ES2927490T3

ES2927490T3 - Formulación parenteral estable de nimodipina

Info

Publication number: ES2927490T3
Application number: ES17783039T
Authority: ES
Inventors: S Kottayil; Amresh Kumar; Prasanna Sunthankar; Vimal Kavuru
Original assignee: Acasti Pharma US Inc
Current assignee: Acasti Pharma US Inc
Priority date: 2016-04-13
Filing date: 2017-04-12
Publication date: 2022-11-07
Anticipated expiration: 2037-04-12
Also published as: CA3021237A1; US20180325886A1; SI3442586T1; EP3442586B1; BR112018070960A2; HUE059921T2; IL262335A; JP2019511522A; KR20190005871A; US20200397773A1; DK3442586T3; CN114886850A; EP3442586A1; US20170296527A1; JP2022009013A; AU2020201863B2; US10765671B2; EP3442586A4; WO2017180718A1; US10092557B2

Abstract

Una inyección concentrada de nimodipina y una formulación diluida comprenden nimodipina (base o sal), una cantidad eficaz de un tensioactivo hidrófilo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección que es una solución acuosa, un disolvente orgánico, un aceite o una ciclodextrina, de modo que la la nimodipina está contenida sustancialmente en una solución inyectable concentrada, suspensión, emulsión o complejo como una micela o una partícula coloidal o un complejo de inclusión y la formulación es estable y clara. En ciertas realizaciones, el tensioactivo hidrofílico es polisorbato 80. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación parenteral estable de nimodipina

Campo de la invención

La presente invención proporciona una solución parenteral estable de nimodipina sin conservantes adecuada para la administración intravenosa (IV) continua. La composición de la solución parenteral consiste en nimodipina (concentraciones que varían de 0,01 a 1,0 mg/mL), un tensioactivo hidrófilo y un cosolvente, incluido el etanol. La concentración final de etanol en la formulación administrada es inferior al 2% p/v.

Antecedentes de la invención

La nimodipina, una 1,4-dihidropiridina sustituida soluble en lípidos con propiedades vasodilatadoras, está indicada para la profilaxis y el tratamiento de los déficits neurológicos isquémicos causados por vasoespasmos cerebrales después de una hemorragia subaracnoidea (HSA). Actualmente, el tratamiento con nimodipina de la lesión cerebral isquémica es el tratamiento de primera línea. En el hombre, la nimodipina se absorbe rápidamente después de la administración oral y las concentraciones máximas generalmente se alcanzan en una hora. La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 8 a 9 horas, pero las tasas de eliminación más tempranas son mucho más rápidas, equivalentes a una vida media de 1 a 2 horas; una consecuencia es la necesidad de dosificación frecuente (cada 4 horas). La nimodipina se elimina casi exclusivamente en forma de metabolitos y menos que 1% se recupera en la orina como fármaco inalterado. Se han identificado numerosos metabolitos, todos los cuales son inactivos o considerablemente menos activos que el compuesto original. Debido a un alto metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad de la nimodipina es en promedio el 13% después de la administración oral. La biodisponibilidad aumenta significativamente en pacientes con cirrosis hepática, con una Cmax de aproximadamente el doble que la normal, lo que obliga a disminuir la dosis en este grupo de pacientes.

Los productos actualmente aprobados en el mercado de EE. UU. son formas de dosificación líquidas y sólidas orales de nimodipina. La nimodipina se comercializa en los EE. UU. como una forma de dosificación oral, cápsulas NIMOTOP® (Bayer Pharmaceuticals Corp.) llenas de líquido y genéricos equivalentes. Las cápsulas NIMOTOP® y las versiones genéricas de las mismas contienen cada una 30 mg de nimodipina y se administran comúnmente en una dosis de 60 mg de dos cápsulas y se dosifican cada 4 horas. En el caso de que un paciente esté inconsciente o no pueda tragar, el contenido de la cápsula de nimodipina se extrae con una jeringa y se administra a través de una sonda intraoral o intranasal (p. ej., nasogástrica). El médico que administra la dosis puede, sin saberlo o debido a una manipulación inadecuada, extraer menos que la cantidad total de la dosis líquida de la cápsula, lo que presenta un riesgo sustancial de dosificación incompleta y supone una carga indebida para los profesionales médicos. La dosificación incompleta se ve exacerbada por los volúmenes de dosificación relativamente pequeños involucrados y la alta concentración de fármaco en las cápsulas disponibles comercialmente. Por lo tanto, el hecho de que un médico no dosifique la cantidad total del líquido de pequeño volumen y alta concentración de las cápsulas comerciales podría conducir a una dosis significativamente baja de nimodipina. Además, la FDA ha señalado en advertencias relacionadas con la administración oral de nimodipina a través de sondas nasogástricas que, debido a que una aguja estándar no cabe en una jeringa oral, la formulación dentro de una cápsula se extrae con una jeringa intravenosa. El uso de jeringas intravenosas para extraer la formulación de nimodipina de la cápsula aumenta la posibilidad de que el medicamento se administre por vía intravenosa sin darse cuenta, en lugar de por vía oral o por sonda nasogástrica.

Para tratar o controlar la progresión de la enfermedad de manera rápida y efectiva después de una HSA, generalmente se prefiere la administración intravenosa de nimodipina. La nimodipina intravenosa (IV) está aprobada en Europa y comercializada en Europa por Bayer con el nombre comercial Nimotop®. La nimodipina inyectable comercializada actualmente (Nimotop de Bayer®), disponible en Europa y otros mercados regulados, contiene grandes cantidades de disolvente orgánico: aproximadamente un 23,7% de etanol y un 17% de polietilenglicol 400. La gran cantidad de etanol de Nimotop es perjudicial para las personas que padecen alcoholismo o de un metabolismo deteriorado del alcohol y para las mujeres embarazadas o que alimentan a lactantes. Además, las altas concentraciones de etanol pueden causar dolor e irritación en el lugar de la inyección. Nimotop intravenoso se infunde con mayor frecuencia de forma continua hasta tres semanas. Debido al alto contenido de alcohol en la solución de Nimotop intravenoso de Bayer, se diluye mediante una infusión conjunta de solución salina y dextrosa a través de una llave de paso de tres vías.

La nimodipina tiene poca solubilidad en agua y, por lo tanto, es difícil de formular como un inyectable acuoso. Esa es la razón por la que la solución de infusión Nimotop intravenosa utiliza hasta un 23,7% de alcohol como cosolvente para solubilizar la nimodipina.

La patente de EE. UU. n.° 5.114.956 describe formulaciones parenterales que contienen nimodipina, que contienen 0,01-0,4% en peso de nimodipina, en relación con 100 partes en peso de un disolvente que consiste en 30-70% en peso, preferiblemente 45-70% en peso, de agua, 15-40% en peso, preferiblemente 15-30% en peso, de propilenglicol y/o polietilenglicol, preferiblemente con un peso molecular medio de 200, 400 y 600, 15-30% en peso, preferiblemente 15-25% en peso, de etanol y, en su caso, compuestos auxiliares y/o aditivos habituales.

El documento CN 101129366 A se refiere a una composición del fármaco nimodipina, y a un método de fabricación de la misma, que está constituida por nimodipina, sorbitol o un tensioactivo lipídico simple del tipo ácido graso de sorbitol anhidro, un buen disolvente de nimodipina, un solubilizante auxiliar y agua para inyectar para formar la solución concentrada de inyección o un agente oral. La invención tiene una gran densidad, buena estabilidad, bajos hallazgos y una técnica de fabricación simple, que no puede inducir daño al tejido cerebral debido a un espasmo cerebrovascular.

El documento CN 1480140 A se refiere a una inyección compuesta de nimodipina en forma de inyección líquida o polvo liofilizado que se prepara a partir de nimodipina y propanodiol y un tensioactivo del tipo Tween.

