HU225233B1 - Crystalline polymorph of antifungal triazole derivative, pharmaceuticals containing the same and its use - Google Patents
Crystalline polymorph of antifungal triazole derivative, pharmaceuticals containing the same and its use Download PDFInfo
- Publication number
- HU225233B1 HU225233B1 HU0004899A HUP0004899A HU225233B1 HU 225233 B1 HU225233 B1 HU 225233B1 HU 0004899 A HU0004899 A HU 0004899A HU P0004899 A HUP0004899 A HU P0004899A HU 225233 B1 HU225233 B1 HU 225233B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ngyd
- gyd
- crystalline
- phenyl
- crystalline polymorph
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title claims description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- -1 cachets Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
képlettel ábrázolható (-)-4-{4-[4-{4-[{(2R-cisz)-5-(2,4difluor-fenil)-tetrahidro-5-[( 1H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-furán-3-il}-metoxi]-fenil}-1-piperazinil]-fenil}-2,4-dihidro-2-[(S)-1 -éti I-2 (S )-h id rox i-p ro p i l]-3 H-1,2,4-tria- 15 zol-3-on [a továbbiakban „(I) képletű vegyület”] legstabilabb I kristályos polimorfja, ezt a polimorfot tartalmazó gyógyszerkészítmények és ennek a polimorfnak alkalmazása emlősökben gombás fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására. 20
A WO 95/17407 számú nemzetközi közzétételi irat (közzétéve 1995. június 29-én) és a WO 96/38443 számú nemzetközi közzétételi irat (közzétéve 1996. december 5-én) közöl eljárásokat az (I) képletű vegyület előállítására, és közli alkalmazását emlősök gombaelle- 25 nes fertőzésének kezelésében. Ezek a nemzetközi közzétételi iratok azonban nem közük vagy utalnak vagy nem is engedik sejtetni az (I) képletű vegyület kristályos polimorfjának esetleges létezését; az ezekben közölt szintetikus eljárások az (I) képletű vegyület amorf szi- 30 lárd anyagként való előállítására vonatkoznak.
Az emlősöknek való beadásra szolgáló, az (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az USA és a nemzetközi egészségügyi törzskönyvezési hatóságok szigorú előírásainak, például az FDA (Federal Drug Administration - Szövetségi Gyógyszerészeti Hatóság) Megbízható Gyártási Gyakorlat (Good Manufacturing Practices - GMP) követelményeinek betartásával való előállításához az (I) képletű vegyületet a lehető legnagyobb tisztaságban, főképpen pedig állandó fizikai tulajdonságokkal rendelkező formában kell előállítani.
Felfedeztük, hogy az (I) képletű vegyület három kristályos polimorf módosulatban létezik, amelyek határozottan különböznek egymástól és az amorf módosulattól fizikokémiai állandóikban, fizikai tulajdonságaikban és az előállításuk módjában. A leírásban ismertetett három új kristályos polimorf formára a továbbiakban mint I, II és III formára hivatkozunk. A három forma közül az I forma a legstabilabb.
A fentieknek megfelelően a találmány tárgya az
(I) képletű (-)-4-{4-[4-{4-[{(2R-cisz)-5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5-[(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-furán-3il}-metoxi]-fenil}-1 -piperazin il]-fenil}-2,4-dihidro-2- 45 [(S)-1-etil-2(S)-hidroxi-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on kristályos I polimorf formája, amelyet a következő, „d” távolságokkal és relatív intenzitásokkal (Rl) leírt röntgen-
| diffrakciós porfelvétel jellemez: | |
| d távolság (±0,04) | Rl |
| 6,10 | közepes (médium) |
| 4,63 | közepes |
| 4,10 | gyenge (wide) |
| 3,69 | gyenge |
| 3,05 | gyenge |
Közelebbről a találmány a (-)-4-{4-[4-{4-[{(2Rcisz)-5-(2,4-difluor-feni I )-tetrahidro-5-[( 1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-furán-3-il}-metoxi]-fenil}-1-piperazinil]fe n i l}-2,4-d i h id ro-2-[(S)-1 -éti I-2 (S )-hidroxi-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on olyan kristályos I polimorf fór- 60 máját biztosítja, amelyre a következő, „d” távolságokkal és relatív intenzitásokkal (Rl) (E=erős, K=közepes, GY=gyenge, N=nagyon, D=diffúz, például NGYD=nagyon gyenge diffúz) leírt röntgendiffrakciós porfelvétel (1. táblázat) jellemző.
1. táblázat
| d távolság | relatív intenzitás |
| 22,14 | NGYD |
| 12,27 | NGYD |
| 11,37 | K |
| 10,35 | NGYD |
| 8,85 | K |
| 7,90 | NGYD |
| 7,52 | GY |
HU 225 233 Β1
1. táblázat (folytatás)
| d távolság | relatív intenzitás |
| 6,77 | GY |
| 6,10 | K |
| 5,82 | K |
| 5,63 | K |
| 5,52 | K |
| 5,41 | K |
| 5,17 | GY |
| 4,95 | NE |
| 4,84 | K |
| 4,63 | K |
| 4,54 | K |
| 4,42 | E |
| 4,29 | NGYD |
| 4,23 | GYD |
| 4,10 | GY |
| 4,02 | GYD |
| 3,98 | K |
| 3,86 | GY |
| 3,82 | GY |
| 3,76 | GY |
| 3,69 | GY |
| 3,63 | GY |
| 3,47 | K |
| 3,45 | GYD |
| 3,36 | GY |
| 3,30 | NGY |
| 3,24 | NGYD |
| 3,21 | GYD |
| 3,17 | NGYD |
| 3,14 | NGYD |
| 3,05 | GY |
| 2,99 | NGYD |
| 2,95 | NGYD |
| 2,90 | NGYD |
| 2,87 | NGYD |
| 2,84 | NGYD |
| 2,77 | NGYD |
| 2,72 | GYD |
| 2,67 | NGYD |
| 2,65 | NGYD |
| 2,61 | NGYD |
| 2,58 | NGYD |
| 2,52 | NGYD |
| 2,48 | NGYD |
| 2,44 | NGYD |
| d távolság | relatív intenzitás |
| 2,41 | NGYD |
| 2,35 | NGYD |
| 2,34 | NGYD |
| 2,28 | NGYD |
| 2,26 | NGYD |
A találmány továbbá rendelkezésre bocsátja a kristályos I polimorf formát tartalmazó gyógyszerkészítményeket és ezen forma alkalmazását gombás fertőzések kezelésére és/vagy megelőzésére használható gyógyszer előállítására.
