KR20190005871A - 안정한 니모디핀 비경구 제제 - Google Patents

안정한 니모디핀 비경구 제제 Download PDF

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KR20190005871A
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nimodipine
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concentrate
pharmaceutically acceptable
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에스. 조지 코테일
암레쉬 쿠마르
프라잔나 순탄카르
비말 카부루
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노틱 홀딩스 잉크.
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Abstract

니모디핀 주사 농축물 및 희석된 제제는 니모디핀(염기 또는 염), 유효량의 친수성 계면활성제, 및 수용액, 유기 용매, 오일, 또는 사이클로덱스트린인 약학적으로 허용가능한 주사용 담체를 포함하고, 이로써 상기 니모디핀이 미셀 또는 콜로이드 입자 또는 포접 복합체로서 농축 주사액, 현탁액, 에멀션 또는 복합체 내에 실질적으로 함유되고, 상기 제제가 안정하며 투명하도록 한 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.

Description

안정한 니모디핀 비경구 제제
본 발명은 연속적 정맥내(IV) 투여에 적합하는, 안정한 무방부제 니모디핀 비경구 용액을 제공한다. 그 비경구 용액 조성물은 니모디핀(약 0.01 mg/㎖ 내지 약 5 mg/㎖ 범위의 농도), 친수성 계면활성제 및 보조 용매, 바람직하게는 에탄올로 이루어진다. 투여된 제제 중의 에탄올의 최종 농도는 바람직하게는 약 2 w/v% 미만이다.
니모디핀, 혈관확장 특성을 갖는 지용성의 치환된 1,4-디하이드로피리딘은, 지주막하출혈(SAH) 후의 뇌혈관연축에 의해 유발된 허혈성 신경학적 결손의 예방과 치료에 명시되고 있다. 현재, 허혈성 뇌손상의 니모디핀 치료는 최일선의 치료이다. 사람에게 있어서, 니모디핀은 경구 투여 후에 신속하게 흡수되며, 피크 농도는 일반적으로 1시간 이내에 도달하게 된다. 말기 제거 반감기는 대략 8시간 내지 9시간이지만, 초기 제거 속도는 1-2시간의 반감기와 대등하게 훨씬 더 빠르다; 결과적으로 빈번한 투약(4시간 마다)이 필요하다. 니모디핀은 거의 전적으로 대사물의 형태로 제거되며, 1% 미만은 미변화된 약물로서 오줌에서 회수된다. 수 많은 대사물은 모두 모체 화합물에 대하여 비활성이거나 그 모체 화합물보다 활성이 상당히 덜하다는 사실은 밝혀진 바 있다. 높은 초회 통과 대사율(first-pass metabolism) 때문에, 니모디핀의 생체이용효율은 경구 투여 후에 평균 13%이다. 생체이용효율은 간경화증이 있는 환자에서 현저히 증가하여 정상인의 대략 2배의 Cmax를 가지게 되는데, 이러한 그룹의 환자들은 투약량을 감소시키는 것이 필요하다.
현재 미국 시장에서 승인된 제품으로는 니모디핀의 경구용 고체 및 액체 제형이 있다. 니모디핀은 경구 제형인 NIMOTOP® 액상 충전된 캡슐(바이엘 파마수티컬즈 코포레이션, Bayer Pharmaceuticals Corp.) 및 이와 동등한 복제약들로서 미국에서 시판되고 있다. NIMOTOP® 캡슐 및 이와 동등한 복제약 버전은 각각 30 mg의 니모디핀을 함유하고 있으며, 통상적으로 2개의 캡슐의 60 mg 용량으로 투여되고, 4시간 마다 투약한다. 환자가 의식이 없거나 삼킬 수 없는 경우에는, 니모디핀 캡슐 내용물을 주사기로 추출하여 구내 또는 비강내 튜브(예컨대, 비위관)를 통해 투여한다. 용량을 투여하는 의사들은 잘 모르거나 또는 부적절한 취급으로 인해 캡슐로부터 총함량 미만인 양의 액체 용량을 추출하고, 그에 따라 불완전한 투약의 실질적인 위험을 야기하고 전문 의료진에게 과도한 부담을 부여한다. 불완전한 투약은 관련된 시판중인 캡슐내 비교적 적은 용량의 부피 및 높은 약물 농도에 의해 가중된다. 이러한 이유로, 의사가 시판중인 캡슐로부터 고농도의 작은 부피 액체의 총량을 투약하지 못하는 것은 유효 용량 이하의 니모디핀의 투약을 초래할 수 있다. 또한, FDA는, 비위관을 통한 경구 니모디핀 투여와 관련한 주의사항에서, 표준 바늘이 경구 주사기에 적합하지 때문에 캡슐 내의 제제가 정맥내 주사기를 사용하여 추출된어야 한다는 점을 주지시키고 있다. 캡슐로부터 니모디핀 제제를 추출하는데 주사기를 사용하는 것은 약제가 입 또는 비위관으로 투여되기보다는 의도적으로 정맥내 투여되는 기회를 증가시키게 된다.
SAH 이후 질병의 진행을 신속하게 그리고 효율적으로 치료 또는 제어하기 위해서는, 니모디핀의 정맥내 투여가 통상 바람직하다. 정맥내(IV) 니모디핀은 유럽에서 승인되어 Nimotop®이라는 상표명으로 바이엘(Bayer)에 의해 유럽에서 판매되고 있다. 현재 유럽 및 다른 규제 시장에서 이용가능한 현재 시판중인 주사가능한 니모디핀(바이엘의 Nimotop®)은 다량의 유기 용매 - 약 23.7%의 에탄올 및 17%의 폴리에틸렌 글리콜 400을 함유하고 있다. Nimotop 중의 다량의 에탄올은 알콜 중독 또는 손상된 알콜 대사를 앓고 있는 사람들과 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성들에게 해롭다. 또한, 고농도의 에탄올은 주사 부위에 통증과 가려움을 유발할 수 있다. IV Nimotop은 3주까지 연속적으로 가장 빈번하게 주입된다. 바이엘의 IV Nimotop 용액 내의 높은 알콜 함량으로 인해, 이것은 쓰리웨이 스톱콕(three-way stopcock)에 의해 염수 및 덱스트로스를 동시 주입함으로써 희석된다.
니모디핀은 불량한 수용성을 갖기 때문에 수성 주사액으로서 제제화하기 어렵다. 이것은 Nimotop IV 주입액이 니모디핀을 가용화시키기 위해 보조 용매로서 23.7% 이하의 알콜을 이용하는 이유이다.
미국 특허 제5,114,956호는 니모디핀을 함유하는 비경구 제제를 기술하고 있는데, 이 제제는 30-70 중량%, 바람직하게는 45-70 중량%의 물, 15-40 중량%, 바람직하게는 15-30 중량%의 프로필렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(바람직하게는 평균 분자량 200, 400 및 600을 지닌 것), 15-30 중량%, 바람직하게는 15-25 중량%의 에탄올, 및 필요한 경우, 통상적인 보조제 및/또는 첨가제로 이루어지는 용매 100 중량부에 대해 0.01-0.4 중량%의 니모디핀을 함유한다.
FDA는, 간행된 문헌을 비롯한 이의 의약품 부작용 보고 시스템(AERS) 및 다른 원천을 통해, 1989년과 2009년 사이에 31건의 니모디핀 투약 오류를 확인하였는데, 그 중 25건은 FDA에 따라 경구 캡슐의 함량을 정맥내 투여하는 것과 관련되어 있다. FDA에 따르면, 니모디핀을 정맥내 투여한 4명의 환자들은 사망하였고, 반면에 또다른 5명의 환자는 중증 반응을 겪었으며 한 명의 환자는 영구적인 손상을 입었다.
니모디핀 제형을 삼키는 것이 어렵거나 삼킬 수 없는 환자 및 의식이 없는 환자에게는 니모디핀 제형을 쉽게 투여하기 위한 의료적 요구는 충족되지 못한 채로 남아 있다. 추가의 긴급한 과제는 약물의 부적절한 투여의 결과로서 생명을 위협하는 심각한 투약 오류를 제거하는 것이다.
발명의 목적 및 개요
본 발명의 목적은 투여하는데 있어서 강력하고, 안정하며, 그리고 용이한 니모디핀 주입액을 개발함으로써 이전에 승인된 니모디핀 제형의 용해도 결함을 해결하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 니모디핀 주입액의 조성 및 제조 및 그의 투여를 제공하는 것이다.
