PL195564B1

PL195564B1 - Powleczone kuleczki zawierające chlorowodorek wenlafaksyny oraz kompozycja zawierająca te kuleczki

Info

Publication number: PL195564B1
Application number: PL368424A
Authority: PL
Inventors: Deborah M. Sherman
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 1996-03-25
Filing date: 1997-03-13
Publication date: 2007-10-31
Also published as: RU2176912C2; AU727653B2; ES2210454T3; NZ314442A; PA8426401A1; MX9701873A; ZA972403B; ATE257011T1; NO971206L; DK0797991T3; IL120382A0; CA2199778A1; SV1997000015A; IN187337B; EG24198A; EP0797991B1; SK281530B6; DE69727000T2; HK1056686A1; NO320355B1

Abstract

1. Powleczone kuleczki zawierajace chlorowodorek wenlafaksyny, znamienne tym, ze zlozone sa z chlorowodorku wenlafaksyny, mikrokrystalicznej celulozy i hydroksypropylometylocelulozy, po- wleczone sa etyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza, przy czym powleczone kuleczki maja profil rozpuszczalnosci mierzony w aparaturze USP Apparatus 1 (kosz) przy 100 obr./minute w oczyszczonej wodzie w temperaturze 37°C okreslony nizej: Czas Sredni % uwolnionego chlorowodorku wenlafaksyny 2 <30 4 30-55 8 55-80 12 65-90 24 80 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są kuleczki zawierające chlorowodorek wenlafaksyny oraz kompozycja zawierająca te kuleczki.

Preparaty leków o przedłużonym uwalnianiu wytwarza się zazwyczaj w postaci prasowanych tabletek za pomocą technologii tabletek hydrożelowych. Takie tabletki o podtrzymującym uwalnianiu zwykle wytwarza się przez zmieszanie składnika aktywnego z eterami celulozy, takimi jak etery metylocelulozy, etylocelulozy lub hydroksypropylometylocelulozy, oraz z innymi substancjami pomocniczymi, lub też bez nich, i przez sprasowanie tak uzyskanej mieszaniny na tabletki. Gdy tabletki podaje się doustnie, etery celulozy pęcznieją po uwodnieniu wilgocią w układzie trawiennym, ograniczając tym samym ekspozycję składnika aktywnego na wilgoć. Ponieważ etery celulozy są stopniowo wypłukiwane przez wilgoć, woda głębiej penetruje matrycę żelową, a składnik aktywny powoli rozpuszcza się i przenika przez żel, co umożliwia jego absorpcję przez organizm. Przykładem takiej postaci użytkowej o przedłużonym uwalnianiu jest ujawniony w patencie USA 4,966,768 lek przeciwbólowy i przeciwzapalny etodolac (Lodine®).

Gdy nie można wytworzyć tabletek, zazwyczaj w przemyśle leków wytwarza się kompozycje w postaci kapsułkowanej, które charakteryzuje przedłużone lub podtrzymujące uwalnianie. W tym przypadku postaci użytkowe o przedłużonym uwalnianiu w formie kapsułek można wytwarzać przez mieszanie leku z jednym lub więcej środkami wiążącymi do uzyskania jednorodnej mieszaniny, którą następnie nawilża się wodą lub rozpuszczalnikiem, takim jak etanol, i otrzymuje się nadającą się do wytłaczania masę plastyczną, z której wytłacza się wałeczki leku/matrycy o niewielkiej, zazwyczaj 1 mm średnicy, tnie się je na odpowiednią długość i stosując standardowe urządzenie przeprowadza się w kuleczki. Kuleczki, po wysuszeniu, można następnie pokryć powłoczką w celu spowolnienia rozpuszczania. Pokrytymi powłoczką kuleczkami wypełnia się kapsułki żelatynowe w ilości potrzebnej do uzyskania żądanego efektu terapeutycznego. W celu osiągnięcia żądanej szybkości uwalniania i poziomów we krwi, w kapsułce żelatynowej łączyć można kuleczki, które z różną szybkością uwalniają lek. Patent USA nr 4,138,475 ujawnia kompozycję farmaceutyczną o podtrzymującym uwalnianiu, składającą się z twardej kapsułki żelatynowej wypełnionej pokrytymi powłoczka kuleczkami obejmującymi propanolol w mieszaninie z mikrokrystaliczną celulozą, przy czym powłoczka pokrywająca składa się z etylocelulozy, ewentualnie z hydroksypropylometylocelulozą i/lub plastyfikatorem.

