CN104387374A - 泊沙康唑晶型i的制备工艺 - Google Patents

泊沙康唑晶型i的制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN104387374A
CN104387374A CN201410563664.9A CN201410563664A CN104387374A CN 104387374 A CN104387374 A CN 104387374A CN 201410563664 A CN201410563664 A CN 201410563664A CN 104387374 A CN104387374 A CN 104387374A
Authority
CN
China
Prior art keywords
posaconazole
crystal formation
mixed solvent
solvent
alcohols
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410563664.9A
Other languages
English (en)
Inventor
丁尊良
王希林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGSU HANSYN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
JIANGSU HANSYN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU HANSYN PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical JIANGSU HANSYN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201410563664.9A priority Critical patent/CN104387374A/zh
Priority to PCT/CN2014/091361 priority patent/WO2016061863A1/zh
Publication of CN104387374A publication Critical patent/CN104387374A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种泊沙康唑晶型I的制备工艺，将泊沙康唑溶于醇类和酯类的混合溶剂中，升温至60~70℃，溶解，然后在1~4小时内降温到15~25℃，析晶，保温，得到泊沙康唑晶型I；泊沙康唑与混合溶剂的质量体积比为1:4~1：20，混合溶剂中醇类和酯类的体积比为1：2~1:30。在降温过程中，先在1~2h内将混合溶液降温至35~45℃，然后在10~60分钟内滴加反溶剂，滴加完毕后，降温至15~25℃。该工艺操作方便，有利于工业化，产品收率高，所使用的醇类和酯类混合溶剂以及烷烃或环烷烃类是属于有机溶剂中低毒性的溶剂，溶剂回收率高，且能够稳定地得到泊沙康唑晶型I，所得产品能够快速干燥。

