PL189317B1

PL189317B1 - Krystaliczny przeciwgrzybiczy polimorf (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo-metylo)furan-3-ilo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo-2,4-dihydro-2-[(S)-1-etylo-2(S)-hydroksypropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu

Info

Publication number: PL189317B1
Application number: PL98339659A
Authority: PL
Inventors: David R. Andrews; William Leong; Anantha R. Sudhakar
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1997-10-07
Filing date: 1998-10-05
Publication date: 2005-07-29
Also published as: DK1021439T3; CA2305803C; JP2008106075A; SK285190B6; HU225233B1; WO1999018097A1; IL135331A; IL135331A0; HK1029588A1; ATE263163T1; JP2012153730A; JP2012153729A; MY130126A; DE69822859T2; BR9812866A; ZA989063B; PT1021439E; MXPA00003404A; SK5122000A3; CN1125067C

Abstract

1. Krystaliczny polim orf(-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-5-( 1H -1,2,4-triazol-1- ilo-metylo)fu ran-3-ilo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo-2,4-dihydro-2-[(S)-l-etylo-2(S)-hydroksypro- pylo]-3H -1,2,4-tnazol-3-onu Forma I o wzorze (I) charakteryzujaca sie nastepujacym wzorem proszkowej dyfrakcji promieniami X, wyrazonym przez okresle- nie odstepów „d” 1 wzglednych intensywnosci („RI”)- odstep d (± 0,04) RI 6,10 sredni 4,63 sredni 4,10 slaby 3,69 slaby 3,05 slaby PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest najbardziej stabilny krystaliczny polimorf (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-5-(lH-1,2,4-triazol-1-ilo-metylo)furan-3-ilo]metoksy]fenylo] -1 -piperazynylo]fenylo-2,4-dihydro-2-[(S)-1 -etylo-2(S)-hydroksypropylo] -3H-1,2,-4-tria zol-3-onu Forma I przedstawiony wzorem (I) określany dalej jako „związek o wzorze (I)”

oraz farmaceutyczne kompozycje zawierające ten polimorf i sposoby stosowania tego polimorfu do leczenia grzybiczych zakażeń u ssaków.

Międzynarodowe publikacje patentowe WO 95/17407 (opublikowana 29 czerwca 1995) i WO 96/38443 (opublikowana 5 grudnia 1996) ujawniają sposoby wytwarzania związku o wzorze (I) i jego stosowanie do leczenia przeciwgrzybiczych zakażeń u ssaków. Te międzynarodowe publikacje patentowe nie ujawniają ani nie odnoszą się do, ani nawet nie sugerują możliwości występowania krystalicznego polimorfu związku o wzorze (I), ujawnione tam sposoby syntezy prowadzą do wytworzenia związku o wzorze (I) jako amorficznego ciała stałego.

Podobnie publikacja patentowa WO 96/33178 nie ujawnia sposobu wytwarzania krystalicznego polimorfu Forma I związku o wzorze I.

Aby wytwarzać farmaceutyczne kompozycje zawierające związek o wzorze (I) do podawania ssakom zgodnie z wymaganiami rejestracji leków Stanów Zjednoczonych Ameryki i międzynarodowych autorytetów rejestracji leków, na przykład wymaganiami FDA Good Manufacturing Practices („GMP”), istnieje potrzeba wytwarzania związku o wzorze (I) w tak czystej postaci jak to jest możliwe, zwłaszcza w postaci o stałych fizycznych właściwościach.

Stwierdziliśmy, że związek o wzorze (I) może występować w postaci trzech krystalicznych polimorfów, każda odróżnia się od innych i od postaci amorficznej danymi fizykochemicznymi, właściwościami fizycznymi i sposobami ich wytwarzania. Te trzy nowe krystaliczne postacie polimorficzne opisane w niniejszym zgłoszeniu są dalej oznaczane jako Forma I, Forma II i Forma III. Z tych trzech postaci Forma I jest najbardziej stabilna.

Zgodnie z tym niniejszy wynalazek dostarcza krystalicznego polimorfu (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo-metylo)furan-3-ilo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo-2,4-dihydro-2-[(S)-1-etylo-2(S)-hydroksypropylo]-3H-1,2,4-tria zol-3-onu

Forma I przedstawionego wzorem (I)

charakteryzującego się następującym wzorem proszkowej dyfrakcji promieniami X wyrażonym przez określenie odstępów „d” i względnych intensywności („RI”):

odstęp d (± 0,04)	RI
6,10	średni
4,63	średni
4,10	słaby
3,69	słaby
3,05	słaby

189 317

Wynalazek przedstawia również krystaliczny polimorf (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-5-( 1H-1,2,4-triazol -1 -ilo-metylo)furan-3-ilo] metoksy] -fenylo] -1 -piperazynylo]fenylo-2,4-dihydro-2-[(S)-1-etylo-2(S)-hydroksypropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu Forma I charakteryzujący się następującym wzorem proszkowej dyfrakcji promieniami X wyrażonym (Tabela 1) przez określenie odstępów „d” i względnych intensywności („RI”) (S = silny, M = średni, W = słaby, V = bardzo i D = rozmyty, na przykład VWD = bardzo słaby rozmyty)