Az ábrák rövid leírása
Az 1. ábra a kristályos I polimorf forma jellemző röntgendiffrakciós porfelvételét ábrázolja {függőleges tengely: intenzitás [CPS, beütés (négyzetgyök)]; vízszintes tengely: két theta (fok)}.
A 2. ábra a kristályos II polimorf forma jellemző röntgendiffrakciós porfelvételét ábrázolja {függőleges tengely; intenzitás [CPS, beütés (négyzetgyök)]; vízszintes tengely: két theta (fok)}; a röntgendiffrakció jelzi, hogy a II forma részben amorf.
A 3. ábra a kristályos III polimorf forma jellemző röntgendiffrakciós porfelvételét ábrázolja {függőleges tengely: intenzitás [CPS, beütés (négyzetgyök)]; vízszintes tengely: két theta (fok)}.
A 4. ábra a kálium-bromiddal tablettázott kristályos I polimorf forma jellemző infravörös spektrumát ábrázolja [függőleges tengely: áteresztőképesség (%); vízszintes tengely: hullámszám (cm-1)].
Az 5. ábra a kálium-bromiddal tablettázott kristályos II polimorf forma jellemző infravörös spektrumát ábrázolja [függőleges tengely: áteresztőképesség (%); vízszintes tengely: hullámszám (cm-1)].
A 6. ábra a kálium-bromiddal tablettázott kristályos III polimorf forma jellemző infravörös spektrumát ábrázolja [függőleges tengely: áteresztőképesség (%); vízszintes tengely: hullámszám (cm-1)].
A 7. ábra a kristályos I polimorf forma jellemző differenciál szkenning kalorimetriás (DSC) felvételét ábrázolja (DuPont 2100 készülékkel felvéve: termikus elemzés nitrogénatmoszférában; 10 °C/perc fűtési sebesség, egyetlen endoterm csúcs, kezdeti hőmérséklet kb. 166 °C-nál; függőleges tengely: hőáram cal/s/g-ban; kb. 166 °C; vízszintes tengely: hőmérséklet Celsius-fokban).
A 8. ábra a kristályos II polimorf forma jellemző differenciál szkenning kalorimetriás fel3
HU 225 233 Β1
2. táblázat
Az (I) képletű vegyület I kristályos polimorf formájának jellemző fizikai-kémiai adatai vételét ábrázolja (DuPont 2100 készülékkel felvéve, nitrogénatmoszférában; 10 °C/perc fűtési sebesség, endoterm csúcs, kezdeti hőmérséklet kb. 26 °C-nál; endoterm csúcs, kezdeti hőmérséklet kb. 90 °C-nál; exoterm csúcs, kezdeti hőmérséklet kb. 113 °C-nál; endoterm csúcs, kezdeti hőmérséklet kb. 163 °C-nál; függőleges tengely: hőáram cal/s/g-ban; vízszintes tengely: hőmérséklet Celsius-fokban).
A 9. ábra a kristályos III polimorf forma jellemző differenciál szkenning kalorimetriás felvételét ábrázolja (DuPont 2100 készülékkel felvéve, nitrogénatmoszférában; 10 °C/perc fűtési sebesség, endoterm csúcs, kezdeti hőmérséklet kb. 98 °C-nál; exoterm csúcs, kezdeti hőmérséklet kb. 114 °C-nál; endoterm csúcs, kezdeti hőmérséklet kb. 168 °C-nál; függőleges tengely: hőáram cal/s/g-ban; vízszintes tengely: hőmérséklet Celsius-fokban).
A 10. ábra a II és III formájú polimorf módosulatok jellemző 1H-NMR-spektrumát ábrázolja [Varian XL400 készülékkel CDCI3ban, 400 MHz-en, TMS (tetrametil-szilán) belső standarddal felvéve].
A (-)-4-{4-[4-{4-[{(2R-cisz)-5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5-[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-furán-3-il}-metoxi]-fenil}-1 -piperazinil]-fenil}-2,4-dihidro-2-[(S)-1 -etil2(S)-hidroxi-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on I kristályos polimorf formája olyan gombaellenes gyógyszerhatóanyagot biztosít, amely a következő előnyöket nyújtja az amorf formával szemben: kisebb szennyezőanyagtartalom és egyenletesebb termékminőség, vagyis egyenletesebb fizikai jellemzők, beleértve az egyenletesebb színt, oldódási sebességet és könnyű kezelhetőséget, valamint hosszabb idejű stabilitást.
A komponens három kristályos polimorf módosulata, az I, II és III formának nevezett módosulatok könnyen megkülönböztethetők egymástól a jellemző röntgendiffrakciós felvételek (1-3. ábrák), a jellemző infravörös spektrumok (4-6. ábrák) és a jellemző differenciál szkenning kalorimetriás felvételek (7-9. ábrák) alapján. Az I forma a legstabilabb forma, amely normál tárolási körülmények között (15-30 °C, fénytől védve) vagy az alábbi különleges körülmények között sem alakult át másik módosulattá:
150 °C két órán át, °C 6 hétig,
97% relatív páratartalom szobahőmérsékleten 2 percig,
75% relatív páratartalom 40 °C-on 6 hétig.