Description

泊沙康唑晶型I的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种泊沙康唑晶型I的制备工艺，属药物制备技术领域。
背景技术
泊沙康唑（Posaconazole）是2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱三唑类抗真菌药，用于难治性疾病或其他药物耐药引起的真菌感染（入曲霉菌素、结核菌病和镰刀细菌等），该药物有美国Schering-Plough公司研制上市，商品名为Noxafil。
泊沙康唑中文化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，CAS号：171228-49-2。
其化学结构式如下：
泊沙康唑的具体分子专利在专利US5703079中报道，并在专利WO9517407中报道具体的合成工艺路线。原料药的晶型状态是药物制剂的关键因素，不同晶型的同一种药制成的制剂在人体内具有不同的生物利用度，药物晶型对用药安全性具有重要的研究价值。
泊沙康唑的晶型I是一种稳定的固体存在状态，在专利US6958337以及同族专利US6713481B1公开了晶型I的制备工艺，该专利报道了三种结晶体系，用甲醇为溶剂，水为反溶剂的结晶体系，用异丙醇为溶剂，水为反溶剂的结晶体系和单独以乙腈为溶剂的结晶体系，其中以乙腈重结晶的收率为78%。由于泊沙康唑是一种具有较强吸湿性的固体粉末物料，在结晶体系中引入水对后期干燥产品带来较大困难，而水分在原料药中是一个需要控制的关键要素。经过反复检索，在espacenet和Google pat上均没有检索到其他制备泊沙康唑晶型I的专利。
发明内容
本发明的目的是提供一种泊沙康唑晶型I的制备工艺，具体来说，是将泊沙康唑溶于醇类和酯类的混合溶剂中冷却重结晶，优选加入烷烃或环烷烃等反溶剂，然后析晶，本工艺产品收率高，采用低毒性的有机溶剂，适合大规模生产制备泊沙康唑晶型I。
本发明采用的技术方案为：
泊沙康唑晶型I的制备工艺，将泊沙康唑溶于醇类和酯类的混合溶剂中，升温，溶解后降温，析晶，保温，得到泊沙康唑晶型I。
优选的，在降温过程中，滴加反溶剂，滴加完毕后，再降温析晶，得到泊沙康唑晶型I。
将泊沙康唑溶于醇类和酯类的混合溶剂中，升温至60~70℃，溶解，然后在1~4小时内降温到15~25℃，析晶，保温，得到泊沙康唑晶型I。
其中泊沙康唑与混合溶剂的比例（质量：体积）为1:4~1：20，其单位为g/mL；混合溶剂中醇类和酯类的比例（体积：体积）为1：2~1:30。
所述混合溶剂中醇类为C1-C4的醇类中的一种；
所述混合溶剂中酯类为C1-C4的乙酸酯类中的一种。
泊沙康唑晶型I的制备工艺，将泊沙康唑溶于醇类和酯类的混合溶剂中，升温至60~70℃，溶解，在1~2h内将混合溶液降温至35~45℃，然后在10~60分钟内滴加反溶剂，滴加完毕后，再降温至15~25℃，析晶，保温，得到泊沙康唑晶型I。
所述反溶剂为正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷中的一种。
保温温度为15~25℃之间，保温时间为1~4小时。
泊沙康唑和反溶剂的比例（质量：体积）为1:4~1：40，优选为1:5~1：10，其单位为g/mL。 
泊沙康唑与混合溶剂的比例（质量：体积）优选为1:5~1:10，其单位为g/mL。
混合溶剂中醇类和酯类的体积比优选为1:4~1：9。
在本专利中主要了利用泊沙康唑在醇类和酯类混合溶剂中的溶解度随着温度降低而显著降低的性质，本专利研究的醇类酯类冷却结晶体系和烷烃环烷烃类反溶剂结晶方法均为本专利首次报道。
在醇类酯类混合溶剂结晶时进一步加入反溶剂烷烃类或环烷烃类后，使得醇类酯类混合溶剂中的泊沙康唑的过饱和度进一步降低，继而在原有析出物料基础上继续析出更多的产品以达到三相混合溶剂的更低饱和度。
有益效果：本发明制备泊沙康唑晶型I的方法操作方便，有利于工业化，产品收率高，所使用的醇类和酯类混合溶剂以及烷烃或环烷烃类是属于有机溶剂中低毒性的三类溶剂，溶剂回收率高，在工业上具有成熟的回收方法，且能够稳定地得到泊沙康唑晶型I，所得产品能够快速干燥。
附图说明
图1 实施例1制备得到沙康唑晶型I的XRD图；
图2实施例2制备得到沙康唑晶型I的XRD图；
图3实施例3制备得到沙康唑晶型I的XRD图；
图4实施例4制备得到沙康唑晶型I的XRD图；
图5实施例5制备得到沙康唑晶型I的XRD图；
图6 实施例6制备得到沙康唑晶型I的XRD图；
图7实施例9制备得到沙康唑晶型I的XRD图；
图8实施例10制备得到沙康唑晶型I的XRD图；
其中横坐标是2 Theta 角，纵坐标是峰强度。
具体实施方式
泊沙康唑的来源为本公司API产品，其他溶剂购买自国药集团。
实施例1
将1g泊沙康唑加入到9mL乙酸乙酯和1mL甲醇的混合溶剂中，升温到65℃溶解澄清，然后在2小时内降温到25℃，析晶，25℃保温搅拌4小时，抽滤后得到0.85g，收率85%，XRD检测晶型为晶型I。
实施例2
将5g泊沙康唑加入到45mL乙酸甲酯和5mL乙醇的混合溶剂中，升温到65℃溶解澄清，然后在2小时内降温到20℃，析晶，20℃保温保持搅拌4小时，抽滤后得到4.30g，收率86%，XRD检测晶型为晶型I。
实施例3
将5g泊沙康唑加入到45mL乙酸甲酯和5mL异丙醇的混合溶剂中，升温到65℃溶解澄清，然后在2小时内降温到20℃，析晶，并继续保持搅拌4小时，抽滤后得到4.30g，收率86%，XRD检测晶型为晶型I。
实施例4
将5g泊沙康唑加入到45mL乙酸乙酯和5mL正丁醇的混合溶剂中，升温到70℃溶解澄清，然后在2小时内降温到25℃，析晶，并继续保持搅拌4小时，抽滤后得到0.85g，收率85%，XRD检测晶型为晶型I。
实施例5
将1g泊沙康唑加入到9mL乙酸丁酯和1mL甲醇的混合溶剂中，升温到70℃溶解澄清，然后在2小时内降温到15℃，析晶，并继续保持搅拌4小时，抽滤后得到0.86g，收率86%，XRD检测晶型为晶型I。
实施例6
将5g泊沙康唑加入到38mL乙酸乙酯和2mL甲醇的混合溶剂中，升温到70℃溶解澄清，然后在2小时内降温到40℃，在30分钟内滴加20mL正庚烷，滴加反溶剂过程，温度控制在35~45℃，滴加完毕后，在2小时内降温到20℃，并继续保持搅拌2小时，抽滤后得到4.8g，收率96%，XRD检测晶型为晶型I。
实施例7
将5g泊沙康唑加入到38mL乙酸乙酯和2mL甲醇的混合溶剂中，升温到70℃溶解澄清，然后在2小时内降温到40℃，在30分钟内滴加30mL环己烷，滴加反溶剂过程，温度控制在35~45℃，滴加完毕后，在2小时内降温到20℃，并继续保持搅拌2小时，抽滤后得到4.8g，收率96%，XRD检测晶型为晶型I。
实施例8
将5g泊沙康唑加入到38mL乙酸乙酯和2mL异丙醇的混合溶剂中，升温到70℃溶解澄清，然后在2小时内降温到40℃，在30分钟内滴加30mL正己烷，滴加反溶剂过程，温度控制在35~45℃，滴加完毕后，在2小时内降温到20℃，并继续保持搅拌2小时，抽滤后得到4.8g，收率96%，XRD检测晶型为晶型I。
实施例9
将5g泊沙康唑加入到38mL乙酸甲酯和2mL甲醇的混合溶剂中，升温到70℃溶解澄清，然后在2小时内降温到40℃，在30分钟内滴加40mL环己烷，滴加反溶剂过程中温度控制在35~45℃，滴加完毕后，在2小时内降温到20℃，并继续保持搅拌2小时，抽滤后得到4.8g，收率96%，XRD检测晶型为晶型I。
实施例10
将5g泊沙康唑加入到38mL乙酸甲酯和2mL甲醇的混合溶剂中，升温到70℃溶解澄清，将泊沙康唑的热混合溶液在10分钟内加入到40mL反溶剂环己烷中，加料过程中温度控制在35~40℃，加料完毕后，在2小时内降温到20℃，并继续保持搅拌2小时，抽滤后得到4.7g，收率94%，XRD检测晶型为晶型I。
实施例11
将5g泊沙康唑加入到14mL乙酸甲酯和7mL甲醇的混合溶剂中，升温到70℃溶解澄清，然后在2小时内降温到15℃，并继续保持搅拌1小时，抽滤后得到4.25g，收率85%，XRD检测晶型为晶型I。
实施例12
将5g泊沙康唑加入到96mL乙酸乙酯和3.2mL甲醇的混合溶剂中，升温到70℃溶解澄清，然后在2小时内降温到20℃，并继续保持搅拌1小时，抽滤后得到4.35g，收率87%，XRD检测晶型为晶型I。
实施例13
将5g泊沙康唑加入到20mL乙酸乙酯和5mL甲醇的混合溶剂中，升温到70℃溶解澄清，然后在2小时内降温到20℃，并继续保持搅拌2小时，抽滤后得到4.2g，收率84%，XRD检测晶型为晶型I。