Tabela 1

odstęp d	RI
1	2
22,14	VWD
12,27	VWD
11,37	M
10,35	VWD
8,85	M
7,90	VWD
7,52	W
6,77	W
6,10	M
5,82	M
5,63	M
5,52	M
5,41	M
5,17	W
4,95	vs
4,84	M
4,63	M
4,54	M
4,42	S
4,29	VWD
4,23	WD
4,10	W
4,02	WD
3,98	M
3,86	W
3,82	W
3,76	W
3,69	W
3,63	w
3,47	M
3,45	WD

189 317 cd. tabeli

1	2
3,36	W
3,30	vw
3,24	VWD
3,21	WD
3,17	VWD
3,14	VWD
3,05	W
2,99	VWD
2,95	VWD
2,90	VWD
2,87	VWD
2,84	VWD
2,77	VWD
2,72	WD
2,67	VWD
2,65	VWD
2,61	VWD
2,58	VWD
2,52	VWD
2,48	VWD
2,44	VWD
2,41	VWD
2,35	VWD
2,34	VWD
2,28	VWD
2,26	VWD

Wynalazek dostarcza również farmaceutycznych kompozycji zawierających krystaliczny polimorf Forma I związku o wzorze (I) i zastosowania krystalicznego polimorfu Forma I do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom grzybiczym u ssaków.

Figura 1 przedstawia charakterystykę wzoru proszkowej dyfrakcji krystalicznego polimorfu Forma I [oś pionowa: intensywność (CPS, liczba (pierwiastek kwadratowy); oś pozioma: dwa theta (stopnie)].

Figura 2 przedstawia charakterystykę wzoru proszkowej dyfrakcji krystalicznego polimorfu Forma II [oś pionowa: intensywność (CPS, liczba (pierwiastek kwadratowy); oś pozioma: dwa theta (stopnie)]. Dyfraktogram wskazuje, że Forma II jest częściowo amorficzna.

Figura 3 przedstawia charakterystykę wzoru proszkowej dyfrakcji krystalicznego polimorfu Forma III [oś pionowa: intensywność (CPS, liczba (pierwiastek kwadratowy); oś pozioma: dwa theta (stopnie)].

Figurą 4 przedstawia charakterystykę widma w podczerwieni krystalicznego polimorfu Forma I w tabletce bromku potasu [oś pionowa: transmitancja (procent); oś pozioma: długość fali (cm-1)].

189 317

Figura 5 przedstawia charakterystykę widma w podczerwieni krystalicznego polimorfu Forma II w tabletce bromku potasu [oś pionowa: transmitancja (procent); oś pozioma: długość fali (cm'¹)].

Figura 6 przedstawia charakterystykę widma w podczerwieni krystalicznego polimorfu Forma III w tabletce bromku potasu [oś pionowa: transmitancja (procent); oś pozioma: długość fali (cm-1)].

Figura 7 przedstawia charakterystykę termogramu skaningowej kalorymetrii różnicowej krystalicznego polimorfu Forma I [odczyt na aparacie DuPont 2100: termiczna analiza w atmosferze azotu; szybkość skanowania 10°C/min; pojedyncza endoterma, temperatura około 166°C; oś pionowa: przepływ ciepła w cal/sek/g; oś pozioma: temperatura w stopniach Celsjusza],

Figura 8 przedstawia charakterystykę termogramu skaningowej kalorymetrii różnicowej krystalicznego polimorfu Forma II [odczyt na aparacie DuPont 2100: termiczna analiza w atmosferze azotu; szybkość skanowania 10°C/min; endoterma, temperatura około 26°C; endoterma, temperatura około 90°C, egzoterma, temperatura początkowa około 113°C, endoterma temperatura około 163°C; oś pionowa: przepływ ciepła w cal/sek/g; oś pozioma: temperatura w stopniach Celsjusza].

Figura 9 przedstawia charakterystykę termogramu skaningowej kalorymetrii różnicowej krystalicznego polimorfu Forma III [odczyt na aparacie DuPont 2100: termiczna analiza w atmosferze azotu; szybkość skanowania 10°C/min; endoterma, temperatura około 98°C; egzoterma, temperatura początkowa około 114°C, endoterma, temperatura około 168°C; oś pionowa: przepływ ciepła w cal/sek/g; oś pozioma: temperatura w stopniach Celsjusza].

Figura 10 przedstawia charakterystykę widma ^IH NMR krystalicznego polimorfu Formy I, II i III [odczyt na aparacie Vvarian XL400 w CDCI3 przy 400 MHz z TMS jako wewnętrznym standardem].