A 8. és 9. ábrán mutatott DSC termogramok mutatják, hogy a II forma és a III forma 100 és 125 °C között termikusán átalakul a stabilabb I formává. Az (I) képletű vegyület I kristályos polimorf formájának jellemző fizikai-kémiai adatait a következő 2. táblázatban összegezzük.
| Olvadási tartomány | 164-165°C1 |
| Fizikai megjelenés | fehér vagy piszkosfehér por |
| Forgatóképesség | [a]2D5=-29,42 |
| Röntgendiffraktogram | lásd az 1. ábrát és az 1. táblázatot |
| Differenciál szkenning kalorimetriás termogram | 7. ábra |
| Proton-NMR-spektrum | 10. ábra |
1 Az olvadási tartomány meghatározásához USP la osztályának megfelelő eljárást alkalmaztunk.
2 Koncentráció: 10 mg/ml metanolban.
Az (I) képletű vegyület találmány szerinti kristályos I polimorf formájának mindezen magától értetődő előnyei hasznosak lehetnek az (I) képletű gombaellenes hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények fejlesztésében és jóváhagyásában.
A vegyület kristályos I polimorf formája az (I) képletű vegyület (mint szabad bázis) kristályosításával állítható elő, olyan oldószerrendszerek felhasználásával, mint az acetonitril vagy metanol elegye vízzel 1,5:1-től 1:1,5-ig terjedő térfogatarányban, előnyösen körülbelül 1:1 arányban, és az izopropil-alkohol elegye vízzel 1,5:1-től 1:1,5-ig terjedő térfogatarányban, előnyösen körülbelül 1:1 arányban. Az oldószert vagy oldószerrendszert visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítettük, és utána lassan, keverés mellett 60-40 °C-ig hűtöttük, majd lassan szobahőmérsékletre (20-25 °C) vagy akár 0 °C-ig (acetonitril esetében) hűtöttük tovább, folyamatos 1/2-1 órás keverés mellett. A vegyület II kristályos polimorf formája az (I) képletű vegyület (mint szabad bázis) kristályosításával állítható elő, olyan oldószerrendszerek felhasználásával, mint az aceton-víz 1,5:1-től 1:1,5-ig terjedő térfogatarányban, előnyösen körülbelül 1:1 arányban, vagy a metilén-diklorid. A metilén-dikloridból előállított III formájú termék némi amorf formát is tartalmazott. Az oldószert vagy oldószerrendszert visszafolyató hűtő alatt végzett melegítés után lassan, keverés nélkül szobahőmérsékletre (20-25 °C) hűtöttük. A vegyület kristályos III polimorf formája az (I) képletű vegyület (mint szabad bázis) olyan oldószerrendszerekhez való adagolásával állítható elő, mint a forró metanol, és az így nyert oldat keverés nélkül szobahőmérsékletig való hűtésével.
A kristályos I polimorf forma kálium-bromid-tablettában felvett infravörös spektrumát a következő csúcsok jellemzik:
3. táblázat
HU 225 233 Β1
3. táblázat (folytatás)
| Frekvencia (cm-1) |
| 2935 |
| 2876 |
| 2830 |
| 1700 |
| 1687 |
| 1616 |
| 1551 |
| 1511 |
| 1451 |
| 1394 |
| 1272 |
| 1234 |
| 1136 |
| 1017 |
| 964 |
| 943 |
| 824 |
| 737 |
| 681 |
| 664 |
A kristályos II polimorf forma kálium-bromid-tablettában felvett teljes infravörös spektrumát a következő csúcsok jellemzik:
4. táblázat
| Frekvencia (cm-1) |
| 3121 cm-1 |
| 3066 |
| 2969 |
| 2934 |
| 2874 |
| 2827 |
| 1691 |
| 1616 |
| 1598 |
| 1554 |
| 1512 |
| 1501 |
| 1452 |
| 1420 |
| 1394 |
| 1328 |
| 1297 |
| 1272 |
| | 1230 |
| Frekvencia (cm-1) |
| 1186 |
| 1137 |
| 1101 |
| 1075 |
| 1056 |
| 1039 |
| 1027 |
| 965 |
| 943 |
| 915 |
| 849 |
| 824 |
| 786 |
| 738 |
| 680 |
| 660 |
| 584 |
| 545 |
| 537 |
A kristályos III polimorf forma kálium-bromid-tablettában felvett teljes infravörös spektrumát a következő csúcsok jellemzik:
5. táblázat
| Frekvencia (cm-1) |
| 3120 cm-1 |
| 3072 |
| 3054 |
| 2971 |
| 2939 |
| 2874 |
| 2832 |
| 1699 |
| 1616 |
| 1598 |
| 1557 |
| 1512 |
| 1396 |
| 1271 |
| 1231 |
| 1136 |
| 1101 |
| 1075 |
| 1027 |
| 953 |
| 913 |
HU 225 233 Β1
5. táblázat (folytatás)
Az infravörös spektrumok Mattson Galaxy 6021 FTIR spektrométerrel lettek felvéve. A kálium-bromid-tabletták az USP-eljárásnak (<197K>, U. S. Pharmacopeia, National Formulary, USP XXIII, NF XVIII) megfelelően lettek préselve.
A röntgendiffrakciós porfelvételek Philips APD3720 automatizált diffraktométer-rendszeren (PW 1800 modell) készültek. A sugárforrás réz (K-alfa) volt, a finom, vonalfokuszált cső Philips XRG 3100 röntgengenerátorhoz volt kapcsolva, ami 45 kV-on és 40 mA-en működött. A kezdeti szög 6 fok volt, grafitmonokromátort használtunk. Szcintillációs detektort alkalmaztunk, az adatgyűjtést 0,025 fok/perc sebességgel végeztük, 0,010 lépésközzel és 40 másodperc/fok lépésidővel.
