VI oznacza objętość ośrodka rozpuszczającego, stosowanego do rozpuszczenia postaci użytkowej, ml; 0,884 oznacza procent wolnej zasady, Ar oznacza absorbancję preparatu wzorcowego, V2 oznacza objętość standardowego roztworu odniesienia, ml, a C oznacza dawkę w kapsułce w mg.
188 444
W tabeli 2 przedstawiono poziom wenlafaksyny w osoczu w funkcji czasu dla jednej 75 mg konwencjonalnej tabletki o natychmiastowym uwalnianiu (IR) podawanej co 12 godzin, dla dwóch 75 mg kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (ER) podawanych równocześnie co 24 godziny i dla jednej 150 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na 24 godziny pacjentowi płci męskiej. Pacjenci już otrzymywali chlorowodorek wenlafaksyny zgodnie z protokołem dawkowania, tak więc poziom leku w osoczu krwi w czasie zerowym przy rozpoczęciu dawkowania nie wynosił zero.
Tabela 2
Poziom wenlafaksyny w osoczu (ng/ml) w funkcji czasu, konwencjonalna tabletka (o nieprzedłużonym uwalnianiu) w porównaniu z kapsułką ER
Czas (godziny) Tabletka IR 75 mg (q 12 godz.) Kapsułki ER 2 x 75 mg (q 24 godz.) Kapsułki ER 1 x 150 mg (q 24 godz.)
0 62,3 55,0 55,8
0,5 76,3
1 135,6 53,3 53,2
2 212,1 69,8 70,9
4 162,0 138,6 133,3
6 114,6 149,0 143,5
8 86,7 129,3 129,5
10 118,4 114,4
12 51,9 105,1 105,8
12,5 74,7
13 127,5
14 161,3 90,5 91,3
16 134,6 78,2 78,5
18 106,2
20 83,6 62,7 63,3
24 57,6 56,0 57,3
Tabela 2 wykazuje bardzo podobne poziomy leku we krwi dla 75 mg kapsułek chlorowodorku wenlafaksyny ER i jednej 150 mg kapsułki chlorowodorku wenlafaksyny Ef. Dane wskazują również, że poziom w osoczu po 24 godzinach dla obu leków o przedłużonym uwalnianiu jest bardzo podobny do poziomu, jakiego dostarczają dwie 75 mg tabletki chlorowodorku wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu podane z 12-godzinną przerwą.
Ponadto, poziomy wenlafaksyny w osoczu uzyskane przy podawaniu preparatu o przedłużonym uwalnianiu nie wzrastają do poziomów' szczytowych, które uzyskuje, się w przypadku stosowania konwencjonalnych tabletek o natychmiastowym uwalnianiu podawanych co 12 godzin. Pik poziomu wenlafaksyny dla kompozycji ER, nieco poniżej 150 ng/ml, osiąga się po około 6 godzinach, plus lub minus dwie godziny, w zależności od konkretnej dawki, jaką podaje się pacjentom już leczonym chlorowodorkiem wenlafaksyny (IR). Po podaniu kompozycji IR szczytowy poziom wenlafaksyny w osoczu, nieco powyżej 200 ng/ml, uzyskuje się po dwóch godzinach, po czym poziom ten gwałtownie spada.
W tablicy 3 przedstawiono poziom wenlafaksyny w osoczu krwi u pacjentów płci męskiej, u których początkowy poziom leku w osoczu krwi wynosił zero. Ponownie, pik stężenia wenlafaksyny w osoczu krwi obserwuje się po około 6 godzinach po podaniu kapsułek
