GR1009869B - Ενεσιμο παρατεταμενης αποδεσμευσης φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει παλμιτικη παλιπεριδονη και μεθοδος παρασκευης αυτου - Google Patents

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αφορά παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμο εναιώρημα περιέχον θεραπευτική ποσότητα παλμιτικής παλιπεριδόνης. Η παρούσα εφεύρεση αφορά επίσης την αντιμετώπιση νοητικών ασθενειών και σε σχέση με την προηγούμενη τεχνολογική γενιά παρέχει το πλεονέκτημα ότι επιτυγχάνει μεγαλύτερη συμμόρφωση των ασθενών λόγω της χορήγησης του φαρμάκου άπαξ μηνιαίως.

Description

ΕΝΕΣΙΜΟ ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΠΑΛΜΙΤΙΚΗ ΠΑΛΙΠΕΡΙΔΟΝΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΟΥ

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αφορά ενέσιμο εναιώρημα παρατεταμένης αποδέσμευσης, το οποίο περιέχει θεραπευτικά δραστική ποσότητα Παλιπεριδόνης ή κάποιου φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος ή εστέρα αυτής καθώς και μέθοδο για την παρασκευή αυτού. Η παρούσα εφεύρεση αφορά επίσης την αντιμετώπιση νοητικών ασθενειών και σε σχέση με την προηγούμενη τεχνολογική γενιά παρέχει το πλεονέκτημα ότι επιτυγχάνει μεγαλύτερη συμμόρφωση των ασθενών λόγω της χορήγησης του φαρμάκου μία και μόνο φορά μηνιαίως.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παλμιτική Παλιπεριδόνη είναι παλμιτικός εστέρας παλιπεριδόνης, ένας μονοαμινεργικός ανταγωνιστής που εμφανίζει τον χαρακτηριστικό ανταγωνισμό ντοπαμίνης D2 και σεροτονίνης (5-υδροξυτρυπταμίνη τύπου 2Α) των άτυπων αντιψυχωσικών φαρμάκων της δεύτερης γενιάς. Η Παλιπεριδόνη είναι κύριος ενεργός μεταβολίτης της ρισπεριδόνης και είναι γνωστή και ως 9-υδροξυρισπεριδόνη. Η Παλιπεριδόνη, οι εναντιομερείς μορφές αυτής καθώς και οι αλκανοειδείς C2-20 οξικοί εστέρες αυτής περιγράφονται στην ευρεσιτεχνία ΕΡ0368388. Οι παραπάνω εστέρες θεωρούνται πολύτιμοι για την ανάπτυξη ενέσιμων σκευασμάτων παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Η Παλιπεριδόνη κυκλοφορεί ήδη στο εμπόριο ως σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης με σύστημα ελεγχόμενης αποδέσμευσης μέσω ώσμωσης για χορήγηση δια στόματος υπό μορφή δισκίων για την αντιμετώπιση της σχιζοφρένειας και τη διατήρηση της θεραπευτικής δράσης. Επιπλέον, ο παλμιτικός εστέρας αυτής αναπτύσσεται ως παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμο υδατικό νανο-εναιώρημα για την αντιμετώπιση της σχιζοφρένειας και άλλων ασθενειών, οι οποίες κανονικά αντιμετωπίζονται με αντιψυχωσικές φαρμακευτικές αγωγές. Εξαιτίας της εξαιρετικά μικρής υδατοδιαλυτότητας οι εστέρες της παλιπεριδόνης, όπως η παλμιτική παλιπεριδόνη, διαλύονται αργά μετά την ένεση πριν υδρολυθούν σε παλιπεριδόνη και καταστούν διαθέσιμοι στο κυκλοφορικό σύστημα.

Πολλοί ασθενείς με τις παραπάνω νοητικές διαταραχές καταφέρνουν να επιτύχουν σταθερότητα των συμπτωμάτων μέσω των διαθέσιμων αντιψυχωσικών φαρμάκων για χορήγηση από το στόμα. Παρόλα αυτά, έχει υπολογιστεί ότι ένα ποσοστό που φτάνει έως και το 75% αντιμετωπίζει δυσκολία στην εφαρμογή του καθημερινού προγράμματος λήψης της φαρμακευτικής αγωγής δια στόματος, δηλαδή αντιμετωπίζει προβλήματα συμμόρφωσης με την αγωγή. Τα προβλήματα τήρησης της αγωγής συχνά καταλήγουν σε επιδείνωση των συμπτωμάτων, ανεπαρκή απόκριση στη θεραπεία, συχνές υποτροπές και επανεισαγωγή στο νοσοκομείο και τέλος αδυναμία να ωφεληθεί ο ασθενής από τις ψυχοκοινωνικές θεραπείες και τις θεραπείες αποκατάστασης.

Η ευρεσιτεχνία ΕΡ0697019 αναφέρεται σε ένα πρώτο τέτοιου είδους σκεύασμα «δεξαμενής» και αφορά το άλας της παμοϊκής ρισπεριδόνης, μια ελάχιστα υδατοδιαλυτή μορφή άλατος ρισπεριδόνης, η οποία μπορεί να μετατραπεί σε εναιώρημα μέσα σε φαρμακευτικώς αποδεκτό φορέα, όπως ύδωρ ή έλαιο, και μπορεί να χορηγηθεί υποδορίως ή ενδομυϊκώς. Παρόλα αυτά, το παραπάνω άλας έχει ανεπαρκείς φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Η αποδέσμευση της δραστικής ουσίας από τα σκευάσματα είναι πολύ γρήγορη, γεγονός το οποίο οδηγεί σε σχετικά υψηλά αρχικά επίπεδα συγκέντρωσης στο πλάσμα και ανεπαρκή μέση διάρκεια δράσης, γεγονός που σημαίνει ότι τα δύο αυτά χαρακτηριστικά χρήζουν βελτίωσης ώστε να δημιουργηθεί ένα πραγματικά αποτελεσματικό σκεύασμα δεξαμενής.