Az (I) képletű vegyület kristályos I polimorf formájának jellemző röntgendiffrakciós porfelvétele a jellemző „d” távolságokban és relatív intenzitásokban („Rl”) kifejezve a következő:
d távolság (±0,04) Rl
6.10 közepes (médium)
4,63 közepes
4.10 gyenge (wide)
3,69 gyenge
3,05 gyenge
Az (I) képletű vegyület kristályos I polimorfjának teljesebb röntgendiffrakciós porfelvételét „d” távolságokban és relatív intenzitásokban („Rl”), mint Ε, K, Gy, N és D kifejezve (a definíciókat lásd fentebb) a 6. táblázat tartalmazza, amely azonos az 1. táblázattal.
6. táblázat
| d távolság | relatív intenzitás |
| 22,14 | NGYD |
| 12,27 | NGYD |
| 11,37 | K |
| 10,35 | NGYD |
| 8,85 | K |
| 7,90 | NGYD |
| 7,52 | GY |
| 6,77 | GY |
| 6,10 | K |
| 5,82 | K |
| 5,63 | K |
| d távolság | relatív intenzitás |
| 5,52 | K |
| 5,41 | K |
| 5,17 | GY |
| 4,95 | NE |
| 4,84 | K |
| 4,63 | K |
| 4,54 | K |
| 4,42 | E |
| 4,29 | NGYD |
| 4,23 | GYD |
| 4,10 | GY |
| 4,02 | GYD |
| 3,98 | K |
| 3,86 | GY |
| 3,82 | GY |
| 3,76 | GY |
| 3,69 | GY |
| 3,63 | GY |
| 3,47 | K |
| 3,45 | GYD |
| 3,36 | GY |
| 3,30 | NGY |
| 3,24 | NGYD |
| 3,21 | GYD |
| 3,17 | NGYD |
| 3,14 | NGYD |
| 3,05 | GY |
| 2,99 | NGYD |
| 2,95 | NGYD |
| 2,90 | NGYD |
| 2,87 | NGYD |
| 2,84 | NGYD |
| 2,77 | NGYD |
| 2,72 | GYD |
| 2,67 | NGYD |
| 2,65 | NGYD |
| 2,61 | NGYD |
| 2,58 | NGYD |
| 2,52 | NGYD |
| 2,48 | NGYD |
| 2,44 | NGYD |
| 2,41 | NGYD |
| 2,35 | NGYD |
| 2,34 | NGYD |
| 2,28 | NGYD |
| 2,26 | NGYD |
HU 225 233 Β1
8. táblázat
A (-)-4-{4-[4-{4-[{(2R-cisz)-5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5-[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-furán-3-il}-metoxi]-fenil}-1 -piperazinil]-fenil}-2,4-dihidro-2-[(S)-1 -etil2(S)-hidroxi-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on kristályos II polimorf formáját a következő, „d” távolságokban és relatív intenzitásokban („Rl) kifejezett röntgendiffrakciós porfelvétel jellemzi:
d távolság (±0,04) Rl
20,05 közepes (médium)
13,84 erős (strang)
A (—)-4-{4-[4-{4-[{(2R-cisz)-5-(2,4-difluor-fenil)tetrahidro-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-furán-3-il}-metoxi]-fenil}-1-piperazinil]-fenil}-2,4-dihidro-2-[(S)1 -etil-2(S)-hidroxi-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on kristályos II polimorf formáját a következő, „d” távolságokban és relatív intenzitásokban („Rl”) (E=erős, K=közepes, W=gyenge, N=nagyon, D=diffúz, például NGyD=nagyon gyenge diffúz) kifejezett, teljesebb röntgendiffrakciós porfelvétel jellemzi:
7. táblázat
| d távolság | relatív intenzitás |
| 20,05 | K |
| 13,84 | E |
| 9,44 | K |
| 6,90 | NGYD |
| 5,75 | GYD |
| 5,28 | NGYD |
| 4,75 | NGYD |
| 3,85 | NGYD |
| 3,43 | NGYD |
A (—)-4-{4-[4-{4-[{(2R-cisz)-5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-furán-3-il}-metoxi]-fen il}-1 -piperazin il]-fen i l}-2,4-d ih id ro-2-[(S)-1 etil-2(S)-hidroxi-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on kristályos lll polimorf formáját a következő, „d” távolságokban és relatív intenzitásokban („Rl”) kifejezett röntgendiffrakciós porfelvétel jellemzi:
d távolság (±0,04) Rl
28,69 erős (strang)
14,45 erős
10,59 erős
7,27 gyenge (wide)
6,59 gyenge
4,14 közepes (médium)
3,58 nagyon erős (very strang)
3,53 közepes
A (—)-4-{4-[4-{4-[{(2R-cisz)-5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-furán-3-il}-metoxi]-fenil}-1 -pi perazi nil]-fenil}-2,4-dihidro-2-[(S)1 -etil-2(S)-hidroxi-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on kristályos lll polimorf formáját a következő, „d távolságokban és relatív intenzitásokban („Rl”) (E=erős, K=közepes, Gy=gyenge, N=nagyon, D=diffúz, például NGyD=nagyon gyenge diffúz) kifejezett, teljesebb röntgendiffrakciós porfelvétel jellemzi:
| d távolság | relatív intenzitás |
| 28,69 | E |
| 22,51 | NGYD |
| 14,45 | E |
| 11,44 | NGY |
| 10,59 | E |
| 9,65 | GY |
| 9,41 | GY |
| 8,88 | GY |
| 7,90 | K |
| 7,54 | NGY |
| 7,27 | GY |
| 6,82 | NGYD |
| 6,59 | GY |
| 6,13 | NGYD |
| 5,82 | GY |
| 5,64 | GY |
| 5,57 | GY |
| 5,39 | K |
| 5,29 | E |
| 5,17 | NGYD |
| 5,05 | GY |
| 4,94 | GY |
| 4,84 | GY |
| 4,72 | K |
| 4,52 | GY |
| 4,45 | NGY |
| 4,38 | NGYD |
| 4,34 | N |
| 4,28 | NGY |
| 4,14 | K |
| 4,03 | GY |
| 3,97 | GY |
| 3,87 | NGY |
| 3,77 | NGYD |
| 3,66 | GYD |
| 3,58 | NE |
| 3,53 | K |
| 3,47 | GYD |
| 3,44 | GYD |
| 3,39 | GYD |
| 3,36 | GYD |
| 3,29 | GY |
| 3,25 | GY |
| 3,15 | NGYD |
| 3,12 | NGYD |
HU 225 233 Β1
8. táblázat (folytatás)
| d távolság | relatív intenzitás |
| 3,10 | GYD |
| 2,99 | NGYD |
| 2,94 | NGYD |
| 2,85 | GYD |
| 2,81 | GYD |
| 2,78 | GYD |
| 2,76 | GYD |
| 2,72 | NGYD |
| 2,71 | NGYD |
| 2,69 | NGYD |