KIBBE A H ED - KIBBE A H (ED): "Handbook of Pharmaceutical Excipients, Carbomer, Glycerin, Isopropyl Myristate, Isopropyl Palmitate, Methylcellulose, Propylene Glycol", 1 de enero de 2000 (01-01-2000), Ha n Db OOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTES, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOC. [U.A.], WASHINGTON, DC; EE. UU., PÁGINA(S) 79 - 82, 220, XP002511422, ISBN: 978-0-85369-381-9.

A través de su Adverse Event Reporting System (AERS) y otras fuentes, incluida la bibliografía publicada, la FDA ha identificado 31 casos de errores de nimodipina entre 1989 y 2009, de los cuales 25 involucraron la administración del contenido de la cápsula oral por vía intravenosa según la FDA. Cuatro pacientes que recibieron nimodipina por vía intravenosa murieron, mientras que otros 5 sufrieron reacciones graves y un paciente sufrió daños permanentes, según la agencia.

Existe una necesidad médica no satisfecha de una forma de dosificación de nimodipina fácil de administrar para pacientes a los que les resulta difícil o que no pueden tragar y pacientes que están inconscientes. Un imperativo adicional es la necesidad de eliminar los errores de medicación graves que amenazan la vida como resultado de la administración inadecuada del fármaco.

Objetos y sumario de la invención

La presente invención tiene como objetivo proporcionar la composición y preparación de la formulación de nimodipina directamente infusible y su administración. Las referencias a una formulación inyectable de nimodipina concentrada no son parte de la presente invención y solo tienen fines ilustrativos.

De acuerdo con la reivindicación 1, la invención se refiere además a una formulación de nimodipina directamente infusible adecuada para la administración parenteral en seres humanos, que comprende nimodipina en una concentración de 0,01 mg/mL a 1,0 mg/mL, un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que consiste en etanol que comprende menos que 2% p/v de la formulación, un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable y del 0,01% al 2,5% p/v de un tensioactivo hidrófilo que consiste en polisorbato 80, de modo que la nimodipina esté contenida sustancialmente en las micelas, formulación que comprende un volumen de 50 mL a 1000 mL y está contenida en un recipiente farmacéuticamente aceptable, siendo la formulación una solución micelar transparente estable y sin precipitación de nimodipina. En realizaciones preferidas, la formulación es estable y transparente. En realizaciones, el tensioactivo hidrófilo es polisorbato 80. En ciertas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable es agua para inyección, y la nimodipina está contenida sustancialmente dentro de las micelas. En ciertas realizaciones preferidas, la nimodipina está sustancialmente contenida dentro de las micelas como una nanoemulsión. En realizaciones preferidas, la solución es predominantemente un medio acuoso, permaneciendo el medio de inyección diluido como una solución transparente que no muestra precipitado de nimodipina. En ciertas realizaciones preferidas, sustancialmente toda o toda la nimodipina contenida en la formulación está contenida en las micelas.

La invención también se dirige en parte a una formulación de nimodipina directamente infusible (sin dilución; por ej., adecuada para la administración parenteral) en seres humanos, que comprende nimodipina en una concentración de aproximadamente 0,01 mg/mL a aproximadamente 1,0 mg/mL, un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ej., para inyectar) seleccionado del grupo que consiste en una solución acuosa, un disolvente orgánico, un aceite, y una ciclodextrina, formulación que comprende un volumen de aproximadamente 50 mL a aproximadamente 1000 mL y está contenida en un recipiente farmacéuticamente aceptable (por ej., una bolsa o vial), en donde, cuando está presente, el disolvente orgánico comprende preferiblemente menos que 2% p/v o menos que 1% p/v de la formulación, una cantidad eficaz de un tensioactivo hidrófilo tal que la nimodipina está contenida sustancialmente en una solución diluida para inyectar en micelas y la formulación sigue siendo una solución transparente y no muestra precipitación de nimodipina. En realizaciones preferidas, el tensioactivo hidrófilo está contenido en una concentración de 0,01% a aproximadamente 2,5% p/v de la formulación directamente infusible (lista para usar). En ciertas realizaciones, el tensioactivo hidrófilo es un tensioactivo hidrófilo no iónico, que, en ciertas realizaciones, lo más preferiblemente comprende o consiste en polisorbato 80. En ciertas realizaciones, el disolvente orgánico comprende o consiste en etanol. En ciertas realizaciones preferidas, el vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable comprende agua para inyección. En ciertas realizaciones preferidas, el tensioactivo hidrófilo se incluye en una cantidad de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 2,5% de la formulación directamente infusible. En ciertas realizaciones preferidas, la formulación es estable cuando se expone a condiciones de 40 °C ± 2 °C/75% de HR ± 5% HR durante al menos 6 meses; o que es estable cuando se expone a condiciones de 25 °C ± 2°C/60% de HR ± 5% HR durante al menos 12 meses. En ciertas realizaciones preferidas, la nimodipina está contenida sustancialmente dentro de las micelas como una nanoemulsión.

La invención se dirige además en parte a una formulación de nimodipina directamente infusible adecuada para inyección en seres humanos, que comprende nimodipina en una concentración de aproximadamente 0,01 mg/mL a aproximadamente 1,0 mg/mL, un vehículo farmacéuticamente aceptable (p. ej., para inyección) seleccionado del grupo que consiste en una solución acuosa, un disolvente orgánico, un aceite y una ciclodextrina, formulación que comprende un volumen de aproximadamente 50 mL a aproximadamente 1000 mL, en donde, cuando está presente, el disolvente orgánico comprende preferiblemente menos que 2% p/v de la formulación, una cantidad efectiva de un tensioactivo hidrófilo tal que la nimodipina esté contenida sustancialmente en una solución inyectable diluida, suspensión, emulsión o complejo, como una micela o una partícula coloidal o un complejo de inclusión, y la formulación permanezca como una solución transparente y no muestre precipitación de nimodipina. En ciertas realizaciones, el tensioactivo hidrófilo es polisorbato 80. En ciertas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un disolvente orgánico, que además comprende agua para inyección.

En ciertas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un aceite, que además comprende de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 30%, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15%, y en ciertas realizaciones de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 3,0%, de un tensioactivo hidrófilo farmacéuticamente aceptable (denominado alternativamente como emulsionante), y la nimodipina está contenida sustancialmente dentro de las micelas. En ciertas realizaciones preferidas, la nimodipina está contenida sustancialmente dentro de las micelas como una nanoemulsión.

En ciertas realizaciones preferidas, el emulsionante se selecciona del grupo que consiste en un fosfolípido y un polietilenglicol. En otras realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una beta-ciclodextrina, en donde la nimodipina está sustancialmente contenida dentro de un complejo de inclusión. En ciertas realizaciones preferidas, la formulación de nimodipina está contenida dentro de una sola bolsa o botella de infusión para infusión intravenosa continua. En ciertas realizaciones preferidas de la formulación de nimodipina, el tamaño medio de partícula de las micelas o nanoemulsiones o complejos de nimodipina varía entre aproximadamente 0,5 nanómetros y aproximadamente 350 nanómetros, o entre aproximadamente 0,5 nm y aproximadamente 200 nm, o entre aproximadamente 5 nm y aproximadamente 50 nm. Preferiblemente, la formulación de nimodipina es transparente y no contiene un precipitado cristalino de nimodipina. Preferiblemente, la formulación de nimodipina es estable. La administración de la formulación de nimodipina mediante inyección o infusión permite minimizar el metabolismo de primer paso de la nimodipina por el hígado, y las formulaciones de nimodipina administradas mediante inyección tienen una biodisponibilidad significativamente mejorada en comparación con las formulaciones orales de nimodipina. En virtud de las formulaciones inyectables de nimodipina de la invención, se pueden mantener concentraciones consistentes de nimodipina en el plasma y el LCR del paciente (por ejemplo, un ser humano).

En realizaciones alternativas a las anteriores, la formulación de nimodipina se diluye con un vehículo farmacéutico adecuado para la ingestión oral o nasal (por ej., una solución acuosa adecuada).