Wenlafaksyna, 1-[(2-dimetyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)etylo]cykloheksanol, jest ważnym lekiem w neurofarmakologii, stosowanym do leczenia depresji. Wenlafaksynę i jej sole addycyjne z kwasami ujawniono w patencie USA 4,535,186. Chlorowodorek wenlafaksyny podaje się obecnie dorosłym w postaci sprasowanych tabletek w dawkach w zakresie od 75 do 350 mg/dzień, stosując dawki podzielone, dwa lub trzy razy dziennie. Przy dawkowaniu terapeutycznym tabletek zawierających chlorowodorek wenlafaksyny szybkie rozpuszczanie powoduje gwałtowny wzrost poziomu związku aktywnego w osoczu krwi tuż po podaniu, po czym, wraz z wydalaniem lub metabolizowaniem leku, w ciągu kilku godzin następuje spadek poziomu w osoczu krwi, aż do osiągnięcia poziomów subterapeutycznych po około dwunastu godzinach od podania, wskutek czego wymagane jest dodatkowe podanie leku. Przy takim reżimie kilkakrotnego podawania w ciągu dnia powszechnie występującym efektem ubocznym są nudności, których doświadcza około 45% pacjentów leczonych chlorowodorkiem wenlafaksyny. U około 75% pacjentów pojawiają się wymioty.

W opisie patentowym EP 0654264 ujawniono zastosowanie wenlafaksyny lub jej dopuszczalnej farmakologicznie soli do wytwarzania leku do leczenia niemożności utrzymania moczu.

W opisie patentowym EP 0639374 ujawniono zastosowanie określonego wzorem chemicznym związku, między innymi korzystnie 1-[(2-dimetyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)etylo]-cykloheksanolu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia otyłości, zaburzeń panicznych, stresu post-traumatycznego, późnych lutealnych zaburzeń nastroju, zaburzenia braku uwagi z nadpobudliwością, zaburzenia braku uwagi bez nadpobudliwości, syndromu Tourette'a, bulimii na tle nerwowym, generalnego niepokoju oraz syndromu Shy Drager'a.

W opisie WO 9427589 opisano kompozycję farmaceutyczną zawierającą od 0,5 mg do 750 mg substancji czynnej połączonej z polimerem poli(tlenku alkilenu), polimerem celulozowym lub polimerem maltodekstrynowym. Ujawniono także formy dawkowania tych kompozycji jako środki do stosowania w leczeniu stanów depresyjnych.

PL 195 564 B1

W opisie patentowym EP 0112669 ujawniono nowe pochodne fenetyloaminy jako środki przeciw depresji centralnego układu nerwowego oraz kompozycję farmaceutyczną zawierającą takie związki w połączeniu z nośnikiem.

Zgodnie z celem wynalazku opracowano kapsułkowany preparat o przedłużonym uwalnianiu (ER) zawierający jako składnik aktywny chlorowodorek wenlafaksyny, która w pojedynczej dawce dostarcza odpowiedni poziom terapeutyczny leku w surowicy krwi.

Przedmiotem wynalazku są powleczone kuleczki zawierające chlorowodorek wenlafaksyny złożone z chlorowodorku wenlafaksyny, mikrokrystalicznej celulozy i hydroksypropylometylocelulozy, powleczone są etylocelulozą i hydroksypropylometylocelulozą, przy czym powleczone kuleczki mają profil rozpuszczalności mierzony w aparaturze USP Apparatus 1 (kosz) przy 100 obr./minutę w oczyszczonej wodzie w temperaturze 37°C określony niżej:

Czas	Średni % uwolnionego chlorowodorku wenlafaksyny
2	<30
4	30-55
8	55-80
12	65-90
24	>80

które zapewniają pik poziomu wenlafaksyny w osoczu krwi w czasie od około czterech do około ośmiu godzin.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja zawierająca powleczone kuleczki określone wyżej w formie kapsułkowanej.