Claims (10)

1.泊沙康唑晶型I的制备工艺，其特征在于：将泊沙康唑溶于醇类和酯类的混合溶剂中，升温至60~70℃，溶解，然后在1~4小时内降温到15~25℃，析晶，保温，得到泊沙康唑晶型I；
其中泊沙康唑与混合溶剂的质量体积比为1:4~1：20，其单位为g/mL；混合溶剂中醇类和酯类的体积比为1：2~1:30。
2.根据权利要求1所述的泊沙康唑晶型I的制备工艺，其特征在于：在降温过程中，先在1~2h内将混合溶液降温至35~45℃，然后在10~60分钟内滴加反溶剂，滴加完毕后，降温至15~25℃。
3.根据权利要求1或2所述的泊沙康唑晶型I的制备工艺，其特征在于：所述混合溶剂中醇类为C1-C4的醇类中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的泊沙康唑晶型I的制备工艺，其特征在于：所述混合溶剂中酯类为C1-C4的乙酸酯类中的一种。
5.根据权利要求1所述的泊沙康唑晶型I的制备工艺，其特征在于：保温温度为15~25℃之间，保温时间为1~4小时。
6.根据权利要求1所述的泊沙康唑晶型I的制备工艺，其特征在于：泊沙康唑与混合溶剂的质量体积比为1:5~1:10，其单位为g/mL。
7.根据权利要求1所述的泊沙康唑晶型I的制备工艺，其特征在于：混合溶剂中醇类和酯类的体积比为1:4~1：9。
8.根据权利要求2所述的泊沙康唑晶型I的制备工艺，其特征在于：所述反溶剂为正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷中的一种。
9.根据权利要求2所述的泊沙康唑晶型I的制备工艺，其特征在于：泊沙康唑和反溶剂的质量体积比为1:4~1：40，其单位为g/mL。
10.根据权利要求9所述的泊沙康唑晶型I的制备工艺，其特征在于：泊沙康唑和反溶剂的质量体积比为1:5~1：10，其单位为g/mL。
CN201410563664.9A 2014-10-21 2014-10-21 泊沙康唑晶型i的制备工艺 Pending CN104387374A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410563664.9A CN104387374A (zh) 2014-10-21 2014-10-21 泊沙康唑晶型i的制备工艺
PCT/CN2014/091361 WO2016061863A1 (zh) 2014-10-21 2014-11-18 泊沙康唑晶型i的制备工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410563664.9A CN104387374A (zh) 2014-10-21 2014-10-21 泊沙康唑晶型i的制备工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104387374A true CN104387374A (zh) 2015-03-04

