NO318827B1 - Krystallinsk, polymorf antisoppforbindelse, farmasoytiske preparater inneholdende en slik forbindelse og anvendelse av en slik forbindelse - Google Patents
Krystallinsk, polymorf antisoppforbindelse, farmasoytiske preparater inneholdende en slik forbindelse og anvendelse av en slik forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO318827B1 NO318827B1 NO20001779A NO20001779A NO318827B1 NO 318827 B1 NO318827 B1 NO 318827B1 NO 20001779 A NO20001779 A NO 20001779A NO 20001779 A NO20001779 A NO 20001779A NO 318827 B1 NO318827 B1 NO 318827B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crystalline
- compound
- polymorphic form
- phenyl
- triazol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 38
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 15
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- -1 contain inert Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsens bakrunn
Foreliggende oppfinnelse angår den mest stabile, krystallinske, polymorfe form I av (0-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2J4-difluorfenyl)ettrahydro-5-(m-l,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]- l-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)-1 -etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on representert ved formel I (heretter "forbindelsen med formel I"),
farmasøytiske preparater inneholdende en slik polymorf forbindelse og anvendelse av en slik polymorf forbindelse for fremstilling av et preparat for behandling av soppinfeksjoner hos pattedyr.
Internasjonal publikasjon nr WO 95/17407 (publisert 29. juni 1995) og WO 96/38443 (publisert 5. desember 1996) beskriver metoder for fremstilling av forbindelsen med formel I og anvendelse av denne for behandling av soppinfeksjoner hos pattedyr. Disse internasjonale patentpublikasjoner gir ingen beskrivelse av, eller referanse til, eller noen antydning om, den mulige eksistens av en krystallinsk, polymorf form av forbindelsen med formel I; de syntetiske prosedyrer beskrevet i disse publikasjoner produserer forbindelsen med formel I som et amorft, fast materiale.
Den beskrevne oppfinnelsen angår en ny form av forbindelsen representert ved formel I, i ren krystallinsk, polymorf form. I WO 96/33178 A beskrives prosedyrer for fremstilling av amorfe former av forbindelsene representert ved formel I.
Et krystallinsk røntgendiffraksjonsmønster slik som beskrevet i tabell 1 for forbindelsen representert ved formel I, fremviser topper i et spesifikt mønster som er representativt for en spesifikk polymorf form. En ikke krystallinsk substans vil ikke fremvise et mønster av topper som det er mulig å gjenkjenne, og vil opptre som "støy".
Krystallinsk, polymorf form I fremstilt ifølge prosedyrene i eksempel 1,2 og 3, krever et spesifikt løsemiddel for å danne en homogen løsning av forbindelsen representert ved formel I, som varmes til refluks under omrøring. Det skal spesielt gjøres oppmerksom på eksempel 1 hvor løsningen avkjøles til en lavere temperatur og omrøres for å fremme krystallisering og for å danne en oppslemming. Den dannede oppslemming avkjøles sakte i løpet av minst én time til omtrent 40-45 °C.
Omrøringen fortsetter deretter i omtrent 30 minutter, og omrøringen fortsetter mens oppslemmingen langsomt avkjøles til romtemperatur (15-25 °C), og omrøringen fortsetter videre i én time for å fullføre krystallisasjonen.
Oppholdstiden ved ulike temperatuirntervaller kombinert med omrørings-prosedyrene, frembringer ren krystallinsk form I.
I motsetning til dette oppvarmes løsningen i eksempel 4 i WO 96/33178 til refluks og avkjøles. Løsningen omrøres ikke, og når temperaturen passerer omtrent 40 °C, kommer form III ut av løsningen. Form III er en blanding av krystallinske og amorfe former.
For å fremstille farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen med formel I for administrering til pattedyr, i overensstemmelse med de krevende helse-registreirngskrav fra helseregistreirngsmyndigheter i USA og internasjonalt, for eksempel kravene fra FDAs Good Manufacturing Practices("GMP"), foreligger det et behov for å produsere forbindelsen med formel I i en så ren form som mulig, spesielt en form med konstante, fysikalske egenskaper.