188 444 chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu we wskazanych ilościach. U pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę, tabletkę 50 mg o natychmiastowym uwalnianiu, zaobserwowano pojawienie się piku poziomu w osoczu po około 4 godzinach. Dla porównania, poziomy wenlafaksyny w osoczu u pacjentów otrzymujących konwencjonalne tabletki, można pomnożyć przez współczynnik trzy, aby w przybliżeniu określić poziomy w osoczu oczekiwane dla pojedynczej 150 mg dawki konwencjonalnej kompozycji.
Tabela 3
Poziomy w osoczu krwi u pacjentów płci męskiej z zerowym początkowym poziomem wenlafaksyny we krwi
Czas godziny Tabletka IR 1 x 50 mg Kapsułki ER 2 x 75 mg Kapsułki ER 1 x 150 mg
0 0 0 0
1 27,87 1,3 0
1,5 44,12 6,0 2,2
2 54,83 20,6 12,8
4 66,38 77,0 81,0
6 49,36 96,5 94,4
8 30,06 93,3 86,9
10 21,84 73,2 72,8
12 15,91 61,3 61,4
14 13,73 52,9 51,9
16 10,67 47,5 41,1
20 5,52 35,2 34,0
24 3,56 29,3 28,5
28 2,53 23,4 22,9
36 1,44 11,9 13,5
48 0,66 5,8 5,2
Poziom wenlafaksyny w osoczu krwi mierzono zgodnie z następującą procedurą. Od pacjentów pobrano próbki krwi i zebrano w zawierających heparynę odpowietrzonych probówkach i próbki delikatnie kilka razy odwrócono. Tak szybko, jak to możliwe, probówki odwirowano przy 2500 obrotach na minutę przez 15 minut. Osocze przeniesiono pipetą do plastikowych probówek przechowywano w temperaturze -20°C aż do zakończenia analizy.
Do 1 ml każdej próbki osocza w plastikowej probówce dodano 150 |il roztworu podstawowego jako wzorca wewnętrznego (150 ng/ml). Do każdej probówki dodano nasyconego roztworu boranu sodu (0,2 ml) i wirowano. Do każdej probówki dodano 5 ml eteru etylowego, po czym zamknięto i potrząsano przez 10 minut z dużą szybkością. Probówki odwirowano przy 3000 obr./min. przez 5 minut. Warstwę wodną zamrożono w suchym lodzie, a warstwę organiczną przeniesiono do czystej probówki z zakrętką z gwintem. Do każdej probówki dodano 0,3 ml porcję 0,01N roztworu HCl i wytrząsano przez 10 minut przy dużej szybkości. Warstwę wodną zamrożono, a warstwę organiczną usunięto i odrzucono. Do każdej probówki dodano 50 μΐ p<^^c^jję fazy ruchomej (23:77 acetonitryl : 0,1M jednozasadowy fosforan amonu jako bufor, pH 4.4), odwirowano i 50 pl próbki wprowadzono do kolumny Supelco Spelcoil LC-8-DB, o wymiarach 5 cm x 4,6 mm, 5 μ wyposażonej w urządzenie do wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z detektorem Waters Lambda Max 481 lub równoważnym przy 229 nm. Jako wzorce stosowano roztwory chlorowodorku wenlafaksyny o różnych stężeniach.
188 444
Tak więc, żądane szybkości rozpuszczania dla chlorowodoroku wenlafaksyny w kompozycji o podtrzymywanym uwalnianiu, niemożliwe do osiągnięcia w technologii tabletek hydrożelowych, uzyskano dla pokrytych powłoczką preparatów w postaci kuleczek według wynalazku.