Krystaliczny polimorf (-)-4-[4-[4-[4-[ (2R-cis)-5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-5-(1H-I,2,4-triazol-1-ilo-metylo)furan'3-ilo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo-2,4'dihydro-2' -[(S)-1'etylo-2(S)-hydroksypropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu Forma I dostarcza przeciwgrzybiczego leku o następujących korzystniejszych właściwościach w stosunku do jego postaci amorficznej znanej ze stanu techniki: mniejsza zawartość zanieczyszczeń i produkt jest bardziej stałej jakości tj. wykazuje bardziej stałe właściwości fizyczne obejmujące bardziej stabilny kolor, szybkość rozpuszczania i łatwość manipulowania nim; jak również dłuższą termiczną stabilność.

Trzy krystaliczne postacie polimorficzne związku o wzorze (I) określane jako Forma I, II i III można łatwo odróżnić od siebie przez sprawdzenie wzorów dyfrakcji promieniami X (patrz Figury 1-3), widm w podczerwieni (patrz Figury 4-6) oraz termogramów różnicowej skaningowej kalorymetrii (DSL) (Figury 7-9). Forma I najbardziej stabilna postać, nie przekształca się w żadną inną postać w normalnych warunkach przechowywania (15°C-30°C i z ochroną przed światłem) ani w następujących warunkach ekstremalnych:

150°C przez 2 godziny,

75°C przez 6 tygodni,

97% względnej wilgotności w temp. pokojowej przez 2 minuty,

75% względnej wilgotności w 40° C przez 6 tygodni.

Termogramy pokazane na Figurach 8 i 9 wskazują, że Forma II i Forma III termicznie przekształcają się w bardziej stabilną Formę I w temperaturach między 100 a 125°C. Dane fizykochemiczne krystalicznego polimorfu Forma I związku o wzorze (I) zestawiono w poniższej tabeli.

Tabela

Dane fizyko-chemiczne krystalicznego poliformu Forma I związku o wzorze (I)
Zakres temperatury topnienia:	164-165°C'
Wygląd fizyczny:	proszek biały do białawego
Skręcalność właściwa:	[α]²⁵ -29,4°²
Wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X:	patrz Figura 1 i Tabela 1
Termogram skaningowej kalorymetrii różnicowej	Figura 7
Widmo protonowego NMR:	Figura 10

¹ - stosowano procedurę USP klasa la do określania zakresu temperatury topnienia ² - stężenie: 10 mg/ml w metanolu

Wszystkie te korzystne właściwości związane nierozerwalnie z krystalicznym polimorfem Forma I związku według wynalazku są użyteczne w badaniach i zatwierdzaniu farmaceutycznego produktu zawierającego przeciwgrzybiczy lek o wzorze (I).

Krystaliczna postać polimorficzna związku Forma I może być tworzona przez krystalizację związku o wzorze (I) (jako wolnej zasady) przy użyciu układu rozpuszczalnikowego takiego jak acetonitryl, metanol w połączeniu z wodą w stosunku objętość/objętość 1,5:1 do 1:1,5, korzystnie około 1:1, oraz alkohol izopropylowy w połączeniu z wodą w stosunku objętość/objętość 1,5:1 do 1:1,5, korzystnie około 1:1. Rozpuszczalnik lub układ rozpuszczalnikowy zazwyczaj jest ogrzewany do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i powoli chłodzony do temperatury 60-40°C z mieszaniem, a następnie powoli chłodzony do temperatury pokojowej (20°-25°C) lub nawet 0°C (z acetonitrylem) z kontynuowaniem mieszania przez 1/2 do 1 godziny. Krystaliczna postać polimorficzna związku Forma II może być tworzona przez krystalizację związku o wzorze (I) (jako wolnej zasady) przy użyciu układu rozpuszczalnikowego takiego jak aceton-woda w stosunku objętość/objętość 1,5:1 do 1:1,5, korzystnie około 1:1, albo chlorku metylenu. Forma III produktu otrzymywana z chlorku metylenu zawiera również trochę postaci amorficznej. Rozpuszczalnik lub układ rozpuszczalnikowy są zazwyczaj ogrzewane do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i powoli chłodzone bez mieszania do temperatury pokojowej (20°-25°C). Krystaliczna polimorficzna postać związku Forma III może być tworzona przez dodawanie związku o wzorze (I) (jako wolnej zasady) do układu rozpuszczalnikowego takiego jak wrzący metanol i pozostawienie otrzymanego roztworu do ochłodzenia do temperatury pokojowej bez mieszania.