Dzięki podawaniu preparatu wenlafaksyny według wynalazku zapewnione jest uzyskanie wyrównanego profilu stężenia leku w osoczu w czasie, a tym samym lepsze kontrolowanie terapeutycznego zakresu w osoczu w porównaniu z tym, które uzyskać można przy wielokrotnym podawaniu w ciągu dnia. Inaczej mówiąc, wynalazek zapewnia sposób eliminowania ostrych pików i spadków (wzgórza i doliny) w poziomach leku w osoczu krwi, związanych z podawaniem wielu dawek dziennych konwencjonalnych tabletek chlorowodorku wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu. Faktycznie, poziom chlorowodorku wenlafaksyny w osoczu, po podaniu preparatu o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku, wzrasta przez około pięciu do około ośmiu godzin (optymalnie przez około 6 godzin), a następnie zaczyna spadać w sposób zasadniczo liniowy od szczytowego poziomu w osoczu przez pozostałą część dwudziestoczterogodzinnego okresu, utrzymując co najmniej progowy poziom terapeutyczny leku w czasie całych dwudziestu czterech godzin. W przeciwieństwie do powyższego, konwencjonalne tabletki chlorowodorku wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu wykazują szczytowy poziom w osoczu krwi w ciągu 2 do 4 godzin. Tak więc wykorzystanie tego aspektu wynalazku dostarcza sposobu wyrównywania licznych pików i spadków w osoczu krwi właściwych farmakokinetyce stosowania wielokrotnej dawki dziennej chlorowodorku wenlafaksyny, który polega na podawaniu wymagającemu leczenia-pacjentowi raz dziennie kompozycji chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu.

Stosowanie preparatu chlorowodorku wenlafaksyny według wynalazku w postaci jednokrotnej dawki dziennej, dzięki adaptacji, zmniejsza nudności i przypadki wymiotów, które towarzyszą podawaniu dawek wielokrotnych. W próbach klinicznych chlorowodorku wenlafaksyny ER prawdopodobieństwo wystąpienia nudności w trakcie prób uległo znacznemu zmniejszeniu po pierwszym tygodniu. W dwóch 8-tygodniowych i jednym 12-tygodniowym badaniu klinicznym wenlafaksyna ER wykazała statystycznie znaczącą poprawę w porównaniu z konwencjonalnymi tabletkami chlorowodorku wenlafaksyny. Tak więc, zgodnie z tym aspektem wynalazku, zapewniono sposób zmniejszania występujących nudności i wymiotów towarzyszących podawaniu chlorowodorku wenlafaksyny, który obejmuje podawanie wymagającemu leczenia chlorowodorkiem wenlafaksyny pacjentowi, raz dziennie w terapeutycznie skutecznej ilości, preparatu chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu.

Chlorowodorek 1-[2-(dimetyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)etylo]cykloheksanolu jest polimorficzny. Spośród wyizolowanych i scharakteryzowanych do tej pory form, formę I uważa się za kinetyczny produkt krystalizacji, który można przeprowadzić w formę II przez ogrzewanie w rozpuszczalniku kry4

PL 195 564 B1 stalizacyjnym. Form I i IInie można odróżnić na podstawie ich temperatur topnienia, ale wykazują one pewne różnice w widmach w podczerwieni i wzorach dyfrakcji promieni X. W preparatach według niniejszego wynalazku stosować można dowolną z tych polimorficznych form, taką jak forma Ilub II.

Preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku zawierają chlorowodorek 1-[2-(dimetyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)etylo]cykloheksanolu w mieszaninie z mikrokrystaliczną celulozą i hydroksypropylometylocelulozą. Wytworzona w postaci perełek lub kuleczek kompozycja zawierająca lek jest powleczona mieszaniną etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy w żądanej ilości, zasadniczo od około 2 do około 12% wag./wag. w stosunku do produktu końcowego, bardziej korzystnie od około 5% do około 10% (wag./wag.), przy czym najlepsze wyniki osiąga się przy wartościach od około 6 do około 8% (wag./wag.). Bardziej konkretnie, preparaty w postaci kuleczek o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku zawierają od około 30 do 40% chlorowodorku wenlafaksyny, od około 50 do około 70% mikrokrystalicznej celulozy, NF, od około 0,25 do około 1% hydroksymetylocelulozy, USP, i od około 5 do około 10% powłoczki, przy czym wszystkie procenty są wagowe. Korzystnie, kompozycje w postaci kuleczek zawierają około 35% chlorowodorku wenlafaksyny, około 55 do 60% mikrokrystalicznej celulozy NF (Avicel® PH101), około 0,5% hydroksypropylometylocelulozy 2208 USP (K3), z firmy Dow, o lepkości 3 cps dla 2% roztworów wodnych, zawartość grup metoksylowych 19-24%, grup hydroksypropoksylowych 4-13%. i od około 6 do 8% powłoczki.

