TW493993B - Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride - Google Patents

Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride Download PDF

Info

Publication number
TW493993B
TW493993B TW86102797A TW86102797A TW493993B TW 493993 B TW493993 B TW 493993B TW 86102797 A TW86102797 A TW 86102797A TW 86102797 A TW86102797 A TW 86102797A TW 493993 B TW493993 B TW 493993B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
hydrochloride
vanafaxi
long
patent application
acting
Prior art date
Application number
TW86102797A
Other languages
English (en)
Inventor
Deborah Marie Sherman
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21762972&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW493993(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Application granted granted Critical
Publication of TW493993B publication Critical patent/TW493993B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Description

493993 A7 B7 五、發明説明（1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 壓習 寻統舌更膠od6’藥釋形成徑準佈的形量 球素 成分㈣7ΤΓ条J?水^et96化長而形直標塗量球含物之維 製組，過物4,囊延劑潤小用膜需之中成佈纖 術性 消tbpg時通藥第膠該合濕之使薄所物血,1塗基 技活tfi在ffift出散炎利之，ιί劑質後可之藥和ΐ膜乙 劑，㈣ m ，^浸擴發專質形上溶基然後果出率 薄由 鍵型時匿漸及抗國性情以之 / ’之效釋速 醇層 膠劑,11^予^逐解/美釋此或醇物體燥療率放爱丙塗 凝物 ：：投pr份溶痛於緩在種乙藥柱乾治速釋— 之膜 水藥 服sg水慢止現長。一如成圓在要同的合薄 由劑口 π被緩該出延的和例製之體所不要一下慘中 藉錠iiii 以Γ素分。例供能物或擠度形得以所掲素其 知釋劑Μ維成收實提可藥水塊長球獲。到虎維 ，-習緩基^錠Μ纖性吸之備不合被塑當。以充得5?纖成3 劑等0¥5W當 £ 當活體型製是混後可適體囊填以47晶組-配該 ：?沒。^。且身劑中中由然該成形膠體合8,結所 物備 Ϊ 或劑fe份中被釋業備藉其從切球膠形組13徹囊 藥製類Ϊ錠Μ水成地緩工製可，，分成明球囊4,與膠 之了 _素成1於基利之物劑型物塊公形。之膠第活膠 放為素維縮醚露 Β有Μ 藥錠劑合塑1變解佈膠利包明 景釋。維纖壓素曝凝可 e 知於囊混可為備溶塗明專充硬 背長劑纖基物維分至其in習劑 _ 句壓型設遲膜與國填的 明延錠與甲合纖成透使od在配之均擠典化延薄可美由體 發 縮知基混中性深 ，(L物放成可，球以經體。其形 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公麋） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 493993 A7 B7 五、發明説明（2 ) ，視需要與羥丙基甲基纖維素及/或可塑劑組成。 凡拉法西（Venlafaxine), Ι-Ι^-ίοΠιηθΐΐΊγΙβπιίηο^Ι-ί 4 - 甲氣 苯基） 乙基〕 環乙醇 ，是在 用於治 療抑鬱 之神經 藥理orsenal中的重要藥物。凡拉法西及其酸加成鹽偽 掲示於美國專利第4,535, 186號中。凡拉法西鹽酸鹽目 前以75至350毫克/日劑量範圍之壓縮錠劑型式，分成 一天二次或三次之劑量投予至成人。在以凡拉法西鹽酸 鹽錠劑之治療劑量中，迅速溶解造成在投予之後短時間 内迅速增加活性化合物之血漿含量，接著數小時内因活 性化合物減少或代謝，血漿含量減少，直到約1 2小時之 後逹到再投予之以治療血漿含量，因此需要額外劑量之 藥物。