Widmo w podczerwieni krystalicznego polimorfu Forma I badane w postaci tabletki bromku potasu, charakteryzuje się następującymi pikami:

189 317 cd. tabeli

1511
1451
1394
1272
1234
1136
1017
964
943
824
737
681
664

Kompletne widmo w podczerwieni krystalicznego polimorfu w Formie II badane w postaci tabletki bromku potasu jest scharakteryzowane następującymi pikami:

częstotliwość (cm'¹)
3121
3066
2969
2934
2874
2827
1691
1616
1598
1554
1512
1501
1452
1420
1394
1328
1297
1272
1230
1186
1137
1101

189 317 cd. tabeli

1075
1056
1039
1027
965
943
915
849
824
786
738
680
660
584
545
537

Kompletne widmo w podczerwieni krystalicznego polimorfu w Formie III badane w postaci tabletki bromku potasu jest scharakteryzowane następującymi pikami:

częstotliwość (cmU)
3120
3072
3054
2971
2939
2874
2832
1699
1616
1598
1557
1512
1396
1271
1231
1136
1101
1075

189 317 cd. tabeli

Widma w podczerwieni otrzymywano na spektrometrze Mattson Galaxy 6021 FTIR. Tabletki bromku potasu przygotowywano zgodnie z procedurą USP <197K>, US Pharmacopeia, National Formulary, USP XXIII, NF XVIII.

Wzory dyfrakcji proszkowej promieniami X zapisywano na automatycznym dyfraktometrze Philips APD3720 (model PW 1800). Źródłem promieniowania była miedź (l-alfa) a długa rura okularu była przyłączona do generatora promieni X Philips XRG 3100 pracującego przy 45 kV i 40 mA. Kąt rozwarcia wynosił 6 stopni i stosowano grafitowy monochromator. Zastosowano scyntylacyjny detektor a dane zbierano z szybkością skanowania 0,025 stopni na sekundę, wymiar progu 0,010 i czas 40 sekund na stopień.

Wzór proszkowej dyfrakcji promieniami X wyróżniający dla polimorfu Formy I deskarbfnyloetoUsyloratadyny wyrażony określeniem następujących wyróżniających odległości „d” i względnych intensywności („RI”) przedstawiono poniżej:

Bardziej kompletny wzór proszkowej dyfrakcji promieniami X krystalicznego polimorfu związku o wzorze (I) wyrażony odległościami „d” i względnymi intensywnoś^ami („RI”) z symbolami V, M, W, V i D o znaczeniach wyżej podanych, przedstawiono w poniższej tabeli 1.

Tabela 1

odstęp d	RI
1	2
22,14	VWD
12,27	VWD
11,37	M
10,35	VWD
8,85	M
7,90	VWD

189 317 cd. tabeli 1

1	2
7,52	W
6,77	W
6,10	M
5,82	M
5,63	M
5,52	M
5,41	M
5,17	W
4,95	VS
4,84	M
4,63	M
4,54	M
4,42	S
4,29	VWD
4,23	WD
4,10	W
4,02	WD
3,98	M
3,86	W
3,82	W
3,76	W
3,69	W
3,63	W
3,47	M
3,45	WD
3,36	W
3,30	VW
3,24	VWD
3,21	WD
3,17	VWD
3,14	VWD
3,05	W
2,99	VWD
2,95	VWD
2,90	VWD

189 317 cd tabeli 1

1	2
2,87	VWD
2,84	VWD
2,77	VWD
2,72	WD
2,67	VWD
2,65	VWD
2,61	VWD
2,58	VWD
2,52	VWD
2,48	VWD
2,44	VWD
2,41	VWD
2,35	VWD
2,34	VWD
2,28	VWD
2,26	VWD

Krystaliczny polimorf (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-5-(łH-l,2,4-triazol-1-ilo-metylo)furan-3-ilo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo-2,4-dihydro-2-[(S)-1-etylo-2(S)-hydroksypropylo]-3H-l,2,4-triazol-3-onu Forma II charakteryzuje się następującym wzorem proszkowej dyfrakcji promieniami X, wyrażonym przez określenie odstępów „d” i względnych intensywności („RI”):

odstęp d (± 0,04)	RI
20,05	średni
13,84	silny

Kiystaliczny polimorf (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-1-ilo-metylo)furan-3-ilo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo-2,4-dihydro-2-[(S)-1-etylo-2(S)-hydroksypropylo]-3H-l,2,4-triazol-3-onu Forma II charakteryzuje się następującym wzorem proszkowej dyfrakcji promieniami X, wyrażony przez określenie odstępów „d” i względnych intensywności („RI”) (S = silny, M = średni, W = słaby, V = bardzo i D = rozmyty, na przykład VWD = bardzo słaby rozmyty)

odstęp d	RI
1	2
20,05	M
13,84	S
9,44	M
6,90	VWD
5,75	WD

189 317 cd. tabeli

1	2
5,28	VWD
4,75	VWD
3,85	VWD
3,43	VWD

Krystaliczny polimorf 1-)-4--4--4--4-f12R-cis)-5-12,4-diiΊuoroienylo)tetrahydro-5-1 1H-1,2,4-triazol-1-ilo-metylo)furan-3-ilo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo-2,4-dihydro-2-|(S)-1-etylo-2(S)-hydroksypropylo]-3H-l,2,4-tnazol-3-onu Forma III charakteryzuje się następującym wzorem proszkowej dyfrakcji promieniami X, wyrażonym przez określenie odstępów „d” i względnych intensywności („RI”):

odstęp d (± 0,04)	RI
28,69	silny
14,45	silny
10,59	silny
7,27	słaby
6,59	słaby
4,14	średni
3,58	bardzo silny
3,53	średni