Family

ID=52605349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410563664.9A Pending CN104387374A (zh) 2014-10-21 2014-10-21 泊沙康唑晶型i的制备工艺

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN104387374A (zh)
WO (1) WO2016061863A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116789656A (zh) * 2023-06-25 2023-09-22 山东济坤生物制药有限公司 一种泊沙康唑杂质的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6958337B2 (en) * 1997-10-17 2005-10-25 Schering Corporation Crystalline antifungal polymorph
WO2013042138A2 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of triazole antifungal drug, its intermediates and polymorphs thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU759982B2 (en) * 1997-10-07 2003-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline antifungal polymorph
WO2009141837A2 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing posaconazole and intermediates thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6958337B2 (en) * 1997-10-17 2005-10-25 Schering Corporation Crystalline antifungal polymorph
WO2013042138A2 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of triazole antifungal drug, its intermediates and polymorphs thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016061863A1 (zh) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021056811A1 (zh) 亚胺盐衍生物、其制备方法及尼古丁的制备方法
CN102827153B (zh) 阿齐沙坦的晶型及其制备方法
CN102471295A (zh) 由不良溶剂添加法制造2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的结晶多晶型物的方法
CN104370894A (zh) 无定型泊沙康唑的制备工艺
CN103360298A (zh) 一种β型西洛多辛晶体的制备方法
CN104387374A (zh) 泊沙康唑晶型i的制备工艺
CN102675395B (zh) 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法
WO2012077134A1 (en) Process for preparing aripiprazole polymorphs
CN103483255B (zh) 氟代异喹啉类化合物及其制备方法
CN103787924A (zh) 抗肿瘤药物Belinostat的一种新纯化方法
CN104829590A (zh) 一种纯化曲格列汀的方法
CN102850290A (zh) 晶型i型利奈唑胺的制备方法
CN106631885A (zh) 一种制备4‑甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法
CN104987322A (zh) 一种右兰索拉唑的纯化方法
CN109563079B (zh) 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备纯化方法和应用
CN104610253B (zh) 2‑三氟甲基‑2‑羟基‑2‑(2‑芳基吡啶并[1,2‑α]咪唑)乙酸酯类化合物
CN106478636A (zh) 替格瑞洛晶型及制备方法
CN106458975B (zh) 达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
CN102643266A (zh) 一种雷利度胺b晶型新的制备方法
KR20090014225A (ko) （ｒ）-5-（2-아미노에틸）-1-（6,8-디플루오로크로만-3-일）-1,3-디히드로이미다졸-티온 히드로클로라이드의 다형체
CN105585564A (zh) 恩曲他滨的纯化方法
CN104844579A (zh) 制备伏立康唑晶i型的方法
CN105399643B (zh) 一种沙芬酰胺甲磺酸盐a1晶型的制备方法
CN106632562B (zh) 一种氟米龙精制工艺
BR112015002945B1 (pt) Formulações farmacêuticas contendo derivados de 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3- formil-rifamicina sv e 3-formil-rifamicina s e um processo para sua preparação

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150304

RJ01 Rejection of invention patent application after publication