Η ευρεσιτεχνία WO-95/13814 αφορά σκευάσματα βαθμιαίας αποδέσμευσης για παρεντερική χορήγηση, στα οποία η ρισπεριδόνη μικρο-ενθηλακώνεται σε ένα βιοσυμβατό, βιοαποδομήσιμο υλικό που σχηματίζει τοιχίο (π.χ. κάποιο πολυμερές, όπως dl -(πολυγαλακτικού -συν-γλυκολικού οξέος)). Τα σκευάσματα μικροενθηλάκωσης έχουν κατάλληλες φαρμακοκινητικές ιδιότητες αλλά απαιτούν πολύπλοκες διαδικασίες παρασκευής σε εξειδικευμένες εγκαταστάσεις.

Η ευρεσιτεχνία PCT/EP97/02504 περιγράφει υδατικά εναιωρήματα εστέρων λιπαρών οξέων 9-υδροξυρισπεριδόνης σε ύδωρ όπου το προφάρμακο της δραστικής ουσίας είναι σε μικροκονιοποιημένη μορφή. Έκπληξη προκάλεσε το γεγονός ότι τα σκευάσματα αυτά αποδείχθηκε ότι στον ανθρώπινο οργανισμό διατηρούνται για υπερβολικά μεγάλο χρονικό διάστημα ώστε καθίστανται ακατάλληλα από θεραπευτικής απόψεως.

Τα νανοσωματίδια είναι ευρέως γνωστά στην προηγούμενη τεχνολογική γενιά και έχουν περιγράφει για παράδειγμα στην ευρεσιτεχνία ΕΡ0499299. Τα σωματίδια αυτά αποτελούνται κατά κύριο λόγο από μια κρυσταλλική φαρμακευτική ουσία που έχει τροποποιητή επιφάνειας που απορροφάται από την επιφάνεια σωματιδίων τέτοιων ώστε το δραστικό μέσω μέγεθος σωματιδίων να είναι μικρότερο από περίπου 400 nm. Είναι επίσης γνωστό ότι τα παραπάνω σωματίδια είναι ιδιαιτέρως χρήσιμα για την παρασκευή σκευασμάτων που αποτελούνται από συστατικά με πολύ μικρή υδατοδιαλυτότητα.

Το ενέσιμο σκεύασμα της παλμιτικής Παλιπεριδόνης αναπτύχθηκε ώστε να παρέχει παρατεταμένη συγκέντρωση παλιπεριδόνης στο πλάσμα όταν χορηγείται άπαξ μηνιαίως, γεγονός το οποίο μπορεί να βελτιώσει κατά πολύ τη συμμόρφωση με τη δοσολογία του φαρμάκου. Η παλμιτική Παλιπεριδόνη αναπτύχθηκε ως υδατικό νανο-εναιώρημα όπως περιγράφεται στις ευρεσιτεχνίες US6577545 και US6555544. Παρόλα αυτά, μετά την ανάλυση των δεδομένων των κλινικών δοκιμών του παραπάνω σκευάσματος διαπιστώθηκε ότι η απορρόφηση της παλιπεριδόνης των παραπάνω ενέσιμων σκευασμάτων ήταν πολύ πιο πολύπλοκη από ό,τι αναμενόταν. Επίσης διαπιστώθηκε ότι η διατήρηση ενός εν δυνάμει θεραπευτικού επιπέδου παλιπεριδόνης στο πλάσμα των ασθενών μέχρι να επιτευχθεί μια σταθερή συγκέντρωση εξαρτάται από το σημείο της ένεσης. Λόγω της δυσκολίας διασφάλισης βέλτιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα και επίτευξης ικανοποιητικού προφίλ χρόνου για τη χορήγηση παλιπεριδόνης σε ασθενείς απαιτείται η ανάπτυξη ενός τρόπου δοσολογίας που να πληροί τους παραπάνω στόχους για τους ασθενείς που χρήζουν αυτής της θεραπείας.

Συνεπώς, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη ανάπτυξης ενός παρεντερικού σκευάσματος που να περιέχει παλιπεριδόνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας ή εστέρα αυτής και να μπορεί να επιλύσει τα προβλήματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς, επιτυγχάνοντας σταθερά επίπεδα στο πλάσμα και υπερβαίνοντας τις ανεπιθύμητες φαρμακολογικές παρενέργειες.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί στην ανάπτυξη ενέσιμου εναιωρήματος παρατεταμένη ς αποδέσμευσης για παρεντερική χορήγηση αποτελούμενο από παλμιτική παλιπεριδόνη. Το σκεύασμα βάσει της παρούσας εφεύρεσης περιέχει παλμιτική παλιπεριδόνη που αποδεσμεύεται σε διάστημα ενός μηνός και ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της σχιζοφρένειας και τις σχιζοσυναισθηματικές διαταραχές.

Συνεπώς, στόχο της παρούσας αποτελεί η παροχή ενέσιμου σκευάσματος με φυσική και χημική σταθερότητα, το οποίο να επιλύει τα μειονεκτήματα των σκευασμάτων της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς.