Krystaliczny polimorf 1-)-4--4-[4--4--12R--is)-5-12,4-di)luorofenylo)tetrahydro-5-11H-1,2,4-triazol-1-ilo-metylo))Uran-3-ilo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo] fenylo-2,4-dihydro-2--(S)-1-etylo-2(S)-hydroks^propylo]-3H-l,2,4-triazol-3-onu Forma III charakteryzuje się następującym wzorem proszkowej dyfrakcji promieniami X, wyrażonym przez określenie odstępów „d” i względnych intensywności („RI”) (S = silny, M = średni, W = słaby, V = bardzo i D = rozmyty, na przykład VWD = bardzo słaby rozmyty);

odstęp d	RI
1	2
28,69	S
22,51	VWD
14,45	S
11,44	VW
10,59	S
9,65	W
9,41	W
8,88	w
7,90	M
7,54	VW
7,27	W
6,82	VWD

189 317 cd tabeli

1	2
6,59	W
6,13	VWD
5,82	W
5,64	W
5,57	W
5,39	M
5,29	s
5,17	VWD
5,05	W
4,94	W
4,84	W
4,72	M
4,52	W
4,45	VW
4,38	VWD
4,34	V
4,28	VW
4,14	M
4,03	W
3,97	W
3,87	vw
3,77	VWD
3,66	WD
3,58	VS
3,53	M
3,47	WD
3,44	WD
3,39	WD
3,36	WD
3,29	W
3,25	W
3,15	VWD
3,12	VWD
3,10	WD
2,99	VWD
2,94	VWD
2,85	WD
2,81	WD

189 317 cd tabeli

1	2
2,78	WD
2,76	WD
2,72	VWD
2,71	VWD
2,69	VWD
2,64	VWD
2,58	VWD
2,53	WD
2,50	VWD
2,42	VWD
2,40	VWD
2,36	WD
2,35	WD
2,32	VWD
2,26	VWD

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać w uzupełnieniu do przeciwgrzybiczo skutecznej ilości krystalicznego polimorfu związku o wzorze (I) jako składnika czynnego, obojętne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, które mogą być w postaci stałej lub ciekłej. Stałe postacie kompozycji obejmują proszki, tabletki, dyspergowalne granule, kapsułki, opłatki i czopki. Stały nośnik może być jedną lub więcej niż jedną substancją, która może działać również jako rozcieńczalnik, środek smakowo-zapachowy, środek zwiększający rozpuszczalność, środek poślizgowy, środek zawieszający, wypełniacz lub środek powodujący rozpad tabletki, może to być również kapsułkujący materiał. W proszkach nośnik jest dokładnie rozdrobnionym ciałem stałym które jest zmieszane z dokładnie rozdrobnionym związkiem czynnym. W tabletkach środek czynny jest zmieszany w odpowiedniej proporcji z nośnikiem mającym konieczne właściwości łączące i sprasowany w pożądany kształt i rozmiar. Proszki i tabletki korzystnie zawierają od około 5 do około 20% składnika czynnego. Odpowiednie stałe nośniki to węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, żywica tragakant, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, nisko topiący się wosk, masło kakaowe i podobne. Określenie „kompozycje” obejmuje formulacje związku czynnego w kapsułkującym materiale jako nośniku, co daje kapsułki w których związek czynny (z lub bez innych nośników) jest otoczony przez nośnik, i tak występuje w połączeniu z nim. Podobnie, opłatki są włączone w zakres wynalazku. Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki mogą być stosowane w postaci stałych dawek odpowiednich do podawania doustnego.

Do wytwarzania czopków, nisko topiący się wosk taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe najpierw topi się i składnik czynny następnie jednorodnie dysperguje się przez mieszanie. Stopioną jednorodną mieszaninę następnie wylewa się do odpowiedniej wielkości form, ochładzana i przez to zestalana.