En ciertas realizaciones preferidas de la formulación de nimodipina descrita anteriormente, el vehículo acuoso se selecciona del grupo que consiste en inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, dextrosa e inyección de Ringer con lactato.

En ciertas realizaciones preferidas de la formulación de nimodipina descrita anteriormente, el aceite se selecciona del grupo que consiste en aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de cacahuete.

En ciertas realizaciones preferidas, la formulación de nimodipina comprende además uno o más conservantes. Los ejemplos de conservantes adecuados incluyen, por ej., fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, ésteres metílico y propílico de ácido p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido bórico, p-hidroxibenzoatos, fenoles, compuestos fenólicos clorados, alcoholes, compuestos cuaternarios, mercuriales y mezclas de cualquiera de los anteriores.

En realizaciones adicionales, el tensioactivo hidrófilo comprende desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 2,5% de la formulación y, en ciertas realizaciones preferidas, el tensioactivo hidrófilo comprende al menos el 0,1% en la formulación de nimodipina diluida.

En ciertas realizaciones preferidas, el disolvente orgánico comprende al menos el 1% de la formulación (formulación diluida).

En ciertas realizaciones preferidas, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15% de la formulación.

En ciertas realizaciones preferidas, la formulación de nimodipina tiene un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 9, y en ciertas realizaciones preferidas, preferiblemente de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,5 u 8.

El método puede comprender además diluir el concentrado de nimodipina en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección seleccionado del grupo que consiste en una solución acuosa, un disolvente orgánico, un aceite y una ciclodextrina a un volumen de aproximadamente 50 mL a aproximadamente 1000 mL, en donde, cuando está presente, el disolvente orgánico comprende menos que 2% p/v de la formulación, y la formulación sigue siendo una solución transparente y no presenta precipitación cristalina de nimodipina. En ciertas realizaciones preferidas de la formulación diluida de nimodipina, el tamaño medio de partícula de las micelas o nanoemulsiones o complejos de nimodipina varía entre aproximadamente 0,5 nanómetros y aproximadamente 350 nanómetros, o entre aproximadamente 0,5 nm y aproximadamente 200 nm, o entre aproximadamente 5 nm y aproximadamente 50 nm.

La invención también se dirige a una formulación para usar en un método de tratamiento de pacientes humanos que tienen una condición seleccionada de un aneurisma, hemorragia subaracnoidea, angina vasoespástica, angina de Prinzmetal, angina estable, infarto agudo de miocardio, paro de miocardio, arritmia, hipertensión sistémica, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, cirugía de las arterias coronarias y miocardiopatía hipertrófica, que comprende la infusión continua de una solución intravenosa de nimodipina de acuerdo con la presente invención durante un período de aproximadamente tres semanas. El caudal de infusión de nimodipina puede ser, por ej., de aproximadamente 0,05 mg de nimodipina por hora a aproximadamente 5 mg de nimodipina por hora. En ciertas realizaciones, la dosis de nimodipina intravenosa es de aproximadamente 2 a 10 mg administrados cada cinco horas. En ciertas realizaciones, la formulación de nimodipina se administra mediante bolo intravenoso, infusión intravenosa, intraarterial, intraoral o intranasal utilizando una sonda nasogástrica. En ciertas realizaciones, el método comprende además diluir adicionalmente hasta una solución 2,5 x 10-5 molar de nimodipina para enjuagar las arterias expuestas después de cortar el aneurisma y antes de una infusión intravenosa de nimodipina administrada para mejorar el resultado del paciente. La formulación diluida puede estar contenida dentro de un equipo de infusión y una bolsa. En realizaciones adicionales, la bolsa de infusión se cubre con bolsas protectoras de luz ultravioleta (UV) para proteger aún más la nimodipina de la fotodegradación. En otras realizaciones preferidas, la formulación de nimodipina se administra como una infusión continua. En los métodos de la invención, se minimiza el metabolismo de primer paso por el hígado y se mejora la biodisponibilidad. Por lo tanto, se mantienen concentraciones constantes de nimodipina en el plasma y el LCR del paciente (p. ej., un ser humano).

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica que contiene base de nimodipina o cualquier sal farmacéutica aceptable como principio activo para la administración parenteral continua.

La presente invención está disponible en particular en forma de una solución para la administración parenteral que es una premezcla estéril sin conservantes lista para infusión sin necesidad de dilución adicional antes de la administración.

La forma de una solución inyectable concentrada se diluye en un medio apropiado (por ej., solución salina) a una solución para administración por infusión.

Como se usa en el presente documento, la expresión "dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos mamíferos, conteniendo cada unidad como ingrediente activo una cantidad predeterminada de nimodipina. Los ejemplos de dosis unitarias adecuadas de nimodipina de acuerdo con la invención incluyen una solución transparente o micelas o una nanoemulsión en recipientes adecuados, por ej., en una ampolla o vial.

La expresión "que comprende(n)" es un término inclusivo interpretado en el sentido de contener, abarcar, cubrir o incluir los elementos enumerados a continuación de la expresión, pero sin excluir otros elementos no enumerados.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad que, cuando se administra a un animal para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento de esa enfermedad.

Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye prevenir que la enfermedad ocurra en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad (tratamiento profiláctico), inhibiendo la enfermedad (ralentizando o deteniendo su desarrollo), proporcionar alivio de los síntomas o efectos secundarios de la enfermedad (incluido el tratamiento paliativo) y aliviando la enfermedad (provocando la regresión de la enfermedad).

El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular e intraesternal o técnicas de infusión.

Todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etc. utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se buscan obtener mediante la presente invención. Como mínimo, cada parámetro numérico debe interpretarse a la luz del número de dígitos significativos y los enfoques de redondeo ordinarios.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una representación gráfica de la concentración de nimodipina de la formulación del Ejemplo 3 a las concentraciones ensayadas (0,2 mg/mL, 0,02 mg/mL y 0,01 mg/mL) en solución de cloruro de sodio al 0,9%;

La Figura 2 es una representación gráfica de la concentración de nimodipina de la formulación del Ejemplo 3 a las concentraciones ensayadas (0,2 mg/mL, 0,02 mg/mL y 0,01 mg/mL) en solución de dextrosa al 5%; La Figura 3 es una representación gráfica de la concentración de nimodipina de la formulación del Ejemplo 3 a las concentraciones ensayadas (0,2 mg/mL, 0,02 mg/mL y 0,01 mg/mL) en solución de Ringer con lactato;

La Figura 4 es una representación gráfica de la concentración de la formulación de nimodipina del Ejemplo 3 a lo largo del tiempo, donde la formulación tiene una concentración de nimodipina de 2 mg/mL y está contenida en un vial de color ámbar y en un vial de vidrio transparente y expuesta a luz ultravioleta ;

La Figura 5 es una representación gráfica de la distribución de micelas del Ejemplo 3 antes de la esterilización terminal; y

La Figura 6 es una representación gráfica de la distribución de micelas del Ejemplo 3 después de la esterilización terminal.

La Figura 7 es una representación gráfica del perfil de concentración plasmática media-tiempo de nimodipina después de la administración de la referencia (solución oral) y de la infusión intravenosa continua del producto de ensayo (Ejemplo 14) en ratas.

La Figura 8 es una representación gráfica de las concentraciones medias de nimodipina en LCR en ratas tratadas con una formulación de infusión continua intravenosa de nimodipina.

La Figura 9 es una representación gráfica de la desviación estándar (SD) de las concentraciones plasmáticas de nimodipina en ratas tratadas con infusión intravenosa continua de nimodipina y solución oral de referencia.