Claims (18)

1. Kapsułkowany preparat chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu, znamienny tym, że zawiera twardą kapsułkę żelatynową zawierającą terapeutycznie skuteczną ilość kuleczek, w skład których wchodzi chlorowodorek wenlafaksyny, mikrokrystaliczna celuloza i hydroksypropylometyloceluloza i które pokryte są etylocelulozą i hydroksypropylometylocelulozą.
2. Kapsułkowany preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że błona powlekająca składa się z etylocelulozy (4,81% całkowitego ciężaru) i hydroksypropylometylocelylozy (0,85% całkowitego ciężaru).
3. Kapsułkowany preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że błona powlekająca składa się z etylocelulozy (4,04% całkowitego ciężaru) i hydroksypropylometylocelulozy (0,714% całkowitego ciężaru).
4. Kapsułkowany preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że błona powlekająca składa się z etylocelulozy (2,48% całkowitego ciężaru) i hydroksypropylometylocelulozy (0,437% całkowitego ciężaru).
5. Kapsułkowany preparat według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że kuleczki złożone są z 37,3% wag. chlorowodorku wenlafaksyny, 0,5% wag. hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 3 cps dla 2% roztworu wodnego, zawartości grup metoksy 19-24% i zawartości grup hydroksypropoksy 4-13% i 62,17% wag. mikrokrystalicznej celulozy.
6. Kapsułkowany preparat według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że poziom powlekania powleczonej kuleczki wynosi 5 do 10% (w/w).
7. Kapsułkowany preparat według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że poziom powlekania powleczonej kuleczki wynosi 6 do 8% (w/w).
8. Preparat chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu do podawania raz w ciągu dnia, znamienny tym, że zawiera kuleczki składające się z 37,3% wenlafaksyny, 62,17% mikrokrystalicznej celulozy i 0,5% hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 3 cps dla 2% roztworu wodnego, zawartości grup metoksy 19-24% i zawartości grup hydroksypropoksy 4-13%, które powleczone są mieszaniną składającą się z 85% etylocelulozy o zawartości grup etoksy 44,0-51% i lepkości 50 cps dla 5% wodnego roztworu i 15% hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 6 cps dla 2% roztworu wodnego i zawartości grup metoksy 28-30% i zawartości grup hydroksypropoksy 7-12% w ilości wystarczającej, aby powleczone kuleczki miały profil rozpuszczania zapewniający żądaną szybkość uwalniania w ciągu 24 godzin.
9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że zapewnia minimalny poziom szczytowy leku w surowicy krwi do 150 ng/ml, i przedłużony terapeutycznie skuteczny poziom w osoczu krwi przez okres 24 godzin.
10. Powleczona kuleczka zawierająca chlorowodorek wenlafaksyny, znamienna tym, że złożona jest z chlorowodorku wenlafaksyny, mikrokrystalicznej celulozy i hydroksypropylometylocelulozy i powleczona jest etylocelulozą i hydroksypropylometylocelulozą.
11. Powleczona kuleczka według zastrz. 10, znamienna tym, że błona powlekająca składa się z etylocelulozy (4,81% całkowitego ciężaru) i hydroksypropylometylocelulozy (0,85% całkowitego ciężaru).
12. Powleczona kuleczka według zastrz. 10, znamienna tym, że błona powlekająca składa się z etylocelulozy (4,04% całkowitego ciężaru) i hydroksypropylometylocelulozy (0,714% całkowitego ciężaru).
188 444
13. Powleczona kuleczka według zastrz. 10, znamienna tym, że błona powlekająca składa się z etylocelulozy (2,48% całkowitego ciężaru) i hydroksypropylometylocelulozy (0,437% całkowitego ciężaru).
14. Powleczona kuleczka według zastrz. 10 albo 11 albo 12 albo 13, znamienna tym, że kuleczka składa się z 37,3% wag. chlorowodorku wenlafaksyny, 0,5% wag. hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 3 cps dla 2% roztworu wodnego, zawartości grup metoksy 19-24% i 62,17% wag. mikrokrystalicznej celulozy.
15. Powleczona kuleczka według zastrz. 10 albo 11 albo 12 albo 13, znamienna tym, że poziom powlekania powleczonej kuleczki wynosi 5 do 10% (w/w).
16. Powleczona kuleczka według zastrz. 10 albo 11 albo 12 albo 14, znamienna tym, że poziom powlekania powleczonej kuleczki wynosi 6 do 8% (w/w).
17. Powleczona kuleczka według zastrz. 10, znamienna tym, że powłoczka złożona jest z etylocelulozy (85% całkowitej wagi) o zawartości 44,0-51,0% grup etoksy i hydroksypropylometylocelulozy (15% całkowitej wagi) i zawartości 28,0-30,0% grup metoksy i 7,0-12,0% grup hydroksypropoksy.
18. Powleczona kuleczka według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera od 30 do 40% chlorowodorku wenlafaksyny, od 50 do około 70% mikrokrystalicznej celulozy, od 0,25 do około 1% hydroksypropylometylocelulozy i od 5 do 10% błony powlekającej, przy czym wszystkie wielkości są przeliczone jako wag./wag.
PL97318954A 1996-03-25 1997-03-13 Kapsułkowany preparat chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu oraz powleczona kuleczkazawierająca chlorowodorek wenlafaksyny PL188444B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1400696P 1996-03-25 1996-03-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL318954A1 PL318954A1 (en) 1997-09-29
PL188444B1 true PL188444B1 (pl) 2005-02-28

Family

ID=21762972

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368424A PL195564B1 (pl) 1996-03-25 1997-03-13 Powleczone kuleczki zawierające chlorowodorek wenlafaksyny oraz kompozycja zawierająca te kuleczki
PL97318954A PL188444B1 (pl) 1996-03-25 1997-03-13 Kapsułkowany preparat chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu oraz powleczona kuleczkazawierająca chlorowodorek wenlafaksyny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368424A PL195564B1 (pl) 1996-03-25 1997-03-13 Powleczone kuleczki zawierające chlorowodorek wenlafaksyny oraz kompozycja zawierająca te kuleczki

Country Status (34)