Περαιτέρω στόχο της παρούσας αποτελεί η παροχή ενός εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης, το οποίο να περιέχει παλμιτική Παλιπεριδόνη η οποία να επιτυγχάνει βέλτιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και καλό προφίλ αποδέσμευσης καθώς και να επιλύει τις δυσκολίες της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς. Με έκπληξη διαπιστώθηκε ότι οι ενδομυϊκές ενέσεις παρέχουν σαφή πλεονεκτήματα έναντι των άλλων τρόπων χορήγησης.

Αντικείμενο της παρούσας αποτελεί η παροχή φαρμακευτικού σκευάσματος κατάλληλου για ενδομυϊκή ένεση, το οποίο αποτελείται από τη δραστική ουσία, π.χ. παλμιτική παλιπεριδόνη σε μορφή μεγέθους χαμηλότερου από μικρόν σε συνδυασμό με κάποιο επιφανειοδραστικό, έναν παράγοντα εναιώρησης και προαιρετικά ένα ή περισσότερα πρόσθετα συστατικά που επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από συντηρητικά, ρυθμιστικά μέσα, χηλικές ενώσεις και παράγοντες ισοτονικότητας.

Βάσει μιας άλλης πτυχής της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος παρασκευής ενέσιμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης, το οποίο περιέχει παλμιτική παλιπεριδόνη, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:

- παρασκευή διαλύματος αποτελούμενο από επιφανειοδραστικό που διαλύεται σε ύδωρ κατάλληλο για έγχυση,

διήθηση του διαλύματος,

διασπορά ασηπτικής παλμιτικής παλιπεριδόνης στο διάλυμα,

άλεσμα έως ότου επιτευχθεί το επιθυμητό μέγεθος σωματιδίων,

- παρασκευή διαλύματος αποτελούμενου από έναν παράγοντα εναιώρησης, ένα ρυθμιστικό μέσο και έναν χηλικό παράγοντα σε ενέσιμο ύδωρ κατάλληλο για έγχυση, διήθηση του διαλύματος,

ανάμειξη της επιφανειοδραστικού διαλύματος παλμιτικής παλιπεριδόνης με το διάλυμα του ρυθμιστικού μέσου, του μέσου εναιώρησης και του χηλικού παράγοντα έως ότου επιτευχθεί ομοιογένεια,

ασηπτική πλήρωση των στείρων προπληρούμενων συριγγών.

Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.

ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η συμμόρφωση με τη θεραπεία αποτελεί σημαντικό παράγοντα για τα κλινικά αποτελέσματα που αφορούν ασθενείς ενός μεγάλου εύρους κλινικών περιπτώσεων. Η συμμόρφωση είναι ιδιαίτερα σημαντική στην περίπτωση σοβαρών ασθενειών κατά τις οποίες οι ασθενείς υποβάλλονται σε πολύμηνες ή πολυετείς θεραπείες και η πρόωρη διακοπή της θεραπείας ενδέχεται να επιφέρει σημαντικές επιπτώσεις στην υγεία και την ποιότητα ζωής του ασθενή. Ανεξαρτήτως του συγκεκριμένου λόγου μη συμμόρφωσης με τη θεραπεία, η αδυναμία των ασθενών να συνεχίσουν τη λήψη των φαρμάκων όπως αυτά έχουν συνταγογραφηθεί οδηγεί σε υψηλά ποσοστά υποτροπής, νοσηλείας στο νοσοκομείο και σε ορισμένες περιπτώσεις σε υψηλό κίνδυνο θανάτου.

Για ένα ευρύ φάσμα καταστάσεων ασθενειών, οι πρόσφατες εξελίξεις στις τεχνολογίες χορήγησης φαρμάκων οδήγησαν στην ανάπτυξη καινοτόμων συστημάτων χορήγησης τα οποία στοχεύουν στη βελτίωση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων. Μία πιθανή λύση για το πρόβλημα της ελλιπούς συμμόρφωσης με τη φαρμακευτική αγωγή είναι η ανάπτυξη νέων συστημάτων χορήγησης φαρμάκων με μακρά διάρκεια, τα οποία αποδεσμεύουν τη δραστική ουσία σε διάστημα ημερών ή εβδομάδων μέσω μίας εφάπαξ δόσης. Τα ενέσιμα σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης ενδέχεται να υπερτερούν έναντι των συμβατικών φαρμάκων βελτιώνοντας την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μέσω παρατεταμένης διάρκειας δράσης και περιορίζοντας τα προβλήματα συμμόρφωσης καθώς και τις παρενέργειες. Δίνοντας στους ασθενείς τη δυνατότητα να λαμβάνουν την αγωγή λιγότερο συχνά, αυτές οι τεχνολογίες δημιουργούν φάρμακα τα οποία μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευεργετικά για τη θεραπεία σοβαρών ασθενειών στις οποίες η συμμόρφωση με τη φαρμακευτική αγωγή συνδέεται στενά με βελτιωμένα αποτελέσματα.

Ως προς την παλμιτική Παλιπεριδόνη, διαπιστώθηκε ότι οι ενέσεις στον δελτοειδή είχαν ως αποτέλεσμα ταχύτερη αύξηση στην αρχική συγκέντρωση στο πλάσμα, διευκολύνοντας έτσι την ταχύτερη επίτευξη των εν δυνάμει θεραπευτικών συγκεντρώσεων. Για τον λόγο αυτό για να διευκολυνθεί ο ασθενής στην ταχεία επίτευξη θεραπευτικής συγκέντρωση παλιπεριδόνης προτιμάται η αρχική δόση έναρξης της παλμικής παλιπεριδόνης να είναι στους δελτοειδείς. Η δόση έναρξης πρέπει να είναι μεταξύ 100 mg-eq. και 150 mg-eq. παλιπεριδόνης περίπου, τα οποία παρέχονται υπό μορφή παλμιτικής παλιπεριδόνης. Μετά την πρώτη ή κατά προτίμηση μετά τη δεύτερη ενέσιμη δόση έναρξης οι ασθενείς θα έχουν φτάσει μια σταθερή συγκέντρωση παλιπεριδόνης στο πλάσμα τους και συνεπώς οι επόμενες ενέσεις μπορούν να γίνουν είτε στον δελτοειδή είτε στον γλουτό. Προτιμάται οι ασθενείς να λαμβάνουν τις επόμενες ενέσεις στον γλουτό.