상기 목적 및 다른 목적에 따르면, 추가로 본 발명은 부분적으로 니모디핀 농축물 제제로서, 약 0.01 mg/㎖ 또는 약 0.5 mg/㎖ 내지 약 5 mg/㎖ 농도의 니모디핀 염기 또는 니모디핀의 약학적으로 허용가능한 염; 유기 용매; 수성 담체; 및 유효량의 친수성 계면활성제를 포함하고, 이로써 농축물 제제 내의 니모디핀이 미셀 내에 함유되도록 한 니모디핀 농축물 제제에 대한 것이다. 바람직한 특정 실시양태에서, 본 발명은 부분적으로 니모디핀 주사 농축물 제제로서, 약 0.5 mg/㎖ 내지 약 5 mg/㎖ 농도의 니모디핀; 30 w/w% 초과 내지 약 90 w/w% 양의 유기 용매; 약 0.005% 내지 약 30%, 바람직하게는 약 0.5% 또는 1% 내지 약 15%의 친수성 계면활성제; 및 농축물 제제의 약 30 내지 약 80%를 포함하는 약학적으로 허용가능한 주사용 수성 담체를 포함하고, 이로써 농축물 내의 니모디핀이 미셀 내에 함유되도록 한 니모디핀 주사 농축물 제제에 대한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 제제는 안정하며 투명하다. 특정 실시양태에서, 상기 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 특정 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 주사용수이고, 상기 니모디핀은 미셀 내에 실질적으로 함유되어 있다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 유기 용매는 에탄올을 포함하거나 에탄올로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 농축물의 단위 용량은 주사용수를 사용하여 총 부피 5 ㎖로 희석되어 약학적으로 허용가능한 용기, 예컨대, 앰풀 또는 바이알 내에 봉입된다. 특정 실시양태에서, 상기 니모디핀 주사 농축물은, 유효량의 보존제를 더 포함한다. 상기 니모디핀 주사 농축물의 바람직한 특정 실시양태에서, 미셀 또는 나노에멀션의 중앙 입자 크기(median particle size)는 약 0.5 나노미터 내지 약 350 나노미터, 또는 약 0.5 nm 내지 약 200 nm, 또는 약 5 nm 내지 약 50 nm 범위이다. 바람직하게는, 상기 니모디핀 농축물 제제는 투명하며 결정 니모디핀 침전물을 함유하지 않는다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 니모디핀은 나노에멀션으로서 미셀 내에 실질적으로 함유되어 있다. 추가로, 본 발명은 부분적으로 (예컨대, 상기 기술된 바와 같은) 본 발명의 니모디핀 농축물 제제에 관한 것이며, 상기 농축물 제제는, 주사를 위한 희석된 제제가 약 2 w/v% 미만 또는 바람직하게는 약 1 w/v% 미만의 유기 용매(예컨대, 알콜)를 함유하도록, 적절한 주사용 매질 중에 희석된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 용액은 주로 수성 매질이고, 상기 희석 주사용 매질은 니모디핀의 침전물을 나타내지 않는 투명한 용액으로 유지된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 농축물은 적절한 주사용 매질 중에 희석되는 경우 인간 환자에 대한 250 ㎖ 단일 주입 백 또는 병의 비경구 투여를 허용하며, 상기 희석된 제제는 약 2 w/v% 미만 또는 바람직하게는 약 1 w/v% 미만의 유기 용매(예컨대, 알콜)를 함유한다. 특정 실시양태에서, 상기 농축물 및 희석된 용액은 유효량의 약학적으로 허용가능한 보존제를 더 포함한다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 제제 내에 포함된 실질적으로 모든 니모디핀 또는 모든 니모디핀이 미셀 내에 함유되어 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 부분적으로 니모디핀 주사 농축물 제제로서, 약 0.5 mg/㎖ 내지 약 5 mg/㎖ 농도의 니모디핀; 약 1% 내지 약 15%의 친수성 계면활성제; 및 상기 주사 농축물 제제의 약 10% 내지 약 90%를 포함하는, 수용액, 유기 용매, 오일 및 사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 주사용 담체를 포함하고, 이로써 상기 니모디핀이 미셀 또는 콜로이드 입자 또는 포접 복합체(inclusion complex)로서 농축 주사액, 현탁액, 에멀션 또는 복합체 내에 실질적으로 함유되고 상기 제제가 안정하고 투명하도록 한 니모디핀 주사 농축물 제제에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 특정 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 약 0.5% 내지 약 30%의 약학적으로 허용가능한 친수성 계면활성제(대안으로 본원에서 유화제로서 지칭됨)를 더 포함하는 주사용수이고, 상기 니모디핀은 미셀 내에 실질적으로 함유되어 있다. 다른 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 유기 용매이고, 상기 농축물은 주사용수를 더 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 약 0.005% 내지 약 30%, 보다 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 15%의 약학적으로 허용가능한 친수성 계면활성제를 더 포함하는 오일이고, 상기 니모디핀은 미셀 내에 실질적으로 함유되어 있다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 친수성 계면활성제(유화제)는 인지질 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 그 농축물의 단위 용량은 주사용수를 사용하여 총 부피 5 ㎖로 희석되어 약학적으로 허용가능한 용기, 예컨대 앰풀 또는 바이알 내에 봉입된다. 특정 실시양태에서, 상기 니모디핀 주사 농축물은, 유효량의 보존제를 더 포함한다. 상기 니모디핀 주사 농축물의 바람직한 특정 실시양태에서, 미셀 또는 나노에멀션의 중앙 입자 크기는 약 0.5 나노미터 내지 약 350 나노미터, 또는 약 0.5 nm 내지 약 200 nm, 또는 약 5 nm 내지 약 50 nm 범위이다. 바람직하게는, 상기 니모디핀 농축물 제제는 투명하며 결정 니모디핀 침전물을 함유하지 않는다. 바람직하게는, 상기 니모디핀 농축물 제제는 안정하다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 니모디핀은 나노에멀션으로서 미셀 내에 실질적으로 함유되어 있다.
추가로, 본 발명은 부분적으로 인간에 있어서 (희석하지 않고; 예컨대, 비경구 투여에 적절한) 직접 주입가능한 니모디핀 제제로서, 약 0.01 mg/㎖ 내지 약 1.0 mg/㎖ 농도의 니모디핀; 수용액, 유기 용매, 오일 및 사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 (예컨대, 주사용) 담체, 유효량의 친수성 계면활성제를 포함하고, 이로써 상기 제제가 약 50 ㎖ 내지 약 1000 ㎖의 부피로 포함되고 약학적으로 허용가능한 용기(예컨대, 백 또는 바이알) 내에 함유되며, 유기 용매가 존재하는 경우 바람직하게는 상기 제제의 2 w/v% 미만 또는 1 w/v% 미만을 포함하고, 상기 니모디핀이 희석된 주사액으로 미셀 내에 실질적으로 함유되고, 상기 제제가 투명한 용액으로 유지되어 니모디핀의 침전을 나타내지 않도록 한 직접 주입가능한 니모디핀 제제에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서 상기 친수성 계면활성제는 직접 주입가능한(즉시 사용 가능한) 제제의 0.01 w/v% 내지 약 2.5 w/v%이다. 특정 실시양태에서, 상기 친수성 계면활성제는 비이온성 친수성 계면활성제이고, 특정 실시양태에서 가장 바람직하게는 폴리소르베이트 80을 포함하거나 폴리소르베이트 80으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 상기 유기 용매는 에탄올을 포함하거나 에탄올로 이루어진다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 수성 담체는 주사용수를 포함한다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 친수성 계면활성제는 직접 주입가능한 제제의 약 0.01% 내지 약 2.5%의 양을 포함한다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 제제는 적어도 6개월 동안 40℃±2℃/75%RH±5%RH의 조건에 노출되는 경우 안정하거나; 또는 적어도 12개월 동안 25℃±2℃/60%RH±5%RH의 조건에 노출되는 경우 안정하다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 니모디핀은 나노에멀션으로서 미셀 내에 실질적으로 함유되어 있다.
다른 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 베타-사이클로덱스트린이고, 이 경우 니모디핀은 포접 복합체 내에 실질적으로 포함되어 있다. 특정 실시양태에서, 농축물의 단위 용량은 주사용수를 사용하여 총 부피 5 ㎖로 희석되어 약학적으로 허용가능한 용기, 예컨대, 앰풀 또는 바이알 내에 봉입된다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 유기 용매는 에탄올을 포함한다.
유기 용매가 약학적으로 허용가능한 담체 내에 포함되는 본 발명의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 예컨대, 농축물의 적어도 25%, 및 특정 실시양태에서 농축물의 적어도 40%를 포함할 수 있다.
바람직한 특정 실시양태에서, 상기 니모디핀 농축물은 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖, 바람직하게는 약 5 ㎖의 부피를 가지며, 앰풀 또는 바이알 내에 함유되어 있다.
특정 실시양태에서, 상기 니모디핀 주사 농축물은 0.01 mg/㎖까지 주사용수, 염수, 덱스트로스 또는 기타 통상적으로 이용가능한 주입액에 의해 희석되고, 투명한 용액으로 유지되어 니모디핀의 결정 침전을 나타내지 않는다. 상기 니모디핀 주사 농축물은 투여, 예들 들어 주로 수성 매질 중에 예컨대 1 w/v% 미만의 알콜을 함유하는 100 ㎖ 또는 바람직하게는 250 ㎖의 단일 주입 백 또는 병의 투여를 허용하는 적절한 주사용 매질에 의해 희석될 수 있는 것이 바람직하며, 상기 희석된 주사용 매질은 니모디핀의 침전을 나타내지 않는 투명한 용액으로 유지된다.
추가로 본 발명은 부분적으로 약 0.01 mg/㎖ 내지 약 1.0 mg/㎖ 농도의 니모디핀; 수용액, 유기 용매, 오일 및 사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 (예컨대, 주사용) 담체를 포함하는, 인간에게 주사하기에 적절한 니모디핀 제제에 관한 것이며, 상기 제제는 약 50 ㎖ 내지 약 1000 ㎖의 부피로 포함되고, 유기 용매는 존재하는 경우 바람직하게는 제제의 2 w/v% 미만을 포함하고, 상기 니모디핀이 미셀 또는 콜로이드 입자 또는 포접 복합체로서 희석 주사액, 현탁액, 에멀션 또는 복합체 내에 실질적으로 함유되고, 상기 제제가 투명한 용액으로 유지되어 니모디핀의 침전을 나타내지 않도록 하는 유효량의 계면활성제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 특정 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 주사용수를 더 포함하는 유기 용매이다. 특정 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 약 0.005% 내지 약 30%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15%, 및 특정 실시양태에서 약 0.005% 내지 약 3.0%의 약학적으로 허용가능한 친수성 계면활성제(대안으로 본원에서 유화제로서 지칭됨)를 더 포함하는 오일이며, 상기 니모디핀은 미셀 내에 실질적으로 함유되어 있다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 니모디핀은 나노에멀션으로서 미셀 내에 실질적으로 함유되어 있다.
바람직한 특정 실시양태에서, 상기 유화제는 인지질 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 베타-사이클로덱스트린이고, 이 경우 니모디핀은 포접 복합체 내에 실질적으로 포함되어 있다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 니모디핀 제제는 연속적 정맥내 주입을 위한 단일 주입 백 또는 병 내에 함유되어 있다. 상기 니모디핀 제제의 바람직한 특정 실시양태에서, 니모디핀 미셀 또는 나노에멀션 또는 복합체의 중앙 입자 크기는 약 0.5 나노미터 내지 약 350 나노미터, 또는 약 0.5 nm 내지 약 200 nm, 또는 약 5 nm 내지 약 50 nm 범위이다. 바람직하게는, 상기 니모디핀 제제는 투명하며 결정 니모디핀 침전물을 함유하지 않는다. 바람직하게는, 상기 니모디핀 제제는 안정하다. 주사 또는 주입을 통한 니모디핀 제제의 투여는 간에 의한 니모디핀의 초회 통과 대사를 최소화되는 것을 허용하고, 주사를 통해 투여된 상기 니모디핀 제제는 경구 니모디핀 제제에 비해 생체이용효율이 크게 향상된다. 본 발명의 니모디핀 주사가능한 제제에 의하면, 일정한 수준의 니모디핀이 (예컨대, 인간) 환자의 혈장과 CSF 내에서 유지될 수 있다.
상기에 대한 대안적인 실시양태에서, 상기 니모디핀 제제는 경구 또는 비강 섭취를 위해 적절한 약학적 담체(예컨대, 적절한 수용액)에 의해 희석된다.
상기 기술한 니모디핀 농축물 및 제제의 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 수성 담체는 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균 주사용수, 덱스트로스 및 유산화 링거 주사액으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 기술한 니모디핀 농축물 및 제제의 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 오일은 식물성 기원의 고정유인, 면실유, 옥수수유, 참깨유 및 땅콩유로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 특정 실시양태에서, 상기 니모디핀 제제는 하나 이상의 보존제를 더 포함한다. 적절한 보존제의 예로는, 예컨대, 페놀 또는 크레졸, 수은제(mercurial), 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 붕산, p-하이드록시벤조에이트, 페놀, 염화 페놀성 화합물, 알콜, 4급 화합물, 수은제 및 전술한 것들 중 임의의 것들의 혼합물이 포함된다.
추가의 실시양태에서, 상기 친수성 계면활성제는 제제의 약 0.01% 내지 약 2.5%를 포함하며, 바람직한 특정 실시양태에서 상기 친수성 계면활성제는 희석된 니모디핀 제제의 적어도 0.1%를 포함한다.
바람직한 특정 실시양태에서, 상기 유기 용매는 제제(희석된 제제)의 적어도 1%를 포함한다.
바람직한 특정 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 제제의 약 0.1% 내지 약 15%를 포함한다.
바람직한 특정 실시양태에서, 상기 니모디핀 제제의 pH는 약 3 내지 약 9, 및 바람직한 특정 실시양태에서, 바람직하게는 약 4.5 내지 약 7.5 또는 8이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 정맥내 투여를 위한 니모디핀 제제(농축물)의 제조 방법으로서, 약 0.5 mg/㎖ 내지 약 5 mg/㎖ 농도의 니모디핀과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는데, 약학적으로 허용가능한 주사용 담체가 농축물의 약 10% 내지 약 90%를 포함하도록 혼합하는 단계; 이후 약 1% 내지 약 15%의 친수성 계면활성제를 첨가하여 농축된 주사액, 현탁액, 에멀션 또는 복합체를 제조하는 단계; 및 임의로 약 0.5 ㎖ 내지 약 4.0 ㎖의 약학적으로 허용가능한 주사용 매질을 첨가하여 니모디핀 농축물 제제를 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 니모디핀 농축물 제제는 투명하며 결정 니모디핀 침전물을 함유하지 않는다. 상기 방법은 수용액, 유기 용매, 오일 및 사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 주사용 담체 중에 니모디핀 농축물을 약 50 ㎖ 내지 약 1000 ㎖의 부피로 희석하는 단계로서, 유기 용매는 존재하는 경우 제제의 2 w/v% 미만을 포함하며, 상기 제제는 투명한 용액으로 유지되어 니모디핀의 결정성 침전을 나타내지 않는 것인 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 니모디핀 농축물 또는 희석된 제제의 바람직한 특정 실시양태에서, 니모디핀 미셀 또는 나노에멀션 또는 복합체의 중앙 입자 크기는 약 0.5 나노미터 내지 약 350 나노미터, 또는 약 0.5 nm 내지 약 200 nm, 또는 약 5 nm 내지 약 50 nm 범위이다.
추가로 본 발명은 본 발명에 따른 정맥 니모디핀 용액을 3주의 기간에 걸쳐 연속적으로 주입하는 단계를 포함하는, 동맥류, 지주막하출혈, 혈관경련성 협심증, 프린츠메탈 협심증, 안정형 협심증, 급성 심근 경색, 심정지, 부정맥, 전신성 고혈압, 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 관상 동맥 수술 및 비대성 심근증으로부터 선택된 질환을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 니모디핀 주입 속도는, 예컨대, 시간당 약 0.05 mg의 니모디핀 내지 시간당 약 5 mg의 니모디핀일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 정맥 니모디핀 용량은 5시간 마다 약 2 mg 내지 10 mg으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 니모디핀 제제는 정맥 볼루스, 정맥내 주입, 동맥내, 구내, 또는 비위관을 사용하는 비강내를 통해 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은, 맥류를 클립핑한 후에 그리고 환자의 결과를 개선하고자 투여되는 니모디핀의 정맥내 주입 전에 노출된 동맥을 세정하기 위해서, 2.5×10-5 몰의 니모디핀 용액으로 추가 희석하는 단계를 더 포함한다. 그 희석된 제제는 주입 세트 및 백 내에 함유될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 상기 주입 백은 광분해로부터 니모디핀을 추가로 보호하기 위해 자외선(UV) 보호 백으로 덮혀 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 니모디핀 제제는 연속 주입으로 투여된다. 본 발명의 방법에서, 간에 의한 초회 통과 대사는 최소화되어 생체이용효율이 향상된다. 따라서, 일정한 수준의 니모디핀이 (예컨대, 인간) 환자의 혈장과 CSF에서 유지된다.
본 발명은 연속적인 비경구 투여를 위한 활성제로서 니모디핀 염기 또는 임의의 허용가능한 약학적 염을 포함하는 신규한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 투여 전에 추가 희석이 필요 없이 주입용으로 준비된 무방부제의 멸균 예비배합물인 비경구 투여용 용액의 형태로 특히 이용가능하다.
본 발명은 적절한 매질(예컨대, 염수) 중에 희석되어 주입에 의한 투여용 용액으로 희석될 수 있는 농축된 주사가능한 용액의 형태인 비경구 투여용 용액의 형태로 특히 이용가능하다. 본원에서 사용된 바와 같이, "단위 용량" 이라는 용어는 각 단위가 선결정된 분량의 니모디핀을 활성 성분으로 함유하는, 포유동물 대상체를 위한 단일 복용량으로 적절한 물리적 개별 단위들을 지칭한다. 본 발명에 따른 니모디핀의 적절한 단위 용량의 예로는, 적절한 용기, 예컨대, 앰풀 또는 바이알 중의 투명한 용액 또는 미셀 또는 나노에멀션이 포함된다.
"포함하는(comprising)" 이라는 용어는 해당 용어에 뒤따라 열거된 요소들을 함유하거나, 포괄하거나, 커버하거나 또는 포함하지만 언급하지 않은 다른 요소들을 배제하지는 않는 것으로 해석되는 포괄적인 용어이다.
"치료적 유효량"은 질병을 치료하기 위해 동물에 투여되는 경우 그 질병의 치료를 실시하는데 충분한 양을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 질병을 "치료하는" 또는 질병의 "치료" 라는 용어는, 해당 질병에 걸리기 쉬울 수 있지만 그 질병의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 동물에서 질병이 발생하는 것을 방지하는 것(예방학적 치료), 질병을 억제하는 것(질병의 발생을 늦추거나 저지하는 것), 질병의 증상 또는 부작용의 경감을 제공하는 것(일시적인 처방 치료를 포함함), 및 질병을 완화시키는 것(질병의 퇴행을 유발하는 것)을 포함한다.
"안정한"이라는 용어는, 40℃에서 1개월 동안 보관후 농축물 정맥내 주입액(제품)의 분해가 실질적으로 관찰되지 않는다는 것을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 불수용성 니모디핀 및 계면활성제(들)을 포함하는 농축물 정맥내 주입액과 관련하여 "안정한"이라는 용어는 48 시간 동안 보관 후에도 니모디핀이 약 5% 미만(및 바람직하게는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1.5% 미만, 또는 1% 미만)으로 분해되고 관찰가능한 침전물이 보이지 않는다는 것을 의미하거나; 또는 니모디핀 미셀 구조가, 121℃에서 30분간의 고압살균에 의한 최종 멸균 공정 동안에, 최종 멸균 공정의 전과 후를 비교하여 콜로이드 구조의 평균 직경이 약 50 나노미터 이상으로는 변화하지 않는다는 점에서, 열적으로 안정하다는 것을 의미하거나; 또는 상기 두가지 경우 모두를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "비경구"라는 용어는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
본 명세서와 청구범위에 사용된 성분들의 분량, 반응 조건 등을 나타내는 모든 수치는 모든 경우에 있어서 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 지시하지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 다를 수 있는 근사치이다. 아무리 못해도, 그리고 청구범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각 수치 파라미터는 유효 숫자의 수 및 통상적인 반올림 처리 방법에 비추어 이해되어야 한다.
도 1은 0.9% 염화나트륨 용액 중에서 시험된 농도(0.2 mg/㎖, 0.02 mg/㎖ 및 0.01 mg/㎖)의 실시예 3의 니모디핀 농축물 제제를 그래프로 나타낸 것이고;
도 2는 5% 덱스트로스 용액 중에서 시험된 농도(0.2 mg/㎖, 0.02 mg/㎖ 및 0.01 mg/㎖)의 실시예 3의 니모디핀 농축물 제제를 그래프로 나타낸 것이며;
도 3은 유산화 링거액 중에서 시험된 농도(0.2 mg/㎖, 0.02 mg/㎖ 및 0.01 mg/㎖)의 실시예 3의 니모디핀 농축물 제제를 그래프로 나타낸 것이고;
도 4는 제제가 호박색 바이알 및 투명 유리 바이알 중에 2 mg/㎖의 니모디핀 농도로 함유되어 UV 광에 노출되는 실시예 3의 니모디핀 농축물 제제를 시간의 경과에 따라 그래프로 나타낸 것이며;
도 5는 최종 멸균 전에 실시예 3의 미셀 분포를 그래프로 나타낸 것이고;
도 6은 최종 멸균 후에 실시예 3의 미셀 분포를 그래프로 나타낸 것이며;
도 7은 랫트에 있어서 시험 제품(실시예 14)의 연속적 정맥내 주입액 및 대조군(경구 용액)에 따른 니모디핀의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 니모디핀의 연속적 정맥내 주입 제제로 시험된 랫트에 있어서 니모디핀의 평균 CSF 농도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 니모디핀의 연속적 정맥내 주입액 및 대조군 경구 용액으로 치료하는 경우, 랫트에 있어서 니모디핀의 혈장 농도 표준 편차(SD)를 그래프로 나타낸 것이다.
니모디핀은 디하이드로피리딘 칼슘 길항제이다. 니모디핀은 이소프로필 2-메톡시에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실레이트이다. 이는 분자량이 418.5이고, 분자식은 C21H26N2O7이다. 니모디핀은 칼슘 이온의 혈관 평활근 세포로의 이동을 억제하여 혈관 평활근의 수축을 억제한다. 평활근 세포의 수축 과정은, 느린 이온성 막관통 흐름으로서 탈분극화 동안에 평활근 세포로 유입하는 칼슘 이온에 의해 좌우된다. 동물 실험에서, 니모디핀은 신체 중 다른 어느 곳의 동맥들보다 대뇌동맥에 대하여 영향력이 더 큰데, 아마도 그 이유는 이것이 고친유성이라서 혈뇌장벽을 건너갈 수 있고; 니모디핀으로 치료된 지주막하출혈(SAH) 환자들의 뇌척수액에서 12.5 ng/㎖와 같이 높은 니모디핀의 농도가 검출되었기 때문이다. 인간에 있어서 니모디핀의 정확한 작용 기작은 알려져 있지 않다. 여러 임상 연구들이 SAH 이후의 뇌혈관연축에 의해 유발된 신경학적 결손의 중증도에 대한 니모디핀의 유리한 효과를 입증하고 있기는 하지만, 해당 약물이 이러한 동맥들의 연축을 방지하거나 완화한다는 동맥 촬영의 증거는 없다. 그러나, 이용된 동맥 촬영의 방법이 혈관연축에 대하여 임상적으로 유의미한 효과를 검출하는데 적절한 것이었는지의 여부도 알려져 있지 않다.
담황색의 결정성 분말로서의 니모디핀은 물에 거의 녹지 않는다(2.5 ㎍/㎖, 25℃). 따라서, 그의 고유한 가용성으로 인해 농축된 안정하고 희석가능한, 주사용 약학 제제의 개발에 어려움이 따른다. 본 발명의 목적은 투여하는데 있어서 강력하고, 안정하며 쉬운 니모디핀 주사액을 개발함으로써 이전에 승인된 니모디핀 제형의 용해도 결함을 해결하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 니모디핀 주입액의 조성과 제조 및 그의 투여를 제공하는 것이다.
예컨대, 비경구 용도를 위한 약학적으로 허용가능한 액체 제제의 2가지 중요한 측면은, 담체(용매) 중에서 약물의 가용성과 최종 제제의 안정성(약물이 용액으로부터 침전되어 석출되는 것을 방지하는 제제의 능력(이에 국한되는 것은 아님)을 포함함)이다. 선행 기술에는 경구 및 주사가능한 제형을 위해 수용성이 불량한 약물을 가용화시키는데 사용된 부형제의 예들이 많다. 이러한 부형제로는 유기 용매, 계면활성제, 트리글리세리드, 사이클로덱스트린 및 인지질이 포함된다.
에탄올과 같은 유기 용매는 주사시 활성제(약물)의 침전 가능성, 통증, 염증 및 용혈 때문에 비경구 제제에 대해서는 사용이 제한된다. 시판중인 기존 형태의 니모디핀에서 에탄올은 가용성과 안정성 모두의 이유로 사용한다. 본원에서 앞서 설명한 바와 같이, 유럽에서 현재 시판되는 니모디핀 제제는 23.7%의 에탄올을 포함한다.
기존의 정맥 니모디핀 제제와는 대조적으로, 본 발명의 정맥용 니모디핀 제제는 니모디핀, 친수성 계면활성제 및 소량의 유기 용매를 포함하는 용액인데, 여기서 상기 니모디핀을 혼합에 의해 소량의 유기 용매 중에 용해시키고, 추가로 상기 니모디핀 용액을 친수성 계면활성제와 혼합하여 투명한 용액 중에 니모디핀의 미셀을 형성시킨다.
농축물
본 발명의 한 양태는 니모디핀의 주사용 농축물에 관한 것이다. 이러한 실시양태에서, 상기 니모디핀은 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합되어 농축된 주사액, 현탁액, 에멀션 또는 복합체를 제조하게 된다. 이후, 유효량의 친수성 계면활성제가 첨가된다. 임의로, 최종 니모디핀 농축물 제제를 제조하기 위하여, 약학적으로 허용가능한 주사용 매질이 비교적 소량(예컨대, 5 ㎖)으로 첨가된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 농축물은 예컨대, 혼합에 의해 소량의 유기 용매 중에 니모디핀을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이후, 바람직한 특정 실시양태에서, 생성된 니모디핀 용액은 유효량의 친수성 계면활성제와 혼합되어 투명한 용액 중의 니모디핀의 미셀을 형성하게 된다. 이후, 적절한 주사용 약학적 매질(예컨대, 주사용수)이 첨가되어 최종 니모디핀 농축물 제제를 제조하게 된다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 유기 용매는 예컨대, 에탄올 95%일 수 있고, 상기 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 80일 수 있다. 얻어지는 제제는 니모디핀을 포함하는 안정한 미셀을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 농축물은 유기 용매에 적절한 양의 니모디핀과 함께 친수성 계면활성제를 충분한 시간 동안 혼합하여 안정한 미셀을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이후, 적절한 주사용 약학적 매질(예컨대, 주사용수)를 첨가하여 최종 니모디핀 농축물 제제를 제조한다. 바람직한 특정 실시양태에서, 상기 유기 용매는 예컨대, 폴리에티렌 글리콜일 수 있고, 상기 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 80일 수 있다. 유기 용매가 첨가되는 본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 유기 용매는 농축물 제제의 적어도 25% (및 특정 실시양태에서 적어도 40%) 및 최종 희석된 주사액의 적어도 1%를 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 용매는 주사 농축물 중에 약 10 내지 약 90%, 바람직하게는 30% 초과 내지 약 90 중량%, 및 최종 희석된 주사액 중에 약 0.1 내지 약 4%로 포함된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 농축물은 약학적으로 허용가능한 오일 담체 및 친수성 계면활성제에 적절한 양의 니모디핀을 투명한 용액이 수득될 때까지 혼합하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 유화제를 첨가하여 나노에멀션 및/또는 자가 유화 농축물 제제를 제조함으로써 제조될 수 있다. 상기 자가 유화 제제는 주사용수 또는 통상적으로 이용되는 임의의 정맥내 주입액에 의해 일단 한번 희석되면 나노에멀션을 형성한다. 이러한 실시양태에서, 상기 니모디핀은 바람직하게는 오일상, 바람직하게는 대두유, 중쇄 글리세리드, 올레산, 에틸 올레에이트 중에서 다른 약학적으로 허용가능한 부형제 단독 또는 유화제 및 주사용수와 혼합하여 존재한다. 특정 실시양태에서, 상기 유화제는 예컨대, 인지질 리포이드 80 및/또는 PEG 400일 수 있다. 미셀 또는 나노에멀션의 중앙 입자 크기는 약 0.5 나노미터 내지 약 350 나노미터 범위이다. 오일 담체가 포함되는 본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 오일 담체는 농축물 제제 중에 약 1% 내지 약 30% 및 최종 희석된 주사액 중에 약 0.005 % 내지 약 3%로 포함된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 오일은 중량으로 주사 농축물 중의 제제 중에 약 5% 내지 약 20%, 및 최종 희석된 주사액 중에 약 0.025% 내지 약 2%로 포함된다. 유화제의 양은 농축물 제제 중에 약 1% 내지 약 30% 및 최종 희석된 주사액 중에 약 0.005% 내지 약 3%로 포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 적절한 양의 니모디핀과 친수성 계면활성제를 함께 수중에서 충분한 시간 동안 적절한 양의 사이클로덱스트린(예컨대, 베타-사이클로덱스트린)에 혼합하여 안정한 니모디핀 포접 복합체를 형성시키게 된다. 이러한 실시양태에서, 상기 사이클로덱스트린은 바람직하게는 농축물 제제 중에 약 5% 내지 약 45% 및 최종 희석된 주사액 중에 약 0.025% 내지 약 4.5%로 포함된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 친수성 계면활성제는 농축물 제제 중에 적어도 약 8% 및 최종 희석된 주사액 중에 적어도 0.1%로 포함된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 친수성 계면활성제는 중량으로 농축물 제제 중에 약 1% 내지 약 15%, 및 최종 희석된 주사액 중에 약 0.01% 내지 약 2.5%로 포함된다.
바람직한 특정 실시양태에서, 상기 친수성 계면활성제는 약학적으로 허용가능한 비이온성 계면활성제를 포함한다. 상기 비이온성 계면활성제는 바람직하게는 희석 후 약학적으로 허용가능한 주사용 매질(예컨대, 수용액)로부터 약물 물질의 침전을 억제하기에 충분한 양으로 포함된다. 약물 물질과 안정한 미셀을 형성하는 비이온성 계면활성제는, 약물을 가용화시킬 수 있고 약물에 대해 추가적인 광 안정성을 부여할 수 있다.
대략적인 지침으로서 HLB 값을 사용하면, 친수성 계면활성제는 10 초과 특히 12 내지 17의 HLB 값을 갖는 화합물로 간주된다. 상기 친수성의 비이온성 계면활성제는 오일보다 물에 더 가용성이다(10보다 큰 HLB를 가짐).
본 발명의 제제에 유용한 약학적으로 허용가능한 비이온성 계면활성제로는, 이에 제한되지는 않지만, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 화합물, 에톡시화 알콜, 에톡시화 에스테르, 에톡시화 아미드, 폴리옥시프로필렌 화합물, 프로폭시화 알콜, 에톡시화/프로폭시화 블록 중합체, 및 프로폭시화 에스테르, 알칸올아미드, 아민 산화물, 다가 알콜의 지방산 에스테르, 에틸렌 글리콜 에스테르, 디에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 수크로스 에스테르, 및 글루코스(덱스트로스) 에스테르를 포함한다. 추가의 예로는 천연 또는 폴리에톡시화 피마자유와 에틸렌 산화물의 반응 생성물을 들 수 있다. 상기 에톡시화 피마자유는 분자당 25 내지 100 몰의 에틸렌 산화물, 바람직하게는 분자당 35 내지 60 몰의 에틸렌 산화물의 에틸렌 산화물 함량을 가질 수 있다. 상기 천연 또는 폴리에톡시화 피마자유는 약 1:35 내지 약 1:60의 몰비로 에틸렌 산화물과 반응할 수 있으며, 임의로는 생성물로부터 폴리에톡시화 성분을 제거할 수 있다. 본 발명에 유용한 비이온성 친수성 계면활성제로는 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글리콜 지방 (모노- 및 디-)산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 폴리글리세릴 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세리드; 폴리옥시에틸렌 스테롤 및 이의 유사체; 폴리옥시에틸렌 식물성유, 폴리옥시에틸렌 경화 식물성유; 지방산, 글리세리드, 식물성유, 및 경화 식물성유로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 일원과 폴리올의 스테롤 중에서의 반응 혼합물; 당 에스테르, 당 에테르; 수크로글리세리드; 지방산염, 담즙산염, 인지질, 인산 에스테르, 카르복실레이트, 설페이트, 설포네이트를 더 포함한다. 보다 구체적으로, 상기 비이온성 계면활성제는, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르(Spans), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(Tween 80), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20) 및 기타 Tween, 소르비탄 에스테르, 글리세롤 에스테르, 예컨대, 미르지(Myrj) 및 글리세롤 트리아세테이트(triacetin), 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알콜, 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜, 폴리소르베이트 80, 폴록사머, 폴록사민, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체(예컨대, Cremophor® RH40, Cremphor A25, Cremphor A20, Cremophor® EL) 및 기타 Cremophors, 설포숙시네이트, 알킬 술페이트(SLS); PEG 글리세릴 지방산 에스테르, 예컨대 PEG-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Labrasol), PEG-4 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Labrafac Hydro WL 1219), PEG-32 글리세릴 라우레이트(Gelucire 444/14), PEG-6 글리세릴 모노 올레에이트(Labrafil M 1944 CS), PEG-6 글리세릴 리놀레에이트(Labrafil M 2125 CS); 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트/카프레이트; Brij® 700, 아스코르빌-6-팔미테이트, 스테아릴아민, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리옥세틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트, 및 이들의 임의의 조합 또는 혼합물을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 자체는 계면활성제로서 작용하지 않지만, 다양한 PEG-지방산 에스테르들은 유용한 계면활성제 특성을 가진다. PEG-지방산 모노에스테르들 중에서, 라우르산, 올레산 및 스테아르산의 에스테르가 가장 유용하다.
이들의 예로는 PEG-8 라우레이트, PEG-8 올레에이트, PEG-8 스테아레이트, PEG-9 올레에이트, PEG-10 라우레이트, PEG-10 올레에이트, PEG-12 라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 라우레이트 및 PEG-20 올레에이트를 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 PEG-20 디라우레이트, PEG-20 디올레에이트, PEG-20 디스테아레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-32 디올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트 및 PEG-30 글리세릴 올레에이트도 본 발명의 조성물에서 계면활성제로 사용하기에 적절하다. 친수성 계면활성제는 상기한 것들 중의 임의의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제제에서 특히 바람직한 친수성의 비이온성 계면활성제인 폴리소르베이트 80은 공기-물 계면에서의 변성을 최소화하기 위해 단백질 비경구 제제에서 통상적으로 사용되는 계면활성제이다. 또한, 폴리소르베이트 80은 미셀 형성으로 인한 가용성 향상을 목적으로한 소분자의 주사액 제제에 사용되기도 한다. 폴리소르베이트는 소르비탄 에스테르의 비이온성 계면활성제이다. 본 발명에 유용한 폴리소르베이트로는, 이에 제한되지는 않지만 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80(Tween 80) 및 이들의 임의의 조합 또는 혼합물을 포함한다. 기타 적절한 바람직한 계면활성제로는 폴록사머, 폴록사머 407, 트랜스큐톨을 포함한다. 상기 계면활성제는 약학 조성물에 사용하기에 적절한 임의의 계면활성제일 수 있다. 적절한 계면활성제는 이온성인 친수성 계면활성제 또는 소수성 계면활성제일 수도 있다. 적절한 친수성 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 쯔비터이온성 또는 비이온성일 수도 있지만, 여기에서는 비이온성인 친수성 계면활성제가 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 니모디핀 제제는 적어도 하나의 비이온성 친수성 계면활성제를 포함한다.
그러나, 다른 실시양태에서, 상기 니모디핀 제제는 2 이상의 비이온성인 친수성 계면활성제의 혼합물 뿐만 아니라 적어도 하나의 비이온성 친수성 계면활성제 및 적어도 하나의 소수성 계면활성제를 포함하는 혼합물도 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 계면활성제는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,363,471호에 기술된 하나 이상의 계면활성제일 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 유기 용매는 알콜(예컨대, 에탄올)이고, 상기 가용화제는 폴리소르베이트이다.
상기 실시양태에서, 상기 니모디핀은 미셀이라 불리는 콜로이드 입자의 형성을 통해 가용화제로서 계면활성제를 사용하여 가용화되고, 수성 제제 중에 보조 용매 및/또는 적절한 기질을 사용하여 안정화된다. 이는 니모디핀 분자를 둘러싸고 있는 미셀, 즉 미세한 콜로이드 입자의 형성을 유도하여, 니모디핀 분자를 둘러싸고 있는 물 분자로부터 이를 분리시키지만 투명한 수용액을 형성하게 한다. 액체 제제는 비경구, 비강 또는 경구 투여로 사용하기에 적절하다.
폴리소르베이트와 같은 수혼화성 계면활성제 분자는 선택된 수용성이 불량한 약물을 가용화시킬 수 있는 소수성 부분 및 친수성 부분 둘 다로 이루어진다. 계면활성제는 일단 해당 계면활성제 단량체의 농도가 임계 미셀 농도에 도달하면, 자가 조립하여 미셀을 형성할 수도 있다. 따라서, 계면활성제는 보조 용매의 직접적 효과 또는 미셀로의 흡수에 의해 약물 분자를 가용화시킬 수 있다. 시판중인 가용화 경구 및 주사용 제제에서의 비이온성 계면활성제로는 폴리옥실 35 피마자유(Cremophor EL), 폴리옥실 40 경화 피마자유(Cremophor RH 40), 폴리소르베이트 20(Tween 20), 폴리소르베이트 80(Tween 80), d--토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS), Solutol HS-15, 소르비탄 모노올레에이트(Span 80), 폴리옥실 40 스테아레이트, 및 다양한 폴리글리콜화 글리세리드(Labrafil M-1944CS, Labrafil M-2125CS, Labrasol, Gellucire 44/14 및 Softigen 767을 포함함)를 포함한다.
본 발명에서, 니모디핀 제제는 바람직하게는 직경이 약 10 nm인 콜로이드 구조(미셀)를 형성한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 콜로이드 구조의 평균 직경은 약 0.5 nm 내지 약 200 nm 및 보다 바람직하게는 약 5 nm 내지 약 50 nm로 다양하다. 본 발명에서, 상기 니모디핀 미셀 구조는 121℃에서 30분간의 고압살균에 의한 최종 멸균 공정 동안 열적으로 안정하다.
오일 담체를 사용하는 실시양태에서, 본 제제는, 예를 들어, Intralipid(10-20% 대두유), Liposyn(10-20% 홍화유) 및 Lipofundid MCT/TCL(5-10% 대두유 및 중쇄 트리글리세리드)을 비롯한 시판중인 에멀션의 형태의 오일 담체를 포함할 수 있다. 니모디핀은 지용성이고, 상기 니모디핀이 오일상으로 분배되기 때문에 수중유 에멀션의 정맥내 투여용으로 제제화될 수 있다.
바람직한 특정 실시양태에서, 상기 니모디핀 주사제는 사이클로덱스트린 포접 복합체이다. 적절한 사이클로덱스트린으로는, 이에 제한되지는 않지만, β-사이클로덱스트린, 예컨대 하이드록시-프로필-β-사이클로덱스트린 및 하나 이상의 하이드록시부틸 설포네이트 모이어티를 포함하는 β-사이클로덱스트린, 예컨대 설포부틸-에테르-β-사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 및 미국 특허 제6,610,671호 또는 미국 특허 제6,566,347호(두 문헌 모두 참조로 포함됨)에 기술된 바와 같은 사이클로덱스트린을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 니모디핀 주사제로는, 복합체 형성을 증가시키기 위해 약 60℃에서 간헐적인 가열과 함께 48시간 내지 78시간 동안 니모디핀, 친수성 계면활성제 및 베타-사이클로덱스트린의 지속적인 혼합에 의해 형성된 베타-사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
본 발명에서는 약학적으로 허용가능한 임의 적절한 수혼화성 유기 용매가 사용될 수 있다. 적절한 유기 용매의 선택은, 용매 중의 활성 물질(니모디핀)의 용해도, 용매가 물 중에서 혼화가능한 정도 및 용매의 내약성(tolerability)에 일부 좌우될 것이다. 상기 용매는 생리학적으로 허용가능해야 한다. 본 발명에 사용될 수 있는 용매의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 다양한 알콜, 예컨대 에탄올, 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 다양한 폴리에틸렌 글리콜 및 디메틸 이소소르비드(DMI)를 포함한다. 추가의 유용한 알콜로는, 이에 제한되지는 않지만, 메탄올(메틸 알콜), 에탄올(에틸 알콜), 1-프로판올(n-프로필 알콜), 2-프로판올(이소프로필 알콜), 1-부탄올(n-부틸 알콜), 2-부탄올(sec-부틸 알콜), 2-메틸-1-프로판올(이소부틸 알콜), 2-메틸-2-프로판올(t-부틸 알콜), 1-펜탄올(n-펜틸 알콜), 3-메틸-1-부탄올(이소펜틸 알콜), 2,2-디메틸-1-프로판올(네오펜틸 알콜), 사이클로펜탄올(사이클로펜틸 알콜), 1-헥산올(n-헥산올), 사이클로헥산올(사이클로헥실 알콜), 1-헵탄올(n-헵틸 알콜), 1-옥탄올(n-옥틸 알콜), 1-노난올(n-노닐 알콜), 1-데칸올(n-데실 알콜), 2-프로펜-1-올(알릴 알콜), 페닐메탄올(벤질 알콜), 디페닐메탄올(디페닐카르비놀), 트리페닐메탄올(트리페닐카르비놀), 글리세린, 페놀, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 3-에톡시-1,2-프로판디올, 디(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올, 2,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 1,2-펜탄디올, 1,3-펜탄디올, 1,4-펜탄디올, 1,5-펜탄디올, 2,3-펜탄디올, 2,4-펜탄디올, 2,5-펜탄디올, 3,4-펜탄디올 및 3,5-펜탄디올을 포함한다.
유화제가 농축물에 혼입되어 있는 실시양태에서, 상기 유화제는 약학적으로 허용가능한 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 다양한 분자량을 갖는 여러가지 서로 다른 등급으로 이용가능하다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 200; PEG 300; PEG 400; PEG 540(배합물); PEG 600; PEG 900; PEG 1000; PEG 1450; PEG 1540; PEG 2000; PEG 3000; PEG 3350; PEG 4000; PEG 4600 및 PEG 8000으로 이용가능하다. 특정 실시양태에서, 니모디핀 농축물을 제조하는데 사용되는 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하게는 PEG 400이다.
본 발명의 니모디핀 농축물은, (예컨대, 인간 환자에 대한 투여의 부위 및 시간에 있어서) 차후 희석을 위한 단위 용량의 약학적으로 허용가능한 임의의 용기(예컨대, 앰풀, 바이알) 내에 함유될 수 있다.
희석
본 발명의 주사가능한 니모디핀 제제는 바람직하게는 투명하며 미셀 또는 포접 복합체 등 내에 니모디핀을 포함하는데, 이는 약학적으로 허용가능한 주사용 담체(예컨대, 주사용수)를 사용해 희석하여 본원에 기술되고 개시된 바와 같은 미셀, 포접 복합체 등인 비이온성 계면활성제 나노입자의 열역학적으로 안정한 분산액을 제조할 수 있다. 상기 희석된 니모디핀 제제는 안정한데, 즉, 상기 니모디핀은 광범위한 물의 경도 및 광범위한 pH에서 광범위한 온도에 걸쳐서 상분리되지 않는다. 따라서, 본원에 개시된 니모디핀 주사 농축물은, 주사용수, 염수, 덱스트로스 또는 통상적으로 이용되는 주입액으로 0.01 mg/㎖ 이하의 농도까지 희석되는 경우, 투명한 용액으로 유지되어 니모디핀의 침전을 나타내지 않는다.
본 발명에 따르면, 상기 니모디핀 제제는 주로 수성 매질 중에, 예를 들면 2 w/v% 미만 또는 1 w/v% 미만의 알콜을 포함하는 IV 니모디핀을 함유한 250 ㎖의 단일 주입 백 또는 병의 투여를 허용함으로써 IV Nimotop에 비해 현저한 향상을 나타낸다. 제제 중의 이러한 낮은 알콜 함량은 당업계의 숙련자에게 공지된 여러 장점을 제공하는데, 예를 들어, 이는 본 발명의 니모디핀 제제가 알콜 중독, 손상된 알콜 대사를 앓고 있는 환자와 임신 및 모유 수유 중인 사람들에게 투여하기에 적합하도록 해준다.
본 발명은 크게 향상된 수용해도 및 광안정성을 비롯한 안정성을 제공하는 니모디핀의 미셀 제제이다. 니모디핀은 그 원래의 농도를 물로 250배까지 희석하는 경우 조차도 상기 제제로부터 침전되지 않는다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 니모디핀 주사 농축물은 주사용수 또는 통상적으로 이용되는 임의의 정맥내 주입액을 함유하는 주입 백 내에서 희석된다. 주입 부피는 약 50 ㎖ 내지 약 1000 ㎖ 범위일 수 있다. 본 발명은 임의의 약물 침전을 방지하기 위해 다른 2가지 보조 주입액과 함께 Nimotop 용액을 주입하도록 쓰리웨이 스톱콕 보조제를 필요로 하는 바이엘의 Nimotop 정맥내 주사와는 달리, 단일 주입 백으로 특정 기간에 걸쳐 주입되는 제제의 희석을 제공한다. 본 발명은 희석 및/또는 투여시 첨전되지 않아 안전성과 효능을 향상시키는 단일 주입액을 제공한다.
바람직한 특정 실시양태에서, 니모디핀 주사액은, 동맥류의 클립핑 후에 그리고 환자의 결과를 개선하고자 투여되는 니모디핀의 정맥내 주입 전에 그 노출된 동맥을 세정하기 위해, 2.5×10-5 몰의 니모디핀 용액으로 추가 희석될 수 있다.
바람직한 특정 실시양태에서, 신규한 무용매(예컨대, 1 w/v% 미만의 유기 용매, 예컨대 에탄올) 니모디핀 제제는 정맥 볼루스, 정맥내 주입, 동맥내, 구내, 비위관을 사용하여 비강내로 투여될 수 있다.
바람직한 특정 실시양태에서, 통상적으로 이용되는 주입액을 사용하여 희석한 후의 니모디핀 주사액, 상기 주입 세트 및 백은 이를 광분해로부터 추가로 보호하기 위해 자외선(UV) 보호 백으로 덮혀질 수 있다.
본 발명의 화합물은 결과적으로 통상적인 비독성의 약학적으로 허용가능한 담체, 필요에 따라 아주반트 및 비히클을 함유하는 제제로 비경구 투여될 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 상기 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 허용가능한 비히클과 용매로는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨을 들 수 있다. 또한, 멸균 고정유도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 통상적인 고정유들이 사용될 수 있고, 그 이외에도 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 정맥내 투여에 적절한 담체로는 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS), 및 가용화제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 함유하는 용액, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 제제는 수성 비히클을 포함할 수 있다. 수성 비히클로는, 이에 제한되지는 않지만 예로서, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균 주사용수, 덱스트로스, 및 유산화 링거 주사액을 포함한다. 비수성 비경구 비히클로는, 이에 제한되지는 않지만 예로서, 식물성 기원의 고정유인, 면실유, 옥수수유, 참깨유 및 땅콩유를 포함한다.
정균성 또는 정진균성 농도의 항미생물제가 다회 용량 용기로 포장된 비경구 제제에 첨가되어야 하는데, 이들의 예로는 페놀 또는 크레졸, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 붕산, p-하이드록시벤조에이트, 페놀, 염화 페놀성 화합물, 알콜, 4급 화합물, 수은제, 상기한 것들의 혼합물 등을 포함한다. 등장화제로는, 이에 제한되지는 않지만 예로서, 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 완충제로는 인산염 및 시트르산염을 포함한다. 항산화제로는 황산수소나트륨을 포함한다. 국소 마취제로는 염산프로카인을 포함한다. 현탁제 및 분산제로는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제로는 폴리소르베이트 80(TWEEN® 80)을 포함한다[금속이온에 대한 봉쇄제 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함한다]. 약학적으로 허용가능한 pH 조절제로는, 이에 제한되지는 않지만 예로서, 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다. 본 발명의 니모디핀 제제는 생리학적으로 허용가능한 성분들, 예컨대 염화나트륨 및 통상적인 체액과의 등장성을 달성하는데 통상적으로 사용되는 유사 물질, 생리학적으로 호환가능한 pH를 확립하고 니모디핀의 용해도를 증가시키기 위한 pH 완충제, 보존제, 안정화제 및 항산화제 등을 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 특정 실시양태에서, 주사용수 및 기타 통상적으로 이용가능한 정맥내 주입액을 사용하여 희석한 후의 주사용 제제는, 최종 희석된 용액의 pH가 약 3 내지 약 9, 및 바람직한 특정 실시양태에서 약 4.5 내지 약 8일 것이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, pH는 약학적으로 허용가능한 완충제 또는 알칼리화제, 적절한 알칼리화제 및 완충제, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, NaOH, KOH, 트리에틸아민, 메글루민, L-아르기닌, 나트륨 인산염 완충제(삼인산나트륨, 이인산나트륨, 일인산나트륨, 또는 ο-인산), 중탄산나트륨 및 이들의 임의의 혼합물을 사용하여 조절한다.
다른 특정 실시양태에서, 본 제제는 등장화제, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 약학적으로 허용가능한 임의의 당, 염 또는 이들의 임의의 조합 또는 혼합물, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 덱스트로스 및 염화나트륨의 첨가를 통해 등장성으로 만들 수 있다. 상기 등장화제는 약 100 mOsm/kg 내지 약 500 mOsm/kg, 또는 약 200 mOsm/kg 내지 약 400 mOsm/kg, 또는 약 280 mOsm/kg 내지 약 320 mOsm/kg의 양으로 존재할 수 있다.
니모디핀을 사용한 치료
본 발명에 따르면, 정맥 니모디핀 용액은, 이에 제한되지는 않지만, 동맥류, 지주막하출혈, 혈관경련성 협심증, 프린츠메탈 협심증, 안정형 협심증, 급성 심근 경색, 심정지, 부정맥, 전신성 고혈압, 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 관상 동맥 수술 및 비대성 심근증과 같은 질환을 치료할 수 있다.
니모디핀은 동맥류의 지주막하출혈 후의 허혈성 신경학적 결손의 치료에 적합하다. Nimotop® 0.02% 주입액(바이엘 피엘씨)과 관련하여, 권고된 치료는 하기와 같다: 치료의 첫 2시간 동안 1 mg의 니모디핀, 즉 5 ㎖의 Nimotop 용액(약 15 ㎍/kg bw/h)을 매 시간 중심정맥 카테터를 통해 주입해야 한다. 내성이 있는 경우에는, 용량을 2시간 후에 시간당 2 mg의 니모디핀, 즉 10 ㎖의 Nimotop 용액(약 30 ㎍/kg bw/h)으로 증가시켜야 하되, 단 혈압에서 급격한 감소가 관찰되지 않아야 한다. 70 kg 미만의 체중 또는 불안정한 혈압을 갖는 환자는 시간당 0.5 mg의 니모디핀(2.5 ㎖의 Nimotop 용액)의 용량, 또는 필요한 경우 상기 용량 미만에서 시작해야 한다. Nimotop 캡슐도 경구 투여용으로 미국에서 시판되는데, 각 캡슐은 글리세린, 박하유, 정제수 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 비히클 중에 30 mg의 니모디핀을 함유하고 있다. 경구 용량은 연이어 21일 동안 4시간 마다, 바람직하게는 식사하기 1시간 이상 전에 또는 식사 후 2시간 후에 60 mg이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, IV 니모디핀 용액은 약 3주의 기간에 걸쳐 연속적으로 주입될 수 있다. 주입 속도는 환자 내성을 기준으로 하여 혈압이 떨어지는 것을 피하면서 적정할 수 있다. 바람직한 주입 속도는 시간당 약 0.05 mg의 니모디핀 내지 시간당 약 5 mg의 니모디핀이다. 용량 적정은 현재 미국 FDA가 승인한 경구 제형으로는 불가하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, IV 니모디핀 용량은 현재 승인된 4시간 마다 60 mg의 경구 용량에 비하여 약물 제품의 효능과 안전성이 감소되는 일 없이 5시간 마다 약 2 내지 10 mg으로 감소된다. 현재 미국 FDA가 승인한 경구 니모디핀 약물 제품은 수많은 대사물을 유발시키는 높은 초회 통과 대사율을 나타내며, 이들 대사물은 모두 불활성이거나 모체 화합물에 비해 비교적 활성이 덜하다. 니모디핀의 생체이용효율은 경구 투여 후에 평균 13%이다. 상기 초회 통과 대사는 정맥내 투여를 통해 회피되며, 현재 승인된 경구 제형과 관련된 피실험자(환자)의 변화도 감소된다. 또한, 본 발명의 니모디핀 제제의 연속적 정맥내 주입을 위한 단일 백 및/또는 병은 의식이 없는 환자 및 경구 제형을 삼키는데 어려움이 있는 환자에게 유효 농도의 니모디핀을 투여하기에 편리한 방법이다.
바람직한 실시양태들에 대한 상세한 설명
본 발명에 따른 제제에 대한 하기의 실시예들은 어떠한 방식으로든지 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안되며 본원에 기술된 다양한 제제들의 샘플일 뿐이다.
실시예 1 - 4
실시예 1-4의 제제를 하기와 같이 제조하였다: 니모디핀을 교반하면서 에탄올에 첨가하고 투명한 용액이 관찰될 때가지 혼합하였다. 이후, 계면활성제로서 폴리소르베이트 80을 교반하면서 첨가하고 30분 동안 혼합하여 안정한 미셀을 형성시켰다. 다음으로, 주사용수를 사용하여 부피를 5 ㎖로 증가시켜 니모디핀 주사 농축물 제제를 제조하였다. 상기 니모디핀 주사 농축물은 임의의 양의 통상적으로 사용되는 정맥내 주입액에 의해 희석할 수 있다. 실시예 1-4의 성분들을 하기 표 1에 기재하였다:
Figure pct00001
실시예 5
통상적으로 사용되는 서로 다른 정맥내 주입액들(0.9% 염화나트륨, 5% 덱스트로스 및 유산화 링거액)로 수행된 희석 연구에서 실시예 3의 니모디핀 제제를 시험하여, 화학적 상호작용을 알아보고 희석 후에 니모디핀 결정이 침전되는지를 관찰하였다. 하기 표 2에 나타낸 것과 같이, 상기 3개의 서로 다른 IV 주입액들을 사용하여 본 제제를 희석한 후에 니모디핀 결정 침전은 관찰되지 않았다.
Figure pct00002
도 1은 0.9% 염화나트륨 용액 중에서 시험된 농도(0.2 mg/㎖, 0.02 mg/㎖ 및 0.01 mg/㎖)의 실시예 3의 니모디핀 농축물 제제를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 5% 덱스트로스 용액 중에서 시험된 농도(0.2 mg/㎖, 0.02 mg/㎖ 및 0.01 mg/㎖)의 실시예 3의 니모디핀 농축물 제제를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 유산화 링거액 중에서 시험된 농도(0.2 mg/㎖, 0.02 mg/㎖ 및 0.01 mg/㎖)의 실시예 3의 니모디핀 농축물 제제를 그래프로 나타낸 것이다.
또한, 실시예 3의 농축 제제를 제어된 UV 챔버 하에서 48시간 동안 UV 광에 노출시켜 상기 신규한 니모디핀 제제의 광분해에 대하여 알아보았다. 니모디핀 제제를 동일한 조건 하에 호박색 바이알 및 투명 유리 바이알에 보관하였다. 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 호박색 바이일 및 투명 유리 바이알 둘다에서 광분해는 관찰되지 않았다. 상기 결과는 실시예 3의 농축물 (미셀) 제제가 니모디핀에 광안정성을 제공한다는 결론을 뒷받침한다.
Figure pct00003
도 4는 호박색 바이알 및 투명 유리 바이알 중에 2 mg/㎖의 니모디핀 농도로 포함되어 있는 실시예 3의 니모디핀 제제의 UV 광 노출의 지속시간에 대하여 그래프로 나타낸 것이다. 해당 플롯은 시간의 경과에 따른 니모디핀 농도를 나타낸다.
실시예 6 - 8
실시예 6-8에서는, 니모디핀 농축물을 하기와 같이 제조한다: 폴리소르베이트 80 및 폴리에틸렌 글리콜 400에 니모디핀을 교반하면서 첨가하고, 30분 동안 혼합하여 안정한 미셀을 형성시키고 주사용수를 사용하여 부피를 5 ㎖로 만든다. 보존제로서 벤질 알콜을 첨가한다. 상기 니모디핀 주사 농축물은 임의의 양의 통상적으로 사용되는 정맥내 주입액에 의해 희석할 수 있다. 실시예 6-8의 제제에 대하여 하기 표 4에 보다 상세하게 기재하였다:
Figure pct00004
실시예 9 - 11
실시예 9-11에서는, 니모디핀 농축물을 하기와 같이 제조한다: 폴리소르베이트 80 및 대두유에 니모디핀을 교반하면서 첨가하고, 투명한 용액이 관찰될 때까지 혼합한 후, 유화제로서 인지질 리포이드 80 및 PEG 400을 첨가하여 나노에멀션 및/또는 자가 유화 제제를 제조한다. 상기 니모디핀 주사 농축물은 임의의 양의 통상적으로 사용되는 정맥내 주입액에 의해 희석하여 나노에멀션을 제조할 수 있다. 실시예 9-11의 제제를 하기 표 5에 보다 상세하게 기재하였다:
Figure pct00005
실시예 12
실시예 12에서는, 니모디핀 농축물을 하기와 같이 제조한다: 베타-사이클로덱스트린을 주사용수에 교반하면서 첨가하고, 15분간 혼합한 후, 상기 분산액에 니모디핀 및 폴리소르베이트 80를 교반하면서 첨가하고 48시간 동안 혼합하여 투명한 용액을 수득한다. 60℃까지 가열된 수조를 사용하여 열을 가해 포접 복합체의 비율을 증가시킨다.
실시예 12의 제제를 하기 표 6에 보다 상세하게 기재하였다:
Figure pct00006
실시예 13
실시예 13에서는, 실시예 3의 니모디핀 농축물은 121℃에서 30분간의 고압살균에 의한 최종 멸균 공정으로 처리한다. 도 5는 대략 10 nm의 입자 크기 직경에서 피크를 갖는 최종 멸균 전의 실시예 3의 미셀 크기 분포를 나타내는 그래프이다. 상기 크기 분포는 25℃의 온도에서 말번 제타사이저 나노(Malvern Zetasizer Nano) ZS를 사용하여 측정하였다. 도 6은 대략 10 nm의 입자 크기 직경에서 피크를 갖는 최종 멸균(121℃에서 30분간의 고압살균) 후의 실시예 3의 미셀 크기 분포를 나타내는 그래프이다. 상기 크기 분포는 25℃의 온도에서 말번 제타사이저 나노 ZS를 사용하여 측정하였다. 상기 결과를 바탕으로, 실시예 3의 제제는 안정한 것으로 생각된다.
실시예 14
실시예 14의 제제를 하기와 같이 제조하였다: 니모디핀을 교반하면서 에탄올에 첨가하고 투명한 용액이 관찰될 때가지 혼합하였다. 이후, 계면활성제로서 폴리소르베이트 80을 교반하면서 첨가하고 30분 동안 혼합하여 안정한 미셀을 형성시켰다. 이후, 충분한 주사용수를 상기 용액에 첨가하여 5 ㎖의 니모디핀 주사 농축물을 제조하였다. 상기 니모디핀 주사 농축물은 임의의 양의 통상적으로 사용되는 정맥내 주입액에 의해 추가로 희석할 수 있다. 실시예 14의 성분들을 하기 표 7에 기재하였다:
Figure pct00007
실시예 15(안정성)
호박색의 유리 병을 실시예 3(5 ㎖의 농축물), 실시예 3(즉시 주입가능한 100 ㎖) 및 실시예 14(5 ㎖의 농축물)의 제제들로 충전시키고 고무 마개 및 플립-오프(flip-off) 밀봉한 후, 하기의 조건들 하에 안정성 연구를 수행하였다:
- 40℃±2℃/75%RH±5%RH에서 ICH 가속화 조건; 및
- 25℃±2℃/60%RH±5%RH에서 ICH 실온 조건
니모디핀 분석물의 불순물을 측정하기 위해 샘플을 분석하였다. 또한 본 발명의 실시예 제제의 물리적 안정성, 물리적 외관 및 pH 이동 추이도 기록하였다. 실시예 3의 농축물의 안정성을 하기 표 8에 제공하였다.
Figure pct00008
즉시 주입가능한 실시예 3의 실시양태의 안정성을 하기 표 9에 제공하였다.
Figure pct00009
실시예 14의 농축물의 안정성을 하기 표 10에 제공하였다.
Figure pct00010
실시예 16(생체내 연구)
실시예 14에 따라 제조된 니모디핀 연속적 정맥내 주입액의 약물 방출을 평가하기 위해 건강한 위스타(Wistar) 랫트에서 생체내 연구를 수행하였다. 단일 용량 병행 연구를 수행하여 혈장과 CSF(뇌척수액)의 약물동태학 및 0.73 mg의 니모디핀 단일 정맥내 주입(4시간 동안) 대 5.5 mg의 니모디핀 경구 용액(Nymalize)의 상대적인 생체이용효율을 평가하였다. 상기 약물동태학 연구는 6 마리의 건강한 랫트(3 마리는 수컷이고 3 마리는 암컷)에서 수행하였다. 시험 제제는 4시간에 걸쳐 조절된 속도로 연속적 정맥내 주입(연속적 주입)으로 투여된 0.73 mg 단일 용량(D5W 주입액으로 희석한 후에는 0.182 mg/㎖의 농도)의 니모디핀이었다. 대조군 제품은 경구 위관 영양법(oral gavage)을 사용하여 경구 투여된 니모디핀 5.5 mg 경구 용액 Nymalize였다(니모디핀의 경구 생체이용효율이 평균 13%이기 때문에, 이에 따라 경구 용량을 조절하였다). 혈액 샘플을 투약 후 15분, 30분, 및 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간째에 수집하였다. CSF 샘플을 투약 후 1, 2, 4 및 24시간째에 수집하였다. 유효성 검증 LC-MS 방법을 사용하여 모든 샘플들을 분석하였다.
Figure pct00011
4시간에 걸친 연속 주입에 의해 0.73 mg의 단일 용량 투여 후, 평균 Cmax는 1.92시간의 중앙 Tmax에서 249 ng/㎖인 것으로 나타났다. 평균 AUC0 -t 및 AUC0 -infinity는 각각 1081 및 1084 ng*hr/㎖인 것으로 나타났다. 평균 제거 반감기는 3.68시간인 것으로 나타났다. 클리어란스 및 분포의 부피는 각각 11.4 ㎖/분 및 3.66 L이었다.
5.5 mg 경구 용액 용량의 단일 용량 투여 후, 평균 Cmax는 0.75시간의 중앙 Tmax에서 479 ng/㎖인 것으로 나타났다. AUC0 -t 및 AUC0 -infinity는 각각 1850 및 1850 ng*hr/㎖인 것으로 나타났다. 평균 제거 반감기는 2.6시간인 것으로 나타났다. 상대적인 생체이용효율은 연속적 정맥내 주입 시험 제품에 대해 22.6%인 것으로 나타났다.
상기 약물동태학적 결과를 표 12, 13 및 도 7 [랫트에 있어서 시험 제품(실시예 14)의 대조군(경구 용액) 및 연속적 정맥내 주입 후 니모디핀의 평균 혈장 농도-시간 프로파일]에 기재하였다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
4시간에 걸쳐 투여된 0.73 mg의 단일 용량 주입을 지속하는 동안 일정한 수준의 니모디핀이 CSF에서 관찰되었다. 니모디핀 CSF 수준의 범위는 1.26 - 1.56 ng/㎖로 측정되었다. 일정한 니모디핀 CSF 농도는 주입 1시간 이내에 달성되었다. CSF/혈장 비율은 주입 4시간까지 0.0064 - 0.0075 범위로 일정한 것으로 나타났다. 니모디핀 연속적 정맥내 주입 제제로 치료한 랫트에서 니모디핀의 혈장 및 CSF 농도를 표 14 및 도 8에 기록하였다.
높은 초회 통과 대사율 때문에, 니모디핀의 경구 생체이용효율은 본 연구에서는 평균 22%이다. 경구 치료 기간 동안, 혈장 농도와 농도 곡선의 형태는 랫트들 간에 상당히 다른데, 이는 아마도 니모디핀의 낮은 평균 경구 생체이용효율을 반영하기도 하는 초회 통과 제거율에서의 변동성을 반영하기 때문일 것이다.
니모디핀 연속적 정맥내 주입액의 절대 생체이용효율은 100%이다. IV 주입 제제의 증가된 생체이용효율도 약물동태학적 변동성의 감소를 유도한다. 또한, 정맥내 주입 후 초회 통과 효과를 피할 수 있게 되면, CYP3A4 유도 또는 억제와 관련된 약물-약물 상호작용의 영향을 감소시킬 수 있는 가능성을 가지게 된다. 니모디핀의 연속적 정맥내 주입액 및 대조군 경구 용액으로 치료한 랫트에 있어서 니모디핀의 혈장 농도 표준 편차(SD)를 표 15 및 도 9에 기록하였다.
Figure pct00015
결론적으로 말하면, 본 발명의 안정한 미셀 니모디핀 제제를 연속적 정맥내 주입액으로 투여하는 경우, 간에 의한 초회 통과 대사는 최소화되고 결과적으로 생체이용효율은 향상되는 것으로 결론을 낼 수 있다. 따라서, 일정한 수준의 니모디핀이 혈장과 CSF에서 유지된다.
결론
해당 기술 분야의 당업자라면, 본 발명과는 상이하지만 균등한 방법들을 이용하여 본 발명의 니모디핀 농축물 및 희석된 제제를 제조할 수 있다는 점과, 이러한 제제에서는 본원에 구체적으로 언급된 것들 이외의 다른 계면활성제, 담체 및 유화제를 사용할 수 있다는 점은 명백히 이해할 수 있을 것이다. 이러한 명백한 변형들도 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 간주된다.

Claims (26)

  1. 니모디핀 주사 농축물 제제로서, 약 0.01 mg/㎖ 내지 약 5 mg/㎖ 농도의 니모디핀 염기 또는 약학적으로 허용가능한 니모디핀 염; 유기 용매; 약학적으로 허용가능한 수성 담체; 및 유효량의 친수성 계면활성제를 포함하고, 이로써 상기 주사 농축물 제제 중의 니모디핀이 미셀 내에 함유되며 상기 제제가 안정하고 투명하도록 한 니모디핀 주사 농축물 제제.
  2. 제1항에 있어서, 약 0.5 mg/㎖ 내지 약 5 mg/㎖ 농도의 니모디핀 염기 또는 약학적으로 허용가능한 니모디핀 염; 약 1% 내지 약 30%의 친수성 계면활성제; 약 30% 내지 약 90%의 유기 용매; 및 약 30 내지 약 70%의, 주사용수를 포함하는 약학적으로 허용가능한 수성 담체를 포함하는 니모디핀 주사 농축물 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 농축물 제제의 총 부피가 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖인 니모디핀 주사 농축물 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제가 비이온성 친수성 계면활성제인 니모디핀 주사 농축물 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 상기 폴리소르베이트 80은 상기 주사 농축물 제제의 약 1% 내지 약 15%를 포함하는 것인 니모디핀 주사 농축물 제제.
  6. 제4항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 상기 폴리소르베이트 80은 상기 주사 농축물 제제의 약 6% 내지 약 10%를 포함하는 것인 니모디핀 주사 농축물 제제.
  7. 제4항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세롤 에스테르, 설포숙시네이트, 알킬 술페이트, PEG 글리세릴 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥세틸렌글리세롤 지방산 에스테르 및 이들의 조합을 포함하는 것인 니모디핀 주사 농축물 제제.
  8. 제4항에 있어서, 상기 유기 용매는 에탄올을 포함하는 것인 니모디핀 주사 농축물 제제.
  9. 제4항에 있어서, 상기 니모디핀 주사 농축물은, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균 주사용수, 덱스트로스, 유산화 링거 주사액 및 완전 비경구 영양액(TPN)으로 이루어진 군으로부터 선택된 담체에 의해, 0.01 mg/㎖의 니모디핀과 같이 희석된 농도로 희석되는 경우, 투명하게 유지되고 니모디핀의 침전을 나타내지 않는 것인 니모디핀 주사 농축물 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 니모디핀 주사 농축물은, 약학적으로 허용가능한 수성 주사용 매질에 의해 희석되는 경우, 2 w/v% 미만, 바람직하게는 1 w/v% 미만의 알콜을 함유하는 250 ㎖의 단일 주입 백 또는 병의 투여를 허용하고, 상기 희석 주사용 매질은 니모디핀의 침전을 나타내지 않는 투명한 미셀 용액으로 유지되는 것인 니모디핀 주사 농축물 제제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 페놀 또는 크레졸, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 붕산, p-하이드록시벤조에이트, 페놀, 염화 페놀성 화합물, 알콜, 4급 화합물, 수은제 및 전술한 것들 중 임의 것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 보존제를 더 포함하는 니모디핀 주사 농축물 제제.
  12. 제4항에 있어서, 상기 니모디핀이 약 0.01 mg/㎖ 내지 약 1.0 mg/㎖의 농도로 존재하고, 상기 유기 용매가 제제의 2 w/v% 미만을 포함하며, 상기 니모디핀이 미셀의 형태로 실질적으로 존재하고, 상기 희석된 제제가 투명한 미셀 용액으로 유지되며 니모디핀의 결정 침전을 나타내지 않도록 한, 약학적으로 허용가능한 주사용 담체에 의해 약 50 ㎖ 내지 약 1000 ㎖의 부피로 희석되는 니모디핀 주사 농축물 제제.
  13. 제1항 내지 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 니모디핀을 함유하는 미셀의 중앙 입자 크기가 약 0.5 나노미터 내지 약 350 나노미터 범위인 니모디핀 주사 농축물 제제.
  14. 약 3주의 기간에 걸쳐 제12항에 따른 정맥내 니모디핀 용액을 연속적으로 주입하는 단계를 포함하는, 동맥류, 지주막하출혈, 혈관경련성 협심증, 프린츠메탈 협심증, 안정형 협심증, 급성 심근 경색, 심정지, 부정맥, 전신성 고혈압, 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 관상 동맥 수술 및 비대성 심근증으로부터 선택된 질환을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 니모디핀 주입 속도가 시간당 약 0.05 mg의 니모디핀 내지 시간당 약 5 mg의 니모디핀이고, 상기 정맥내 니모디핀 용량이 5시간 마다 투여된 약 2 내지 10 mg인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 희석된 제제는 주입 세트 및 백 내에 함유되고, 상기 방법은 상기 니모디핀을 광분해로부터 추가로 보호하기 위해 상기 주입 백을 자외선(UV) 보호 백으로 덮는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 니모디핀 염기 또는 약학적으로 허용가능한 니모디핀 염을 유기 용매와 혼합하고; 상기 니모디핀과 유기 용매의 혼합물에 친수성 계면활성제를 첨가하며; 그리고 이후에 약 0.5 ㎖ 내지 약 4 ㎖의 약학적으로 허용가능한 주사용 수성 매질을 첨가하여, 니모디핀이 미셀 내에 함유되어 있는 니모디핀 농축물 제제를 제조함으로써, 제조되는 니모디핀 주사 농축물 제제.
  18. 제10항 또는 제12항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제는 제제의 약 0.01 내지 약 2.5 %를 포함하는 것인 니모디핀 주사 농축물 제제.
  19. 제10항 또는 제12항에 있어서, 약 4.5 내지 약 8의 pH를 갖는 니모디핀 주사 농축물 제제.
  20. 제1항에 있어서, 적어도 6개월 동안 40℃±2℃/75%RH±5%RH의 조건에 노출되는 경우 안정하거나; 또는 적어도 12개월 동안 25℃±2℃/60%RH±5%RH의 조건에 노출되는 경우 안정한 니모디핀 주사 농축물 제제.
  21. 인간에 있어서 비경구 투여에 적합한 직접 주입가능한 니모디핀 제제로서, 약 0.01 mg/㎖ 내지 약 1.0 mg/㎖ 농도의 니모디핀, 상기 제제의 2 w/v% 미만을 포함하는 약학적으로 허용가능한 유기 용매, 약학적으로 허용가능한 수성 담체, 및 유효량의 계면활성제를 포함하고, 이로써 상기 니모디핀이 미셀 내에 실질적으로 함유되고, 상기 제제가 약 50 ㎖ 내지 약 1000 ㎖의 부피로 포함되고 약학적으로 허용가능한 용기 내에 함유되며, 상기 제제가 안정한 투명 미셀 용액이고 니모디핀의 침전을 나타내지 않도록 한, 직접 주입가능한 니모디핀 제제.
  22. 제21항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제가 제제의 0.01 w/v% 내지 약 2.5 w/v%인, 직접 주입가능한 니모디핀 제제.
  23. 제22항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제가 비이온성 친수성 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트 80을 포함하거나 폴리소르베이트 80으로 이루어지는 비이온성 친수성 계면활성제인, 직접 주입가능한 니모디핀 제제.
  24. 제23항에 있어서, 상기 유기 용매는 에탄올을 포함하거나 에탄올로 이루어지는 것인, 직접 주입가능한 니모디핀 제제.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 니모디핀을 함유하는 미셀의 중앙 입자 크기가 약 0.5 나노미터 내지 약 350 나노미터 범위인, 직접 주입가능한 니모디핀 제제.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 6개월 동안 40℃±2℃/75%RH±5%RH의 조건에 노출되는 경우 안정하거나; 또는 적어도 12개월 동안 25℃±2℃/60%RH±5%RH의 조건에 노출되는 경우에 안정한, 직접 주입가능한 니모디핀 제제.
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