Ciekłe postacie preparatów obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykładem może być woda lub roztwory woda-glikol propylenowy przeznaczone do zewnętrznego stosowania na skórę. Ciekłe preparaty mogą być również formułowane jako roztwory w wodnym roztworze glikolu polietylenowego. Wodne roztwory odpowiednie do podawania doustnego mogą być przygotowywane przez dodawanie składnika czynnego do wody i dodawanie odpowiednich środków barwiących, smakowo-zapachowych, stabilizatorów, środków słodzących, rozpuszczających i zagęszczających, jeśli są pożądane. Wodne zawiesiny odpowiednie do podawania doustnego

189 317 mogą być wytwarzane przez dokładne sproszkowanie składnika czynnego w wodzie z lepkim materiałem, na przykład naturalnymi i syntetycznymi gumami, żywicami, metylocelulozą, karboksymetylocelulozą sodową i innymi dobrze znanymi środkami zawieszającymi.

Kompozycje do stosowania zewnętrznego odpowiednie do podawania donosowego lub oftalmicznego są również rozważane. Kompozycje do stosowania zewnętrznego odpowiednie do podawania donosowego mogą być roztworami lub zawiesinami. Kompozycje oftalmiczne mogą być roztworami, zawiesinami lub maściami. Maść zazwyczaj zawiera lipofilowe nośniki takie jak olej mineralny i/lub parafina mikrokrystaliczna. Roztwory do oftalmicznego podawania mogą zawierać chlorek sodu, kwas i/lub zasadę dla dostosowania wartości pH jak również oczyszczoną wodę i środki konserwujące, które zazwyczaj zawierają nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki przeznaczone do stosowania zewnętrznego, mogą być stosowane co dzień na zakażoną skórę aż do poprawy jej stanu.

Przeciwgrzybiczo skuteczna ilość krystalicznego polimorfu związku o wzorze (I) do stosowania zewnętrznego zmienia się od 0,1% do 20% wagowych całej kompozycji farmaceutycznej, która zazwyczaj zawiera jeden lub więcej nietoksyczny nośnik, farmaceutycznie dopuszczalne do stosowania zewnętrznego nośniki, kompozycja farmaceutyczna może być stosowana co dzień na zakażony obszar skóry aż do usunięcia grzybiczego zakażenia. Korzystną ilość zmienia się od 0,5 do 10% wagowych całej farmaceutycznej kompozycji.

Przeciwgrzybiczo skuteczna ilość krystalicznego polimorfu związku o wzorze (I) do podawania doustnego zmienia się od około 1 do 30 mg/dzień, bardziej korzystnie około 1 do 20 mg/dzień, a najbardziej korzystnie około 1 do 10 mg/dzień w dawce pojedynczej lub podzielonej.

Postacie pozajelitowe do wstrzykiwania dożylnego, domięśniowego lub podskórnego mają zazwyczaj postać sterylnego roztworu i mogą zawierać sole Iub glukozę dla nadania roztworowi izotoniczności.

Ogólnie, dawki pozajelitowe dla ludzi do przeciwgrzybiczego stosowania wynoszą korzystnie od około 0,25 mg na kilogram wagi ciała na dzień, do około 20 mg na kilogram wagi ciał na dzień.

Dokładna ilość, częstotliwość podawania i okres podawania związku według wynalazku dla przeciwgrzybiczego zastosowania zmienia się oczywiście w zależności od płci, wieku i stanu pacjenta, jak również od zaawansowania zakażenia, co określa lekarz klinicysta zajmujący się pacjentem.

Związki według wynalazku przygotowywano zgodnie z poniższymi przykładami przy użyciu handlowo dostępnych materiałów wyjściowych.

W roztworze nie istnieją postacie krystaliczne, a zatem charakterystyki fizykochemiczne roztworu tj. widmo ^]H NMR, 'widmo UV i skręcalność właściwa krystalicznego polimorfu i postaci amorficznych związku o wzorze (I) są takie same. Widmo Ή NMR przedstawione na fig. 10 jest zgodne ze strukturą związku o wzorze (I). Skręcalność właściwa mierzona jako linia D sodu w temperaturze 25°C wynosi -29,4.

Przykład 1

Wytwarzanie krystalicznego polimorfu (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-5-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo-metylo)furan-3-ilo]metoksy] fenylo] -1 -piperazynylojfenylo-2,4-dihydro-2-[(S)-1-etylo-2(S)-hydroksypropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu Forma I

Sto sześćdziesiąt cztery gramy surowego produktu wytworzonego zgodnie z przykładem 32 międzynarodowej publikacji patentowej WO 95/17407 opublikowanej 29 czerwca 1995, rozpuszczono we wrzącym metanolu (1,64 l). Gorący roztwór przefiltrowano przez filtr z celitu i ogrzewano z powrotem do wrzenia. Do roztworu dodano wody (984 ml) utrzymując temperaturę wrzenia. Roztwór powoli ostudzono do około 45°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze a następnie powoli ochłodzono do temperatury pokojowej i dalej mieszano przez 1 godzinę. Zebrano utworzone ciało stałe przez filtrację i przemywano zimnym roztworem metanol-woda (1:1, około 524 ml). Następnie produkt wysuszono w piecu (45°C, próżnia 29 psi, 24 godziny) otrzymując 156,6 g białych kryształów.