| 2,64 | NGYD |
| 2,58 | NGYD |
| 2,53 | GYD |
| 2,50 | NGYD |
| 2,42 | NGYD |
| 2,40 | NGYD |
| 2,36 | GYD |
| 2,35 | GYD |
| 2,32 | NGYD |
| 2,26 | NGYD |
Gyógyszerkészítmények
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) képletű vegyület kristályos polimorfjának gombaölőként hatásos mennyisége, mint hatóanyag mellett tartalmazhatnak inért, gyógyszerészetileg elfogadható hordozókat is, amelyek szilárd anyagok vagy folyadékok lehetnek. A szilárd formájú készítmények lehetnek porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, ostyák és kúpok. A szilárd hordozó állhat egy vagy több összetevőből, melyek működhetnek hígítóként, ízesítőként, oldásgyorsítóként, síkosáéként, szuszpendálószerként, tabletták kötő- vagy szétesést segítő anyagaként, és lehetnek kapszulázóanyagok. Porokban a hordozó finoman eloszlatott szilárd anyag, melyhez hozzá van keverve a finoman eloszlatott aktív komponens. Tablettákban a hatóanyag a megfelelő arányban van összekeverve a szükséges kötőtulajdonságokkal rendelkező hordozóval, és a kívánt formává és méretben tömörítve van. A porok és tabletták előnyösen 5-től 20%-ig tartalmaznak hatóanyagot. A magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, alacsony olvadáspontú viaszok, kakaóvaj és hasonló anyagok megfelelő szilárd hordozók. A „készítmény” kifejezés magában foglalja kapszulát töltő hatóanyagot és a kapszulázóanyagot, mint hordozót, mely körülveszi a hatóanyagot (további hordozóval vagy anélkül). Hasonlóan értelmezendők az ostyák is. A tabletták, porok, ostyák és kapszulák orális adagolásra alkalmas szilárd gyógyszerészeti formák.
Kúpok előállításához az alacsony olvadáspontú viaszokat, például zsírsavak keverékét vagy kakaóvajat először megolvasztjuk, majd a hatóanyagot keveréssel homogénen eloszlatjuk benne. A homogén elegyet ezután szokványos méretű öntőformákba öntjük, és hagyjuk lehűlni, ezáltal megszilárdulni.
A folyékony formák előállítása magában foglalja oldatok, szuszpenziók és emulziók készítését. Példaként említhető a víz vagy víz/propilénglikol oldat, mint jellemző adagolási forma. Folyékony készítmények előállítása lehet akár vizes polietilénglikol-oldatban való oldás is. Orális adagolásra alkalmas folyékony oldatok előállíthatok a hatóanyag vízhez való adagolásával, és a megfelelő színező-, ízesítő-, stabilizáló-, édesítő-, oldódást gyorsító és sűrítőanyagok kívánt mennyiségben való hozzáadásával. Orális adagolásra alkalmas szuszpenziókat a finoman eloszlatott aktív anyag vízben való diszpergálásával lehet előállítani, amihez viszkózus anyagot, például természetes vagy szintetikus gumit, gyantákat, metil-cellulózt, nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt vagy más jól ismert szuszpendálószert használunk.
A nazális vagy okuláris helyi adagolásra megfelelő készítményt szintén figyelembe vettük. Nazális adagolásra megfelelő helyi készítmények oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Okuláris készítmények oldatok, szuszpenziók vagy kenőcsök lehetnek. A kenőcsök többnyire valamilyen lipofil hordozót, például ásványolajat és/vagy vazelint tartalmaznak. Okuláris adagolásra alkalmas oldatok nátrium-kloridot, a pH beállítására savat vagy bázist tartalmazhatnak, csakúgy, mint tisztított vizet és tartósítószert, amely rendesen egy nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható alkalmi hordozót tartalmaz, melyet az érintett bőrfelületen, annak állapotában bekövetkező javulásig lehet alkalmazni.
Az (I) képletű vegyület kristályos polimorfjának gombák ellen hatásos koncentrációja helyi adagolás esetén 0,1 és 20 tömeg% között változik a gyógyszerkészítmény teljes tömegére vonatkoztatva, amely normális esetben egy vagy több nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható helyi hordozót tartalmaz; a gyógyszerkészítményt naponta lehet alkalmazni az érintett bőrfelületen mindaddig, amíg a gombás fertőzés megszűnik. Az előnyös mennyiség 0,5-10% között változik a gyógyszerészeti összetétel teljes tömegére vonatkoztatva.
Az (I) képletű vegyület kristályos polimorfjának gombák ellen hatásos koncentrációja orális adagolás estén körülbelül 1-30 mg/nap között változik, előnyösen 1-20 mg/nap között, legelőnyösebben 1-10 mg/nap között, egyszeri vagy megosztott adagokban.
Az intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután injekcióként való beadásra szánt parenterális formák általában steril oldok, és az izotóniás összetétel érdekében tartalmazhatnak sókat vagy glükózt.
Általában humán alkalmazás során a gomballenes alkalmazáshoz való parenterális dózis előnyösen a 25 mg/testsúly-kg/nap és a 20 mg/testsúly-kg/nap közötti tartományban van.