Powłoczka składa się z 80 do 90% wag. etylocelulozy, NF i 10 do 20% wag. hydroksypropylometylocelulozy (2910), USP. Korzystnie etyloceluloza zawiera 44,0-51% grup etoksylowych, ma lepkość 50 cps dla 5% roztworu wodnego, a hydroksypropylometyloceluloza jest gatunku USP 2910, ma lepkość 6 cps dla 2% roztworu wodnego i zawiera 28-30% grup metoksylowych i 7-12% grup hydroksypropoksylowych. Jako etylocelulozę stosuje się Aqualon HG 2834.

Bez naruszania idei wynalazczej w preparatach stosować można odpowiedniki hydroksypropylometylocelulozy 2208 i 2910 USP oraz etylocelulozy NF, posiadające te same własności chemiczne i fizyczne, co wymienione wyżej produkty.

Możliwość wytworzenia preparatów o przedłużonym uwalnianiu zawierających chlorowodorek wenlafaksyny była całkowicie nieoczekiwana, ponieważ chlorowodorek wenlafaksyny wykazuje wyjątkowo wysoką rozpuszczalność w wodzie. Liczne próby wytworzenia tabletek o przedłużonym uwalnianiu technologią hydrożelową okazały się bezowocne, ponieważ tabletki były albo fizycznie nietrwałe (zła ściśliwość lub problemy z powlekaniem), bądź też zbyt szybko rozpuszczały się podczas badania rozpuszczalności. Zazwyczaj tabletki wytworzone jako hydrożelowe kompozycje o podtrzymującym uwalnianiu wykazują 40-50% rozpuszczalności w ciągu 2 godzin, 60-70% rozpuszczalności po 4 godzinach i 85-100% rozpuszczalności po 8 godzinach.

Opracowując preparat, który stanowiłby odpowiedni do właściwego wytłoczenia granulat, przygotowano wiele preparatów w postaci kuleczek, stosując różne gatunki mikrokrystalicznej celulozy i hydroksypropylometylocelulozy, różne stosunki chlorowodorku wenlafaksyny do wypełniacza, różne substancje wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, metylocelulozę, wodę i glikol polietylenowy o różnym ciężarze cząsteczkowym. Powstające w procesie wytłaczania ciepło wysusza wytłaczany wyrób w tak dużym stopniu, że trudne staje się przeprowadzenie wytłoczonych form cylindrycznych w postać kuleczek. Dodanie hydroksypropylometylocelulozy 2208 do mieszaniny chlorowodorku wenlafaksyny i mikrokrystalicznej celulozy sprawia, że wytworzenie kuleczek staje się możliwe.

Następujące przykłady przedstawiono w celu zilustrowania niniejszego rozwiązania problemu wytwarzania preparatów farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku.

P r z y k ł a d I

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zawierające chlorowodorek wenlafaksyny

Mieszaninę 44,8 części (88,4% wolnej zasady) chlorowodorku wenlafaksyny, 74,6 części mikrokrystalicznej celulozy, NF, i 0,60 części hydroksypropylometylocelulozy 2208, USP, zmieszano dodając 41,0 części wody. Masę plastyczną tego materiału wytłoczono, zgranulowano i wysuszono, uzyskując niepokryte powłoczką kuleczki zawierające lek.

Mieszano 38,25 części etylocelulozy, NF, HG2834 i 6,75 części hydroksypropylometylocelulozy 2910, USP, z mieszaniną 1:1 obj./obj. chlorku metylenu i bezwodnego metanolu aż do całkowitego rozpuszczenia substancji powlekającej.

Do złoża fluidalnego niepowleczonych kuleczek wprowadzono 0,667 części roztworu powlekającego na część niepokrytych powłoczką kuleczek i otrzymano pokryte powłoczką kuleczki o przedłużonym uwalnianiu, w których powłoczka stanowi 3%.

PL 195 564 B1

Kuleczki przesiano przez sito i zatrzymano kuleczki z powłoczką o średnicy cząstek pomiędzy 0,85 mmi 1,76 mm. Kuleczkami tymi napełniono konwencjonalnym sposobem twarde kapsułki żelatynowe.

P r z y k ł a d II

Powtórzono procedurę z przykładu I, ale stosowano 1,11 części roztworu powlekającego na 1 część niepokrytych powłoczką kuleczek i otrzymano kuleczki, w których powłoczka stanowiła 5%.

P r z y k ł a d III

Powtórzono procedurę z przykładu I, ale stosowano 1,33 części roztworu powlekającego na 1 część niepokrytych powłoczką kuleczek i otrzymano kuleczki, w których powłoczka stanowiła 6%.

P r z y k ł a d IV

Powtórzono procedurę z przykładu I, ale stosowano 1,55 części roztworu powlekającego na 1 część niepokrytych powłoczką kuleczek i otrzymano kuleczki, w których powłoczka stanowiła 7%.

Badania na dopuszczalność wielkości powłoczki oznaczano za pomocą analizy szybkości rozpuszczania wykończonych powleczonych kuleczek tuż przed kapsułkowaniem. Do badań rozpuszczalności stosowano urządzenie USP Apparatus 1 (koszyk) przy szybkości 100 obr./min. w oczyszczonej wodzie w temperaturze 37°C. Przez dostosowane do szybkości rozpuszczania przedstawionych w tabeli 1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku uzyskuje się terapeutyczny poziom składnika leczącego we krwi przez 24 godziny.

Gdy dana seria pokrytych powłoką kuleczek uwalnia lek zbyt wolno w stosunku do żądanej szybkości rozpuszczania, do serii tej dodać można niepowleczone kuleczki lub kuleczki o mniejszej zawartości powłoczki i po dokładnym zmieszaniu otrzymuje się dawkę nasycającą powodującą szybki wzrost poziomu leku we krwi. Do serii kuleczek powlekanych, które uwalniają lek zbyt szybko wprowadzić można dodatkową powłoczkę, co powoduje uzyskanie żądanego profilu rozpuszczania.

T ab e l a 1

Dopuszczalne szybkości rozpuszczania pokrytych powłoczką kuleczek

Czas (godziny)	% uwalnianej wenlafaksyny .HCl
2	<30
4	30-55
8	55-80
12	65-90
24	>80

Seriami pokrytych powłoczką kuleczek zawierających chlorowodorek wenlafaksyny, o szybkościach rozpuszczania zgodnych z podanymi w tabeli 1 napełnia się twarde kapsułki żelatynowe w ilościach koniecznych do uzyskania żądanego poziomu dawki jednostkowej. Standardowe postaci użytkowe, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu (IR) dostarczają chlorowodorku wenlafaksyny w ilościach odpowiadających 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg i 100 mg wenlafaksyny. Kapsułki według wynalazku napełnia się chlorowodorkiem wenlafaksyny zapewniając dawki odpowiadające dawkom stosowanym obecnie w tabletkach, jak również dawkę do 150 mg chlorowodorku wenlafaksyny.

Rozpuszczanie chlorowodorku wenlafaksyny w kapsułkach ER oznaczano zgodnie z Farmokopeą USA (USP), stosując urządzenie 1 przy 100 obr./min. w 0,9 l wody. W określonym czasie pobrano przefiltrowane próbki ośrodka rozpuszczającego. Absorbancję klarownego roztworu wyznaczono od 240 do 450 nanometrów (nm) w stosunku do ośrodka rozcieńczającego. Wykreślono linię podstawową od 450 nm do 400 nm i przedłużono do 240 nm. Zgodnie z tą linią wyznaczono absorbację przy długości fali maksymalnej absorbancji (około 274 nm). Teoretyczną ilością kuleczek chlorowodorku wenlafaksyny napełniono sześć twardych kapsułek żelatynowych i mierzono rozpuszczalność. Próbki wzorcowe zawierały standardowe roztwory chlorowodorku wenlafaksyny i roztwór korekcyjny żelatynowej kapsułki. Procent uwolnionej wenlafaksyny obliczono z następującego równania:

(A_s)(Wr)(s)(V1)(0.888)(100) % uwolnionego chlorowodorku wenlafaksyny = —^s ^{9 y y} (Ar)(V2)(C)

PL 195 564 B1 gdzie As oznacza absorbancję preparatu wzorcowego, Wr oznacza ciężar wzorca odniesienia wmg; S oznacza krotności stężenia wzorca odniesienia, dziesiętnie; V1 oznacza objętość ośrodka rozpuszczającego, stosowanego do rozpuszczenia postaci użytkowej, ml; 0,884 oznacza procent wolnej zasady, Ar oznacza absorbancję preparatu wzorcowego, V2 oznacza objętość standardowego roztworu odniesienia, ml, a C oznacza dawkę w kapsułce w mg.

W tabeli 2 przedstawiono poziom wenlafaksyny w osoczu w funkcji czasu dla jednej 75 mg konwencjonalnej tabletki o natychmiastowym uwalnianiu (IR) podawanej co 12 godzin, dla dwóch 75mg kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (ER) podawanych równocześnie co 24 godziny i dla jednej 150 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na 24 godziny pacjentowi płci męskiej. Pacjenci już otrzymywali chlorowodorek wenlafaksyny zgodnie z protokołem dawkowania, tak więc poziom leku w osoczu krwi w czasie zerowym przy rozpoczęciu dawkowania nie wynosił zero.

Tabe la 2

Poziom wenlafaksyny w osoczu (ng/ml) w funkcji czasu, konwencjonalna tabletka (o nieprzedłużonym uwalnianiu) w porównaniu z kapsułką ER

Czas (godziny)	Tabletka IR 75 mg (q 12 godz.)	Kapsułki ER 2 x 75 mg (q 24 godz.)	Kapsułki ER 1 x 150 mg (q 24 godz.)
0	62,3	55,0	55,8
0,5	76,3
1	135,6	53,3	53,2
2	212,1	69,8	70,9
4	162,0	138,6	133,3
6	114,6	149,0	143,5
8	86,7	129,3	129,5
10		118,4	114,4
12	51,9	105,1	105,8
12,5	74,7
13	127,5
14	161,3	90,5	91,3
16	134,6	78,2	78,5
18	106,2
20	83,6	62,7	63,3
24	57,6	56,0	57,3

Tabela 2 wykazuje bardzo podobne poziomy leku we krwi dla 75 mg kapsułek chlorowodorku wenlafaksyny ER i jednej 150 mg kapsułki chlorowodorku wenlafaksyny EF. Dane wskazują również, że poziom w osoczu po 24 godzinach dla obu leków o przedłużonym uwalnianiu jest bardzo podobny do poziomu, jakiego dostarczają dwie 75 mg tabletki chlorowodorku wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu podane z 12-godzinną przerwą.

Ponadto, poziomy wenlafaksyny w osoczu uzyskane przy podawaniu preparatu o przedłużonym uwalnianiu nie wzrastają do poziomów szczytowych, które uzyskuje, się w przypadku stosowania konwencjonalnych tabletek o natychmiastowym uwalnianiu podawanych co 12 godzin. Pik poziomu wenlafaksyny dla kompozycji ER, nieco poniżej 150 ng/ml, osiąga się po około 6 godzinach, plus lub minus dwie godziny, w zależności od konkretnej dawki, jaką podaje się pacjentom już leczonym chlorowodorkiem wenlafaksyny (IR). Po podaniu kompozycji IR szczytowy poziom wenlafaksyny w osoczu, nieco powyżej 200 ng/ml, uzyskuje się po dwóch godzinach, po czym poziom ten gwałtownie spada.

PL 195 564 B1

W tablicy 3 przedstawiono poziom wenlafaksyny w osoczu krwi u pacjentów płci męskiej, u których początkowy poziom leku w osoczu krwi wynosił zero. Ponownie, pik stężenia wenlafaksyny w osoczu krwi obserwuje się po około 6 godzinach po podaniu kapsułek chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu we wskazanych ilościach. U pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę, tabletkę 50 mg o natychmiastowym uwalnianiu, zaobserwowano pojawienie się piku poziomu w osoczu po około 4 godzinach. Dla porównania, poziomy wenlafaksyny w osoczu u pacjentów otrzymujących konwencjonalne tabletki, można pomnożyć przez współczynnik trzy, aby w przybliżeniu określić poziomy w osoczu oczekiwane dla pojedynczej 150 mg dawki konwencjonalnej kompozycji.