189 317

Przykład 2

Wytwarzanie krystalicznego polimorfu lo)tetrahydro-5-( 1H-1,2,4-triazol· 1 -ilo-metzlo)]ucan-3-ilo] metoksy] fenylo] -1 -pipecazynzlf] fenylo-2,4-dihydro-2-[(S)-r-etzlf-2(S)-hydroUsypropylol]3H-l,2,4-triazol-3-onu Forma I

Dwa gramy (2 g) surowego materiału wyjściowego przygotowanego zgodnie z przykładem 1 rozpuszczono we wrzącym alkoholu izopropylowym (20 ml). Do roztworu dodano wodę (20 ml) utrzymując temperaturę wrzenia. Roztwór powoli ochłodzono do około 63°C kiedy wystąpiła krystalizacja. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut w tej temperaturze, następnie powoli ochłodzono do temperatury pokojowej i dalej mieszano przez 1 godzinę. Utworzone ciało stałe zebrano przez filtrację. Produkt następnie wysuszono w piecu (45°C, 24 godziny) otrzymując białe ciało stałe.

Przykład 3

Wytwarzanie kiystalicznego polimorfu ((-)4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenylo^etrahydro-S^ 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo-metylf)]Ucan[3-ilo] metoksy] fenylo] -1 [piperazynylo] fe nylo-2,4[dihydro-2[[(S)-1-etylO[2(S)-hydroksypropylol-3H-l,2,4[triazol·3-onu Forma I

Pięć gramów (5 g) surowego materiału wyjściowego przygotowanego zgodnie z przykładem 1 rozpuszczono we wrzącym αpetfnitrzlu (100 ml). Roztwór powoli ochłodzono do około 50°C kiedy wystąpiła krystalizacja. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej temperaturze, następnie powoli ochłodzono do 0°C i dalej mieszano przez 30 minut. Utworzone ciało stałe zebrano przez filtrację i przemyto zimnym acetonitrylem (25 ml). Produkt następnie wysuszono w piecu (40°C, próżnia 29 psi, 12 godzin) otrzymując 3,9 g białych kryształów.

Przykład 4

Wytwarzanie krystalicznego polimorfu (([)4-[4-[4-[4-[(2R-cts)-5-(2,4-difuorofenylo^etrahydro-ó^ 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo-m etzlo)]uran-3-iio] metok sy] feny 1°]· 1 [pipecazznylf]fe nylo-2,4-dihydro-2-((S)[1[etzlo-2(S)[hydrokszpcfpzlf]-3H[r,2,4-triαzfl-3-onu Forma II

W przybliżeniu 1 gram surowego materiału wyjściowego przygotowanego zgodnie z przykładem 1 rozpuszczono we wrzącym acetonie (10 ml). Do roztworu dodano wodę (3 ml) utrzymując temperaturę wrzenia. Potrzymany żółty roztwór powoli ochłodzono, bez mieszania, do temperatury pokojowej. Tak utworzone ciało stałe zebrano przez filtrację i przemyto roztworem aceton-woda (1:1, około 5 ml). Produkt następnie wysuszono w piecu (45°C, próżnia 29 psi, 24 godziny) otrzymując 0,63 g białych kryształów.

Przykład 5

Wytwarzanie krystalicznego polimorfu (-)-4[(4-[4[(4[((2R-cis)-5-(2,4[diflufrofenzlo)tetrahzdro-5-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ilf-metylo)fucrn-3 -il^metoksy] fenylo] -1 -pipecazznzlf] fenzlo-2,4-dihydro-2-[(S)- 1 -etylo-2(S)-hydrokszpropzlo]-3H-1,2,4[triazol[3-onu Forma II

W przybliżeniu 1 gram surowego materiału wyjściowego wytworzonego zgodnie z przykładem 1 rozpuszczono w gorącym chlorku metylenu (5 ml) i pozostawiono do powolnego wysuszenia pod wyciągiem. Otrzymano materiał Formy II razem z pewną ilością postaci amorficznej.

Przykład 6

Wytwarzanie krystalicznego polimorfu (-)[4-(4[[4-(4[[(2R[pis)[5-(2,4[diflufrofenzlf)tetrahzdro[5[(1H-1,2,4-triazol-1 -ilf-metylo)fUcrn-3-ilo]metoksy]fenylf][r-pipecazznzlf]fenzlf-2,4-dihzdro[2-((S)[1[etzlO[2(S)-hydroksypropzlf]-3H-1,2,4-triazol[3[Onu Forma II

W przybliżeniu 2 gramy surowego materiału wyjściowego przygotowanego zgodnie z przykładem 1 rozpuszczono w gorącym metanolu (10 ml). Otrzymany roztwór pozostawiono do ostudzenia, bez mieszania, do temperatury pokojowej pod wyciągiem. Utworzone ciało stałe zebrano przez filtrację i wysuszono pod wyciągiem.

189 317

CO

CD

189 317

<Γ cd

Ι_Ι_

Transmitancja %

Długość fali

189 317

Transmitancja %

Li^-)

CD (5

O •W

O

Cl □

s

189 317

CO cd •o •ω o

O) □

Transmitancja %

189 317

LO

CD

co

LfO <o

CD

LO

CD cd

CD

CO

CD •lo

C\1

CD •CD

OJ

CD •O

CD

LO

Π5

CD •LO

Szybkość przepływu ciepła (kal./sek./g)

189 317

(0 □

re iφ

Ο.

OO

CD

Szybkość przepływu ciepła (kal./sek./g)

189 317

Ο ο

ro □

*-ι to ίο α

α>

Η

CD .1—

Szybkość przepływu ciepła (kal./sek./g)

189 317

CD cd

LL

189 317

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Krystaliczny polimorf (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo-metylo)furan-3-ilo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo ]eenylo-2,4-dihydro-2-[(S)-1-etylo-2(S)-hydroksypropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu Forma I o wzorze (I) charakteryzująca się następującym wzorem proszkowej dyfrakcji promieniami X, wyrażonym przez określenie odstępów „d” i względnych intensywności („RI):

odstęp d (± 0,04) RI 6,10 średni 4,63 średni 4,10 słaby 3,69 słaby 3,05 słaby

2. Krystaliczny pzlimorf medfug zastrz. 1, charakteiyaująey sją ponędto \adlmem w podczerwieni w tabletce bromku potasu krystalicznego polimorfu, o następujących pikach:

częstotliwość (cni¹) 3118 3055 2967 2935 2876 2830 1700 1687 1616 1551 1511 1451

189 317 cd. tabeli

3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwgrzybiczo skuteczną ilość krystalicznego polimorfu Forma I określonego w zastrz. 1 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
4. Zastosowanie krystalicznego polimorfu Forma I określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom grzybiczym u ssaków.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwgrzybiczo skuteczną ilość krystalicznego polimorfu Forma I określonego w zastrz. 2 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
6. Zastosowanie krystalicznego polimorfu Forma I określonego w zastrz. 2, do wytwarzania leku do leczenia i/albo zapobiegania zakażeniom grzybiczym u ssaków.

7. Krystaliczny polimorf (-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-tri azol -1 -ilo-metylo)furan-3 -ilo] metoksy] fenylo] -1 -piperazynylo] fenylo-2,4-dihydro-2-[(S)-1-etylo-2(S)-hydroksypropylo]-3H-l,2,4-triazol-3-onu Forma I charakteryzująca się następującym wzorem proszkowej dyfrakcji promieniami X, wyrażonym przez określenie odstępów „d” i względnych intensywności („RI”) (S = silny, M = średni, W = słaby, V = bardzo i D = rozmyty)

odstęp d RI 1 2 22,14 VWD 12,27 VWD 11,37 M 10,35 VWD 8,85 M 7,90 VWD 7,52 W 6,77 W 6,10 M 5,82 M 5,63 M 5,52 M 5,41 M 5,17 W 4,95 VS

189 317 cd. tabeli

1 2 4,84 M 4,63 M 4,54 M 4,42 S 4,29 VWD 4,23 WD 4,10 W 4,02 WD 3,98 M 3,86 W 3,82 W 3,76 W 3,69 W 3,63 W 3,47 M 3,45 WD 3,36 W 3,30 VW 3,24 VWD 3,21 WD 3,17 VWD 3,14 VWD 3,05 W 2,99 VWD 2,95 VWD 2,90 VWD 2,87 VWD 2,84 VWD 2,77 VWD 2,72 WD 2,67 VWD 2,65 VWD 2,61 VWD 2,58 VWD 2,52 VWD 2,48 VWD 2,44 VWD 2,41 VWD

189 317 cd. tabeli

1 2 2,35 VWD 2,34 VWD 2,28 VWD 2,26 VWD

8. Krystaliczny polimorf według zastrz. 7, charakteryzujący się ponadto widmem w podczerwieni w tabletce bromku potasu krystalicznego polimorfu, o następujących pikach:

częstotliwość (cm'¹) 3118 3055 2967 2935 2876 2830 1700 1687 1616 1551 1511 1451 1394 1272 1234 1136 1017 964 943 824 737 681 664

9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwgrzybiczo skuteczną ilość krystalicznego polimorfu Forma I według określonego w zastrz. 7 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
10. Zastosowanie krystalicznego polimorfu Forma I określonego w zastrz. 7 do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom grzybiczym u ssaków.

189 317