ES2304041T3 - Nuevos tratamientos que utilizan derivados de fenetilamina. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un compuesto que presenta la fórmula (Ver fórmula) en la que A es una fracción de fórmula (Ver fórmula) en la que la línea de puntos representa una insaturación opcional; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, o alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 7 átomos de carbono, halo, trifluorometilo o, cuando están unidos, metileno-dioxi; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento destinado al tratamiento del trastorno por estrés postraumático.
Description
Nuevos tratamientos que utilizan derivados de
fenetilamina.
Los principios activos de la presente invención
incluyen
(1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol),
o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, que son conocidos
generalmente como venlafaxina y sus análogos. La venlafaxina se
describe en la patente US nº 4.535.186 (Husbands et al.), y
se ha comunicado previamente que es útil como antidepresivo. La
patente US nº 4.535.186 y la patente US nº 5.043.460 describen la
producción de venlafaxina y de sus análogos. En el contexto de la
presente descripción y de las reivindicaciones adjuntas, se
entiende que la utilización de venlafaxina incluye la base libre y
las formas de sales de venlafaxina, farmacéuticamente aceptables,
el racemato y sus enantiómeros individuales, y los análogos de
venlafaxina, tanto en forma de racematos como de sus enantiómeros
individuales.
Se ha demostrado que la venlafaxina es un
potente inhibidor de la captación de monoaminas neurotransmisoras,
un mecanismo asociado a la actividad antidepresiva clínica. Debido a
su estructura novedosa, la venlafaxina presenta un mecanismo de
acción diferente al de otros antidepresivos disponibles, tales como
los antidepresivos tricíclicos desipramina, nortriptilina,
protriptilina, imipramina, amitriptilina, trimipramina y
doxepina.
Se cree que el mecanismo de acción de la
venlafaxina está relacionado con una potente inhibición de la
captación de las monoaminas neurotransmisoras serotonina y
noradrenalina. En menor medida, la venlafaxina también inhibe la
recaptación de dopamina, pero no ejerce actividad inhibidora sobre
la monoamino-oxidasa. La
O-desmetilvenlafaxina, el principal metabolito de
la venlafaxina en los seres humanos, presenta un perfil
farmacológico similar. Se ha predicho que la capacidad de la
venlafaxina para inhibir la captación de noradrenalina y serotonina
(5-HT) le permitirá exhibir una eficacia comparable
o superior a la de los antidepresivos tricíclicos (Stuart A.
Montgomery, M.D., J. Clin. Psychiatry, 54:3, marzo 1993).
A diferencia de los fármacos antidepresivos
tricíclicos clásicos, la venlafaxina no tiene prácticamente afinidad
por los receptores muscarínicos, histaminérgicos o adrenérgicos
in vitro. La actividad farmacológica en estos receptores
está asociada a los diversos efectos anticolinégicos, sedantes y
cardiovasculares observados con los fármacos antidepresivos
tricíclicos.
Según la presente invención, se proporciona la
utilización de un compuesto de la invención (tal como se define a
continuación en la presente memoria) para preparar un medicamento
para el tratamiento, la prevención o el control del trastorno por
estrés postraumático. Los medicamentos están indicados para su
utilización en mamíferos, preferentemente en los seres humanos. La
base fisiológica para el tratamiento del trastorno reside en la
capacidad de la venlafaxina para inhibir las monoaminas
neurotransmisoras.
La venlafaxina y sus análogos pueden utilizarse
para el tratamiento del trastorno por estrés postraumático (TEP),
que puede aparecer tras la exposición a situaciones de estrés
intenso tales como combate, accidentes, asaltos y desastres
naturales. El TEP está caracterizado porque presenta síntomas de
exceso del estado de alerta, trastornos del sueño, sentimiento de
culpa del superviviente, problemas de concentración y de memoria,
evitación de recordatorios y rememoración de acontecimientos
traumáticos, ensueños o imágenes intensas, y pesadillas
recurrentes.
Aunque el tratamiento del TEP consiste
fundamentalmente en técnicas de relajación orientadas a aliviar los
síntomas de exacerbación del estado de alerta y de ansiedad, los
antidepresivos, incluidos los inhibidores de la captación de
serotonina, contribuyen a la recuperación del paciente.
La utilización según la presente invención
implica la preparación de un medicamento a partir de un compuesto
de la invención. Los compuestos de la invención son fenetilaminas
sustituidas. Los compuestos de la presente invención son los que
presentan la fórmula estructural siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es un grupo de
fórmula
en la
que
la línea de puntos representa una insaturación
opcional;
R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono;
R_{2} es alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{4} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, formilo, o alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono;
R_{5} y R_{6} son, independientemente,
hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de
1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono,
ciano, nitro, alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, amino,
alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada
grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 7
átomos de carbono, halo, trifluorometilo o, cuando están unidos,
metileno-dioxi;
R_{7} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal de los mismos, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos son los de
fórmula:
en la
que
A es como se ha definido anteriormente;
R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos
de carbono;
R_{2} es alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono;
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 3
átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3
átomos de carbono;
R_{6} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo o
alcanoiloxi de 2 a 3 átomos de carbono;
R_{7} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos
de carbono;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Los compuestos más preferidos son aquellos en
los que R_{5} y R_{6} están en las posiciones meta o para, y n
es 2.
Resultan de particular interés los compuestos
1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol
y
1-[(2-dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclohexanol
y los enantiómeros y las sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Se ha comprobado que los compuestos en los que
R_{4} es formilo o alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono no son
tan potentes como los derivados correspondientes que portan un grupo
hidroxi libre. Sin embargo, para el tratamiento a largo plazo, los
derivados aciloxi actuarán como profármacos, debido a que el grupo
acilo se elimina in vivo bien por hidrólisis ácida en el
estómago o bien por vía enzimática.
Las sales por adición de ácido farmacéuticamente
aceptables, de los compuestos básicos de la presente invención se
forman habitualmente por reacción de la base libre con una cantidad
equivalente de cualquier ácido que forme una sal no tóxica. Los
ejemplos de ácidos son ácidos inorgánicos u orgánicos, incluidos
clorhídrico, bromhídrico, fumárico, maleico, succínico, sulfúrico,
fosfórico, tartárico, acético, cítrico, oxálico, y ácidos
similares. Para la administración parenteral resulta preferida la
utilización de sales hidrosolubles, aunque tanto la base libre como
las sales farmacéuticamente aceptables resultan adecuadas para la
administración oral o parenteral de los agentes antidepresivos de
la presente invención. El sustituyente halo representado por
R_{5} o R_{6} tiene por objeto incluir los sustituyentes de
cloro, bromo, yodo o fluoro.
Pueden prepararse composiciones farmacéuticas
con los compuestos de la presente invención. El principio activo
puede mezclarse para formar cualquiera de las formas farmacéuticas
habituales para la administración oral, incluidos comprimidos,
cápsulas y preparaciones líquidas tales como elixires y suspensiones
que contienen varias sustancias colorantes, saborizantes,
estabilizantes y enmascaradoras del sabor. Para la preparación de
las formas farmacéuticas orales, el principio activo puede mezclarse
con varios materiales habituales en el prensado de comprimidos,
tales como almidón, carbonato de calcio, lactosa, sacarosa y fosfato
dicálcico, para facilitar el procedimiento de prensado o de
encapsulación. El estearato de magnesio, como aditivo, proporciona
una función lubricante útil cuando así se desea.
Los principios activos pueden disolverse o
suspenderse en un excipiente líquido estéril aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, tal como agua estéril, un disolvente
orgánico estéril, o una mezcla de ambos. Preferentemente, el
excipiente líquido es adecuado para la inyección parenteral. Cuando
el principio activo es suficientemente soluble, puede disolverse en
solución salina normal como excipiente; si es demasiado insoluble
para ello, a menudo puede disolverse en un disolvente orgánico
adecuado, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o
polietilenglicol. El propilenglicol acuoso que contiene de 10 a 75%
de glicol en peso es generalmente adecuado. En otros casos pueden
prepararse otras composiciones dispersando el principio activo
finamente dividido en solución acuosa de almidón o
carboximetilcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado, por
ejemplo, aceite de cacahuete. Las composiciones farmacéuticas
líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden
utilizarse para inyección intramuscular, intraperitoneal o
subcutánea.
Preferentemente, la composición farmacéutica
está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis
unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo;
las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas,
por ejemplo, polvos envasados, o viales o ampollas. La forma de
dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula, oblea o
comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de
cualquiera de dichas dosis en forma envasada. La cantidad del
principio activo en una dosis unitaria de la composición puede
variarse o ajustarse desde 2 mg o menos hasta 50 mg o más, en
función de las necesidades particulares y de la actividad del
principio activo. La dosis oral habitual de venlafaxina recomendada
para los seres humanos puede situarse entre aproximadamente 75 y
aproximadamente 200 mg/día, y esta dosis puede administrarse en dos
o tres dosis separadas, preferentemente con alimentos si se
administra por vía oral. Una dosis diaria máxima recomendada para
los seres humanos sería aproximadamente 375 mg, si bien el experto
en la materia apreciará que la dosis según la presente invención
será determinada por las circunstancias particulares de cada
caso.
El experto en la materia apreciará asimismo que
las vías para la administración de los compuestos de la presente
invención pueden variar significativamente. Aparte de otras
administraciones por vía oral, pueden ser preferidas las
composiciones de liberación sostenida. Otras vías aceptables pueden
incluir, sin limitarse a las mismas, inyecciones intravenosas,
intramusculares e intraperitoneales, implantes subdérmicos, así como
las administraciones por vía bucal, sublingual, transdérmica,
tópica, rectal, vaginal e intranasal. También pueden utilizarse
sistemas de administración bioerosionables, no bioerosionables,
biodegradables y no biodegradables.
Deberá entenderse asimismo que la presente
invención tiene por objeto incluir todos los métodos y razones para
el tratamiento del trastorno por estrés postraumático,
preferentemente en los seres humanos. En el contexto de la presente
invención, deberá entenderse que el tratamiento de estas afecciones
y trastornos incluye todas las medidas profilácticas, terapéuticas,
inhibidoras de la progresión, paliativas, de mantenimiento,
curativas u otros tratamientos, pautas o administraciones de
venlafaxina, o que incluyen la misma, que dan lugar a los efectos
deseados en el mamífero que recibe la venlafaxina.
El ejemplo siguiente se proporciona para
demostrar la utilización de la venlafaxina en el tratamiento de la
obesidad. (No forma parte de la invención reivindicada). Este
ejemplo es únicamente ilustrativo.
Se realizó una comparación aleatorizada, con
doble ocultación, de cápsulas de venlafaxina y de placebo como
tratamiento de la obesidad en pacientes externos no deprimidos. La
prueba se realizó durante un período de diez (10) semanas con 98
personas con edades entre 18 y 65 años, que recibieron la medicación
en un contexto de doble ocultación (50 recibieron venlafaxina, y 48
recibieron un placebo). Cada participante en la comparación tenía
un peso de más del 20%, pero menos del 100%, por encima del valor de
la media ajustada para el sexo, la altura y la estructura ósea de
acuerdo con la Tabla Metropolitana de Alturas y Pesos de 1983. Las
mujeres en edad fértil que participaron en la comparación habían
pasado una prueba del embarazo con resultados negativos, y
aceptaron utilizar medios anticonceptivos aceptables desde el punto
de vista médico durante todo el período de la comparación.
La dosis inicial de venlafaxina fue de 25 mg a
la hora de acostarse en el día 1 del estudio. Después se incrementó
la dosis de 50 mg/día a 150 mg/día hasta el día 14 del estudio. En
el día 15 del estudio se aumentó la dosis hasta 225 mg/día (3
comprimidos 3 veces al día), y se continuó con esta dosis durante el
resto de los 70 días del estudio. Los pacientes en ambos grupos
recibieron asimismo instrucciones para disminuir el consumo de
alimentos en un 20% y para aumentar el ejercicio en la misma medida.
Estas directrices se impartieron para normalizar las instrucciones
referentes a la dieta y para tratar de evitar que los pacientes
comenzasen dietas o programas de ejercicios "de choque". No se
prescribió una dieta específica.
Se llevaron a cabo comparaciones entre los
grupos relativas a los cambios, desde el inicio, en el peso y en el
índice de masa corporal. El índice de masa corporal se calculó de
acuerdo con la siguiente fórmula:
Índice \ de \
masa \ corporal = \frac{Peso \ (libras) \times \ 100}{Altura \
(pulgadas) \times \ Altura \
(pulgadas)}
El grupo que recibió venlafaxina demostró
disminuciones sistemáticas, estadísticamente significativas, en la
media del peso y en la media del porcentaje desde el inicio a partir
de la semana 1. De forma global, la media de la disminución en peso
corporal del grupo con venlafaxina en la semana 10 fue 7,5 libras
(3,4 kg), con una media de la disminución en porcentaje a partir
del inicio de 3,6%. En contraposición, la media de la disminución
en peso corporal del grupo con placebo en la semana 10 fue 1,3
libras (0,59 kg) con una media de la disminución en porcentaje a
partir del inicio de 0,7%. La evaluación del índice de masa corporal
para la venlafaxina también demostró una pauta de disminuciones
similares a las disminuciones del peso.
Claims (7)
1. Utilización de un compuesto que presenta la
fórmula
en la que A es una fracción de
fórmula
en la
que
la línea de puntos representa una insaturación
opcional;
R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono;
R_{2} es alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{4} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, formilo, o alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono;
R_{5} y R_{6} son independientemente
hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de
1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono,
ciano, nitro, alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, amino,
alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada
grupo alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 7
átomos de carbono, halo, trifluorometilo o, cuando están unidos,
metileno-dioxi;
R_{7} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para preparar un medicamento destinado al
tratamiento del trastorno por estrés
postraumático.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que
R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos
de carbono;
R_{2} es alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono;
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 3
átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3
átomos de carbono;
R_{6} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo, o
alcanoiloxi de 2 a 3 átomos de carbono; y
R_{7} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos
de carbono.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la
que R_{5} y R_{6} están en las posiciones meta o para, y n es
2.
\newpage
4. Utilización según la reivindicación 2, en la
que el compuesto es el
1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol,
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. Utilización según la reivindicación 2, en la
que el compuesto es el
1-[2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclohexanol,
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la dosis diaria de dicho compuesto
o sal está comprendida en el intervalo de 50 mg/día a 375
mg/día.
7. Utilización según la reivindicación 4, en la
que la dosis diaria de dicho compuesto o sal es de 75 mg/día
a
200 mg/día.
200 mg/día.
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