Σε μια εκ των προσεγγίσεων της παρούσας εφεύρεσης το σκεύασμα αποτελείται από νανοσωματίδια, ένα επιφανειοδραστικό, έναν παράγοντα εναιώρησης και ένα ή περισσότερα πρόσθετα συστατικά που επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από συντηρητικά, ρυθμιστικά μέσα, χηλικές ενώσεις και παράγοντες επίτευξης ισοτονικότητας.

Στους χρήσιμους τροποποιητές επιφάνειας συγκαταλέγονται εκείνοι που προσκολλώνται φυσικά στην επιφάνεια της δραστικής ουσίας αλλά δεν σχηματίζουν χημικούς δεσμούς με αυτήν. Οι κατάλληλοι τροποποιητές επιφάνειας επιλέγονται κατά προτίμηση μεταξύ οργανικών και ανόργανων εκδοχών. Τέτοιου είδους έκδοχα περιλαμβάνουν διάφορα πολυμερή, μικρού μοριακού βάρους ολιγομερή, φυσικά προϊόντα και επιφανειοδραστικά. Στους προτιμώμενους τροποποιητές επιφάνειας συγκαταλέγονται τα μη ιοντικά και ανιονικά επιφανειοδραστικά. Χαρακτηριστικά παραδείγματα τέτοιων εκδοχών αποτελούν η ζελατίνη, η καζεΐνη, η λεκιθίνη (φωσφατίδια), το κόμμι ακακίας, η χοληστερόλη, η τραγάκανθα, το στεατικό οξύ, το χλωριούχο βενζαλκόνιο, το στεατικό ασβέστιο, η μονοστεατική γλυκερόλη, η κετοστεατική αλκοόλη, ο γαλακτωματοποιητής κηρός κετομακρογόλης, οι εστέρες σορβιτάνης, οι αλκυλαιθέρες πολυοξυαιθυλενίου, π.χ. αιθέρες μακρογόλης, όπως η κετομακρογόλη 1000, τα παράγωγα καστορέλαιου πολυοξυαιθυλενίου, οι εστέρες λιπαρών οξέων πολυοξυαιθυλενίου σορβιτάνης (πολυσορβάτες), π.χ. το προϊόν που κυκλοφορεί στο εμπόριο με την ονομασία TWEENS™, οι πολυαιθυλενογλυκόλες, οι πολυοξυαιθυλενικές στεατικές ενώσεις, το κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, οι φωσφορικές ενώσεις, το δωδεκυλοθειικό νάτριο, το καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο, το καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, η μεθυλοκυτταρίνη, η υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, η υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, η φθαλική υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, η μη κρυσταλλική κυτταρίνη, το πυριτικό μαγνήσιο αργίλιο, η τριαιθανολαμίνη, η πολυβινυλική αλκοόλη (PVA), τα πολυοξαμερή, η τυλοξαπόλη και η πολυβινυλθπυρρολιδόνη (PVP). Τα περισσότερα από τα παραπάνω έκδοχα περιγράφονται αναλυτικά στον Οδηγό Φαρμακολογικών Εκδοχών ( Handbook of Pharmaceutical Excipients ) που εκδόθηκε από κοινού από την Αμερικανική Φαρμακευτική Εταιρεία και την Φαρμακευτική Εταιρεία της Μεγάλης Βρετανίας, εκδόσεις «Pharmaceutical Press», 1986. Οι τροποποιητές επιφάνειας κυκλοφορούν στο εμπόριο ή/και μπορούν να παρασκευαστούν με μεθόδους που είναι γνωστές στον κλάδο. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί συνδυασμός δύο ή και περισσότερων τροποποιητών επιφάνειας. Εν προκειμένω στην παρούσα εφεύρεση ο προτιμώμενος τροποποιητής επιφάνειας είναι το γνωστό επιφανειοδραστικό πολυσορβάτη 20.

Η βέλτιστη σχετική ποσότητα παλμιτικής παλιπεριδόνης και τροποποιητή επιφάνειας εξαρτάται από διάφορους παράγοντες. Η βέλτιστη ποσότητα του τροποποιητή επιφάνειας μπορεί για παράδειγμα να εξαρτάται από τον συγκεκριμένο τροποποιητή επιφάνειας που έχει επιλεγεί, την κρίσιμη συγκέντρωση μικκυλίων του τροποποιητή επιφάνειας εάν σχηματίζει μικκύλια, την περιοχή της επιφάνειας του αντιψυχωσικού παράγοντα κ.λπ. Η προτιμώμενη συγκέντρωση του τροποποιητή επιφάνειας της παρούσας εφεύρεσης κυμαίνεται μεταξύ 0,5% β/κ.ό. του συνολικού όγκου του διαλύματος έως 1,5% β/κ.ό. και ακόμα καλύτερα η συγκέντρωση είναι 1,2% β/ κ.ό. του συνολικού όγκου του σκευάσματος.