Oppsummering av oppfinnelsen
De foreliggende oppfinnere har funnet at forbindelsen med formel I kan eksistere i form av tre krystallinske former som hver er distinkt forskjellige fra hverandre og fra den amorfe form med hensyn til deres fysisk-kjemiske data, deres fysikalske egenskaper og deres fremstillingsmetode. Disse tre nye, krystallinske, polymorfe former beskrevet i foreliggende patentsøknad er heretter referert til som form I, form II og form III. Av disse tre former er form I den mest stabile.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en krystallinsk, polymorf form Iav(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tefrahydro-5-(lH-l,2,4-^ ylmetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)-1 -etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on representert ved formel I som er kjennetegnet ved at den har det følgende røntgen-pulverdiffraksjonsmønster uttrykt ved "d"-avstand og relative intensiteter ("RI"):
Oppfinnelsen tilveiebringer også en krystallinsk, polymorf form I av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-bUfluorfenyl)tetrahy 3-yl]metoksy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)-l-etyl-2(S)-hydroksy-propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on, kjennetegnet ved det følgende røntgen-pulver-diffraksjonsmønster uttrykt (tabell 1) ved "d"-avstand og relative intensiteter ("RI")(S=sterks M=middels, W=svak, V=meget og D=diffus)
Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten et farmasøytisk preparat inneholdende de krystallinske, polymorfe former av I og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et preparat for behandling og/eller forebyggelse av soppinfeksjoner.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 viser et karakteristisk røntgen-pulverdiffraksjonsmønster for den krystallinske, polymorfe form I [vertikal akse: intensitet (CPS, tellinger (kvadrat rot)); horisontal akse: to teta (grader)]. Figur 2 viser et karakteristisk røntgen-pulverdiffraksjonsmønster for den polymorfe form II [vertikal akse: intensitet (CPS, tellinger (kvadratrot)); horisontal akse: to teta (grader)]; røntgendiffraksjon indikerer at form II er delvis amorf. Figur 3 viser et karakteristisk røntgen-pulverdiffraksjonsmønster for den krystallinske, polymorfe form III [vertikal akse: intensitet (CPS, tellinger (kvadratrot)); horisontal akse: to teta (grader)]. Figur 4 viser et karakteristisk infrarødt spektrum for den krystallinske, polymorfe form I i en kaliumbromidpellet [vertikal akse; transmisjon (prosent); horisontal akse: bølgetall (cm"<1>)]. Figur S viser et karakteristisk infrarødt spektrum for den krystallinske, polymorfe form II i en kaliumbromidpellet [vertikal akse; transmisjon (prosent); horisontal akse: bølgetall (cm"<1>)]. Figur 6 viser et karakteristisk infrarødt spektrum for den krystallinske, polymorfe form III i en kaliumbromidpellet [vertikal akse; transmisjon (prosent); horisontal akse: bølgetall (cm'<1>)]. Figur 7 viser et karakteristisk differensial-skanningskalorimetri-termogram for den krystallinske, polymorfe form I [utført på et DuPont 2100: termisk analyse under en nitrogenatmosfære; 10 °C/minutt skanningshastighet; enkel endoterm, starttemperatur: ca 166 °C; vertikal akse; varniestrømning i kalorier/sekund/gram; ca 166 °C, horisontal akse: temperatur i °C]. Figur 8 viser et karakteristisk differensial-skanningskalorimetri-termogram for den krystallinske, polymorfe form II [utført på et DuPont 2100: termisk analyse under en nitrogenatmosfære; 10 °C/minutt skanningshastighet; endoterm, starttemperatur ca 26 °C; endoterm, starttemperatur ca 90 °C; eksoterm, starttemperatur ca 113 °C; endoterm, starttemperatur ca 163 °C; vertikal akse; vaimestrørrining i kalorier/sekund/gram; horisontal akse: temperatur i °C]. Figur 9 viser et karakteristisk differensial-skanningskalorimetri-termogram for den krystallinske, polymorfe form III [utført på et DuPont 2100: termisk analyse under en nitrogenatmosfære; 10 °C/minutt skanningshastighet;
endoterm, starttemperatur ca 98 °C; eksoterm, starttemperatur ca 114 °C; endoterm, starttemperatur ca 168 °C; vertikal akse; varmestrømning i kalorier/sekund/gram;
horisontal akse: temperatur i °C].
Figur 10 viser et karakteristisk 'H-nmr-spektrum for de krystallinske, polymorfe former I, II og III [utført på et Vvarian XL400 i CDC13 ved 400 MHz med TMS som en intern standard].
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Den krystallinske, polymorfe form I av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(lH-1,2,4-triazol- l-ylmetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)- l-etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on tilveiebringer et antisoppmiddel med følgende fordeler sammenlignet med den amorfe form beskrevet i den kjente teknikk: lavere innhold av urenheter og mer ensartet produktkvalitet, det vil si mer ensartede, fysikalske karakteristika, inkludert mer ensartet farge, oppløsningshastighet og behandlingsletthet; så vel som mer langvarig stabilitet.
De tre krystallinske, polymorfe former av forbindelsen med formel angitt som form I, II og III kan lett skjeldnes fra hverandre ved undersøkelse av de karakteristisk røntgen-pulverdiffraksjonsmønsterne (se figur 1 - 3), de karakteristiske infrarøde spektra (se figur 4 - 6) og de karakteristiske differensial-skannings-kalorimetri (DSL) termogrammer (figur 7 - 9). Form I, den mest stabile form, ble ikke omdannet til noen annen form under normale lagringsbetingelser (15 - 30 °C og beskyttet mot lys) eller under de følgende stressbetingelser:
150 °C i 2 timer
75 °C i 6 uker
97 % relativ fuktighet ved omgivelsestemperatur i 2 minutter
75 % relativ fuktighet ved 40 °C i 6 uker.
DSC-tennogrammene vist i figur 8 og 9 indikerer at form II og form III omdannes termisk til den mer stabile form I ved temperaturer mellom 100 og 125 °C. De karakteristiske, fysisk-kjemiske data for krystallinsk, polymorf form I av forbindelsen med formel I er oppsummert i den følgende tabell.
Alle disse fordeler ved den krystallinske, polymorfe form I av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse vil være anvendelig ved utvikling og godkjenning av et farmasøytisk produkt inneholdende antisopplegemiddelet med formel I.
Den krystallinske, polymorfe form I av forbindelsen kan dannes ved krystallisering av forbindelsen med formel I (som den frie base) ved anvendelse av et løsningsmiddelsystem som acetonitril, metanol i kombinasjon med vann i et volum/volum-forhold på 1,5:1 til 1:1,5, fortrinnsvis ca 1:1; og isopropylalkohol i kombinasjon med vann i et volum/volum-forhold på 1,5:1 til 1:1,5, fortrinnsvis ca 1:1. Løsningsmiddelet eller løsningsmiddelsystemet ble typisk oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen og langsomt avkjølt til 60 - 40 °C under omrøring og deretter avkjølt langsomt til romtemperatur (20 -25 °C) eller også 0 °C ( med acetonitril) under fortsatt omrøring i Vi til 1 time. Den krystallinske, polymorfe form II av forbindelsen kan dannes ved krystallisering av forbindelsen med formel I (som den frie base) ved anvendelse av et løsningsmiddelsystem som aceton-vann i et volum/volum-forhold på 1,5:1 til 1:1,5, fortrinnsvis ca 1:1, eller metylenklorid. Form II-produktet oppnådd fra metylenklorid inneholdt også noe amorf form. Løsningsmiddelet eller løsningsmiddelsystemet ble typisk oppvarmet til tilbakeløpsternperaturen og langsomt avkjølt uten omrøring til romtemperatur (20 - 25 °C). Den krystallinske, polymorfe form III av forbindelsen kan dannes ved tilsetning av forbindelsen med formel I (som den frie base) til et løsnings-middelsystem som kokende metanol etterfulgt av avkjøling av den resulterende løsning til romtemperatur uten omrøring.
Det infrarøde spektrum for den krystallinske, polymorfe form I, opptatt i form av en kaliumbromidpellet, er kjennetegnet ved de følgende topper:
Det komplette infrarøde spektrum av den krystallinske, polymorfe form II, opptatt i form av en kaliumbromidpellet, er kjennetegnet ved de følgende topper:
Det komplette, infrarøde spektrum for den krystallinske, polymorfe form III, opptatt i form av en kaliumbromidpellet, er kjennetegnet ved de følgende topper:
De infrarøde spektra ble oppnådd på et Mattson Galaxy 6021 FTIR-spektrometer. Kaliumbromidpelletene ble preparert i overensstemmelse med USP-prosedyre <<197K>, U.S. Pharmacopeia, National Formulary, USP XXIII, NF XVIII.
Røntgen-pulverdifrfaksjorismønsterne ble målt på et Philips APD3720 automatisert diffrakometersystem (modell PW 1800). Strålingskilden var kopper (K-alpha), og det lange finfokusrør var forbundet med en Philips XRG 3100 røntgengenerator drevet ved 45 KV og 40 mA. Startvinkelen var 6 grader, og en grafitt-monokromator ble anvendt. En scintillasjonsdetektor ble anvendt og data ble innsamlet med en skanningshastighet på 0,025 grader pr sekund, en trinnstørrelse på 0,010 og en trinntid på 40 sekunder pr grad.
Røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteret som er karakteristisk for polymorf form I deskarbonyletoksyloratadin uttrykt ved de følgende distinkte "d" avstander og relative intensiteter ("RI") er vist nedenfor:
Et mer komplett røntgen-pulverdiffraksjonsmønster for den krystallinske, polymorfe form av forbindelsen med formel I uttrykt i "d" avstander og relative intensiteter ("RI") der V, M, W, V og D er definert som ovenfor, er vist nedenfor i tabell 1:
Den krystallinske, polymorfe form II av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(l H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)-1 -etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on er kjennetegnet ved det følgende røntgen-pulverdiffraksjonsmønster uttrykt ved "d" avstander og relative intensiteter ("RI"):
Den krystallinske, polymorfe form II av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(lH-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]-l - piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)-1 -etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on er kjennetegnet ved det følgende røntgen-pulverdiffraksjonsmønster uttrykt ved "d" avstander og relative intensiteter ("RI") (S=sterk, M=middels, W=svak, V=meget, D=diffus og VWD er for eksempel = meget svak diffus):
Den krystallinske, polymorfe form II av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(l H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)-1 -etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on er kjennetegnet ved det følgende røntgen-pulverdiffraksjonsmønster uttrykt ved "d" avstander og relative intensiteter ("RI"):
Den krystallinske, polymorfe form III av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]-1 - piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)-1 -etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on er kjennetegnet ved det følgende røntgen-pulverdiffraksjonsmønster uttrykt ved "d" avstander og relative intensiteter ("RI") (S=sterk, M=middels, W=svak, V=meget, D=diffus og VWD er for eksempel - meget svak diffus):
Farmasøytiske preparater
Farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan, i tillegg til en anti-soppeffektiv mengde av krystallinsk, polymorf form av forbindelsen med formel I som aktiv ingrediens, inneholde inerte, farmasøytisk akseptable bærere som kan være faste stoffer eller væsker. Preparater i fast form inkluderer pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler og suppositorier. En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, oppløsningsmidler, smøremidler, suspensjonsmidler, bindemidler eller tablettdesintegrasjonsmidler; den kan også være kapselmateriale. I pulvere er bæreren et finfordelt, fast stoff som foreligger i blanding med den finfordelte, aktive forbindelse. I en tablett er den aktive forbindelse blandet med en bærer som har de nødvendige bindingsegenskaper, i egnede forhold og sammenpresset til den ønskede form og størrelse. Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fira ca 5 - ca 20 % aktiv ingrediens. Egnede faste bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen "preparater" er ment å inkludere formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslingsmateriale som bærer, hvilket gir en kapsel der den aktive komponent (med eller uten andre bærere) er omgitt av bærer som således står i forbindelse med den aktive komponent. Tabletter, pulvere og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer egnet for oral administrering.
For fremstilling av suppositorier blir en lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglyserider eller kakaosmør, først smeltet og den aktive ingrediens dispergeres homogent deri, slik som ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding helles deretter over i støpeformer med egnet størrelse, tillates å avkjøles og derved å stivne.
Flytende preparater inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan det nevnes vann eller vann-propylenglykolløsninger for topisk administrering. Flytende preparater kan også formuleres i en vandig polyetylenglykolløsning. Vandige løsninger egnet for oral anvendelse kan prepareres ved tilsetning av den aktive komponent i vann og tilsetning av egnede fargestoffer, smaksstoffer, stabiliseringsmidler, søtningsmidler, oppløsningsmidler og fortykningsmidler, som ønsket. Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å dispergere den finfordelte, aktive komponent i vann med et viskøst materiale, dvs naturlige eller syntetiske gummier, resiner, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspensjonsmidler.
Topiske formuleringer anvendelige for nasal eller oftalmisk administrering er også inkludert. Topiske formuleringer egnet for nasal administrering kan være løsninger eller suspensjoner. Oftalmiske formuleringer kan være løsninger, suspensjoner eller salver. Salver inneholder vanligvis lipofile bærere, slik som mineralolje og/eller vaselin. En løsning for oftalmisk administrering kan inneholde natriumklorid, en syre og/eller base for å justere pH, så vel som renset vann og konserveringsmidler som vanligvis inneholder en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel topisk bærer, og løsningen kan appliseres daglig på den angrepne hud inntil tilstanden er blitt forbedret.
Den antifungalt effektive mengde av den krystallinske, polymorfe form av forbindelsen med formel I for topisk administrering, varierer fra 0,1 til 20 vekt% av det totale farmasøytiske preparat som vanligvis inneholder én eller flere ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable, topiske bærere; det farmasøytiske preparat kan appliseres daglig på det angrepne område av huden inntil soppinfeksjonen er blitt utryddet. Den foretrukne mengde varierer fra 0,5 til 10 vekt% av det totale farmasøytiske preparat.
Den antifungalt effektive mengde den krystallinske, polymorfe form av forbindelsen med formel I for oral administrering, varierer fra ca 1 til 30 mg/dag, mer foretrukket ca 1 til 20 mg/dag og mest foretrukket ca 1 til 10 mg/dag i en enkel dose eller delte doser.
Parenterale former til intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon foreligger vanligvis i form av en steril løsning og kan inneholde salter eller glukose for å gjøre løsningen isotonisk.
Generelt varierer den foretrukne parenterale dosering til mennesker for antifungal anvendelse, fra ca 25 mg pr kg kroppsvekt pr dag til ca 20 mg pr kg kroppsvekt pr dag.
Den nøyaktige mengde, hyppighet og periode for administrering av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse for antifungal anvendelse vil selvsagt variere avhengig av pasientens kjønn, alder og medisinsk tilstand, så vel som alvorligheten av soppinfeksjonen som bestemt av den behandlende lege.
Generell beskrivelse av eksperimentene
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles i overensstemmelse med følgende eksempler ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige startmaterialer.
I løsning eksisterer ingen krystallinske former, og fysisk-kjemiske løsningskarakteristika, dvs 'H nmr-spektre, ultrafiolette spektre og spesifikke rotasjoner for de krystallinske, polymorfe og amorfe former av forbindelsen med formel I, er således de samme. 'H nmr vist i figur 10 er overensstemmende med strukturen av forbindelsen med formel I. Den spesifikke rotasjon som målt ved D-linjen for natrium ved 25 °C er -29,4.
Eksempel 1
Fremstilling av krystallinsk, polymorf form I av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(l H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)- l-etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on.
164 g av råproduktet fremstilt i overensstemmelse med eksempel 32 i den
internasjonale patentpublikasjon nr WO 95/17407, publisert 29 juni 1995, ble oppløst i tilbakeløpskokende metanol (1,64 1). Den varme løsning ble filtrert gjennom en pute av celitt og oppvarmet på nytt til tilbakeløpskoking. Til løsningen ble det tilsatt vann (984 ml) under opprettholdelse av en tilbakeløpstemperatur. Løsningen ble hensatt til langsom avkjøling til ca 45 °C. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved denne temperatur, deretter avkjølt langsomt til romtemperatur og omrørt i ytterligere 1 time. Det dannede faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med avkjølt metanol-vann (1:1, ca 524 ml). Produktet ble deretter tørket i en ovn (45 °C, 2,0 kg/cm<2> vakuum, 24 timer) for å gi 156,5 g hvite krystaller.
Eksempel 2
Fremstilling av krystallinsk, polymorf form I av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-( 1H-1,2,4-triazol-1 -yImetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ ($)-1 -etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3 H-1,2,4-triazol-3-on.
2g av det urensede startmateriale fremstilt i overensstemmelse med eksempel 1, ble oppløst i tilbakeløpskokende isopropylalkohol (20 ml). Til denne løsning ble det tilsatt vann (20 ml) under opprettholdelse av en tilbakeløpstemperatur. Løsningen
ble tillatt å avkjøles langsomt til ca 63 °C der krystalliseringen foregikk. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter ved denne temperatur, deretter avkjølt langsomt til romtemperatur og omrørt i ytterligere 1 time. Det dannede faste materiale ble oppsamlet ved filtrering. Produktet ble deretter tørket i en utluftingsovn (45 °C, 24 timer) for å gi et hvitt, fast materiale.
Eksempel 3
Fremstilling av krystallinsk, polymorf form I av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]- l-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)-l -etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on. 5 g av det urensede startmateriale fremstilt i overensstemmelse med eksempel 1, ble oppløst i tilbakeløpskokende acetonitril (100 ml). Løsningen ble tillatt å avkjøles langsomt til ca 50 °C der krystalliseringen foregikk. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved denne temperatur, deretter avkjølt langsomt til 0 °C og omrørt i ytterligere 30 minutter. Det dannede faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med avkjølt acetonitril (25 ml). Produktet ble deretter tørket i en ovn (40 °C, 2,0 kg/cm<2>) vakuum, 12 timer) for å gi 3,9 g hvite
krystaller.
Eksempel 4
Fremstilling av krystallinsk, polymorf form II av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)-1 -etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on.
Ca 1 g av urenset startmateriale fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i tilbakeløpskokende aceton (10 ml). Vann (3 ml) ble tilsatt til denne blanding under opprettholdelse av en tilbakeløpstemperatur. Den resulterende gule løsning ble tillatt å avkjøles uten omrøring til romtemperatur. Det dannede faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med aceton-vann (1:1, ca 5 ml). Produktet ble deretter tørket i en ovn (45 °C, 2,0 kg/cm<2> vakuum, 24 timer) for å gi 0,63 g hvite krystaller.
Eksempel 5
Fremstilling av krystallinsk, polymorf form II av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(l H-1,2,4-triazol-1 -yImetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)-1 -etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3 H-1,2,4-triazol-3 -on.
Ca 1 g av urenset startmateriale fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i 5 ml varm metylenklorid og ble tillatt å avkjøles langsomt under en avtrekkshette. Et form II-materiale ble oppnådd sammen med noe amorf form.
Eksempel 6
Fremstilling av krystallinsk, polymorf form III av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(l H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)-1 -etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on.
Ca 2 g av urenset startmateriale fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i 10 ml varm metanol. Den resulterende løsning ble tillatt å avkjøles uten omrøring til romtemperatur under en avtrekkshette. De dannede faste materialer ble oppsamlet ved filtrering og tørket under avtrekkshetten.
Claims (5)
1. Krystallinsk, polymorf form I av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-( 1 H-l ,2,4-triazol-1 -ylmetyl)mran-3-yl]metoksy]fenyl]-l - piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)-1 -etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on representert ved formel I
karakterisert ved at den har det følgende røntgen-pulverdiffraksjons-mønster uttrykt ved "d"-avstand og relative intensiteter ("RI"):
2. Krystallinsk, polymorf form I av (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(l H-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)furan-3-yl]metoksy]fenyl]-1 - piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-2-[ (S)-l-etyl-2(S)-hydroksypropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on ifølge krav 1,
karakterisert ved det følgende røntgen-pulverdiffraksjonsrnønster uttrykt (tabell 1) ved "d"-avstand og relative intensiteter ("RI")(S=sterk, M=middels, W=svak, V=meget og D=diffus)
3. Krystallinsk, polymorf form av forbindelsen ifølge kravene 1 eller 2, ytterligere karakterisert ved et infrarødt spektrum dannet på en
kaliumbromidpellet av den krystallinske, polymorfe form, med de følgende topper:
4. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en antifungalt effektiv mengde av den krystallinske, polymorfe form I ifølge krav 1,2 eller 3 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Anvendelse av den krystallinske, polymorfe form I ifølge krav 1, 2 eller 3 for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forhindring av fungale infeksjoner hos et pattedyr.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94618397A | 1997-10-07 | 1997-10-07 | |
PCT/US1998/020476 WO1999018097A1 (en) | 1997-10-07 | 1998-10-05 | Crystalline antifungal polymorph |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20001779D0 NO20001779D0 (no) | 2000-04-06 |
NO20001779L NO20001779L (no) | 2000-06-06 |
NO318827B1 true NO318827B1 (no) | 2005-05-09 |
Family
ID=25484068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20001779A NO318827B1 (no) | 1997-10-07 | 2000-04-06 | Krystallinsk, polymorf antisoppforbindelse, farmasoytiske preparater inneholdende en slik forbindelse og anvendelse av en slik forbindelse |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1021439B1 (no) |
JP (4) | JP2001519346A (no) |
KR (1) | KR100626109B1 (no) |
CN (1) | CN1125067C (no) |
AR (1) | AR015947A1 (no) |
AT (1) | ATE263163T1 (no) |
AU (1) | AU759982B2 (no) |
BR (1) | BR9812866A (no) |
CA (1) | CA2305803C (no) |
CO (1) | CO4970829A1 (no) |
CZ (1) | CZ299835B6 (no) |
DE (1) | DE69822859T2 (no) |
DK (1) | DK1021439T3 (no) |
ES (1) | ES2217594T3 (no) |
HK (1) | HK1029588A1 (no) |
HU (1) | HU225233B1 (no) |
ID (1) | ID29290A (no) |
IL (1) | IL135331A (no) |
IN (1) | IN1998CH02232A (no) |
MX (1) | MX225999B (no) |
MY (1) | MY130126A (no) |
NO (1) | NO318827B1 (no) |
NZ (1) | NZ503662A (no) |
PE (1) | PE120499A1 (no) |
PH (1) | PH11998002606B1 (no) |
PL (1) | PL189317B1 (no) |
PT (1) | PT1021439E (no) |
SK (1) | SK285190B6 (no) |
TW (1) | TW589310B (no) |
WO (1) | WO1999018097A1 (no) |
ZA (1) | ZA989063B (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2130540A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-09 | Sandoz AG | Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of posaconazole |
EP2141159A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-06 | Sandoz AG | A Crystalline form of posaconazole |
WO2011003992A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Sandoz Ag | A crystalline form of posaconazole |
EP2571869B1 (en) | 2010-05-19 | 2015-09-23 | Sandoz AG | Purification of posaconazole and posaconazole intermediates |
WO2011144655A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Sandoz Ag | Process for the preparation of chiral hydrazides |
CA2798002C (en) | 2010-05-19 | 2019-12-03 | Sandoz Ag | Process for the preparation of chiral triazolones |
EP2571868B1 (en) | 2010-05-19 | 2016-05-04 | Sandoz AG | Preparation of posaconazole intermediates |
CN108329303A (zh) | 2011-06-16 | 2018-07-27 | 桑多斯股份公司 | 制备手性化合物的方法 |
US9102664B2 (en) | 2011-09-19 | 2015-08-11 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of triazole antifungal drug, its intermediates and polymorphs thereof |
WO2015011224A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Sandoz Ag | Improved process for the preparation of crystalline form iv of posaconazole |
ITMI20132115A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
ITMI20132114A1 (it) | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
ITMI20132117A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
ITMI20132118A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
US10385078B2 (en) | 2014-10-21 | 2019-08-20 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 5-chloro-N4-[-2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-YL) piperidin-1-YL]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine |
CN104387374A (zh) * | 2014-10-21 | 2015-03-04 | 江苏恒盛药业有限公司 | 泊沙康唑晶型i的制备工艺 |
CN104370894A (zh) * | 2014-10-21 | 2015-02-25 | 江苏恒盛药业有限公司 | 无定型泊沙康唑的制备工艺 |
EP3331501B1 (en) | 2015-08-08 | 2019-09-11 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Gastro-resistant formulation containing posaconazole |
UY37046A (es) | 2015-12-24 | 2017-07-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Cocristal, método de produccion del mismo,y medicamento que contiene dicho cocristal |
EP3925601A1 (en) | 2016-02-26 | 2021-12-22 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Gastro-resistant formulation containing posaconazole and a polymeric precipitation inhibitor |
CN105949278B (zh) * | 2016-03-30 | 2019-12-06 | 南京曼杰生物科技有限公司 | 一种取代的四氢呋喃水溶性衍生物及其应用 |
WO2017032908A1 (en) | 2016-07-08 | 2017-03-02 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous posaconazole |
TR201620462A2 (tr) | 2016-12-31 | 2018-07-23 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | POSAKONAZOL İÇEREN FARMASÖTİK BİLEŞİMLER ve ÜRETİM YÖNTEMİ |
TR201722493A2 (tr) | 2017-12-28 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Posakonazol i̇çeren kati farmasöti̇k kompozi̇syon |
EP4196096A1 (en) | 2020-08-13 | 2023-06-21 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Gastro-resistant high-strength formulation containing posaconazole |
WO2023012378A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-02-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh Und Co. Kg) | Granules containing posaconazole |
EP4091604B1 (en) | 2021-11-25 | 2024-04-03 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Granules containing posaconazole |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL103558A0 (en) * | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
SK283035B6 (sk) * | 1993-12-21 | 2003-02-04 | Schering Corporation | Tetrahydrofuránová zlúčenina, spôsob jej prípravy, jej farmaceuticky prijateľný ester, soľ a farmaceutický prostriedok |
NZ278882A (en) * | 1994-01-24 | 1997-06-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazine-containing azole antifungal compounds |
US5625064A (en) * | 1995-04-19 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
ATE240319T1 (de) * | 1995-06-02 | 2003-05-15 | Schering Corp | Antifungale tetrahydrofurane |
-
1998
- 1998-10-05 ID IDW20000632A patent/ID29290A/id unknown
- 1998-10-05 IL IL13533198A patent/IL135331A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 KR KR20007003709A patent/KR100626109B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 BR BR9812866-3A patent/BR9812866A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-05 DK DK98951994T patent/DK1021439T3/da active
- 1998-10-05 CO CO98057733A patent/CO4970829A1/es unknown
- 1998-10-05 HU HU0004899A patent/HU225233B1/hu unknown
- 1998-10-05 PL PL98339659A patent/PL189317B1/pl unknown
- 1998-10-05 EP EP98951994A patent/EP1021439B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 CA CA002305803A patent/CA2305803C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 ZA ZA989063A patent/ZA989063B/xx unknown
- 1998-10-05 AT AT98951994T patent/ATE263163T1/de active
- 1998-10-05 DE DE69822859T patent/DE69822859T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 ES ES98951994T patent/ES2217594T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 NZ NZ503662A patent/NZ503662A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 SK SK512-2000A patent/SK285190B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 WO PCT/US1998/020476 patent/WO1999018097A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-05 JP JP2000514908A patent/JP2001519346A/ja not_active Withdrawn
- 1998-10-05 AU AU97803/98A patent/AU759982B2/en not_active Expired
- 1998-10-05 PE PE1998000942A patent/PE120499A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 AR ARP980104957A patent/AR015947A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-05 CZ CZ20001264A patent/CZ299835B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 PT PT98951994T patent/PT1021439E/pt unknown
- 1998-10-05 CN CN98811886A patent/CN1125067C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 MY MYPI98004576A patent/MY130126A/en unknown
- 1998-10-06 PH PH11998002606A patent/PH11998002606B1/en unknown
- 1998-10-06 IN IN2232CH1998 patent/IN1998CH02232A/en unknown
- 1998-10-06 TW TW087116562A patent/TW589310B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-06 NO NO20001779A patent/NO318827B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 MX MXPA00003404 patent/MX225999B/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-01-13 HK HK01100382A patent/HK1029588A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-04 JP JP2008000110A patent/JP2008106075A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-05-18 JP JP2012114725A patent/JP2012153730A/ja active Pending
- 2012-05-18 JP JP2012114724A patent/JP2012153729A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO318827B1 (no) | Krystallinsk, polymorf antisoppforbindelse, farmasoytiske preparater inneholdende en slik forbindelse og anvendelse av en slik forbindelse | |
US6713481B1 (en) | Crystalline antifungal polymorph | |
EP2141159A1 (en) | A Crystalline form of posaconazole | |
AU2002255017B2 (en) | Polymorph of 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazole-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-alpha, alpha-dimethyl-benzeneacetic acid | |
US6506767B1 (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine | |
EP0893440A1 (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
ES2197480T3 (es) | Polimorfos de 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo. | |
PL191943B1 (pl) | Odmiana krystaliczna A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksyamidu, preparat farmaceutyczny zawierający taką odmianę krystaliczną oraz zastosowanie takiej odmiany krystalicznej | |
KR19980064288A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 iii 형) | |
CA2494288A1 (en) | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
CA2725649C (en) | Tetomilast polymorphs | |
WO2022143897A1 (zh) | A-失碳-5α雄甾烷化合物的多晶型物 | |
WO1999018111A1 (en) | Crystalline antifungal glycine ester polymorph | |
CN113024524A (zh) | 一种新型泊沙康唑的晶型及其制备方法 | |
CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: MERCK SHARP AND DOHME CORP Free format text: NEW ADDRESS: 126 EAST LINCOLN AVENUE, US-NJ07065 RAHWAY, US |
|
MK1K | Patent expired |