Country Link
EP (2) EP0797991B1 (pl)
JP (2) JP4771565B2 (pl)
KR (1) KR101096512B1 (pl)
CN (2) CN1090018C (pl)
AR (1) AR006519A1 (pl)
AT (1) ATE257011T1 (pl)
AU (1) AU727653B2 (pl)
BR (1) BR9701304A (pl)
CA (1) CA2199778C (pl)
CO (1) CO4761054A1 (pl)
CY (1) CY2442B1 (pl)
CZ (1) CZ291637B6 (pl)
DE (1) DE69727000T2 (pl)
DK (1) DK0797991T3 (pl)
EG (1) EG24198A (pl)
ES (1) ES2210454T3 (pl)
HK (1) HK1056686A1 (pl)
HU (1) HU224617B1 (pl)
IL (1) IL120382A (pl)
IN (1) IN187337B (pl)
NO (2) NO320355B1 (pl)
NZ (1) NZ314442A (pl)
PA (1) PA8426401A1 (pl)
PE (1) PE57198A1 (pl)
PL (2) PL195564B1 (pl)
PT (1) PT797991E (pl)
RU (1) RU2176912C2 (pl)
SK (1) SK281530B6 (pl)
SV (1) SV1997000015A (pl)
TR (1) TR199700190A2 (pl)
TW (1) TW493993B (pl)
UA (1) UA44904C2 (pl)
UY (1) UY24613A1 (pl)
ZA (1) ZA972403B (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada
UA77145C2 (en) * 1997-11-05 2006-11-15 Wyeth Corp Extended release dosage formulation
JP3379461B2 (ja) * 1998-08-06 2003-02-24 三菱電機株式会社 コア部材の積層金型装置、コア部材の積層方法および電動機
IE990406A1 (en) 1999-05-20 2000-12-27 Elan Corp Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
ATE367153T1 (de) * 1999-05-20 2007-08-15 Elan Corp Plc Multipartikuläre arzneizusammensetzungen mit gesteuerter wirkstoffabgabe enthaltend selektive inhibitoren der serotoninwiederaufnahme
ES2162746B1 (es) * 1999-10-21 2003-02-16 Lipotec Sa Microcapsulas para la estabilizacion de productos cosmeticos, farmaceuticos o de alimentacion.
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
GB0025208D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Euro Celtique Sa Delayed release pharmaceutical formulations
CZ20031298A3 (cs) * 2000-10-19 2003-10-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Způsob přípravy krystalické báze venlafaxinu a nových polymorfů hydrochloridu venlafaxinu
SE0102886D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102887D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102888D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
IL146462A (en) 2001-11-13 2015-02-26 Lycored Bio Ltd Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride
HUP0104872A3 (en) * 2001-11-13 2004-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New polymorphic forms of venlafaxine, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6696496B2 (en) 2002-03-28 2004-02-24 Synthon Bv Low water-soluble venlafaxine salts
AU2003221535A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Synthon B.V. Venlafaxine besylate
US20030190351A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Synthon Bv Extended release venlafaxine formulations
EA011579B1 (ru) * 2003-02-07 2009-04-28 Актавис Груп Хф Композиция с пролонгированным высвобождением венлафаксина
TW200503670A (en) * 2003-03-28 2005-02-01 Sandoz Ag Venlafaxine compositions
PT1473030E (pt) * 2003-05-02 2007-01-31 Dexcel Ltd Formulação para um comprimido de libertação prolongada de venlafaxina
IN2003MU00504A (pl) * 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
DE60307819T2 (de) 2003-07-30 2007-10-04 Pharmathen S.A., Pallini Venlafaxine Hydrochloridformulierungen mit verzögerter Freisetzung
WO2005048979A2 (en) * 2003-10-06 2005-06-02 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets
HUP0303382A2 (hu) * 2003-10-10 2005-08-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek
EP1523979A1 (en) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Extended release pharmaceutical dosage form
EP1523981A1 (en) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Extended release formulations of venlafaxine
DE10359154A1 (de) 2003-12-16 2005-07-28 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin und Venlafaxinhydrochlorid der Form I
SI1711169T1 (sl) 2004-02-04 2007-10-31 Alembic Ltd Obložene minitablete venlafaksin hidroklorida s podaljšanim sproščanjem
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US7776358B2 (en) 2004-07-22 2010-08-17 Synthon Ip Inc. Extended release venlafaxine besylate tablets
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
CN100463676C (zh) * 2004-11-11 2009-02-25 成都康弘药业集团股份有限公司 一种盐酸文拉法辛控释片制剂及其制备方法
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
CA2648495C (en) 2006-04-26 2016-07-05 Alphapharm Pty Ltd Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
KR100791194B1 (ko) * 2006-06-12 2008-01-02 코오롱제약주식회사 염산 벤라팍신의 경구 투여용 서방성 펠렛 및 그 제조방법
CN102791258B (zh) * 2010-02-03 2018-05-08 图必制药公司 雷沙吉兰的延长释放制剂及其用途
WO2011132008A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 EGIS Gyűgyszergyár Nyilvánosan Múködő Részvény társaság Controlled release pharmaceutical composition
ES2673956T3 (es) 2011-01-31 2018-06-26 Serotech, Llc Régimen de dosificación, envase de dispensación de la medicación y usos de los mismos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor
CN103893151B (zh) * 2012-12-31 2018-04-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法
CN114288273B (zh) * 2022-02-11 2022-10-18 桂林华信制药有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其生产工艺

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1561204A (en) * 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
US4761501A (en) * 1983-10-26 1988-08-02 American Home Products Corporation Substituted phenylacetamides
IE60311B1 (en) 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US6440457B1 (en) * 1993-05-27 2002-08-27 Alza Corporation Method of administering antidepressant dosage form
DE69434872T2 (de) * 1993-06-28 2007-04-05 Wyeth Neue Behandlungsmethoden durch Verwendung von Phenethylderivaten
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada

Also Published As

Publication number Publication date
TW493993B (en) 2002-07-11
IN187337B (pl) 2002-03-30
CO4761054A1 (es) 1999-04-27
NO320355B1 (no) 2005-11-28
EP0797991B1 (en) 2004-01-02
CN1090018C (zh) 2002-09-04
NO971206L (no) 1997-09-26
MX9701873A (es) 1997-09-30
KR970064599A (ko) 1997-10-13
IL120382A0 (en) 1997-07-13
HUP9700589A2 (en) 1997-09-29
PL195564B1 (pl) 2007-10-31
HK1056686A1 (en) 2004-02-27
SV1997000015A (es) 1997-08-13
ES2210454T3 (es) 2004-07-01
EG24198A (en) 2008-10-14
CZ291637B6 (cs) 2003-04-16
CA2199778A1 (en) 1997-09-25
EP0797991A1 (en) 1997-10-01
AU727653B2 (en) 2000-12-21
DE69727000D1 (de) 2004-02-05
EP2881110A1 (en) 2015-06-10
CZ77297A3 (en) 1997-11-12
SK30197A3 (en) 1997-10-08
HUP9700589A3 (en) 2001-03-28
AR006519A1 (es) 1999-09-08
UA44904C2 (uk) 2002-03-15
IL120382A (en) 2003-06-24
PT797991E (pt) 2004-05-31
SK281530B6 (sk) 2001-04-09
NO20050379L (no) 1997-09-26
JP2008156374A (ja) 2008-07-10
KR101096512B1 (ko) 2014-11-28
CY2442B1 (en) 2004-11-12
ATE257011T1 (de) 2004-01-15
TR199700190A2 (xx) 1997-10-21
DK0797991T3 (da) 2004-04-05
RU2176912C2 (ru) 2001-12-20
PE57198A1 (es) 1998-10-10
HU224617B1 (hu) 2005-11-28
NO971206D0 (no) 1997-03-14
AU1640097A (en) 1997-10-02
DE69727000T2 (de) 2004-06-09
CA2199778C (en) 2005-12-20
JPH107552A (ja) 1998-01-13
BR9701304A (pt) 1998-09-29
CN1164389A (zh) 1997-11-12
UY24613A1 (es) 2000-09-29
PL318954A1 (en) 1997-09-29
CN1403077A (zh) 2003-03-19
NZ314442A (en) 1999-06-29
PA8426401A1 (es) 2000-05-24
JP4771565B2 (ja) 2011-09-14
ZA972403B (en) 1998-09-21
HU9700589D0 (en) 1997-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188444B1 (pl) Kapsułkowany preparat chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu oraz powleczona kuleczkazawierająca chlorowodorek wenlafaksyny
US6274171B1 (en) Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
AU747978B2 (en) Extended release formulation
US20030215507A1 (en) Extended release formulation
EP1331003B1 (en) Extended release formulation containing venlafaxine
AU2003259586B2 (en) Extended release formulation
US20060073201A1 (en) Extended release formulation
MXPA97001873A (en) Prolong release formulation