Οι παράγοντες εναιώρησης και οι γαλακτωματοποιητές είναι κοινά πρόσθετα που απαντώνται σε συνταγές πολυμερισμού. Οι γαλακτωματοποιητές είναι γνωστό ότι τροποποιούν τις ιδιότητες ροής, προκαλούν αλλαγές του ιξώδους με το πέρασμα του χρόνου, επηρεάζουν τα αποτελέσματα των μετρήσεων του δείκτη Κ (μειώνουν την τιμή του δείκτη Κ κατά δύο περίπου μονάδες) και βελτιώνουν τις αντιστατικές ιδιότητες. Στους παράγοντες εναιώρησης συγκαταλέγονται τα φυσικά πολυμερή, όπως η ζελατίνη και οι πολυσακχαρίτες, και τα τροποποιημένα πολυμερή υδατανθράκων, όπως η μεθυλοκυτταρίνη, οι υδροξυαλκυλικές κυτταρίνες και η καρβοξυμεθυλοκυτταρινική πολυβινυλοπυρρολιδόνη, οι αλγινικές ουσίες, η χιτοζάνη, οι δεξτράνες, η ζελατίνη, οι πολυαιθυλενογλυκόλες, οι πολυοξυαιθυλενικοί και πολυοξυπροπυλενικοί αιθέρες. Στους ευρέως γνωστούς παράγοντες εναιώρησης μπορεί να περιλαμβάνεται τόσο υψηλού μοριακού βάρους πολυαιθυλενογλυκόλη όσο και χαμηλού βάρους πολυαιθυλενογλυκόλη. Για την παρούσα εφεύρεση ως πολυαιθυλενογλυκόλη υψηλού μοριακού βάρους νοείται οποιαδήποτε πολυαιθυλενογλυκόλη ή/και μόνο οι πολυαιθυλενογλυκόλες που δρουν ως παράγοντες εναιώρησης για τη φαρμακευτική εναιώρηση της παρούσας εφεύρεσης. Όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα ο όρος «παράγοντας εναιώρησης» αναφέρεται σε πολυμερή που διασπείρονται ή διαλύονται σε υγρό μικρότερης πυκνότητας όπου το υγρό κατά προτίμηση σχηματίζει υδατικό διάλυμα ή διάλυμα με βάση το ύδωρ εντός του οποίου το πολυμερές βοηθά στη διατήρηση του θεραπευτικού παράγοντα που εναιωρείται (δηλαδή διασπείρεται) μέσα στο υγρό μέσο.

Η πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) αποτελεί τον προτιμώμενο παράγοντα εναιώρησης για την παρούσα εφεύρεση και πιο συγκεκριμένα μπορεί να χρησιμοποιηθεί PEG με μέσο μοριακό βάρος 2000, 3000, 4000, 6000, 20000 ή συναφές που είναι διαθέσιμη στο εμπόριο. Προτιμάται η πολυαιθυλενογλυκόλη να συμμορφώνεται με τα πρότυπα φαρμακοποιίας των Ηνωμένων Πολιτειών Αμερικής, όπως SP31/NF26 ή/και με τα ευρωπαϊκά και ιαπωνικά πρότυπα. Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν το Οξείδιο Πολυαιθυλενίου (ΡΕΟ) είναι παρόμοιο με την υψηλού μοριακού βάρους Πολυαιθυλενογλυκόλη αλλά έχει ακόμα μεγαλύτερο μοριακό βάρος. Το Οξείδιο Πολυαιθυλενίου (ΡΕΟ) είναι μη ιοντικό ομοπολυμερές αιθυλενοξειδίου με το μοριακό βάρος του ΡΕΟ που χρησιμοποιείται στο εναιώρημα να κυμαίνεται μεταξύ 100.000 και 8.000.000.

Ο προτιμώμενος παράγοντας εναιώρησης για την παρούσα εφεύρεση είναι η πολυαιθυλενογλυκόλη με μοριακό βάρος 4.000 (PEG 4000). Η προτιμώμενη συγκέντρωση του παράγοντα εναιώρησης της παρούσας εφεύρεσης κυμαίνεται από 1,5% β/κ.ό. του συνολικού όγκου του διαλύματος έως και 4,5% β/κ.ό. και ακόμα καλύτερα η συγκέντρωση είναι 3,0% β/κ.ό. του συνολικού όγκου του σκευάσματος.

Τα σωματίδια της παρούσας μπορούν να παρασκευαστούν με μια μέθοδο που αποτελείται από τα στάδια της διασποράς παλμιτικής παλιπεριδόνης σε υγρό μέσο διασποράς και χρήση μηχανικών μέσων παρουσία μέσων κονιορτοποίησης ώστε να μειωθεί το μέγεθος των σωματιδίων του αντιψυχωσικού παράγοντα σε μέσο μέγεθος σωματιδίων μικρότερο των 2.000 nm. To μέγεθος των σωματιδίων μπορεί να μειωθεί παρουσία ενός τροποποιητή επιφάνειας. Εναλλακτικά, τα σωματίδια μπορούν να έρθουν σε επαφή με έναν τροποποιητή επιφάνειας.

Η γενική μέθοδος για την παρασκευή των σωματιδίων της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει τα εξής: (α) λήψη παλμιτικής παλιπεριδόνης σε μικροκονιοποιημένη μορφή, (β) προσθήκη της μικροκονιοποιημένη ς παλμιτικής παλιπεριδόνης σε υγρό μέσο για να σχηματιστεί προμείγμα, (γ) υποβολή του προμείγματος σε μηχανικά μέσα παρουσία ενός μέσου κονιορτοποίησης ώστε να μειωθεί το μέσο μέγεθος των σωματιδίων.

Τα μηχανικά μέσα που χρησιμοποιούνται για τη μείωση του μέσου μεγέθους των σωματιδίων των αντιψυχωσικών φαρμάκων μπορεί να είναι μύλος άλεσης. Κατάλληλοι μύλοι άλεσης είναι οι σφαιρόμυλοι, οι μύλοι τριβής, οι δονούμενοι μύλοι, οι πλανητικοί μύλοι καθώς και οι μύλοι που περιέχουν διάφορα μέσα, όπως μύλοι άμμου και μύλοι χαντρών. Οι μύλοι που περιέχουν διάφορα μέσα προτιμώνται λόγω του σχετικά συντομότερου χρόνου άλεσης που απαιτείται για να επιτευχθεί η επιθυμητή μείωση του μεγέθους των σωματιδίων.

Τα μέσα κονιορτοποίησης για τη μείωση του μεγέθους των σωματιδίων μπορούν να επιλεγούν από άκαμπτα μέσα, κατά προτίμηση σφαιρικά ή σωματιδιακής μορφής, τα οποία θα έχουν για παράδειγμα μέσο μέγεθος μικρότερο από 3 mm και ακόμα καλύτερα μικρότερο από 1 mm. Αυτού του είδους τα μέσα παρέχουν στα σωματίδια της παρούσας μικρότερο χρόνο επεξεργασίας και προκαλούν μικρότερη φθορά στον εξοπλισμό άλεσης. Η επιλογή των υλικών για τα μέσα κονιορτοποίησης δεν θεωρείται ουσιώδους σημασίας. Παρόλα αυτά, το ZrO 95% που σταθεροποιείται με magnesia, το πυριτικό άλας ζιρκονίου και τα μέσα κονιορτοποίησης από γυαλί παρέχουν σωματίδια των οποίων τα όρια επιμόλυνσης θεωρούνται αποδεκτά για την παρασκευή φαρμακευτικών σκευασμάτων. Χρήσιμα θεωρούνται επίσης και κάποια άλλα μέσα, όπως οι σφαιρικοί κόκκοι πολυμερών, ο ανοξείδωτος χάλυβας, το τιτάνιο, το αλουμίνιο και το ZrO 95% που σταθεροποιείται με ύττριο. Τα προτιμώμενα μέσα κονιορτοποίησης έχουν πυκνότητα μεγαλύτερη από 2,5 g/cm.sup.3 και περιλαμβάνουν ZrO 95% σταθεροποιημένο με magnesia και σφαιρικούς κόκκους πολυμερών.

Η μείωση του μεγέθους των σωματιδίων πρέπει να πραγματοποιηθεί σε θερμοκρασία που δεν προκαλεί σημαντική αποδόμηση του αντιψυχωσικού παράγοντα. Συνήθως προτιμώνται οι θερμοκρασίες επεξεργασίας που είναι μικρότερες από 30°C με 40°C. Προαιρετικά ο εξοπλισμός με τον οποίο γίνεται η επεξεργασία μπορεί να ψυχθεί με συμβατικό εξοπλισμό ψύξης. Η μέθοδος αυτή πραγματοποιείται εύκολα σε συνθήκες θερμοκρασίας δωματίου και σε πιέσεις επεξεργασίας που είναι ασφαλείς και αποτελεσματικές για τη διαδικασία άλεσης.

Ο τροποποιητής επιφάνειας, εάν δεν έχει προστεθεί στο προμείγμα, πρέπει να προστεθεί στη διασπορά μετά την τριβή στην ποσότητα που περιγράφηκε παραπάνω για το προμείγμα. Από το σημείο αυτό και μετά η διασπορά μπορεί να αναμειχθεί για παράδειγμα μέσω έντονης ανακίνησης. Προαιρετικά, η διασπορά μπορεί να υποβληθεί σε στάδιο υπερήχων, για παράδειγμα με χρήση υπερηχητικής παροχής ηλεκτρικού ρεύματος.

Τα υδατικά σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης μπορούν επίσης να περιέχουν κάποιον παράγοντα εναιώρησης και ένα ρυθμιστικό μέσο και προαιρετικά ένα ή και περισσότερα συντηρητικά, μια χηλική ένωση και έναν παράγοντα επίτευξης ισοτονικότητας.

Οι κατάλληλοι ρυθμιστικοί παράγοντες είναι τα άλατα των ασθενών οξέων και πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ποσότητα επαρκή να καταστήσει τη διασπορά ουδέτερη έως ελάχιστα βασική (pH έως 8,5), ιδανικά δε το pH πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ 7 και 7,5. Ιδιαιτέρως προτιμάται η χρήση ενός μείγματος όξινου φωσφορικού δινατρίου (άνυδρου) (συνήθως περίπου 0,5% (β/κ.ό.)) και μονοένυδρου δισόξινου φωσφορικού νατρίου (συνήθως περίπου 0,25% (β/κ.ό.)). Το παραπάνω ρυθμιστικό διάλυμα καθιστά επίσης τη διασπορά ισοτονική και μειώνει τις πιθανότητες κροκίδωσης του εστέρα που εναιωρείται σε αυτήν.

Τα συντηρητικά είναι αντιμικροβιακά και αντιοξειδωτικά που μπορούν να επιλεγούν από την ομάδα που αποτελείται από βενζοϊκό οξύ, βενζυλική αλκοόλη, βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη, βουτυλικό υδροξυτολουένιο, χλωροβουτανόλη (chlorbutol), γαλλικό εστέρα, υδροξυβενζοϊκό, EDTA, φαινόλη, χλωροκρεσόλη, μετακρεσόλη, χλωριούχο βενζεθόνιο, μυριστικό χλωριούχο γ-πικολίνιο, φαινυλοξικό υδράργυρο και θειομερσάλη.

Οι παράγοντες επίτευξης ισοτονικότητας είναι για παράδειγμα χλωριούχο νάτριο, δεξτρόζη, μαννιτόλη, σορβιτόλη, λακτόζη, θειικό νάτριο. Τα εναιωρήματα συνήθως αποτελούνται από 0 έως 10% (β/κ.ό.) παράγοντα ισοτονικότητας. Η μαννιτόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συγκέντρωση από 0 έως 7%. Ιδανικότερα, ωστόσο, σε συγκέντρωση που κυμαίνεται από περίπου 1% έως περίπου 3% (β/κ.ό.), ειδικότερα δε χρησιμοποιούνται συγκεντρώσεις από περίπου 1,5% έως περίπου 2% (β/κ.ό.) ενός ή περισσότερων ηλεκτρολυτών για να καταστήσουν το εναιώρημα ισοτονικό, προφανώς επειδή τα ιόντα συμβάλλουν στην πρόληψη της κροκίδωσης του εναιωρούμενου εστέρα.

Οι χηλικοί παράγοντες είναι ουσίες που σχηματίζουν συστατικά ομοιοπολικού συντονισμού με μεταλλικά ιόντα ή μεταλλικά άτομα. Τα μόριά τους ή οι ομάδες των ατόμων που περιστοιχίζουν ένα ιόν ή άτομο με μεταλλικό κέντρο δίνουν ολόκληρα ζεύγη ηλεκτρονίων προς πρόσδεση. Παρόλα αυτά, το κεντρικό σωματίδιο δεν συνεισφέρει ηλεκτρόνια στον παραπάνω δεσμό. Οι χηλικοί παράγοντες αναφέρονται επίσης ως σύνδεσμοι και τα σύμπλοκα που σχηματίζονται ως χηλικές ενώσεις. Η διαδικασία δημιουργίας χηλικών ενώσεων ενεργοποιείται με ύδωρ. Ο χηλικός παράγοντας μπορεί να επιλεγεί μεταξύ αιθυλενοδιαμινοτετραοξικού οξέος (EDTA), νιτριλοτριοξικού οξέος (ΝΤΑ), κιτρικής ένωσης, οξαλικής ένωσης, μαλικής ένωσης, οξικής-ηλεκτρικής ένωσης, τρυγικής ένωσης, φθαλικής ένωσης, σαλικυλικής ένωσης και οξικής ένωσης. Το κιτρικό οξύ είναι χηλικός παράγοντας που προκύπτει φυσικά και είναι πιο κατάλληλος για την παρούσα εφεύρεση. Τα εναιωρήματα συνήθως αποτελούνται από 0,1% έως 1% (β/κ.ό.) κιτρικού οξέος και κατά προτίμηση από 0,5% (β/κ.ό.).

Ένα ιδιαιτέρως επιθυμητό χαρακτηριστικό για τα ενέσιμα σκευάσματα που δημιουργούν δεξαμενή βαθμιαίας αποδέσμευσης σχετίζεται με την ευκολία με την οποία μπορούν να χορηγηθούν. Μια τέτοιου είδους ένεση θα μπορούσε να καταστεί εφικτή με χρήση όσο το δυνατόν πιο λεπτής βελόνας σε χρονικό περιθώριο, το οποίο να είναι όσο το δυνατόν πιο σύντομο. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με υδάτινα εναιωρήματα της παρούσας εφεύρεσης διατηρώντας το ιξώδες κάτω από 75 mPa s και κατά προτίμηση κάτω από 60 mPa s. Τα υδατικά εναιωρήματα τέτοιου είδους ιξώδους ή χαμηλότερου μπορούν να εισαχθούν εύκολα σε σύριγγα (π.χ. από φιαλίδιο) και να χορηγηθούν ενέσιμα με πολύ λεπτή σύριγγα (π.χ. με βελόνα 21 G 11/2 ίντσας, 22 G 2 ίντσας, 22 G 11/4 ίντσας ή 23 G 1 ίντσας). Οι προτιμώμενες σύριγγες για την ένεση είναι οι 22 G 22 G 11/2 ίντσας με κανονικά τοιχώματα καθώς και σύριγγες 23 G 11/2 ίντσας με κανονικά τοιχώματα.

Η προτιμώμενη υδατική φαρμακοτεχνική μορφή αποτελείται από μη δραστικά συστατικά, τα οποία είναι πολυσορβάτη 20, πολυαιθυλενογλυκόλη 4000, μονοένυδρο κιτρικό οξύ, άνυδρο όξινο φωσφορικό δινάτριο, μονοένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου, και ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση. Τα mg του συστατικού που χορηγούνται στον ασθενή σε μια τέτοιου είδους φαρμακευτική μορφή κυμαίνονται από περίπου 25 έως περίπου 150 mg (π.χ. 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg) της ενέσιμης φαρμακευτικής μορφής.

Η μέθοδος παρασκευής του ενέσιμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης μπορεί να συνοψιστεί στα κάτωθι στάδια:

- παρασκευή διαλύματος αποτελούμενου από πολυσορβάτη 20 που διαλύεται σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση,

διασπορά ασηπτικής παλμιτικής παλιπεριδόνης στο διάλυμα,

άλεσμα και διήθηση του διαλύματος,

- παρασκευή και διήθηση του διαλύματος που αποτελείται από PEG 4000, άνυδρο όξινο φωσφορικό δινάτριο, μονοένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο και κιτρικό οξύ σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση,

ανάμειξη του διαλύματος παλιπεριδόνης - πολυσορβάτης 20 με το ρυθμιστικό διάλυμα της PEG 4000 έως ότου επιτευχθεί ομοιογένεια,

ασηπτική πλήρωση των στείρων προπληρούμενων συριγγών.

Η εφεύρεση αφορά επίσης φαρμακευτικό σκεύασμα για χρήση ως φάρμακο για την αντιμετώπιση της σχιζοφρένειας, των μη σχιζοφρενικών ψυχώσεων, των συμπεριφορικών διαταραχών που σχετίζονται με νευροεκφυλιστικές διαταραχές, π.χ. στην άνοια, των συμπεριφορικών διαταραχών στη νοητική υστέρηση και τον αυτισμό, τη διπολική μανία, την κατάθλιψη, την αγχώδη διαταραχή.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1:

Πίνακας 1 : Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση

Το σκεύασμα βάσει του Πίνακα 1 παραπάνω παρασκευάστηκε με την ακόλουθη μέθοδο: Το ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση μεταφέρθηκε σε αποστειρωμένο περιέκτη. Προστέθηκε πολυσορβάτη 20 και διαλύθηκε μέσω ανάδευσης. Μέρος του διαλύματος αποστειρώθηκε με διήθηση μέσω στείρου φίλτρου των 0,2 μm και τοποθετήθηκε σε αποστειρωμένο περιέκτη. Εστέρας παλμιτικής Παλιπεριδόνης (στείρου βαθμού) διαλύθηκε στο μείγμα και αναμείχθηκε έως ότου το μείγμα κατέστη ομοιογενές. Η υπολειπόμενη ποσότητα του διαλύματος της πολυσορβάτης 20 διηθήθηκε και προστέθηκε στον αποστειρωμένο περιέκτη. Το εναιώρημα αλέστηκε ασηπτικά σε θάλαμο κονιορτοποίησης μέχρι που επιτεύχθηκε το απαιτούμενο μέγεθος σωματιδίων. Το εναιώρημα διηθήθηκε ασηπτικά μέσω φίλτρου των 40 μm σε αποστειρωμένο περιέκτη.

Το ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση μεταφέρθηκε σε άλλον περιέκτη και κατόπιν προστέθηκαν με τη σειρά πολυαιθυλενογλυκόλη 4000, μονοένυδρο κιτρικό οξύ, άνυδρο όξινο φωσφορικό δινάτριο και μονοένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο αναδεύοντας διαρκώς. Η τιμή του pH του διαλύματος ρυθμίστηκε στο 7 με χρήση υδροξειδίου του νατρίου. Το παραπάνω διάλυμα αποστειρώθηκε με διήθηση μέσω στείρου φίλτρου των 0,2 μm και μεταφέρθηκε ασηπτικά στο εναιώρημα της παλμιτικής παλιπεριδόνης και της πολυσορβάτης 20. Το τελικό εναιώρημα αναμείχθηκε έως ότου επιτεύχθηκε ομοιογένεια. Το εναιώρημα πληρώθηκε ασηπτικά σε στείρες σύριγγες. Ο επιθυμητός όγκος δόσης ήταν μεταξύ 0,25 ml και 1,50 ml ανάλογα με τη δόση που απαιτείται.

Claims (9)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Ένα υδατικό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση μέσω ενδομυϊκής ένεσης, το οποίο περιέχει παλμιτική παλιπεριδόνη και έναν τροποποιητή επιφάνειας.

2. Το υδατικό φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου ο τροποποιητής επιφάνειας είναι πολυσορβάτη 20.

3. Το υδατικό φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το σκεύασμα περιέχει επίσης έναν παράγοντα εναιώρησης, έναν ρυθμιστικό παράγοντα και έναν χηλικό παράγοντα.

4. Το υδατικό φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου ο παράγοντας εναιώρησης είναι πολυαιθυλενογλυκόλη 4000.

5. Το υδατικό φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου ο ρυθμιστικός παράγοντας επιλέγεται μεταξύ άνυδρου όξινου φωσφορικού δινατρίου, μονοένυδρου δισόξινου φωσφορικού νατρίου ή συνδυασμού αυτών.

6. Το υδατικό φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου ο χηλικός παράγοντας είναι μονοένυδρο κιτρικό οξύ.

7. Το υδατικό φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου το pH ρυθμίζεται στο 7 με χρήση υδροξειδίου του νατρίου.

8. Το υδατικό φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, στο οποίο η παλμιτική παλιπεριδόνη μικροποιείται.

9. Μέθοδος για την παρασκευή του υδατικού φαρμακευτικού σκευάσματος σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:

- παρασκευή διαλύματος αποτελούμενου από πολυσορβάτη 20 που διαλύεται σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση ,

διήθηση μέρους του διαλύματος της πολυσορβάτης σε αποστειρωμένο δοχείο, διασπορά στείρας παλμιτικής παλιπεριδόνης στο διάλυμα, διήθηση του υπολειπόμενου μέρους του διαλύματος της πολυσορβάτης στο αποστειρωμένο δοχείο,

άλεσμα του πολτού παλμιτικής παλιπεριδόνης - πολυσορβάτης 20, - προετοιμασία ενός διαλύματος διαλύοντας σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση με τη σειρά πολυαιθυλενογλυκόλη 4000, άνυδρο όξινο φωσφορικό δινάτριο και μονοένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο και κιτρικό οξύ,

ρύθμιση του pH του διαλύματος στο 7 με χρήση υδροξειδίου του νατρίου, διήθηση του διαλύματος και ανάμειξη με τον πολτό παλιπεριδόνηςπολυσορβάτης 20 έως ότου το μείγμα καταστεί ομοιογενές,

ασηπτική πλήρωση των στείρων προπληρούμενων συριγγών.