Tabe l a 3

Poziomy w osoczu krwi u pacjentów płci męskiej z zerowym początkowym poziomem wenlafaksyny we krwi

Czas (godziny)	Tabletka IR 1 x 50 mg	Kapsułki ER 2 x 75 mg	Kapsułka ER 1 x 150 mg
0	0	0	0
1	27,87	1,3	0
1,5	44,12	6,0	2,2
2	54,83	20,6	12,8
4	66,38	77,0	81,0
6	49,36	96,5	94,4
8	30,06	93,3	86,9
10	21,84	73,2	72,8
12	15,91	61,3	61,4
14	13,73	52,9	51,9
16	10,67	47,5	41,1
20	5,52	35,2	34,0
24	3,56	29,3	28,5
28	2,53	23,4	22,9
36	1,44	11,9	13,5
48	0,66	5,8	5,2

Poziom wenlafaksyny w osoczu krwi mierzono zgodnie z następującą procedurą. Od pacjentów pobrano próbki krwi i zebrano w zawierających heparynę odpowietrzonych probówkach i próbki delikatnie kilka razy odwrócono. Tak szybko, jak to możliwe, probówki odwirowano przy 2500 obrotach na minutę przez 15 minut. Osocze przeniesiono pipetą do plastikowych probówek przechowywano w temperaturze -20°C aż do zakończenia analizy.

Do 1 ml każdej próbki osocza w plastikowej probówce dodano 150 μΐ roztworu podstawowego jako wzorca wewnętrznego (150 μg/ml). Do każdej probówki dodano nasyconego roztworu boranu sodu (0,2 ml) i wirowano. Do każdej probówki dodano 5 ml eteru etylowego, po czym zamknięto i potrząsano przez 10 minut z dużą szybkością. Probówki odwirowano przy 3000 obr./min. przez 5 minut. Warstwę wodną zamrożono w suchym lodzie, a warstwę organiczną przeniesiono do czystej probówki z zakrętką z gwintem. Do każdej probówki dodano 0,3 ml porcję 0,01N roztworu HCl i wytrząsano przez 10 minut przy dużej szybkości. Warstwę wodną zamrożono, a warstwę organiczną usunięto i odrzucono. Do każdej probówki dodano 50 μl porcję fazy ruchomej (23:77 acetonitryl: 0,1M jednozasadowy fosforan amonu jako bufor, pH 4,4), odwirowano i 50 μl próbki wprowadzono do kolumny Supelco Spelcoil LC-8-DB, o wymiarach 5 cm x 4, 6 mm, 5 μ, wyposażonej w urządzenie do wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z detektorem Waters Lambda Max 481 lub równoważnym przy 229 nm. Jako wzorce stosowano roztwory chlorowodorku wenlafaksyny o różnych stężeniach.

PL 195 564 B1

Tak więc, żądane szybkości rozpuszczania dla chlorowodorku wenlafaksyny w kompozycji o podtrzymywanym uwalnianiu, niemożliwe do osiągnięcia w technologii tabletek hydrożelowych, uzyskano dla pokrytych powłoczką preparatów w postaci kuleczek według wynalazku.

Claims

1. Powleczone kuleczki zawierające chlorowodorek wenlafaksyny, znamienne tym, że złożone są z chlorowodorku wenlafaksyny, mikrokrystalicznej celulozy i hydroksypropylometylocelulozy, powleczone są etylocelulozą i hydroksypropylometylocelulozą, przy czym powleczone kuleczki mają profil rozpuszczalności mierzony w aparaturze USP Apparatus 1 (kosz) przy 100 obr./minutę w oczyszczonej wodzie w temperaturze 37°C określony niżej:

2. Powleczone kuleczki według zastrz. 1, znamienne tym, że zapewniają pik poziomu wenlafaksyny w osoczu krwi w czasie od około czterech do około ośmiu godzin.

3. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera powleczone kuleczki określone w zastrz. 1 w formie kapsułkowanej.