HU 225 233 Β1
A találmány szerinti vegyület gomba elleni alkalmazása során az adagolás pontos mennyisége és gyakorisága természetesen a beteg nemétől, korától és egészségi állapotától függően változhat, csakúgy, mint a gombás fertőzés súlyosságától függően, mint azt a kezelő klinikus megállapítja.
A találmány szerinti vegyületet a következő példák alapján, kereskedelmi forgalomban hozzáférhető kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő.
Mivel oldatban nem létezik kristályos forma, így az (I) képletű vegyület amorf és kristályos formája oldatának fizikai-kémiai jellemzői, vagyis 1H-NMR-spektruma, ultraibolya spektruma és fajlagos forgatóképessége megegyeznek. A 10. ábrán bemutatott 1H-NMRspektrum az (I) képletű vegyület szerkezetéből következik. A nátrium D vonalán 25 °C-on mért fajlagos forgatóképesség: -29,4°.
1. példa
A (-)-4-{4-[4-{4-[{(2R-cisz)-5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5-[(1 H-1,2,4-triazol-1 -il) -metil]-furán-3-il}-metoxi]-fenil}-1 -piperazinil]-fenil)-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxi-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on kristályos I polimorf formájának előállítása
Az 1995. június 29-én WO 95/17407 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 32. példája alapján előállított nyerstermék 164 grammját 1,64 liter metanolban visszafolyató hűtő alatt forralva feloldjuk. A forró oldatot Celit-ágyon átszűrjük, majd visszamelegítjük a forrási hőmérsékletre. Az oldathoz a forrási hőmérséklet fenntartása közben 984 ml vizet adunk. Az oldatot lassan hagyjuk 45 °C-ig hűlni. Az így kapott elegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd lassan szoba-hőmérsékletűre hűtjük, és további 1 órán át kevertetjük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, és hűtött metanol-víz eleggyel (1:1; kb. 524 ml) mossuk. A terméket szárítószekrényben szárítjuk (45 °C; 200 kPa=29 psi vákuum; 24 óra). A termék 156,5 g fehér kristály.
2. példa
A (-)-4-{4-[4-{4-[{(2R-cisz)-5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5-[( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-furán-3-il}-metoxi]-fenil}-1 -piperazinil]-fenil}-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxi-propilj-3H-1,2,4-triazol-3-on kristályos I polimorf formájának előállítása
Az 1. példa alapján előállított nyers kiindulási anyag 2 grammját visszafolyató hűtő alatt forralva 20 ml izopropil-alkoholban oldjuk. A forrási hőmérséklet fenntartásával az oldathoz 20 ml vizet adunk. Az oldatot hagyjuk lassan 63 °C-ra hűlni, ahol a kristályosodás lejátszódik. Az így kapott elegyet 10 percig kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd lassan szobahőmérsékletre hűtjük, ahol további 1 órán át kevertetjük. A keletkezett szilárd fázist szűréssel kinyerjük. A terméket szellőztetett szárítószekrényben szárítjuk (45 °C; 24 óra). A termék fehér szilárd anyag.
3. példa
A (-)-4-{4-[4-{4-[{(2R-clsz)-5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5-[( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-furán-3-il}-metoxi]-fenil}-1 -piperazinil]-fenil}-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxi-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on kristályos I polimorf formájának előállítása
Az 1. példa alapján előállított nyers kiindulási anyag 5 grammját visszafolyató hűtő alatt forralva 100 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldatot hagyjuk lassan 50 °C-ra hűlni, ahol a kristályosodás lejátszódik. Az így kapott oldatot 30 percig kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd lassan 0 °C-ra hűtjük, és további 30 percig kevertetjük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, és 25 ml hűtött acetonitrillel mossuk. A terméket szárítószekrényben szárítjuk (40 °C; 200 kPa=29 psi vákuum; 12 óra). A termék 3,9 g fehér kristály.
4. példa
A (-)-4-{4-[4-{4-[{(2R-cisz)-5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5-[( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-furán-3-il}-metoxi]-fenil}-1 -piperazinil]-fenil}-2,4-dihidro-2-[(S)-1 -etil-2(S)-hidroxi-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on kristályos II polimorf formájának előállítása
Az 1. példa alapján előállított nyers kiindulási anyag 1 grammját visszafolyató hűtő alatt forralva 10 ml acetonban oldjuk. A forrási hőmérséklet fenntartásával az elegyhez 3 ml vizet adunk. Az így kapott sárga oldatot keverés nélkül hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, és aceton-víz eleggyel (1:1; kb. 5 ml) mossuk. A terméket szárítószekrényben szárítjuk (40 °C; 200 kPa=29 psi vákuum; 12 óra). A termék 0,63 g fehér kristály.
5. példa
A (-)-4-{4-[4-{4-[{(2R-cisz)-5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5-[( 1H-1,2,4-triazol-1 -il) -metil]-furán-3-il)-metoxi]-fenil}-1 -piperazinil]-fenil)-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxi-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on kristályos II polimorf formájának előállítása
Az 1. példa alapján előállított nyers kiindulási anyag 1 grammját 5 ml forró metilén-dikloridban feloldjuk, és elszívófülkében hagyjuk lassan megszáradni. így a II poliform formát kapjuk némi amorf anyaggal.
