JP2012153730A - 抗真菌性結晶性多形物 - Google Patents

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Abstract

【課題】新規の結晶性多形物を含有する薬学的組成物、およびこのような結晶性多形物を使用して真菌感染を処置および/または予防する方法の提供。
【解決手段】(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンなど。
【選択図】なし

Description

(発明の背景)
本発明は、(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(これは、以下の式Iによって表される
Figure 2012153730
(本明細書中以下「式Iの化合物」))の最も安定な結晶性多形形態I、このような多形を含有する薬学的組成物、および哺乳動物における真菌感染を処置するためにこのような多形物を使用する方法に関する。
国際公開番号第WO95/17407号(1995年6月29日公開)および同第WO96/38443号(1996年12月5日公開)は、式Iの化合物を生成する方法、およびそれを哺乳動物における真菌感染を処置するために使用する方法を開示している。これらの国際特許公報は、式Iの化合物の結晶性多形物が存在する可能性を開示も、言及も、示唆さえもしていない;これらの公報で開示される合成手順は、非晶質固体として式Iの化合物を生成する。
米国および国際保健登録機関(U.S. and international health registration authorities)の厳しい医療登録要件(health registration requirements)(例えば、FDA’s Good Manufacturing Practices(「GMP」)要件)に従って、哺乳動物に投与するための式Iの化合物を含有する薬学的組成物を調製するためには、可能な限り純粋な形態で、特に、一貫した物理的特性を有する形態で、式Iの化合物を生成する必要性がある。
本発明によって以下が提供される:
(1)以下の式Iによって表され:
Figure 2012153730

そして「d」間隔および相対強度(「RI」)によって表される以下のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]−メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態I:
d間隔(±0.04) RI
6.10 中
4.63 中
4.10 広い
3.69 広い
3.05 広い。
(2)「d」間隔および相対強度(「RI」)(S=強、M=中、W=弱、V=非常におよびD=幅広)によって表される(表2)、以下のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]−メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態I:
Figure 2012153730


Figure 2012153730

(3)以下のピークを示す多形物の前記結晶の臭化カリウムペレットにおいて生じる赤外スペクトルによってさらに特徴付けられる、項目1に記載の化合物の結晶性多形物:
Figure 2012153730

(4)抗真菌有効量の項目1に記載の結晶性多形形態1および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(5)抗真菌有効量の項目1に記載の結晶性多形形態1を哺乳動物に投与する工程を包含する、該哺乳動物において真菌感染を処置および/または予防する方法。
(発明の要旨)
本発明者らは、式Iの化合物が3つの結晶性多形物の形態で存在し得ることを発見した。これらの各々は、互いに明確に異なり、その物理化学データ、その物理的性質およびその調製法において非晶質形態とは明確に異なっている。本明細書において記載されるこれらの3つの新規な結晶性多形形態は、以下で、形態I、形態II、および形態IIIとして参照される。これら3つの形態のうち、形態Iが最も安定である。
従って、本発明は、(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態Iを提供し、これは、以下の式Iによって表され:
Figure 2012153730
そして、「d」間隔および相対強度(「RI」)によって表される、以下のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる:
d間隔(±0.04) RI
6.10 中
4.63 中
4.10 広い
3.69 広い
3.05 広い。
本発明はまた、(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態Iを提供し、これは、以下の「d」間隔および相対強度(「RI」)によって表されたX線粉末回折パターン(表1)によって、特徴付けられる(S=強、M=中、W=弱、V=非常に、D=幅広であり、例えば、VWD=非常に弱く、幅広である。):
Figure 2012153730
Figure 2012153730
本発明は、形態Iの結晶性多形物を含有する薬学的組成物、およびこのような結晶性多形物を使用して真菌感染を処置および/または予防する方法を、さらに提供する。
図1は、形態Iの結晶性多形物の特徴的なX線粉末回折パターンを示す[縦軸:強度(CPS、カウント(平方根));横軸:2θ(°)]。 図2は、形態IIの多形物の特徴的なX線粉末回折パターンを示す[縦軸:強度(CPS、カウント(平方根));横軸:2θ(°)];X線回折は、形態IIが部分的に非晶質であることを示す。 図3は、形態IIIの結晶性多形物の特徴的なX線粉末回折パターンを示す[縦軸:強度(CPS、カウント(平方根));横軸:2θ(°)]。 図4は、臭化カリウムペレット中の形態Iの結晶性多形物の特徴的な赤外スペクトルを示す[縦軸:透過率(%);横軸:波数(cm-1)]。 図5は、臭化カリウムペレット中の形態IIの結晶性多形物の特徴的な赤外スペクトルを示す[縦軸:透過率(%);横軸:波数(cm-1)]。 図6は、臭化カリウムペレット中の形態IIIの結晶性多形物の特徴的な赤外スペクトルを示す[縦軸:透過率(%);横軸:波数(cm-1)]。 図7は、形態Iの結晶性多形物の特徴的な示差走査熱量サーモグラムを示す[DuPont2100でとった:窒素雰囲気下での熱分析;10℃/分走査速度;単一の吸熱、開始温度:約166℃;縦軸:熱流(cal/秒/g);約166° 横軸:温度(℃)]。 図8は、形態IIの結晶性多形物の特徴的な示差走査熱量サーモグラムを示す[DuPont2100でとった:窒素雰囲気下での熱分析;10℃/分走査速度;吸熱、開始温度:約26℃;吸熱、開始温度:約90℃;発熱、開始(start)温度:約113℃;吸熱、開始温度:約163℃;縦軸:熱流(cal/秒/g);横軸:温度(℃)]。 図9は、形態IIIの結晶性多形物の特徴的な示差走査熱量サーモグラムを示す[DuPont2100でとった:窒素雰囲気下での熱分析;10℃/分走査速度;吸熱、開始温度:約98℃;発熱、開始(start)温度:約114℃;吸熱、開始温度:約168℃;縦軸:熱流(cal/秒/g);横軸:温度(℃)]。 図10は、形態I、IIおよびIIIの結晶性多形物の特徴的な1H nmrスペクトルを示す[Vvarian XL400、CDCl3、400MHz、内部標準としてTMSを用いた]。
(発明の詳細な説明)
(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態Iは、従来技術におけるその非晶質形態に比較して以下の利点を有する抗真菌薬剤を提供する:より低い不純物含量およびより一貫した生成物品質、すなわち、より一貫した物理的特性(より一貫した色、溶解速度、および取り扱いの簡単さを含む)ならびにより長期の安定性。
形態I、IIおよびIIIと命名した式の化合物の3つの結晶性多形形態は、その以下の試験によって互いに容易に区別され得る:特徴的なX線回折パターン(図1〜3を参照のこと)、特徴的な赤外スペクトル(図4〜6を参照のこと)、および特徴的な示差走査熱量(DSL)サーモグラム(図7〜9)。形態Iは、最も安定な形態であるが、標準的な保存条件(15°〜30℃および遮光)下または以下のストレス条件下では、他のいずれの形態にも変換されない:
150℃、2時間
75℃、6週間
97%相対湿度、周囲温度、2分間
75%相対湿度、40℃、6週間。
図8および9に示されるDSCサーモグラムは、形態IIおよび形態IIIが、100℃と125℃との間の温度で、より安定な形態Iに熱的に変換されることを示す。式Iの化合物の結晶性多形形態Iの特徴的な物理化学的データは、以下の表に要約される。

式Iの化合物の結晶性多形形態Iの特徴的な物理化学的データ
融点範囲: 164−165℃1
物理的外観: 白色〜オフホワイトの粉末
比旋光度: [a]25D = −29.4°2
X線粉末回折
パターン : 図1および表1を参照
示差走査熱量サーモグラム 図7
プロトンNMRスペクトル 図10
1 USP Class Ia手順を用いて、融点範囲を決定した。
2 濃度:メタノール中10mg/mL。
本発明の化合物の結晶性多形形態Iに固有のこれらの利点の全ては、式Iの抗真菌剤を含む薬学的製品の開発および認可において有用である。
形態Iの化合物の結晶性多形形態は、式Iの化合物(遊離の塩基として)を、溶媒系(例えば、アセトニトリル、体積/体積比1.5:1〜1:1.5(好ましくは、約1:1)で水と組み合わせたメタノール、体積/体積比1.5:1〜1:1.5(好ましくは、約1:1)で水と組み合わせたイソプロピルアルコール、)を用いて結晶化することにより、形成され得る。この溶媒または溶媒系を、代表的には、加熱還流し、そして攪拌しながらゆっくりと60℃〜40℃まで冷却し、そしてその後、攪拌を続けながら、室温(20℃〜25℃)までまたはさらに0℃(アセトニトリルについて)まで、0.5時間〜1時間にわたって、ゆっくりと冷却する。形態IIの化合物の結晶性多形形態は、式Iの化合物(遊離の塩基として)を、溶媒系(例えば、体積/体積(v/v)比1.5:1〜1:1.5(好ましくは、約1:1)のアセトン−水、または塩化メチレン)を用いて結晶化することにより、形成され得る。塩化メチレンから得られる形態IIIの生成物はまた、いくらかの非晶質形態を含んだ。この溶媒または溶媒系を、代表的には、加熱還流し、そして攪拌することなく、室温(20℃〜25℃)までゆっくりと冷却した。形態IIIの化合物の結晶性多形形態は、式Iの化合物(遊離の塩基として)を、溶媒系(例えば、沸騰しているメタノール)に添加し、そして得られた溶液を攪拌することなく室温まで冷却することにより、形成され得る。
臭化カリウムペレットの形態で見た、形態Iの結晶性多形の赤外スペクトルは、以下のピークにより特徴付けられる:
Figure 2012153730
臭化カリウムペレットの形態で見た、形態IIの結晶性多形の完全な赤外スペクトルは、以下のピークにより特徴付けられる:
Figure 2012153730
臭化カリウムペレットの形態で見た、形態IIIの結晶性多形の完全な赤外スペクトルは、以下のピークにより特徴付けられる:
Figure 2012153730
赤外スペクトルは、Mattson Galaxy 6021 FTIR分光光度計にて得た。臭化カリウムペレットは、USP procedure(<197K>),U.S.Pharmacopeia,National Formulary,USP XXIII,NF XVIIIに従って得た。
X線粉末回折パターンは、Philips APD3720自動化回折計システム(モデルPW 1800)で測定された。放射線源は、銅(K−α)および長い微細焦点管(これは、45 KVおよび40 mAで作動されるPhilips XRG 3100X線発生器に接続されている)であった。開始角(take−off angle)は6°であり、そしてグラファイトモノクロメータが使用された。シンチレーション検出器が使用され、0.025度/秒の走査速度、0.010のステップサイズおよび40秒/度のステップ時間で、データを獲得した。
以下の特徴的な「d」間隔および相対強度(「RI」)によって表わされる多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンに特有のX線粉末回折パターンは、本明細書中以下で提供される:
d間隔(±0.04) RI
6.10 中
4.63 中
4.10 広い
3.69 広い
3.05 広い。
式Iの化合物の結晶性多形についてのより完全なX線粉末回折パターンは、「d」間隔および相対強度(「RI」)とV、M、W,V、およびDとで、本明細書中上記で定義されるように表され、これらは本明細書中以下の表1で表される:
Figure 2012153730
Figure 2012153730
(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態IIは、「d」間隔および相対強度(「RI」)によって表される以下のX線粉末回折パターンにより、特徴付けられる。
d間隔(±0.04) RI
20.05 中
13.84 強。
(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態IIは、「d」間隔および相対強度(「RI」)(S=強、M=中、W=弱、V=非常に、D=幅広、および例えば、VWD=非常に弱く、幅広)によって表される以下のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
Figure 2012153730
(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態IIIは、「d」間隔および相対強度(「RI」)によって表される以下のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
d間隔(±0.04) RI
28.69 強
14.45 強
10.59 強
7.27 広い
6.59 広い
4.14 中
3.58 非常に強
3.53 中。
(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態IIIは、「d」間隔および相対強度(「RI」)(S=強、M=中、W=弱、V=非常に、D=幅広、および例えば、VWD=非常に弱く、幅広)によって表される以下のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
Figure 2012153730
Figure 2012153730
(薬学的組成物)
本発明の薬学的組成物は、活性成分としての抗真菌有効量の結晶性多形形態の式Iの化合物に加えて、固体または液体であり得る不活性な薬学的に受容可能なキャリアを含有し得る。固体形態の組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および座剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としてもまた作用し得る1種以上の物質であり得る;これはまた、カプセル化材料でもあり得る。散剤中では、キャリアは、細かく分割された固体であり、これは、細かく分割された活性化合物と混合されている。錠剤中では、この活性化合物は、適切な割合で、必要な結合特性を有するキャリアと混合され、そして所望の形状およびサイズで圧密化される。散剤および錠剤は、好ましくは、約5〜約20%の活性成分を含有する。適切な固体キャリアには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース(methycelulose)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア油脂などがある。「組成物」との用語は、カプセルを提供するキャリアとしてカプセル化材料を有する活性化合物の処方物を包含することを意図しており、ここで、この活性成分は、(他のキャリアと共にまたはそれなしで)、キャリアに取り囲まれており、それゆえ、それと関連している。同様に、カシェ剤が含まれる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形態として、使用され得る。
座剤を調製するためには、低融点ワックス(例えば、脂肪酸グリセリドまたはココア油脂の混合物)が、まず、融解され、活性成分は、攪拌により、その中に均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合なサイズの型に注がれ、冷却され、それにより、固化される。
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、局所投与用の水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。液体調製物はまた、ポリエチレングリコール水溶液中にて、溶液中で処方され得る。経口用途に適切な水溶液は、活性成分を水に添加し、そして所望される場合、適切な着色剤、香料、安定剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を添加することにより、調製され得る。経口用途に適切な水性懸濁液は、細かく分割した活性成分を、粘稠材料(すなわち、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤)と共に、水に分散させることにより、作製され得る。
鼻内または眼内投与に有用な局所処方物もまた、意図される。鼻内投与に適切な局所処方物は、溶液または懸濁液であり得る。眼内処方物は、溶液、懸濁液または軟膏であり得る。軟膏は、通常、親油性キャリア(例えば、鉱油および/またはペトロラタム)を含む。眼内投与用の溶液は、塩化ナトリウム、pHを調節するための酸および/または塩基ならびに精製水および防腐剤を含有し得、これは、通常、非毒性で、薬学的に受容可能な局所キャリアを含有し、このキャリアは、状態が改善されるまで、発症した皮膚に毎日塗布され得る。
局所投与用の結晶性多形形態の式Iの化合物の抗真菌有効量は、その全薬学的組成物の0.1〜20重量%で変化し、これは、通常、1種以上の非毒性で、薬学的に受容可能な局所キャリアを含有し;この薬学的組成物は、真菌感染が照射されるまで、皮膚の感染した領域に毎日塗布され得る。好ましい量は、その全薬学的組成物の0.5〜10重量%で変化する。
経口投与用の結晶性多形形態の式Iの化合物の抗真菌有効量は、単一用量または分割用量で、約1〜30mg/日、より好ましくは、約1〜20mg/日、最も好ましくは、約1〜10mg/日で変わる。
静脈内に、筋肉内に、または皮下に注入される非経口形態は、通常、滅菌溶液(soluon)の形態であり、そしてその溶液を等張にするために塩またはグルコースを含有し得る。
一般に、ヒトについての抗真菌使用のための非経口投与は、体重1kg当たり約25mg/日〜体重1kg当たり約20mg/日が好ましい。
抗真菌使用のための本発明の化合物の投与の正確な量、頻度および期間は、もちろん、患者の性別、年齢、容態ならびに担当臨床医によって判断される抗真菌感染の重症度に依存して、変化する。
(一般的実験)
本発明の化合物を、市販される出発物質を使用して以下の実施例に従って調製した。
溶液中で、結晶形態は存在せず、従って、式Iの化合物の結晶性多形形態および非晶質形態の物理化学的溶液特性、すなわち’H NMRスペクトル、UVスペクトルおよび比施光度は、同じである。図10に示される’H NMRは、式Iの化合物の構造と一致する。25℃にてナトリウムD線で測定した比施光度は、−29.4である。
(実施例1)
(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]−メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態Iの調製
国際特許出願公開番号WO95/17407(1995年6月29日発行)の実施例32に従って生成された粗生成物(164グラム)を、還流メタノール(1.64L)に溶解した。熱溶液をセライトのパッドを通してろ過し、そして加温して還流に戻した。還流温度を維持しながら、この溶液に水(984ml)を添加した。この溶液を約45℃までゆっくりと冷却した。得られた混合物を1時間この温度で攪拌し、次いで室温までゆっくりと冷却し、そしてさらに1時間攪拌した。形成された固体をろ過によって回収し、そして冷メタノール−水(1:1、約524ml)で洗浄した。次いで、生成物をオーブン(45℃、29psi 減圧、24時間)で乾燥して、156.5gの白色結晶を得た。
(実施例2)
(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]−メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態Iの調製
実施例1に従って調製された粗製出発物質(2g)を還流イソプロピルアルコール(20mL)に溶解した。還流温度を維持しながら、この溶液に水(20ml)を添加した。結晶化が起こったとき、この溶液を約63℃までゆっくりと冷却した。得られた混合物を10分間この温度で攪拌し、次いで室温までゆっくりと冷却し、そしてさらに1時間攪拌した。形成された固体をろ過によって回収した。次いで、生成物をドラフトオーブン(45℃、24時間)で乾燥して、白色結晶を得た。
(実施例3)
(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]−メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態Iの調製
実施例1に従って調製された粗製出発物質(5g)を還流アセトニトリル(100mL)に溶解した。結晶化が起こったとき、この溶液を約50℃までゆっくりと冷却した。得られた混合物を30分間この温度で攪拌し、次いで0℃までゆっくりと冷却し、そしてさらに30分間攪拌した。形成された固体をろ過によって回収し、そして冷アセトニトリル(25mL)で洗浄した。次いで、生成物をオーブン(40℃、29psi 減圧、12時間)で乾燥して、3.9gの白色結晶を得た。
(実施例4)
(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]−メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態IIの調製
実施例1に記載されるように調製された粗製出発物質(約1g)を還流アセトン(10mL)に溶解した。還流温度を維持しながら、水(3mL)をこの混合物に添加した。得られた黄色溶液を、攪拌せずに室温まで冷却させた。形成された固体をろ過によって回収し、そしてアセトン−水(1:1、約5ml)で洗浄した。次いで、生成物をオーブン(45℃、29psi 減圧、12時間)で乾燥して、0.63gの白色結晶を得た。
(実施例5)
(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]−メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態IIの調製
実施例1に記載されるように調製された粗製出発物質(約1g)を熱塩化メチレン(5ml)に溶解し、そしてヒュームフード中でゆっくりと乾燥させた。形態IIの物質をいくらかの非晶質形態とともに得た。
(実施例6)
(−)−4−[4−[4−[4−[[(2R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル]−メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)−ヒドロキシルプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの結晶性多形形態IIの調製
実施例1に記載されるように調製された粗製出発物質(約2g)を熱メタノール(10ml)に溶解した。得られた溶液を、攪拌せずにヒュームフード中で室温まで冷却させた。形成された固体をろ過によって回収し、そしてヒュームフード中で乾燥させた。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載された発明。
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