因複數之每日劑量服法，最一般的副作用為反胃 ，約百分之四十分的病人在以凡拉法西鹽酸鹽治療下有 此經驗。百分之十七的病人亦發生嘔吐。 發明概述 根據本發明提供一種包含凡拉法西鹽酸鹽作為活性藥 物成分的延長釋放（ER)之膠囊化配劑，其提供一種涵蓋 2 4小時之單一劑量的治療血清含量。 經由投予本發明之凡拉法西配劑，可提供一種獲得平 坦化血漿濃度對時間分佈圖之方法，藉以産生比使用多 重每日劑量所得血漿治療範圍控制為緊密之血漿治療範 圍控制。換句話說，本發明提供一種減少因習知中等釋 放之凡拉法西錠劑之多重每日劑量而引起的血漿藥物含 量峰或谷（小丘和山谷）現象之方法。事實上，在本發明 -4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印策 493993 A7 B7 五、發明説明（3 ) 之延長釋放之配劑投予約5至約8小時（最佳為6小時） a拉法西鹽酸鹽之血漿含量增加，然後從峰血漿含量經 延伸之2 4小時之剩餘時間實質上線性減少而開始降低， 在整個2 4小時期間維持至少閾治療含量。對照上，習知 中等釋]^之凡拉法西鹽酸鹽錠劑於2至4小時産生峰血 漿含量。因此，根據本發明之用途方面，提供一種調節 欲以凡拉法西鹽酸鹽劑量之多重每日劑量錠劑的藥理動 力學利用之大部分血漿峰和各的方法，其傜包括每日一 次投予凡拉法西鹽酸鹽之延長釋放之配劑至需要以凡拉 法西鹽酸鹽治療之病人中。 每天一次使用本發明之凡拉法西鹽酸鹽配劑減少多重 每日劑量之投予所産生之噁心程度和嘔吐發病率。凡拉 法西鹽酸鹽E R之臨床實驗中，在實驗過程中發展噁心之 可能性在第一週後大為減少。在2個8週和1値12週之 臨床研究中，凡拉法西ER顯示超越習知凡拉法西鹽酸鹽 錠劑之統計意義之改良。因此，根據本發明之用途方面 ,提供一種減少因投予凡拉法西鹽酸鹽而産生之噁心程 度和嘔吐發病率，其偽包括以每日一次投予治療有效量 之凡拉法西鹽酸鹽延長釋放之配劑至需凡拉法西鹽酸鹽 治療之病人中。 發明之詳細説明 1-〔2-(二甲胺基）-1-(4 -甲氣苯基）乙基〕璟己醇鹽 酸鹽為多晶型，迄今，其單離型式和特性，型I被認為 是在結晶溶劑中加熱時可轉化成型I I之結晶動力學産物 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
493993 A7 B7 Τ1]^ > η 構 五、發明説明（4 ) ,型I和型I I無法由其熔點區分但在它們的紅外線光譜 和X -線繞射圖式中的確呈現某些差異。任何多晶型例如 型I和型I I可使用於本發明之配劑中。 本發明的延長釋放之配劑傜由1 -〔 2 -(二甲胺基）-1 -(4_甲氧苯基）乙基〕環己醇鹽酸鹽與微晶纖維素和羥丙 基甲基纖維素摻合組成。形成如小球狀或球形體的含藥 物之配劑以乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素之混合物薄膜狀 ，地塗佈以提供所要程度的塗膜，一般約2到約12百分.比，根 據最後産物之重量/重量，或較佳約5到約10百分比 (w/w),於約6到約8百分比（w/w)獲得最佳結果。詳而 言之，本發明之延長釋放之球形體配劑包括約30至40百 分比凡拉法西鹽酸鹽，約5 0至約7 0百分比微晶纖維素（H F ) ，約0.25至約1百分比羥丙基甲基纖維素（USP)、和約5 到約10百分比薄塗塗料，全部以重量/重量為基礎。且 較佳地，球形體配劑包含約35百分比凡拉法西鹽酸鹽， 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 約55至60百分比撤晶纖維素NF(Avicel®PH101)，約0.5 百分比羥丙基甲基纖維素2208USPU3,道爾 Dow,其具 有2%水溶液之3 cps之黏度，19-24%之甲氣基含量和 4-13%羥丙基含量），及6至8百分比薄膜塗料。 該薄膜塗料偽由80至90百分比乙基纖維素（NF)和10至 2 0百分比羥丙基甲基纖維素（2 9 1 0 ), II S P所組成，以重 量/重量為基礎。較佳乙基纖維素具有44.0-51%的乙 氣基含量和5%水溶液之50cps黏度及羥丙基甲基纖維素 為USP2910,其具有2%水溶液之6cps黏度及28-30%甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ 297公釐） 493993 A7 B7 五、發明説明（5 ) 氯基含量和7-12%羥丙氯基含量。使用於此之乙基纖維 素為 Aqua Ion HG 2 8 3 4。 羥丙基甲基纖維素2208和2910 USP及乙基纖素（NF)之 其他同等物，具有與上述專賣名稱之相同化學和物理特 性，可取代使用於配劑中而沒有改變本發明之概念。 因為a拉法西之鹽酸鹽被證明為極端之水溶解的，所 以可獲得延長釋放之配劑是完全非預期的。