6. példa
A (-).4-{4-[4-{4-[{(2R-cisz)-5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5-[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-furán-3-il)-metoxi]-fenil}-1 -piperazinil]-fenil)-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxi-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on kristályos III polimorf formájának előállítása
Az 1. példa alapján előállított nyers kiindulási anyag 2 grammját 10 ml forró metanolban oldjuk. Az így kapott oldatot elszívófülkében hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, majd az elszívófülke alatt szárítjuk.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) képletű (-)-4-{4-[4-{4-[{(2R-cisz)-5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5-[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-furán-3-il}-metoxi]-fen il}-1 -piperazinil]-fenil}-2,4-d ihidro-2-[(S)-1 -etil2(S)-hidroxi-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on kristályos I polimorf formája, amelyre az alábbi „d” távolságokban és relatív intenzitásokban („Rl”) kifejezett röntgendiffrakciós porfelvétel jellemző:
d távolság (±0,04) Rl 6,10 közepes 4,63 közepes 4,10 gyenge 3,69 gyenge 3,05 gyenge - 2. Az 1. igénypont szerinti kristályos I polimorf forma, amelyre továbbá az 1. táblázatban bemutatott, „d” távolságokban és relatív intenzitásokban („Rl”) (E=erős, K=közepes, Gy=gyenge, N=nagyon, D=diffúz) kifejezett röntgendiffrakciós porfelvétel jellemző:1. táblázat
d távolság relatív intenzitás 22,14 NGYD 12,27 NGYD 11,37 K 10,35 NGYD 8,85 K 7,90 NGYD 7,52 GY 6,77 GY 6,10 K 5,82 K 5,63 K 5,52 K 5,41 K 5,17 GY 4,95 NE 4,84 K 4,63 K 4,54 K d távolság relatív intenzitás 4,42 E 4,29 NGYD 4,23 GYD 4,10 GY 4,02 GYD 3,98 K 3,86 GY 3,82 GY 3,76 GY 3,69 GY 3,63 GY 3,47 K 3,45 GYD 3,36 GY 3,30 NGY 3,24 NGYD 3,21 GYD 3,17 NGYD 3,14 NGYD 3,05 GY 2,99 NGYD 2,95 NGYD 2,90 NGYD 2,87 NGYD 2,84 NGYD 2,77 NGYD 2,72 GYD 2,67 NGYD 2,65 NGYD 2,61 NGYD 2,58 NGYD 2,52 NGYD 2,48 NGYD 2,44 NGYD HU 225 233 Β11. táblázat (folytatás)d távolság relatív intenzitás 2,41 NGYD 2,35 NGYD 2,34 NGYD 2,28 NGYD 2,26 NGYD - 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos I polimorf forma, amelyre továbbá kálium-bromiddal készített tablettában felvett infravörös spektrumának következő csúcsai jellemzők:frekvencia (cm-1)311830552967293528762830170016871616
frekvencia (cm-1) 1551 1511 1451 1394 1272 1234 1136 1017 964 943 824 737 681 664 - 4. Gyógyszerkészítmény, amely az (I) képletű vegyület 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti kristályos I polimorf formájának gomba ellen hatásos mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
- 5. Az (I) képletű vegyület 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti kristályos I polimorf formájának alkalmazása emlősök gombás fertőzésének kezelésére és/vagy megelőzésére használható gyógyszer előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94618397A | 1997-10-07 | 1997-10-07 | |
| PCT/US1998/020476 WO1999018097A1 (en) | 1997-10-07 | 1998-10-05 | Crystalline antifungal polymorph |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0004899A2 HUP0004899A2 (hu) | 2002-02-28 |
| HUP0004899A3 HUP0004899A3 (en) | 2002-03-28 |
| HU225233B1 true HU225233B1 (en) | 2006-08-28 |
Family
ID=25484068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0004899A HU225233B1 (en) | 1997-10-07 | 1998-10-05 | Crystalline polymorph of antifungal triazole derivative, pharmaceuticals containing the same and its use |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1021439B1 (hu) |
| JP (4) | JP2001519346A (hu) |
| KR (1) | KR100626109B1 (hu) |
| CN (1) | CN1125067C (hu) |
| AR (1) | AR015947A1 (hu) |
| AT (1) | ATE263163T1 (hu) |
| AU (1) | AU759982B2 (hu) |
| BR (1) | BR9812866A (hu) |
| CA (1) | CA2305803C (hu) |
| CO (1) | CO4970829A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ299835B6 (hu) |
| DE (1) | DE69822859T2 (hu) |
| DK (1) | DK1021439T3 (hu) |
| ES (1) | ES2217594T3 (hu) |
| HK (1) | HK1029588A1 (hu) |
| HU (1) | HU225233B1 (hu) |
| ID (1) | ID29290A (hu) |
| IL (1) | IL135331A (hu) |
| IN (1) | IN1998CH02232A (hu) |
| MX (1) | MX225999B (hu) |
| MY (1) | MY130126A (hu) |
| NO (1) | NO318827B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ503662A (hu) |
| PE (1) | PE120499A1 (hu) |
| PH (1) | PH11998002606B1 (hu) |
| PL (1) | PL189317B1 (hu) |
| PT (1) | PT1021439E (hu) |
| SK (1) | SK285190B6 (hu) |
| TW (1) | TW589310B (hu) |
| WO (1) | WO1999018097A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA989063B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2130540A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-09 | Sandoz AG | Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of posaconazole |
| EP2141159A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-06 | Sandoz AG | A Crystalline form of posaconazole |
| WO2011003992A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Sandoz Ag | A crystalline form of posaconazole |
| EP2571869B1 (en) | 2010-05-19 | 2015-09-23 | Sandoz AG | Purification of posaconazole and posaconazole intermediates |
| WO2011144655A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Sandoz Ag | Process for the preparation of chiral hydrazides |
| CA2798002C (en) | 2010-05-19 | 2019-12-03 | Sandoz Ag | Process for the preparation of chiral triazolones |
| EP2571868B1 (en) | 2010-05-19 | 2016-05-04 | Sandoz AG | Preparation of posaconazole intermediates |
| CN108329303A (zh) | 2011-06-16 | 2018-07-27 | 桑多斯股份公司 | 制备手性化合物的方法 |
| US9102664B2 (en) | 2011-09-19 | 2015-08-11 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of triazole antifungal drug, its intermediates and polymorphs thereof |
| WO2015011224A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Sandoz Ag | Improved process for the preparation of crystalline form iv of posaconazole |
| ITMI20132115A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
| ITMI20132114A1 (it) | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
| ITMI20132117A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
| ITMI20132118A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Djada Pharmaceutical Sa | Una forma cristallina di posaconazolo |
| US10385078B2 (en) | 2014-10-21 | 2019-08-20 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 5-chloro-N4-[-2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-YL) piperidin-1-YL]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine |
| CN104387374A (zh) * | 2014-10-21 | 2015-03-04 | 江苏恒盛药业有限公司 | 泊沙康唑晶型i的制备工艺 |
| CN104370894A (zh) * | 2014-10-21 | 2015-02-25 | 江苏恒盛药业有限公司 | 无定型泊沙康唑的制备工艺 |
| EP3331501B1 (en) | 2015-08-08 | 2019-09-11 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Gastro-resistant formulation containing posaconazole |
| UY37046A (es) | 2015-12-24 | 2017-07-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Cocristal, método de produccion del mismo,y medicamento que contiene dicho cocristal |
| EP3925601A1 (en) | 2016-02-26 | 2021-12-22 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Gastro-resistant formulation containing posaconazole and a polymeric precipitation inhibitor |
| CN105949278B (zh) * | 2016-03-30 | 2019-12-06 | 南京曼杰生物科技有限公司 | 一种取代的四氢呋喃水溶性衍生物及其应用 |
| WO2017032908A1 (en) | 2016-07-08 | 2017-03-02 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous posaconazole |
| TR201620462A2 (tr) | 2016-12-31 | 2018-07-23 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | POSAKONAZOL İÇEREN FARMASÖTİK BİLEŞİMLER ve ÜRETİM YÖNTEMİ |
| TR201722493A2 (tr) | 2017-12-28 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Posakonazol i̇çeren kati farmasöti̇k kompozi̇syon |
| EP4196096A1 (en) | 2020-08-13 | 2023-06-21 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Gastro-resistant high-strength formulation containing posaconazole |
| WO2023012378A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-02-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh Und Co. Kg) | Granules containing posaconazole |
| EP4091604B1 (en) | 2021-11-25 | 2024-04-03 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Granules containing posaconazole |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL103558A0 (en) * | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
| SK283035B6 (sk) * | 1993-12-21 | 2003-02-04 | Schering Corporation | Tetrahydrofuránová zlúčenina, spôsob jej prípravy, jej farmaceuticky prijateľný ester, soľ a farmaceutický prostriedok |
| NZ278882A (en) * | 1994-01-24 | 1997-06-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazine-containing azole antifungal compounds |
| US5625064A (en) * | 1995-04-19 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
| ATE240319T1 (de) * | 1995-06-02 | 2003-05-15 | Schering Corp | Antifungale tetrahydrofurane |
-
1998
- 1998-10-05 ID IDW20000632A patent/ID29290A/id unknown
- 1998-10-05 IL IL13533198A patent/IL135331A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 KR KR20007003709A patent/KR100626109B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 BR BR9812866-3A patent/BR9812866A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-05 DK DK98951994T patent/DK1021439T3/da active
- 1998-10-05 CO CO98057733A patent/CO4970829A1/es unknown
- 1998-10-05 HU HU0004899A patent/HU225233B1/hu unknown
- 1998-10-05 PL PL98339659A patent/PL189317B1/pl unknown
- 1998-10-05 EP EP98951994A patent/EP1021439B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 CA CA002305803A patent/CA2305803C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 ZA ZA989063A patent/ZA989063B/xx unknown
- 1998-10-05 AT AT98951994T patent/ATE263163T1/de active
- 1998-10-05 DE DE69822859T patent/DE69822859T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 ES ES98951994T patent/ES2217594T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 NZ NZ503662A patent/NZ503662A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 SK SK512-2000A patent/SK285190B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 WO PCT/US1998/020476 patent/WO1999018097A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-05 JP JP2000514908A patent/JP2001519346A/ja not_active Withdrawn
- 1998-10-05 AU AU97803/98A patent/AU759982B2/en not_active Expired
- 1998-10-05 PE PE1998000942A patent/PE120499A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 AR ARP980104957A patent/AR015947A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-05 CZ CZ20001264A patent/CZ299835B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 PT PT98951994T patent/PT1021439E/pt unknown
- 1998-10-05 CN CN98811886A patent/CN1125067C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 MY MYPI98004576A patent/MY130126A/en unknown
- 1998-10-06 PH PH11998002606A patent/PH11998002606B1/en unknown
- 1998-10-06 IN IN2232CH1998 patent/IN1998CH02232A/en unknown
- 1998-10-06 TW TW087116562A patent/TW589310B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-06 NO NO20001779A patent/NO318827B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 MX MXPA00003404 patent/MX225999B/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-01-13 HK HK01100382A patent/HK1029588A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-04 JP JP2008000110A patent/JP2008106075A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-05-18 JP JP2012114725A patent/JP2012153730A/ja active Pending
- 2012-05-18 JP JP2012114724A patent/JP2012153729A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225233B1 (en) | Crystalline polymorph of antifungal triazole derivative, pharmaceuticals containing the same and its use | |
| EP2318396B9 (en) | A crystalline form of posaconazole | |
| US7504504B2 (en) | Methods of preparing aripiprazole crystalline forms | |
| US6713481B1 (en) | Crystalline antifungal polymorph | |
| US6730326B2 (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP1000027B1 (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3- 2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| BG63544B1 (bg) | Дихидратни соли на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3- ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)-индол- 2-он (= ципразидон), мезилат, получаванетоим и използуването им като антагонист на допаминd2 | |
| ZA200500372B (en) | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
| US6130218A (en) | Polymorphic form of doxazosin mesylate (Form I) | |
| US6140334A (en) | Polymorphic form of doxazosin mesylate (form III) | |
| WO1999018111A1 (en) | Crystalline antifungal glycine ester polymorph | |
| MXPA00000507A (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3- [2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2- propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |