CN1264366A - 1－(4－咔唑基氧基)－3－[2－(2－甲氧基苯氧基)乙基氨基]－2－丙醇的热力学稳定变型,其制法及含有它的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1－(4－咔唑基氧基)－3－[2－(2－甲氧基苯氧基)乙基氨基]－2－丙醇(卡维地洛)的新的热力学稳定的变型,其可药用盐或光学活性形式,其制备方法以及含有它的药物组合物。

Description

1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇的 热力学稳定变型，其制法及含有它的药物组合物
本发明涉及(±)1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇(卡维地洛)的新的热力学稳定的变型，其可药用盐或光学活性形式，其制备方法以及含有它的药物组合物。
卡维地洛(熔点114-115℃)是一种具有极佳的药理学特性的化合物(Merck索引，11版，1882)，已知其可用于治疗心脏病。其制备方法及其在药物中的应用记载于EP-B-0004920。
卡维地洛具有手性中心，因此可以以单独的立体异构体或外消旋的形式存在。外消旋体以及立体异构体均可以按照现有技术中已知的方法制得(EP-B-127099)。
现已发现，根据制备方法的不同，可以分离得到两种不同变型的卡维地洛，它们的红外拉曼光谱、X-射线粉末衍射光谱以及熔点均不相同。这两种多晶型是单变性的，因此将它们指定为I型和II型。需要制备由具有高度存放稳定性的单一并且确定的组分组成的治疗剂。
本发明提供基本不含其它物理形式的卡维地洛的热力学稳定的结晶形式，其熔点为123-126℃，红外光谱在3451cm-1有尖峰，在以下称其为I型。
本发明还提供该基本纯净的I型的生产方法。在本发明的另一个实施方案中，提供了含有基本纯净的卡维地洛I型作为活性成分的药物制剂。
最后，本发明提供使用该基本纯净的形式预防和/或治疗循环和心脏疾病的方法。
本申请中，基本不含其它物理形式的I型或II型是指在该变型中至少存在90％(重量)的I型或II型。
II型是按照EP-B-0004920制备和纯化的卡维地洛的变型。
现已惊奇地发现，当对生产方法进行轻微改变时，可以制得具有较高熔点的卡维地洛的新的热力学稳定的变型(I型)。
I型和II型的熔点均取决于其纯度，因此，I型的熔点约为123-126℃，II型约为114-115℃。
此外还发现，I型是热力学稳定的形式，这是非常有利的。因此，该热力学稳定的形式在制备药物制剂时是优选的。
可药用盐也包括在本发明的化合物和方法的范围内。术语“可药用盐”是指对生物体基本无毒的基本纯净的I型的盐。为了将卡维地洛转变成其可药用盐，可将其与一当量的无机或有机酸反应，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、马来酸或苯甲酸，反应优选在有机溶剂中进行。应当理解，构成本发明盐的一部分的具体阴离子并不重要，只要盐作为一个整体是可药用的并且该阴离子部分不会引起不利影响即可。
为了拆分外消旋体，可以使用例如酒石酸、苹果酸、樟脑酸或樟脑磺酸。
另一方面，本发明提供药物组合物，该组合物含有基本不含其它物理形式的I型和可药用的载体或辅剂。
本发明的化合物可以通过任何适宜的途径给药，优选以适于所述途径的药物组合物形式以治疗有效剂量进行给药。预防或阻止疾病进展所需的本发明化合物的治疗有效剂量很容易由本领域普通技术人员进行确定。
因此，本发明提供了一类新的药物组合物，该组合物含有本发明的I型卡维地洛以及一种或多种无毒的可药用载体和/或辅剂(以下统称为“载体”)，如需要，还可含有其它活性成分。所述化合物和组合物可以通过，例如口服、血管内、腹膜内、皮下、肌肉内或局部给药。
用于给药的药物组合物可以是，例如片剂、胶囊、霜剂、软膏、凝胶、洗剂、混悬液或液体的形式。优选将药物组合物制成含有特定量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的例子是片剂或胶囊。用于哺乳动物的适宜每日剂量取决于患者的病情和其它因素。但是，适宜的剂量为约0.01-100mg/kg体重，特别是约0.05-3mg/kg体重，或是0.01-10mg/cm2皮肤。活性成分还可以通过注射给药。
用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病时的给药方案可根据多种因素进行选择，包括患者的类型、年龄、体重、性别和病情以及疾病的严重程度，因此可以有很大的变化。
为了进行治疗，通常将本发明的化合物与一种或多种适于所需给药途径的辅剂混合。如果是口服给药，可将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、纤维素链烷酸酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压成片剂或包封在胶囊中以便于给药。或者，可将化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。用于软膏、霜剂或凝胶的适宜添加剂是，例如石蜡、凡士林、天然蜡、淀粉、纤维素或聚乙二醇。其它辅剂和给药方式是制药领域熟知的。
当然，在任何具体情况下，适宜的剂量取决于所治疗之疾病的性质和严重程度、给药途径和所涉及哺乳动物的种类，包括其大小和个体的特异反应。
代表性的载体、稀释剂和辅剂包括，例如，水、乳糖、明胶、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、胶、聚亚烷基二醇、石油凝胶等。药物组合物可以制成固体形式，例如颗粒剂、散剂或栓剂，或制成液体形式，例如溶液剂、混悬剂或乳液。可在药物组合物中加入常规的药物辅剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。
如上所述，给药剂量和治疗方案取决于，例如疾病、疾病的严重程度、所治疗的患者及其对治疗的反应，因此可以有很大变化。卡维地洛I型和II型的特征热显微术
用安装在带视频的Olympus显微镜BH-2上的Kofler加热台(Reichert，Vienna)或Kofler加热台显微镜Thermovat(Reichert，Vienna)进行热学分析；上述两种显微镜均带有偏振装置和数字温度计。
II型由不均匀的粒度最大为120μm的菱形至六角形的层状晶体组成，熔点约为114-115℃；而I型由40μm的大棱柱形晶粒组成，熔点约为123-126℃。差示扫描量热法(DSC)
DSC用装有冷却系统CCA-7、多孔A1样品胶囊(25μl)的DSC-7(Perkin-Elmer，Norwalk，Ct.，USA)进行，各称重1.5mg样品(超微称重天平UM3，Mettler，CH-Greifensee，Switzerland)。用氮气4.0作为冲洗气体(20ml/分钟)。用计算机辅助记录DSC信号。用水和无水咖啡因(熔点236.2℃)的熔点校正CCA曲线的温度指示，测定均使用紧密密封的样品管。通过加热熔融铟99.999％(Perkin-Elmer，Norwalk，Ct.，USA)校正纵座标(DSC信号)。
测得的熔点与热显微法测定的熔点相对应。通过测量熔化热(I型：ΔHf 48.2kJ/mol；II型：ΔHf 51.0kJ/mol)可以判断，由I型组成的结晶中掺有约2-3％的II型，这通过热显微法也可以观察到。FT-IR，FT拉曼光谱和X-射线衍射学
用Brucker IFS 25 FT-IR光谱仪测定FT-IR光谱。为了制备KBr压片，将约1mg样品与270mg KBr一起制成粉末。以透射方式记录从4000-600cm-1范围内的光谱。分辨率：2cm-1(50干涉图)。
用装有二极管泵Nd：YAG激光器(1064nm)和液氮冷却的高灵敏度监测器的Bruker RFS 100FT Raman波谱仪测定FT拉曼光谱。将样品粉末压入小的铝装置中，以200mW的初始能量记录波谱，分辨率：4cm-1(50干涉图)。
用Simens X-射线衍射仪D-5000测定X-射线粉末衍射图。Diffrac/ATθ/θ测角计，Cuκα-射线，镍滤光片用于形成单色光，样品在测量过程中的旋转，闪烁计数器，角度范围2°-40°(2θ)，步幅0.01°(2θ)，测量时间2分钟。
两种变型的IR光谱在拉伸振动范围上有很大差异(I型3451cm-1；II型3345cm-1)(图1，2)，这是由于不同的氢桥造成的。在拉曼光谱上仅有很小的差异。拉曼光谱中的最大差异在约2942和约755cm-1处(图3，4)。I型的X-射线粉末衍射图型在2θ＝9.5，10.8，12.0，14.6，19.6，21.5和22.3处有特征性的峰(图5)，而II型在2θ＝5.9，14.9，17.6，18.5和24.4有特征性的峰(图6)。
I型卡维地洛的制备方法实施例1
按照EP-B-0004920中描述的方法，在甲醇中制备卡维地洛粗品。将卡维地洛粗品(相当于300g干燥的卡维地洛)、15g CXA-木炭和2800ml甲醇在三颈烧瓶中加热回流15分钟。将热溶液过滤并用300ml热甲醇洗涤，然后再次加热回流。将溶液在半小时内冷却至30℃，搅拌3至22小时并在3.5小时内缓慢冷却至0℃。将溶液于0℃下继续搅拌2小时后，分离出产物，用40ml甲醇洗涤3次，在真空下于60℃干燥24小时，得到203-255g纯净的I型并按照以上描述进行鉴定。
可以通过在异丙醇中重结晶得到II型。实施例2
在紧密密封的玻璃圆筒内，将I型和II型的1∶1混合物悬浮在异丙醇中并用磁搅拌器搅拌18小时。在该时间内，将温度在10和25℃的范围内反复地升温和降温。然后，将样品用微量玻璃漏斗(G3)过滤，干燥并抽真空。该样品的IR光谱与I型的相对应。DSC曲线在114-115℃之间没有峰，因此是纯净的I型。
应当理解，说明书和实施例仅是说明性的，并不限定本发明的范围，在本发明范围内的其它实施方案对于本领域技术人员是显而易见的。

Claims (7)

1.(±)1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇的变型，其具有如下用Cuκα射线获得的X-射线衍射图型，2θ＝9.5，10.8，12.0，14.5，19.6，21.5，22.3，其红外光谱在3451cm-1处有尖峰，其熔点约为123-126℃。
2.权利要求1所述化合物的可药用盐或光学活性形式。
3.制备和分离基本纯净的权利要求1所述化合物的方法。
4.权利要求3的方法，其中，在25-35℃的温度下于甲醇中进行重排3-22小时。
5.权利要求3或4的方法，其中，在0℃从重排反应混合物中回收熔点较高的卡维地洛的变型。
6.药物组合物，该组合物含有权利要求1所述的基本纯净的1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇的稳定的变型作为活性成分，并且含有一种或多种可药用载体或辅剂。
7.权利要求5所述的药物组合物在生产用于预防或治疗心脏病的药物中的用途。
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