藉由水凝膠 技術製備延長釋放之錠劑的數種嚐試證明是無益的，因 為在溶解研究中經壓縮之錠劑為物理上不安定的（差的 壓縮性或頂裂問題）或溶解太迅速。典型地，呈水凝膠 緩釋配劑之所製得的錠劑在2小時産生40-45%溶解， 於4小時溶解6 0 - 7 0 %及於8小時溶解8 5 - 1 0 0 %。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 數種球形體配劑偽使用不同等级之維晶纖維素和羥丙 基甲基纖維素，不同比例之凡拉法西鹽酸鹽和填充劑， 不同的黏合劑例如聚乙烯基吡啶酮，甲基纖維素，水， 不同分子量範圍之聚乙二醇而製得，以便獲得提供可適 當地擠製的適合顆粒混合物的配劑。在擠製過程中，發 生熱積聚，其使擠出物太乾而不易由擠製之圓柱轉變成 球形體。將羥丙基甲基纖維素2208添加至凡拉法西鹽酸 鹽-徹晶纖維素混合物中以製造實際的球形體。 下列實施例用以說明申請人解決製備含藥物之延長釋 放之配劑的問題。 R拉法西翰酴鹽征#釋放夕瞟釁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 493993 A7 B7 五、發明説明（6 ) 44, 8份（88.4%自由鹼）之凡拉法西鹽酸鹽，74.6份徹 晶纖維素，N F ,和0 . 6 0份羥丙基甲基纖維素2 2 0 8 , (J S P 之混合物與41.0份水摻合，擠製，球形體和乾燥可塑材 料塊以提供未塗佈之含藥物之球形體。 攪拌38.25份乙基纖維素，！^,{^2834和6.75份羥丙 基甲基纖維素2910，USP於二氯甲烷和無水甲醇之1: 1 v / v混合物直到薄膜塗料之溶液完成。 以 每 份 未 塗 佈 球 形 體 之 0 . 667份塗佈溶液供應至未塗 布 球 形 體 之 流 體 化 以 獲 得 3%塗層含量之延長釋放、薄 膜 塗 佈 之 球 形 體 〇 將 球 形 體 過 篩 以 保 留 直 徑 介 於 〇. 85毫米 至 1 . 76 毫米間 的 粒 子 大 小 之 經 塗 佈 的 球 形 體 〇 將 該經選 擇 之 塗 佈球形 體 依 昭 習 知 方 法 填 充 於 硬 明 膠 m 囊 中。 實 施 例 2 與 實 施 例 1 相 同 除 每 份 未 塗 佈 球形體 塗 佈 1 . 11份之 薄 膜 塗 料 溶 液 以 獲 得 5 %之塗膜含量以外。 實 施 例 3 與 實 施 例 1 相 同 f 除 每 份 未 塗 佈 球形體 塗 佈 1 . 33份之 薄 膜 塗 料 溶 液 以 獲 得 6 %之塗膜含量以外。 旅 例 4 與 實 施 例 1 相 同 > 除 每 份 未 塗 佈 球形體 塗 佈 1 . 55份之 薄 膜 塗 料 溶 液 以 獲 得 7 %之塗膜含量以外。 藉 由 分 析 在 膠 囊 化 之 前 的 最 後 經 塗佈球 形 體 之 溶解速 率 決 定 塗 靥 含 量 的 可 接 性 0 使 用 USP装置1 (藍子） 於100 一 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 493993 A7 B7 五、發明説明（7 ) r P m，於純水中，3 0 C進行溶解步驟。與表1所示一致 之溶解速率提供呈膠囊型式之本發明延長釋放之膠囊的 藥物成分之24小時的治療血中含量。而一已知枇次之經 塗佈球形體按照所需之溶解速率研究釋出藥物太慢，一 部分未塗佈之球形體或具有低塗膜含量之球形體可加至 該枇次中，以在徹底混合之後提供一種迅速增加血中藥 物含量之負荷劑量。釋出藥物太迅速之經塗佈球形體批 次可接受額外之薄膜塗料以産生所要之溶解分佈圖。 表1 可榕等猓塗佈球形體溶解涑率 時間（小時） R拉法西H C】釋出夕平均％ 2 <30 4 30-55 8 55-80 12 65-90 24 >80 將提供所要單位劑量含量之所需量的含凡拉法西鹽酸 鹽之經塗佈球形體（其具有符合表1之溶解速率的溶解 速率）的枇次填充至硬明膠膠囊中。先前所使用之標準 單位中的釋放（IR)之錠劑提供等於25毫克，37.5毫克， 50毫克，75毫克和100毫克凡拉法西之凡拉法西鹽酸鹽 的量。瑱充本發明之膠囊，以提供與目前使用於錠劑型 式相等且最高至約150毫克R拉法西鹽酸鹽之凡拉法西 鹽酸鹽的量。如美國藥典所述使用装置1於l〇〇rpm之0.9 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 493993 A7 B7 五、發明説明（8 ) 升水測定凡拉法西鹽酸鹽E F膠囊之溶解。於指定時間採 取溶解介質之過濾樣品。於2 4 0至4 5 0奈米（n m )決定澄清 溶液對溶解介質之吸收。劏出45奈米經（100奈米延伸至 2 40奈米之基線。相對於基線決定於最大吸收波長之吸 收。六個明__囊以理論量之凡拉法西鹽酸鹽球形體瑱 充且測定溶解度。標準樣品由凡拉法西鹽酸鹽標準溶解 加上明_校正溶液所組成。由下列方程式決定凡拉法西 之釋出百分比 a拉法西鹽酸鹽之釋出%」As)( 1 其中a為樣品製劑之吸收，lir為參考標準品之重量，毫 克S為參考標準品之強度，小數；V 1為用以溶解劑型之 溶解介質之體積，毫升；0.8 8 4為自由鹼之百分比，Ar 為標準製劑之吸收，V2為參考標準溶液之體積，毫升； 及C為所請膠囊毫克。 表2顯示每12小時投予一個75毫克習知中等釋放（2R) 之錠劑，每24小時同時投予2個75毫克延長釋放（ER)之 膠囊和每24小時投予一値150毫克延長釋放（ER)之膠囊 至男性被實驗者。該等被實驗者已依照劑量計劏表接受 -凡拉法西鹽酸鹽，因此當投予劑量時間為零時，血漿含 量不為零。 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
493993 A7 B7 五、發明説明（9 ) 表 2 血漿凡拉法西含量（奈米/毫升）對時間，習知錠劑 (不延長釋放）對ER膠囊 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 時間（小時） 75毫克 (I R )錠劑 (ql2h) 2 X 75毫克 ER)膠囊 (q 2 4 h r ) 1 x 150毫克 (ER)膠囊 (q24h) 0 62.3 55.0 55.8 0.5 76.3 1 135.6 53.3 53.2 2 212.1 69.8 70.9 4 162.0 138.6 133.3 6 114.6 149.0 143.5 8 86.7 129.3 129.5 10 118.4 114.4 12 51.9 105.1 105.8 12.5 74.7 13 127.5 14 161.3 90,4 92.3 16 134.6 78.2 78.5 18 106.2 20 83.6 62.7 63.3 24 57.6 56.0 57.3 表2顯示二個75毫克/膠囊之凡拉法西鹽酸鹽er膠囊 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） I---：--.----- _ * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 493993 A7 B7 五、發明説明（10 ) 和一個150毫克/ _囊凡拉法西鹽酸鹽ER膠囊之血漿含 量提供非常相似之血漿含量。該數據亦顯示2 4小時之後 各延長釋放之服法的血漿含量非常相近於以1 2小時間隔 投予2値中等釋放之75毫克凡拉法西鹽酸鹽之錠劑。 再者，以延長釋放之配劑獲得之凡拉法西的血漿濃度 不會增加至以1 2小時分別給予習知中等釋放之錠劑所得 之峰含量。當投予至目前正以凡拉法西鹽酸鹽（IR)治療 之病人時，根據持定劑量於約6小時加或減2小時達到 得自（ER)之凡拉法西之峰含量，稍低於150奈克/毫升 。（I R)投予後於2小時達到凡拉法西之峰濃度，稍低於 200奈克/毫升且之後迅速下降。 表3顯示在具有零起始血漿含量之男性被實驗者中的 凡拉法西血漿、含量。再次，於以於指定量之凡拉法西 鹽酸鹽的延長釋放之顧囊劑量後約6小時測得凡拉法西 峰血漿濃度。接受單一 50毫克中等釋放之錠劑的被實驗 者顯示峰血漿含量發生於約4小時。為了比較，接受以 習知方法調配之錠劑的被黉驗者之凡拉法西血漿含量可 藉由乘以3之偽數至約150毫克習知配劑之單一劑量的 預期的血漿含量。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210:< 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
493993 A7 B7五、發明説明（11 ) 表3.在先前不具有a拉法西血液含量之男人中之 血漿含量 時間（小時）1 X 5 0毫克 IR錠劑 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 0 1 1 , 2 4 6 8 10 12 14 16 20 24 28 36 48 0 22.87 44.12 54.83 66.38 49.36 30.06 21.84 15.91 13.73 10.67 5.52 3.56 3.53 1.44 0.66 2 X 75毫克 膠囊 0 20.6 77 . 0 96 . 5 93.3 73.2 61.3 52 . 9 47 . 5 35.2 29 · 3 23.4 11.9 X 150毫克 膠囊 0 0 1 Λ 12.8 81.0 94.4 86.9 72 . 8 61.4 51.9 41 . 1 34 . 0 28.5 22.9 13· 5 依照下列步驟測量凡拉法西之血漿含量。將得自被實 驗者之血液樣品收集於肝素化之空採血管中，且徐緩地 翻轉數次。儘快地將該等試管於2500rpm離心15分鐘。 將血漿吸至塑膠管中且儲存於- 20¾直到分析完成。 -13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 493993 A7 B7 五、發明説明（12 ) 將150奈升（u 1)之儲備内標液（150奈克/毫升）加至 於塑膠管中毫升之各血漿樣品中。飽和硼酸鈉（0.2毫升） 溶液加至各管中且旋轉。5毫升乙_加至各管中然後加 蓋且高速振盪15分鐘。該等試管於3000rpin離心5分鐘 。水餍冷凍於乾冰中及有機層轉移至乾淨的螺旋帽試管 中。將0.3毫升部分之0.01N HC1溶液加至各試管中，且 於高黏合劑振邊10分鐘。冷凍水層及移出有機層並丢棄 。50奈升移動相（23: 27乙腈：0.1M磷酸單元銨緩衝液， PH4.4)加至各試管中，旋轉及將50奈升之樣品注射至備 有Waters Lanbda Max 481檢測檢器或於229nm之相等物 的高壓液體層析裝置中之sUPELCO sUPELCOIL lc-8-DB ,5公分X4.6毫米，5/i管中。使用在各種濃度之凡拉 法西鹽酸鹽之溶液當做標準品。 因此，使用本發明之經薄膜塗佈之球形體組成物已達 成以水凝_技術不可能達成之所要的凡拉法西鹽酸鹽之 緩釋劑型的溶解速率。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 493993 88, η.. ;ϊ:.] AS B8 C8 D8 申請專利範圍 第δ 6 1 0 2 7 9 7號「凡拉法两（V e η 1 a f a x丨n e )鹽酸鹽之長效型配 方劑」專利案 (8 δ年6月修正） 杰申請專利範圍： 1 . 一種凡拉法西（V e η 1 a f a X i n e )鹽酸鹽之長效型配方劑， 其包含有球狀體，該球狀體包含30%至40%之凡拉法 西鹽酸鹽，50%至70%微晶纖維素，及0.25%至1% 羥丙基甲基纖維素，該球狀體上塗覆有具80%至90% 之乙基纖維素及10%至20%羥丙基甲基纖維素之膜塗 層。 2 .如申請專利範圍第1項之長效型配方劑，其中該球形 體包含35%凡拉法西鹽酸鹽，55%至60%微晶纖維素 及0.5%羥丙基甲基纖維素。 3.如申請專利範圍第1項之長效型配方劑，其中該球形 (請先嫌讀背^之注意事項^|^寫本頁) 裝· 訂 體包含37. 3重量％凡拉西鹽酸鹽，0.5重量％羥丙 \ * ;礴 1C t 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 基甲基纖維素2 2 0 8 ,辣 .如申請專利範圍第1 層包含乙基纖維素（總 素（總重之0 . 8 5 % )。 .如申請專利範圍第1項之長效型配方劑，其中該膜塗 屨包含乙基纖維素（總重之4.04% )和羥丙基甲基纖維 素（總重之0,714^ )所組成。 ，如申請專利範圍第1項之長效型配方劑，其中該膜塗 層包含乙基纖維素（總重之2, 48% )和羥丙基甲基纖維 素（總重之0* 4 3 7% )。 1
    1用堂 62. 17重量％微晶纖維素。 長效塑配方劑，其中該膜塗 4 *8 1 % )和羥丙基甲基纖維 —S — 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 493993 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 7.—種膜塗層組成物，其包含具有44.0-51,0%含量之 乙氧基的乙基纖維素（總重之85% )，及具有28.0-30% 之甲氧基含量和7U2.0%之羥丙氧基含量的羥丙基 甲基纖維素（總重之15% )。 8 # —種每天投藥一次之凡拉法西鹽酸鹽之長效型配方劑 ，其包含有球形體，該球形體包含37 .3%凡拉法西， 62, 17%微晶纖維素和0.5%羥丙基甲基纖維素類型 2 2 08,其上塗覆有含85¾乙基纖維素類型HG 2 8 3 4及15¾ 羥丙基-甲基纖維素類型29 10之混合物，且份量足以 使經塗覆之球形體具有可持續24小時之所需釋放率之 溶解分佈。 9、如申請專利範圍第8項之長效型配方劑，其提供高至 1 5 0奈克/毫升之低峰血清含量且可維持治療有效之血 漿含量達2 4小時。 1 0，如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、8或9項之長效 型配方劑，其可經口投藥以提供維持24小時之凡拉法 西的治療有效血漿濃度且減少噁心和嘔吐且提供4至8 小時之凡拉法西高峰血漿值，該配方劑含有凡拉法西 鹽酸鹽作為活性成份。 1 1，如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、8或9項之長效 型配方劑，其可經口投藥且可減少在採行每日複數投 藥時藥物治療代謝於患者血漿中呈現藥物濃度時高時 低之現象且提供4至8小時之凡拉法西高峰血槳值，該 配方劑包括凡拉法西鹽酸鹽作為活性成份。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先»讀背^之注意事項本頁)
    訂 線-
TW86102797A 1996-03-25 1997-03-07 Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride TW493993B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1400696P 1996-03-25 1996-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW493993B true TW493993B (en) 2002-07-11

Family

ID=21762972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW86102797A TW493993B (en) 1996-03-25 1997-03-07 Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride

Country Status (34)

Country Link
EP (2) EP0797991B1 (zh)
JP (2) JP4771565B2 (zh)
KR (1) KR101096512B1 (zh)
CN (2) CN1090018C (zh)
AR (1) AR006519A1 (zh)
AT (1) ATE257011T1 (zh)
AU (1) AU727653B2 (zh)
BR (1) BR9701304A (zh)
CA (1) CA2199778C (zh)
CO (1) CO4761054A1 (zh)
CY (1) CY2442B1 (zh)
CZ (1) CZ291637B6 (zh)
DE (1) DE69727000T2 (zh)
DK (1) DK0797991T3 (zh)
EG (1) EG24198A (zh)
ES (1) ES2210454T3 (zh)
HK (1) HK1056686A1 (zh)
HU (1) HU224617B1 (zh)
IL (1) IL120382A (zh)
IN (1) IN187337B (zh)
NO (2) NO320355B1 (zh)
NZ (1) NZ314442A (zh)
PA (1) PA8426401A1 (zh)
PE (1) PE57198A1 (zh)
PL (2) PL195564B1 (zh)
PT (1) PT797991E (zh)
RU (1) RU2176912C2 (zh)
SK (1) SK281530B6 (zh)
SV (1) SV1997000015A (zh)
TR (1) TR199700190A2 (zh)
TW (1) TW493993B (zh)
UA (1) UA44904C2 (zh)
UY (1) UY24613A1 (zh)
ZA (1) ZA972403B (zh)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada
UA77145C2 (en) * 1997-11-05 2006-11-15 Wyeth Corp Extended release dosage formulation
JP3379461B2 (ja) * 1998-08-06 2003-02-24 三菱電機株式会社 コア部材の積層金型装置、コア部材の積層方法および電動機
IE990406A1 (en) 1999-05-20 2000-12-27 Elan Corp Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
ATE367153T1 (de) * 1999-05-20 2007-08-15 Elan Corp Plc Multipartikuläre arzneizusammensetzungen mit gesteuerter wirkstoffabgabe enthaltend selektive inhibitoren der serotoninwiederaufnahme
ES2162746B1 (es) * 1999-10-21 2003-02-16 Lipotec Sa Microcapsulas para la estabilizacion de productos cosmeticos, farmaceuticos o de alimentacion.
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
GB0025208D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Euro Celtique Sa Delayed release pharmaceutical formulations
CZ20031298A3 (cs) * 2000-10-19 2003-10-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Způsob přípravy krystalické báze venlafaxinu a nových polymorfů hydrochloridu venlafaxinu
SE0102886D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102887D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102888D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
IL146462A (en) 2001-11-13 2015-02-26 Lycored Bio Ltd Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride
HUP0104872A3 (en) * 2001-11-13 2004-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New polymorphic forms of venlafaxine, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6696496B2 (en) 2002-03-28 2004-02-24 Synthon Bv Low water-soluble venlafaxine salts
AU2003221535A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Synthon B.V. Venlafaxine besylate
US20030190351A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Synthon Bv Extended release venlafaxine formulations
EA011579B1 (ru) * 2003-02-07 2009-04-28 Актавис Груп Хф Композиция с пролонгированным высвобождением венлафаксина
TW200503670A (en) * 2003-03-28 2005-02-01 Sandoz Ag Venlafaxine compositions
PT1473030E (pt) * 2003-05-02 2007-01-31 Dexcel Ltd Formulação para um comprimido de libertação prolongada de venlafaxina
IN2003MU00504A (zh) * 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
DE60307819T2 (de) 2003-07-30 2007-10-04 Pharmathen S.A., Pallini Venlafaxine Hydrochloridformulierungen mit verzögerter Freisetzung
WO2005048979A2 (en) * 2003-10-06 2005-06-02 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets
HUP0303382A2 (hu) * 2003-10-10 2005-08-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek
EP1523979A1 (en) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Extended release pharmaceutical dosage form
EP1523981A1 (en) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Extended release formulations of venlafaxine
DE10359154A1 (de) 2003-12-16 2005-07-28 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin und Venlafaxinhydrochlorid der Form I
SI1711169T1 (sl) 2004-02-04 2007-10-31 Alembic Ltd Obložene minitablete venlafaksin hidroklorida s podaljšanim sproščanjem
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US7776358B2 (en) 2004-07-22 2010-08-17 Synthon Ip Inc. Extended release venlafaxine besylate tablets
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
CN100463676C (zh) * 2004-11-11 2009-02-25 成都康弘药业集团股份有限公司 一种盐酸文拉法辛控释片制剂及其制备方法
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
CA2648495C (en) 2006-04-26 2016-07-05 Alphapharm Pty Ltd Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
KR100791194B1 (ko) * 2006-06-12 2008-01-02 코오롱제약주식회사 염산 벤라팍신의 경구 투여용 서방성 펠렛 및 그 제조방법
CN102791258B (zh) * 2010-02-03 2018-05-08 图必制药公司 雷沙吉兰的延长释放制剂及其用途
WO2011132008A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 EGIS Gyűgyszergyár Nyilvánosan Múködő Részvény társaság Controlled release pharmaceutical composition
ES2673956T3 (es) 2011-01-31 2018-06-26 Serotech, Llc Régimen de dosificación, envase de dispensación de la medicación y usos de los mismos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor
CN103893151B (zh) * 2012-12-31 2018-04-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法
CN114288273B (zh) * 2022-02-11 2022-10-18 桂林华信制药有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其生产工艺

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1561204A (en) * 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
US4761501A (en) * 1983-10-26 1988-08-02 American Home Products Corporation Substituted phenylacetamides
IE60311B1 (en) 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US6440457B1 (en) * 1993-05-27 2002-08-27 Alza Corporation Method of administering antidepressant dosage form
DE69434872T2 (de) * 1993-06-28 2007-04-05 Wyeth Neue Behandlungsmethoden durch Verwendung von Phenethylderivaten
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada

Also Published As

Publication number Publication date
IN187337B (zh) 2002-03-30
CO4761054A1 (es) 1999-04-27
NO320355B1 (no) 2005-11-28
EP0797991B1 (en) 2004-01-02
CN1090018C (zh) 2002-09-04
NO971206L (no) 1997-09-26
MX9701873A (es) 1997-09-30
KR970064599A (ko) 1997-10-13
IL120382A0 (en) 1997-07-13
HUP9700589A2 (en) 1997-09-29
PL195564B1 (pl) 2007-10-31
HK1056686A1 (zh) 2004-02-27
SV1997000015A (es) 1997-08-13
PL188444B1 (pl) 2005-02-28
ES2210454T3 (es) 2004-07-01
EG24198A (en) 2008-10-14
CZ291637B6 (cs) 2003-04-16
CA2199778A1 (en) 1997-09-25
EP0797991A1 (en) 1997-10-01
AU727653B2 (en) 2000-12-21
DE69727000D1 (de) 2004-02-05
EP2881110A1 (en) 2015-06-10
CZ77297A3 (en) 1997-11-12
SK30197A3 (en) 1997-10-08
HUP9700589A3 (en) 2001-03-28
AR006519A1 (es) 1999-09-08
UA44904C2 (uk) 2002-03-15
IL120382A (en) 2003-06-24
PT797991E (pt) 2004-05-31
SK281530B6 (sk) 2001-04-09
NO20050379L (no) 1997-09-26
JP2008156374A (ja) 2008-07-10
KR101096512B1 (ko) 2014-11-28
CY2442B1 (en) 2004-11-12
ATE257011T1 (de) 2004-01-15
TR199700190A2 (xx) 1997-10-21
DK0797991T3 (da) 2004-04-05
RU2176912C2 (ru) 2001-12-20
PE57198A1 (es) 1998-10-10
HU224617B1 (hu) 2005-11-28
NO971206D0 (no) 1997-03-14
AU1640097A (en) 1997-10-02
DE69727000T2 (de) 2004-06-09
CA2199778C (en) 2005-12-20
JPH107552A (ja) 1998-01-13
BR9701304A (pt) 1998-09-29
CN1164389A (zh) 1997-11-12
UY24613A1 (es) 2000-09-29
PL318954A1 (en) 1997-09-29
CN1403077A (zh) 2003-03-19
NZ314442A (en) 1999-06-29
PA8426401A1 (es) 2000-05-24
JP4771565B2 (ja) 2011-09-14
ZA972403B (en) 1998-09-21
HU9700589D0 (en) 1997-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW493993B (en) Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
RU2201223C2 (ru) Фармацевтическая композиция из множества субъединиц и способ ее получения
US6419958B2 (en) Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
CA2160762C (fr) Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os
AU747978B2 (en) Extended release formulation
JP2001502671A (ja) ＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤フルバスタチンの徐放性医薬組成物
RU2678324C2 (ru) Составы лоразепама с замедленным высвобождением
EP1331003B1 (en) Extended release formulation containing venlafaxine
JP4696210B2 (ja) イソソルビド‐５‐モノニトレートを有効成分とする徐放性錠剤及びその製造方法
AU2003259586B2 (en) Extended release formulation
RU2174391C1 (ru) Фармацевтическая композиция с антидепрессантной активностью
MXPA97001873A (en) Prolong release formulation
CN114246836A (zh) 一种普瑞巴林缓释片及其制备方法
US20060068001A1 (en) Extended release formulation
MXPA99000903A (en) Tramadol multiple unit formulations

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MK4A Expiration of patent term of an invention patent