Descripción detallada

La nimodipina es un antagonista dihidropiridínico del calcio. La nimodipina es 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 2-metoxietilo. Tiene un peso molecular de 418,5 y una fórmula molecular de C²¹H²⁶N²O⁷. La nimodipina inhibe la transferencia de iones de calcio a estas células y, por lo tanto, inhibe las contracciones del músculo liso vascular. Los procesos contráctiles de las células del músculo liso dependen de los iones de calcio, que entran en estas células durante la despolarización como corrientes transmembrana iónicas lentas. En experimentos con animales, la nimodipina tuvo un efecto mayor en las arterias cerebrales que en las arterias de otras partes del cuerpo, quizás porque es muy lipófila, lo que le permite cruzar la barrera hematoencefálica; se han detectado concentraciones de nimodipina de hasta 12,5 ng/mL en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con hemorragia subaracnoidea (HSA) tratados con nimodipina. Se desconoce el mecanismo preciso de acción de la nimodipina en seres humanos. Aunque los estudios clínicos demuestran un efecto favorable de la nimodipina sobre la gravedad de los déficits neurológicos causados por el vasoespasmo cerebral después de la HSA, no hay ninguna evidencia arteriográfica de que el fármaco prevenga o alivie el espasmo de estas arterias. Sin embargo, se desconoce si la metodología arteriográfica utilizada fue adecuada para detectar un efecto clínicamente significativo, si lo hubo, sobre el vasoespasmo.

La nimodipina es un polvo cristalino de color amarillo pálido casi insoluble en agua (2,5 pg/mL, 25 °C). Por lo tanto, su solubilidad intrínseca plantea desafíos en el desarrollo de una formulación farmacéutica inyectable que sea concentrada, estable y diluible. La presente invención tiene como objetivo resolver las deficiencias de solubilidad de las formas de dosificación de nimodipina previamente aprobadas mediante el desarrollo de una inyección de infusión de nimodipina robusta, estable y fácil de administrar. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar la composición y preparación de la solución de infusión de nimodipina y su administración.

Dos aspectos clave de una formulación líquida farmacéuticamente aceptable, p. ej., para uso parenteral, son la solubilidad del fármaco en el vehículo (disolvente) y la estabilidad de la formulación final (que incluye, pero no se limita a, la capacidad de la formulación para evitar que el fármaco se separe de la solución por precipitación). La técnica anterior está repleta de ejemplos de excipientes usados para solubilizar fármacos poco solubles en agua para formas de dosificación orales e inyectables. Dichos excipientes incluyen disolventes orgánicos, tensioactivos, triglicéridos, ciclodextrinas y fosfolípidos.

El uso de disolventes orgánicos, tales como el etanol, está limitado para formulaciones parenterales debido a la posible precipitación del principio activo (fármaco), dolor, inflamación y hemólisis tras la inyección. En las formas comerciales anteriores de nimodipina el etanol se usa tanto por razones de solubilidad como de estabilidad. Como se informó anteriormente en este documento, la formulación de nimodipina actualmente comercializada en Europa incluye 23,7% de etanol.

A diferencia de las formulaciones anteriores de administración intravenosa de nimodipina, la formulación de nimodipina de administración intravenosa de la presente invención es una solución que comprende nimodipina, un tensioactivo hidrófilo y una pequeña cantidad de un disolvente orgánico, en la que la nimodipina se disuelve en una pequeña cantidad de un disolvente orgánico mezclando y luego esta solución de nimodipina se combina con un tensioactivo hidrófilo para formar micelas de nimodipina en una solución transparente.

En ciertas realizaciones preferidas, el tensioactivo hidrófilo comprende un tensioactivo no iónico farmacéuticamente aceptable. El tensioactivo no iónico se incluye preferiblemente en una cantidad suficiente para inhibir la precipitación del fármaco en el medio farmacéuticamente aceptable para inyección (p. ej., solución acuosa) después de la dilución.

Los tensioactivos no iónicos forman micelas estables con el fármaco, pueden solubilizar el fármaco y pueden conferir fotoestabilidad adicional al fármaco.

Usando los valores HLB como una guía aproximada, los tensioactivos hidrófilos se consideran aquellos compuestos que tienen un valor HLB superior a 10, particularmente de 12 a 17. El tensioactivo no iónico hidrófilo (que tiene un HLB superior a 10) es más soluble en agua que en aceite.

Los tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables útiles en las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, compuestos de polioxietileno, alcoholes etoxilados, ésteres etoxilados, amidas etoxiladas, compuestos de polioxipropileno, alcoholes propoxilados, polímeros de bloques etoxilados/propoxilados y ésteres propoxilados, alcanolamidas, óxidos de amina, ésteres de ácidos grasos de alcoholes polihídricos, ésteres de etilenglicol, ésteres de dietilenglicol, ésteres de propilenglicol, ésteres de glicerilo, ésteres de ácidos grasos de poliglicerilo, ésteres de sorbitán, ésteres de sacarosa y ésteres de glucosa (dextrosa). Otros ejemplos son los productos de reacción de un aceite de ricino natural o polietoxilado y óxido de etileno. El aceite de ricino etoxilado puede tener un contenido de óxido de etileno de 25 a 100 moles de óxido de etileno por molécula, preferiblemente de 35 a 60 moles de óxido de etileno por molécula. El aceite de ricino natural o polietoxilado se puede hacer reaccionar con óxido de etileno en una relación molar de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:60, con eliminación opcional del componente polietoxilado de los productos. Los tensioactivos hidrófilos no iónicos útiles en la presente invención incluyen además alquilglucósidos; alquilmaltósidos; alquiltioglucósidos; lauril macrogolglicéridos; éteres alquílicos de polioxietileno; alquilfenoles de polioxietileno; ésteres de (mono y di)ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y glicerol; ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenados; copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno; ésteres de ácidos grasos de poliglicerilo; glicéridos de polioxietileno; esteroles de polioxietileno y análogos de los mismos; aceites vegetales de polioxietileno, aceites vegetales hidrogenados de polioxietileno; mezclas de reacción de polioles y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, en esteroles; ésteres de azúcar, éteres de azúcar; sucroglicéridos; sales de ácidos grasos, sales biliares, fosfolípidos, ésteres de ácido fosfórico, carboxilatos, sulfatos, sulfonatos. Más específicamente, el tensioactivo no iónico puede comprender, por ejemplo, ésteres de alcoholes grasos polioxietilenados, ésteres de ácidos grasos de sorbitán (Spans), ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenados, por ej., monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) (Tween 80), monoestearato de sorbitán polioxietilenado (20) (Tween 60), monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20) (Tween 20) y otros Tween, ésteres de sorbitán, ésteres de glicerol, por ej., Myrj y triacetato de glicerol (triacetina), polietilenglicoles, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, polisorbato 80, poloxámeros, poloxaminas, derivados de aceite de ricino polioxietilenado (p. ej., Cremophor® RH40, Cremophor A25, Cremophor A20, Cremophor® EL) y otros Cremophor, sulfosuccinatos, alquilsulfatos (SLS); Ésteres de ácidos grasos de glicerilo PEG tales como caprilato/caprato de glicerilo PEG-8 (Labrasol), caprilato/caprato de glicerilo PEG-4 (Labrafac Hydro WL 1219), laurato de glicerilo PEG-32 (Gelucire 444/14), monooleato de glicerilo PEG-6 (Labrafil M 1944 CS), linoleato de glicerilo PEG 6 (Labrafil M 2125 CS); mono- y di-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, tales como laurato de propilenglicol, caprilato/caprato de propilenglicol; Brij® 700, ascorbil-6-palmitato, estearilamina, laurilsulfato de sodio, triiricinoleato de polioxetilenglicerol y cualquier combinación o mezcla de los mismos. Aunque el polietilenglicol (PEG) en sí mismo no funciona como tensioactivo, una variedad de ésteres de ácidos grasos de PEG tienen propiedades tensioactivas útiles. Entre los monoésteres de ácidos grasos de PEG, los ésteres de ácido láurico, ácido oleico y ácido esteárico son los más útiles.

Ejemplos de los mismos incluyen laurato de PEG-8, oleato de PEG-8, estearato de PEG-8, oleato de PEG-9, laurato de ^pE^g-10, oleato de PEG-10, laurato de PEG-12, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, laurato de PEG-20 y oleato de PEG-20. Los ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol también son adecuados para usar como tensioactivos en las composiciones de la presente invención, tales como dilaurato de PEG-20, dioleato de PEG-20, diestearato de PEG-20, dilaurato de P^eG-32, dioleato de PEG-32, laurato de glicerilo PEG-20, laurato de glicerilo P^eG-30, laurato de glicerilo PEG-40, oleato de glicerilo PEG-20 y oleato de glicerilo PEG-30. El tensioactivo hidrófilo puede comprender además mezclas de cualquiera de los anteriores.

El polisorbato 80, un tensioactivo no iónico hidrófilo especialmente preferido en las formulaciones de la presente invención, es un tensioactivo comúnmente utilizado en formulaciones parenterales de proteínas para minimizar la desnaturalización en la interfase aire-agua. El polisorbato 80 también se usa a veces en formulaciones de soluciones inyectables de moléculas pequeñas con el fin de mejorar la solubilidad debido a la formación de micelas. Los polisorbatos son tensioactivos no iónicos de ésteres de sorbitán. Los polisorbatos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80 (Tween 80) y cualquier combinación o mezcla de los mismos. Otros tensioactivos preferidos adecuados incluyen poloxámero, poloxámero 407, transcutol. El tensioactivo puede ser cualquier tensioactivo adecuado para uso en composiciones farmacéuticas. Los tensioactivos adecuados también pueden ser tensioactivos hidrófilos iónicos o tensioactivos hidrófobos. Los tensioactivos hidrófilos adecuados pueden ser aniónicos, catiónicos, de iones híbridos o no iónicos, aunque actualmente se prefieren los tensioactivos hidrófilos no iónicos. Preferiblemente, las formulaciones de nimodipina de la invención incluyen al menos un tensioactivo hidrófilo no iónico.

Sin embargo, en otras realizaciones, las formulaciones de nimodipina pueden incluir mezclas de dos o más tensioactivos hidrófilos no iónicos, así como mezclas que contienen al menos un tensioactivo hidrófilo no iónico y al menos un tensioactivo hidrófobo.

En ciertas realizaciones, el tensioactivo puede ser uno o más de los tensioactivos descritos en la Patente de EE. UU. n.26.363.471.

En ciertas realizaciones de la presente invención, el disolvente orgánico es un alcohol por (ej., etanol) y el solubilizante es polisorbato.

En las realizaciones anteriores, la nimodipina se solubiliza usando agentes tensioactivos como solubilizantes a través de la formación de partículas coloidales llamadas micelas y se estabiliza usando cosolventes y/o sustratos apropiados en la formulación acuosa. Esto da como resultado la formación de micelas, o diminutas partículas coloidales que rodean la molécula de nimodipina, aislándola de las moléculas de agua que la rodean, pero formando una solución acuosa transparente. Las formulaciones líquidas son adecuadas para uso como administración parenteral, nasal u oral.

Las moléculas de tensioactivo miscible en agua como el polisorbato consisten en porciones hidrófobas e hidrófilas que pueden solubilizar fármacos seleccionados poco solubles en agua. Los tensioactivos también pueden autoensamblarse para formar micelas una vez que la concentración de monómero del tensioactivo alcanza la concentración micelar crítica. Por lo tanto, los tensioactivos pueden solubilizar moléculas de fármacos ya sea por un efecto cosolvente directo o por absorción en las micelas. Los tensioactivos no iónicos en las formulaciones orales e inyectables solubilizadas disponibles comercialmente incluyen aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor EL), aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor RH 40), polisorbato 20 (Tween 20), polisorbato 80 (Tween 80), succinato de d-tocoferol polietilenglicol 1000 (TPGS), Solutol HS-15, monooleato de sorbitán (Span 80), estearato de polioxilo 40 y varios glicéridos poliglicolizados, incluidos Labrafil M-1944CS, Labrafil M-2125CS, Labrasol, Gellucire 44/14 y Softigen 767.

En la presente invención, la formulación de nimodipina forma preferiblemente estructuras coloidales (micelas) de aproximadamente 10 nm de diámetro. En otras realizaciones preferidas, el diámetro medio de las estructuras coloidales varía de aproximadamente 0,5 nm a aproximadamente 200 nm y más preferiblemente de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 50 nm. En la presente invención, la estructura de las micelas de nimodipina es térmicamente estable durante un proceso de esterilización terminal mediante autoclave a 121 °C durante 30 minutos.

En realizaciones que utilizan un vehículo oleoso, la formulación puede incluir, por ejemplo, un vehículo oleoso en forma de emulsiones disponibles comercialmente que incluyen Intralipid (de aceite de soja al 10-20%), Liposyn (de aceite de cártamo al 10-20%) y Lipofundid MCT/TCL (aceite de soja y triglicéridos de cadena media al 5-10%). La nimodipina es soluble en aceite y puede formularse para administración intravenosa en una emulsión de aceite en agua porque la nimodipina se reparte en la fase oleosa.

En ciertas realizaciones preferidas, la formulación inyectable de nimodipina es un complejo de inclusión de ciclodextrina. Las ciclodextrinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, una p-ciclodextrina, tal como hidroxi-propilp-ciclodextrina, y una p-ciclodextrina que comprende uno o más restos de sulfonato de hidroxibutilo, tales como sulfobutil-éter-p-ciclodextrina, alfa-ciclodextrinas, gamma-ciclodextrinas y ciclodextrinas como se describe en la Pat. de EE. UU. n.° 6.610.671 o en la Pat. de EE. Uu . n.° 6.566.347. En una realización, la formulación inyectable de nimodipina comprende un complejo de inclusión de beta-ciclodextrina formado por la mezcla continua de nimodipina, un tensioactivo hidrófilo y beta-ciclodextrina durante 48 a 78 horas con calentamiento ocasional a aproximadamente 60 grados en un baño de agua para aumentar la formación de complejos.

En la presente invención puede usarse cualquier disolvente orgánico miscible con agua farmacéuticamente aceptable adecuado. La selección de un disolvente orgánico adecuado dependerá en parte de la solubilidad del material activo (nimodipina) en el disolvente, el grado en que el disolvente es miscible en agua y la tolerabilidad del disolvente. El disolvente debe ser fisiológicamente aceptable. Los ejemplos de disolventes que se pueden usar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, varios alcoholes tales como etanol, glicoles, glicerina, propilenglicol y varios polietilenglicoles y dimetil isosorbida (DMI). Los alcoholes útiles adicionales incluyen, pero no se limitan a, metanol (alcohol metílico), etanol (alcohol etílico), 1-propanol (alcohol n-propílico), 2-propanol (alcohol isopropílico), 1-butanol (alcohol n-butílico), 2-butanol (alcohol sec-butílico), 2-metil-1-propanol (alcohol isobutílico), 2-metil-2-propanol (alcohol t-butílico), 1-pentanol (alcohol n-pentílico), 3-metil-1-butanol (alcohol isopentílico), 2,2-dimetil-1-propanol (alcohol neopentílico), ciclopentanol (alcohol ciclopentílico), 1-hexanol (n-hexanol), ciclohexanol (alcohol ciclohexílico), 1-heptanol (alcohol n-heptílico), 1-octanol (alcohol n-octílico), 1-nonanol (alcohol n-nonílico), 1-decanol (alcohol ndecílico), 2-propen-1-ol (alcohol alílico), fenilmetanol (alcohol bencílico), difenilmetanol (difenilcarbinol), trifenilmetanol (trifenilcarbinol), glicerina, fenol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, 3-etoxi-1,2-propanodiol, di(etilenglicol) metil éter, 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 1,3-butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,2-pentanodiol, 1, 3-pentanodiol, 1,4-pentanodiol, 1,5-pentanodiol, 2,3-pentanodiol, 2,4-pentanodiol, 2,5-pentanodiol, 3,4-pentanodiol y 3,5-pentanodiol.

Dilución

Las formulaciones inyectables de nimodipina de la invención son preferiblemente transparentes y contienen la nimodipina en micelas o complejos de inclusión, etc., que se pueden diluir con un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección (por ej., agua para inyección) para producir una dispersión termodinámicamente estable de nanopartículas de un tensioactivo no iónico que son micelas, complejos de inclusión, etc., como se describe y divulga en el presente documento. La formulación de nimodipina diluida es estable, es decir, la nimodipina no se separa en fases en un amplio rango de temperaturas, en un amplio rango de dureza del agua y en un amplio rango de pH. Por lo tanto, el concentrado para inyección de nimodipina descrito en este documento, cuando se diluye con agua para inyección, solución salina, dextrosa o soluciones de infusión comúnmente disponibles hasta una concentración de 0,01 mg/mL, sigue siendo una solución transparente y no presenta precipitación de nimodipina.

De acuerdo con la presente invención, la formulación de nimodipina permite la administración de una sola bolsa o frasco de infusión de 250 mL que contiene nimodipina para administración intravenosa que comprende, por ej., menos que 2% o menos que 1% p/v de alcohol en un medio predominantemente acuoso, una mejora clara sobre Nimotop para administración intravenosa. Este menor contenido de alcohol en la formulación proporciona muchas ventajas conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, hace que la formulación de nimodipina de la invención sea adecuada para la administración a pacientes que sufren de alcoholismo, metabolismo alterado del alcohol y aquellas que están embarazadas y amamantando.

La presente invención es una formulación micelar de nimodipina que proporciona una solubilidad y estabilidad acuosas muy mejoradas, incluida la fotoestabilidad. La nimodipina no se separa por precipitación en esta formulación incluso cuando se diluye con agua hasta 250 veces su concentración original.

En ciertas realizaciones de la presente invención, el concentrado para inyección de nimodipina se diluye en una bolsa de infusión que contiene agua para inyección o cualquier solución de infusión intravenosa comúnmente disponible. Los volúmenes de infusión pueden variar entre aproximadamente 50 mL y aproximadamente 1000 mL. La presente invención prevé la dilución de la formulación en una sola bolsa de infusión y se infusiona durante un período específico, a diferencia de la inyección intravenosa Nimotop de Bayer, que requiere una llave de paso auxiliar de tres vías para infundir la solución de Nimotop junto con otras dos soluciones de infusión conjunta para evitar cualquier precipitación del fármaco. La invención actual proporciona una solución de infusión única que no precipita tras la dilución y/o administración, mejorando así la seguridad y la eficacia.

En ciertas realizaciones preferidas, la inyección de nimodipina se puede diluir aún más hasta una solución 2,5 x 10-5 molar de nimodipina para enjuagar las arterias expuestas después de cortar el aneurisma y antes de una infusión intravenosa de nimodipina administrada para mejorar el resultado del paciente.

En ciertas realizaciones preferidas, la nueva formulación de nimodipina sin disolvente (p. ej., menos que 1% p/v de disolvente orgánico tal como etanol) puede administrarse en bolo intravenoso, infusión intravenosa, intraarterial, intraoral e intranasal usando una sonda nasogástrica.

En ciertas realizaciones preferidas, la inyección de nimodipina después de la dilución con soluciones de infusión comúnmente disponibles, el equipo de infusión y la bolsa pueden cubrirse con bolsas protectoras contra la luz ultravioleta (UV) para protegerlo aún más de la fotodegradación.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía parenteral en formulaciones que eventualmente contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables, según se desee.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable parenteralmente no tóxico. Entre los vehículos y disolventes aceptables están el agua, la solución de Ringer y el cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los mono o diglicéridos sintéticos, además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los vehículos adecuados para la administración intravenosa incluyen solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), y soluciones que contienen agentes solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol y polipropilenglicol y mezclas de los mismos.

La formulación puede incluir un vehículo acuoso. Los vehículos acuosos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, dextrosa e inyección de Ringer con lactato. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de cacahuete.

A las preparaciones parenterales envasadas en envases de dosis múltiples se tienen que agregar agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas que incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, ésteres de metilo y propilo de ácido p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido bórico, p-hidroxibenzoatos, fenoles, compuestos fenólicos clorados, alcoholes, compuestos cuaternarios, mercuriales, mezclas de los anteriores y similares. Los agentes isotónicos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, cloruro de sodio y dextrosa. Los tampones incluyen fosfato y citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos locales incluyen clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes incluyen polisorbato 80 (TWEEN® 80) [Un agente secuestrante o quelante de iones metálicos incluye EDTA]. Los agentes de ajuste del pH farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico. Las formulaciones de nimodipina de la invención pueden incluir adicionalmente componentes fisiológicamente aceptables tales como cloruro de sodio y materiales similares usados convencionalmente para lograr la isotonicidad con los fluidos corporales típicos, tampones de pH para establecer un rango de pH fisiológicamente compatible y para mejorar la solubilidad de la nimodipina, conservantes, estabilizadores y antioxidantes y similares.

En ciertas realizaciones preferidas, las formulaciones inyectables después de la dilución con agua para inyección y otras soluciones de infusión intravenosa comúnmente disponibles, el pH de la solución diluida final será de aproximadamente 3 a aproximadamente 9, y en ciertas realizaciones preferidas de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 8. En algunas realizaciones de la presente invención, el pH se ajusta usando un tampón o agente alcalinizante farmacéuticamente aceptable, con agentes alcalinizantes y tampones adecuados que incluyen, pero no se limitan a, NaOH, KOH, trietilamina, meglumina, L-arginina, tampón de fosfato de sodio (ya sea fosfato de sodio tribásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico o ácido o-fosfórico), bicarbonato de sodio y mezclas de cualquiera de los anteriores.

En ciertas otras realizaciones, la formulación se puede hacer isotónica mediante la adición de un agente de tonicidad, tal como, pero sin limitarse a, cualquier azúcar, sal farmacéuticamente aceptable o cualquier combinación o mezcla de los mismos, tal como, pero sin limitarse a, dextrosa y cloruro de sodio. Los agentes de tonicidad pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 100 mOsm/kg a aproximadamente 500 mOsm/kg, o de aproximadamente 200 mOsm/kg a aproximadamente 400 mOsm/kg, o de aproximadamente 280 mOsm/kg a aproximadamente 320 mOsm/kg.

Tratamiento con nimodipina

De acuerdo con la presente invención, la solución de nimodipina intravenosa puede tratar afecciones tales como, pero sin limitarse a, aneurismas, hemorragia subaracnoidea, angina vasoespástica, angina de Prinzmetal, angina estable, infarto agudo de miocardio, paro miocárdico, arritmia, hipertensión sistémica, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, cirugía de las arterias coronarias y miocardiopatía hipertrófica.

La nimodipina está indicada para el tratamiento de los déficits neurológicos isquémicos después de una hemorragia subaracnoidea por aneurisma. Con respecto a una de solución de Nimotop® al 0,02% para perfusión (Bayer plc), el tratamiento recomendado es el siguiente: durante las dos primeras horas de tratamiento, se debe perfundir cada hora 1 mg de nimodipina, es decir, 5 mL de solución de Nimotop (aproximadamente 15 pg/kg pc/h), a través de un catéter central. Si se tolera bien, la dosis debe aumentarse después de dos horas a 2 mg de nimodipina, es decir, 10 mL de solución de Nimotop por hora (aproximadamente 30 pg/kg-pc/h), siempre que no se observe una disminución grave de la presión arterial. Los pacientes con un peso corporal inferior a 70 kg o con presión arterial inestable deben comenzar con una dosis de 0,5 mg de nimodipina por hora (2,5 mL de solución de Nimotop), o menos si es necesario. Las cápsulas de Nimotop también están disponibles en los EE. UU. para administración oral, conteniendo cada una 30 mg de nimodipina en un vehículo de glicerina, aceite de menta, agua purificada y polietilenglicol 400. La dosis oral es de 60 mg cada 4 horas durante 21 días consecutivos, preferiblemente no menos de una hora antes o dos horas después de las comidas.

En ciertas realizaciones de la presente invención, la solución de nimodipina para administración intravenosa se puede infundir continuamente durante un período de aproximadamente 3 semanas. El caudal de infusión se puede ajustar en función de la tolerancia del paciente y evitando una disminución de la presión arterial. El caudal de infusión preferida es de aproximadamente 0,05 mg de nimodipina por hora a aproximadamente 5 mg de nimodipina por hora. No es posible ajustar la dosis con las formas farmacéuticas orales actualmente aprobadas por la FDA de EE. UU.

En ciertas realizaciones de la presente invención, la dosis de nimodipina para administración intravenosa se reduce a aproximadamente 2 a 10 mg cada cinco horas en comparación con la dosis oral aprobada actual de 60 mg cada cuatro horas sin reducción en la eficacia y seguridad del producto farmacéutico. El actual producto farmacéutico de nimodipina oral aprobado por la FDA de EE. UU. tiene un alto metabolismo de primer paso que da como resultado numerosos metabolitos, todos los cuales son inactivos o considerablemente menos activos que el compuesto original. La biodisponibilidad de la nimodipina promedia el 13% después de la administración oral. El metabolismo de primer paso se evita mediante la administración intravenosa y se reduce la variabilidad intra-sujeto (paciente) asociada con las formas de dosificación orales aprobadas actualmente. Además, la infusión intravenosa continua de una sola bolsa o botella de las formulaciones de nimodipina de la invención es una forma conveniente de administrar la concentración eficaz de nimodipina a pacientes inconscientes y a pacientes que tienen dificultad para tragar formas de dosificación orales.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Los siguientes ejemplos de formulaciones no deben interpretarse como limitantes de la presente invención de ninguna manera y son solo muestras de las diversas formulaciones descritas en este documento. Los ejemplos inventivos son la formulación de nimodipina directamente infusible. Los ejemplos del concentrado no forman parte de la invención.

Ejemplos 1 - 4

La formulación de los Ejemplos 1 - 4 se preparó como sigue: se añadió nimodipina al etanol mientras se agitaba y mezclaba hasta que se observó una solución transparente. A continuación, se añadió polisorbato 80 como tensioactivo mientras se agitaba y mezclaba durante 30 minutos para formar micelas estables. A continuación, se aumentó el volumen a 5 mL con agua para inyección para preparar formulaciones de concentrados para inyección de nimodipina. Los concentrados de nimodipina para inyección se diluyen con cualquier cantidad de soluciones de infusión intravenosa de uso común. Los ingredientes de los Ejemplos 1 - 4 se exponen en la Tabla 1 a continuación:

Tabla 1

Ejemplo 5

La formulación de nimodipina del Ejemplo 3 se ensayó en estudios de dilución realizados con diferentes soluciones de infusión intravenosa de uso común (cloruro de sodio al 0,9%, dextrosa al 5% y solución de Ringer con lactato) para comprender la interacción química y observar si los cristales de nimodipina precipitan después de la dilución. No se observó precipitación de cristales de nimodipina después de la dilución de esta formulación con estas tres soluciones de infusión intravenosa diferentes, como se indica en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2

La Figura 1 es una representación gráfica de la concentración de nimodipina de la formulación del Ejemplo 3 a las concentraciones ensayadas (0,2 mg/mL, 0,02 mg/mL y 0,01 mg/mL) en solución de cloruro de sodio al 0,9%.

La Figura 2 es una representación gráfica de la concentración de nimodipina de la formulación del Ejemplo 3 a las concentraciones ensayadas (0,2 mg/mL, 0,02 mg/mL y 0,01 mg/mL) en solución de dextrosa al 5%.

La Figura 3 es una representación gráfica de la concentración de nimodipina de la formulación del Ejemplo 3 a las concentraciones ensayadas (0,2 mg/mL, 0,02 mg/mL y 0,01 mg/mL) en solución de Ringer con lactato.

La formulación concentrada del Ejemplo 3 también se expuso a la luz ultravioleta en una cámara de UV controlada durante 48 horas para comprender la fotodegradación de esta nueva formulación de nimodipina. La formulación de nimodipina se mantuvo en viales de vidrio transparente y de color ámbar en las mismas condiciones. Como se muestra en la Tabla 3 a continuación, no se observó fotodegradación en los viales de vidrio ámbar y transparente. Este resultado apoya la conclusión de que la formulación concentrada (micela) del Ejemplo 3 proporciona fotoestabilidad a la nimodipina.

Tabla 3

La Figura 4 es una representación gráfica de la duración de la exposición a la luz UV de la formulación de nimodipina del Ejemplo 3 donde la formulación tiene una concentración de nimodipina de 2 mg/mL y está contenida en un vial de color ámbar y en un vial de vidrio transparente. El gráfico muestra la concentración de nimodipina a lo largo del tiempo.

Ejemplos 6 - 8

En los Ejemplos 6-8, se prepara un concentrado de nimodipina como sigue: Se añade nimodipina al polisorbato 80 y polietilenglicol 400 mientras se agita y se mezcla durante 30 minutos para formar micelas estables y completar el volumen hasta 5 mL con agua para inyección. Se añade alcohol bencílico como conservante. Este concentrado inyectable de nimodipina se diluye con cualquier cantidad de soluciones de infusión intravenosa de uso común. Las formulaciones de los Ejemplos 6-8 se exponen con más detalle en la Tabla 4 a continuación:

Tabla 4

Ejemplos 9 - 11

En los Ejemplos 9-11, se prepara un concentrado de nimodipina de la siguiente manera: Se agrega nimodipina a polisorbato 80 y aceite de soya mientras se agita y se mezcla hasta que se observa una solución transparente y se añaden como emulsionantes fosfolípido Lipoid 80 y PEG 400 para hacer una nanoemulsión y/o una formulación autoemulsionante. Este concentrado de nimodipina para inyección se diluye con cualquier cantidad de solución de infusión intravenosa de uso común para formar nanoemulsiones. Las formulaciones de los Ejemplos 9-11 se exponen con más detalle en la Tabla 5 a continuación:

Tabla 5

Ejemplo 12

En el Ejemplo 12, se prepara un concentrado de nimodipina de la siguiente manera: Se añade beta-ciclodextrina al agua para inyección mientras agita y mezcla durante 15 minutos y se añade nimodipina y polisorbato 80 mientras se agita la dispersión anterior y se mezcla durante 48 horas para obtener una solución transparente. Se aplicó calentamiento utilizando un baño de agua calentado hasta 60 grados para aumentar la tasa de inclusión del complejo.

La formulación del Ejemplo 12 se expone con más detalle en la Tabla 6 a continuación:

Tabla 6

Ejemplo 13

En el Ejemplo 13, el concentrado de nimodipina del Ejemplo 3 se somete a un proceso de esterilización terminal mediante tratamiento en autoclave a 121 °C durante 30 minutos. La Figura 5 es un gráfico que muestra la distribución del tamaño de las micelas del Ejemplo 3 antes de la esterilización terminal con un pico en un diámetro de tamaño de partícula de aproximadamente 10 nm. La distribución de tamaños se midió usando un equipo Malvern Zetasizer Nano ZS a una temperatura de 25 °C. La Figura 6 es un gráfico que muestra la distribución de tamaños de las micelas del Ejemplo 3 después de la esterilización terminal (tratamiento en autoclave a 121 °C durante 30 minutos) con un pico en un diámetro de tamaños de partícula de aproximadamente 10 nm. La distribución de tamaños se midió usando un equipo Malvern Zetasizer Nano ZS a una temperatura de 25 °C. Basándose en estos resultados, se considera que la formulación del Ejemplo 3 es estable.

Ejemplo 14

La formulación del Ejemplo 14 se preparó como sigue: Se añadió nimodipina al etanol mientras se agitaba y mezclaba hasta que se observó una solución transparente. A continuación, se añadió polisorbato 80 como tensioactivo mientras se agitaba y mezclaba durante 30 minutos para formar micelas estables. A continuación, se añadió a la solución suficiente agua para inyección para generar 5 mL de concentrado de nimodipina para inyectar. El concentrado de nimodipina para inyectar se diluye adicionalmente con cualquier cantidad de una solución para infusión intravenosa de uso común. Los ingredientes de los Ejemplos 14 se exponen en la Tabla 7 a continuación:

Tabla 7

Ejemplo 15 (estabilidad)

Se llenaron botellas de vidrio color ámbar con las formulaciones del Ejemplo 3 (5 mL de concentrado), Ejemplo 3 (100 mL listos para infundir) y Ejemplo 14 (5 mL de concentrado) con un tapón de goma y un cierre hermético de apertura fácil (tipo marca registrada “Flip-Off”) y se sometieron a estudios de estabilidad bajo las siguientes condiciones:

- Condiciones aceleradas ICH a 40 °C ± 2 °C / 75% HR ± 5% HR; y

- Condiciones de temperatura ambiente ICH a 25 °C ± 2 °C / 60% HR ± 5% HR

Las muestras se analizaron para medir las impurezas del ensayo de nimodipina. También se registraron la estabilidad física de la fórmula inventada, el aspecto físico del ejemplo y la desviación del pH. La estabilidad del concentrado del Ejemplo 3 se proporciona en la Tabla 8 a continuación.

La estabilidad de la realización lista para infundir del Ejemplo 3 se proporciona en la Tabla 9 a continuación. Tabla 9. Datos de estabilidad del Ejemplo 3 listo para infundir (vial de color ámbar de 100 mL)

ND no detectado; Y - Conforme

La estabilidad del concentrado del Ejemplo 14 se proporciona en la Tabla 10 a continuación:

Ejemplo 16 (estudio in vivo)

Se realizó un estudio in vivo en ratas Wistar sanas para evaluar la liberación del fármaco a partir de una infusión intravenosa continua de nimodipina realizada de acuerdo con el Ejemplo 14. Se realizó un estudio paralelo de dosis única para evaluar la farmacocinética y la biodisponibilidad relativa en el plasma y el LCR (líquido cefalorraquídeo) de una infusión intravenosa única (durante 4 horas) de 0,73 mg de nimodipina frente a 5,5 mg de solución oral de nimodipina (Nymalize). El estudio farmacocinético se realizó en 6 ratas sanas (3 machos y 3 hembras). La formulación de ensayo fue una dosis única de 0,73 mg (concentración de 0,182 mg/mL después de dilución con solución para infusión D5W) de nimodipina administrada como infusión intravenosa continua a un caudal controlado durante un período de 4 horas (infusión continua). El producto de referencia fue una solución oral de 5,5 mg de nimodipina Nymalize (la biodisponibilidad oral de la nimodipina fue en promedio el 13% y, por lo tanto, la dosis oral se ajustó en consecuencia) administrada por vía oral con la ayuda de una sonda oral. Se recogieron muestras de sangre a los 15 minutos, 30 minutos y 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis. Se recogieron muestras de LCR 1, 2, 4 y 24 horas después de la dosis. Todas las muestras se analizaron utilizando un método analítico LC-MS validado.

Tabla 11

Tras la administración de una dosis única de 0,73 mg durante 4 horas mediante infusión continua, se encontró que la Cmáx fue 249 ng/mL a un Tmáx medio de 1,92 h. Se encontró que las AUCü-t media y AUCü-infinito fueron 1081 y 1084 ng*h/mL, respectivamente. Se encontró que la semivida de eliminación media fue 3,68 h. El aclaramiento y el volumen de distribución fueron 11,4 mL/min y 3,66 L, respectivamente.

Tras la administración de una dosis única de 5,5 mg en solución oral, se encontró que la Cmáx media fue 479 ng/mL a un Tmáx medio de 0,75 h. Se encontró que las AUC⁰-t y AUC⁰-infinito fueron 1850 y 1850 ng*h/mL, respectivamente. Se encontró que la semivida de eliminación media fue 2,6 h. Se encontró que la biodisponibilidad relativa fue del 22,6% en relación con el producto de ensayo de infusión continua intravenosa.

Los resultados farmacocinéticos se dan en las Tablas 12 y 13 y en la Figura 7 [perfil de concentración plasmática media de nimodipina-tiempo después de la infusión intravenosa continua de la referencia (solución oral) y del producto de ensayo (Ejemplo 14) en ratas].

Tabla 12. Resultados farmacocinéticos de la infusión continua de nimodipina

Tabla 13. Resultados farmacocinéticos de la solución oral de nimodipina

Tabla 14. Concentraciones de nimodipina en plasma y LCR en ratas tratadas con la formulación de infusión continua intravenosa de nimodipina del Ejemplo 14

Se observaron concentraciones constantes de nimodipina en el LCR durante la infusión de una dosis única de 0,73 mg administrada durante 4 horas. El rango de concentraciones de nimodipina en LCR se midió y estaba en 1,26 - 1,56 ng/mL. Se lograron concentraciones consistentes de nimodipina en LCR en 1 hora tras la infusión. Se encontró que la relación LCR/Plasma fue consistente hasta 4 horas de infusión con un rango entre 0,0064 y 0,0075. Las concentraciones de nimodipina en plasma y LCR en ratas tratadas con la formulación de infusión continua intravenosa de nimodipina se dan en la Tabla 14 y en la Figura 8.

Debido al alto metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad oral de la nimodipina en este estudio es en promedio 22%. Durante el período de tratamiento oral, las concentraciones plasmáticas y la forma de la curva de concentración variaron considerablemente entre las ratas, probablemente reflejando la variabilidad en el primer paso de eliminación, lo cual también refleja la baja biodisponibilidad oral media de nimodipina.

La biodisponibilidad absoluta de la infusión intravenosa continua de nimodipina es 100%. La mayor biodisponibilidad de la formulación de infusión intravenosa también da como resultado una menor variabilidad farmacocinética. Además, evitar un efecto de primer paso después de la infusión intravenosa tiene el potencial de disminuir el impacto de las interacciones farmacológicas asociadas con la inducción o inhibición de CYP3A4. La desviación estándar (SD) de las concentraciones plasmáticas de nimodipina en ratas tratadas con infusión intravenosa continua de nimodipina y solución oral de referencia se dan en la Tabla 15 y en la Figura 9.

Tabla 15

Puede concluirse que cuando la formulación de nimodipina micelar estable de la invención se administra como una infusión intravenosa continua, se minimiza el metabolismo de primer paso por el hígado y da como resultado la mejora de la biodisponibilidad. Por lo tanto, se mantienen concentraciones consistentes de nimodipina en plasma y LCR.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de nimodipina directamente infusible adecuada para la administración parenteral en seres humanos, que comprende nimodipina en una concentración de 0,01 mg/mL a 1,0 mg/mL, un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que consiste en etanol que comprende menos que 2% p/v de la formulación, un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, y 0,01% - 2,5% p/v de un tensioactivo hidrófilo que consiste en polisorbato 80, de manera que la nimodipina está contenida sustancialmente en micelas, formulación que comprende un volumen de 50 mL a 1000 mL y está contenida en un recipiente farmacéuticamente aceptable, siendo la formulación una solución micelar transparente estable y que no muestra precipitación de nimodipina.

2. Formulación de nimodipina según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de pacientes humanos que tienen una afección seleccionada de aneurisma, hemorragia subaracnoidea, angina vasoespástica, angina de Prinzmetal, angina estable, infarto agudo de miocardio, paro de miocardio, arritmia, hipertensión sistémica, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, cirugía de las arterias coronarias y miocardiopatía hipertrófica, que comprende infundir continuamente una solución de nimodipina intravenosa según la reivindicación 1 durante un período de tres semanas.

3. Formulación de nimodipina según la reivindicación 1 ó 2, para uso en el tratamiento de pacientes humanos, en la que el caudal de infusión de nimodipina es de 0,05 mg de nimodipina por hora a 5 mg de nimodipina por hora, y la dosis de nimodipina intravenosa es de 2 a 10 mg administrada cada cinco horas.