ES2217594T3 - Polimorfo antifungico cristalino. - Google Patents
Polimorfo antifungico cristalino.Info
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Abstract
Una Forma del polimorfo cristalino de (-)-4-[4- [4-[4-[[(2R-cis)-5-(2, 4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H- 1, 2, 4-triazol-1-ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1- piperazinil]fenil-2, 4-dihidro-2-[(S)1-etil-2(S)- hidroxilpropil]-3H-1, 2, 4-triazol-3-ona y que se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de polvo por rayos X expresado en términos de espaciamiento "d" e intensidades relativas ("IR"): Espaciamiento d (ñ 0, 04) IR 6, 10 Media 4, 63 Media 4, 10 Débil 3, 69 Débil 3, 05
Description
Polimorfo antifúngico cristalino.
Esta invención se refiere a la Forma I polimorfa
cristalina más estable de
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2-(S)-hidroxilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona
representada por la fórmula I (en lo sucesivo denominado "el
compuesto de la fórmula I").
a composiciones farmacéuticas que contienen dicho
polimorfo y a métodos que utilizan dicho polimorfo para tratar
infecciones fúngicas en
mamíferos.
Las solicitudes de patentes internacionales
Números WO/95/17407 (publicada el 29 de junio de 1995) y WO
96/38443 publicada el 5 de diciembre de 1996) describen métodos
para preparar el compuesto de la fórmula I y emplearlo para tratar
infecciones fúngicas en mamíferos. Estas Publicaciones de Patentes
Internacionales no describen ni se refieren, ni siquiera sugieren la
posible existencia de un polimorfo cristalino del compuesto de la
fórmula I; los procedimientos sintéticos descritos en la presente
memoria producen el compuesto de la fórmula I en forma de sólido
amorfo. Similarmente la solicitud de patente internacional
WO96/33173 no describe métodos de preparar el polimorfo cristalino
de fórmula I del compuesto de fórmula I.
Para preparar composiciones farmacéuticas que
contengan el compuesto de la fórmula I para la administración a
mamíferos de acuerdo con los rigurosos requisitos de registro
sanitario de las autoridades de registro sanitario de los Estados
Unidos e internacionales, por ejemplo los requisitos impuestos por
la FDA's Good Manufacturing Practices ("GMP"), existe
la necesidad de producir el compuesto de la fórmula I en la forma
más pura posible, especialmente en una forma que tenga propiedades
físicas constantes.
Hemos descubierto que el compuesto de la fórmula
I puede existir en forma de tres polimorfos cristalinos, cada uno
de los cuales tiene características diferentes del otro y de la
forma amorfa en sus datos físico-químicos, sus
propiedades físicas y sus métodos de preparación. En adelante se
hace referencia a estas tres nuevas formas polimorfas cristalinas
descritas en esta memoria descriptiva con las denominaciones Forma
I, Forma II y Forma III. De estas tres formas, la Forma I es la más
estable.
En consecuencia, esta invención proporciona una
Forma I polimorfa cristalina de
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxipropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona
representada por la fórmula I
y se caracteriza por el siguiente patrón de
difracción de polvo por rayos X expresado en términos de
espaciamiento "d" e intensidades relativas
("IR"):
\newpage
| Espaciamiento d (\pm 0,04) | IR |
| 6,10 | Media |
| 4,63 | Media |
| 4,10 | Débil |
| 3,69 | Débil |
| 3,05 | Débil |
Esta invención proporciona asimismo una Forma I
polimorfa cristalina de
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)furan-3-iI]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
caracterizada por el siguiente patrón de difracción de polvo por
rayos X (Tabla 1) expresado en términos de espaciamientos "d" e
intensidades relativas ("IR") (F = fuerte, Med = media, D =
débil, M = muy, Di = difusa y MDDI, por ejemplo = muy débil
difusa):
| Espaciamiento d (\pm 0,04) | Intensidad relativa |
| 22,14 | MDDi |
| 12,27 | MDDi |
| 11,37 | Med |
| 10,35 | MDDi |
| 8,85 | Med |
| 7,90 | MDDi |
| 7,52 | D |
| 6,77 | D |
| 6,10 | Med |
| 5,82 | Med |
| 5,63 | Med |
| 5,52 | Med |
| 5,41 | Med |
| 5,17 | D |
| 4,95 | MF |
| 4,84 | Med |
| 4,63 | Med |
| 4,54 | Med |
| 4,42 | F |
| 4,29 | MDDi |
| 4,23 | DDi |
| 4,10 | D |
| 4,02 | DDi |
| 3,98 | Med |
| 3,86 | D |
| 3,82 | D |
| 3,76 | D |
| 3,69 | D |
| 3,63 | D |
| 3,47 | Med |
| 3,45 | DDi |
| 3,36 | D |
| 3,30 | MD |
| 3,24 | MDDi |
| 3,21 | DDi |
| 3,17 | MDDi |
| 3,14 | MDDi |
| 3,05 | D |
| 2,99 | MDDi |
| 2,95 | MDDi |
(Continuación)
| Espaciamiento d (\pm 0,04) | Intensidad relativa |
| 2,90 | MDDi |
| 2,87 | MDDi |
| 2,84 | MDDi |
| 2,77 | MDDi |
| 2,72 | DDi |
| 2,67 | MDDi |
| 2,65 | MDDi |
| 2,61 | MDDi |
| 2,58 | MDDi |
| 2,52 | MDDi |
| 2,48 | MDDi |
| 2,44 | MDDi |
| 2,41 | MDDi |
| 2.35 | MDDi |
| 2,34 | MDDi |
| 2,26 | MDDi |
Esta invención proporciona además una composición
farmacéutica que contiene la Forma I de polimorfo cristalino del
compuesto de la Fórmula I y el uso del polimorfo cristalino del
compuesto I para la fabricación de un medicamento para tratar y/o
prevenir infecciones fúngicas en animales mamíferos.
La Figura 1 presenta un patrón de difracción de
rayos X en polvo característico del polimorfo cristalino de la
Forma I [Eje vertical: Intensidad (CPS, recuentos (raíz cuadrada));
Eje horizontal: Ángulo dos Theta (grados)].
La Figura 2 presenta un patrón de difracción de
rayos X en polvo característico del polimorfo cristalino de la
Forma II [Eje vertical: Intensidad (CPS, recuentos (raíz
cuadrada)); Eje horizontal: Ángulo dos Theta (grados)]; la
difracción de rayos X indica que la Forma II es parcialmente
amorfa.
La Figura 3 presenta un patrón de difracción de
rayos X en polvo característico del polimorfo cristalino de la
Forma III [Eje vertical: Intensidad (CPS, recuentos (raíz
cuadrada)); Eje horizontal: Ángulo dos Theta (grados)].
La Figura 4 presenta un espectro de infrarrojos
característico del polimorfo cristalino de la Forma I en un pelet
de bromuro de potasio [Eje vertical; Transmitancia (porcentaje),
Eje horizontal: número de ondas (cm^{-1)}].
La Figura 5 presenta un espectro de infrarrojos
característico del polimorfo cristalino de la Forma II en un pelet
de bromuro de potasio [Eje vertical; Transmitancia (porcentaje),
Eje horizontal: número de ondas (cm^{-1})].
La Figura 6 presenta un espectro de infrarrojos
característico del polimorfo cristalino de la Forma III en un pelet
de bromuro de potasio [Eje vertical; Transmitancia (porcentaje);
Eje horizontal: número de ondas (cm^{-1})].
La Figura 7 presenta un termograma de
calorimetría de barrido diferencial característico del polimorfo
cristalino de la Forma I [tomado en un aparato DuPont 2100:
Análisis térmico bajo atmósfera de nitrógeno; velocidad de barrido
10ºC/min; endoterma simple, temperatura de inicio: aproximadamente
166ºC; Eje vertical; Flujo térmico en cal/s/g; aproximadamente
166º. Eje Horizontal: temperatura en grados centígrados].
La Figura 8 presenta un termograma de
calorimetría de barrido diferencial característico del polimorfo
cristalino de la Forma II [tomada en un aparato DuPont 2100:
Análisis térmico bajo atmósfera de nitrógeno; velocidad de barrido
10ºC/ min; endoterma, temperatura de inicio: aproximadamente 26ºC,
endoterma, temperatura de inicio: aproximadamente 90ºC, exoterma:
temperatura de inicio: aproximadamente 113ºC; endoterma,
temperatura de inicio: aproximadamente 163ºC; Eje vertical, Flujo
térmico en cal[/s/g; aproximadamente 166º. Eje Horizontal:
temperatura en grados centígrados].
La Figura 9 presenta un termograma de
calorimetría de barrido diferencial característico del polimorfo
cristalino de Forma III [tomada en un aparato DuPont 2100: Análisis
térmico bajo atmósfera de nitrógeno; velocidad de barrido 10ºC/
min; endoterma, temperatura de inicio: aproximadamente 98ºC,
exoterma: temperatura de inicio: aproximadamente 114ºC; endoterma,
temperatura de inicio: aproximadamente 168ºC; Eje vertical; Flujo
térmico en cal/s/g; aproximadamente 166º. Eje horizontal:
temperatura en grados centígrados].
La Figura 10 presenta un espectro característico
de ^{1}H RMN del polimorfo cristalino de las Formas I, II y III]
tomado en un aparato Varian XL400 en CDCI_{3} a 400 MHz con TMS
como patrón interno.
La Forma I del polimorfo cristalino de
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona
constituye un fármaco antifúngico que tiene las siguientes ventajas
en comparación con su forma amorfa de la técnica anterior: menor
contenido de impurezas y calidad de producto más estable, es decir,
características físicas más constantes, incluyendo color, velocidad
de disolución y facilidad de manipulación más constantes, así como
un período de estabilidad más prolongado.
Las tres formas polimorfas cristalinas del
compuesto de la fórmula I designadas Forma I, II y III se pueden
distinguir fácilmente entre sí mediante el examen de los patrones
de difracción de rayos X característicos (véanse las Figuras
1-3), los espectros de infrarrojos característicos
(véanse las Figuras 4-6) y los termogramas de
calorimetría de barrido diferencial (DSL) (Figuras
7-9). La Forma I, la más estable, no se transformó
en ninguna otra forma en condiciones de almacenamiento estables
(15º - 30ºC y protegida de la luz) ni en las siguientes condiciones
de estrés:
150ºC durante 2 horas
75ºC durante 2 semanas
97% de humedad relativa a temperatura ambiente
durante 2 minutos
75% de humedad relativa a 40ºC durante 6
semanas.
Los termogramas de CBD expuestos en las Figuras 8
y 9 indican que la Forma II y la Forma III se convierten
térmicamente a la forma más estable la Forma I a temperaturas de
100 a 125ºC. Los datos físico-químicos
característicos del polimorfo cristalino de la Forma I del
compuesto de la fórmula I están resumidos en la siguiente
Tabla.
| Intervalo del punto de fusión | 164 - 165ºC^{1} |
| Aspecto físico | polvo blanco a blancuzco |
| Rotación específica | [a]^{25}_{D} = -29,4^{o2} |
| Patrón de difracción de rayos X en polvo | Véase la Figura 1 y la Tabla 1 |
| Termograma de calorimetría de barrido diferencial | Figura 7 |
| Espectro protónico de RMN | Figura 10 |
| ^{1} Procedimiento de la USP (Farmacopea de EE.UU.) Clase la utilizado para determinar el intervalo del punto de fusión | |
| ^{2} Concentración: 10 mg/ ml en metanol. |
Todas estas ventajas inherentes a la Forma I de
polimorfo cristalino del compuesto de la presente invención serían
beneficiosas en el desarrollo y aprobación de un producto
farmacéutico que contenga el fármaco antifúngico de la fórmula
I.
La forma polimorfa cristalina del compuesto de la
Forma I se puede formar cristalizando el compuesto de la fórmula I
(como base libre) empleando un sistema de disolventes tal como
acetonitrilo, metanol en combinación con agua en una relación v/v
de 1,5:1 a 1:1,5, preferentemente aproximadamente 1:1, y alcohol
isopropílico en combinación con agua en una relación de
volumen/volumen (v/v) de 1,5:1 a 1:1,5, preferentemente
aproximadamente 1:1. El disolvente o sistema de disolventes se
calienta típicamente a reflujo y se enfría lentamente a 60 - 40ºC
con agitación, tras lo cual se enfría lentamente a temperatura
ambiente (20º- 25ºC) o hasta 0º (con acetonitrilo) con agitación
ininterrumpida durante ½ a 1 hora. La forma del polimorfo
cristalino del compuesto de la Forma II se puede formar
cristalizando el compuesto de la Forma I (como base libre)
empleando un sistema de disolventes tal como acetona - agua en una
relación de volumen/volumen (v/v) de 1,5:1 a 1:1,5, preferentemente
aproximadamente 1:1, o cloruro de metileno. El producto de la Forma
III obtenido a partir de cloruro de metileno también contiene algo
de forma amorfa. El disolvente o sistema disolvente se calienta
típicamente a reflujo y se enfría lentamente sin agitación a
temperatura ambiente (20º - 25ºC). La forma polimorfa cristalina del
compuesto de la foma III se puede formar agregando el compuesto de
la fórmula I (como base libre) a un sistema disolvente tal como
metanol en ebullición y dejando que la solución resultante se
enfríe sin agitación a temperatura ambiente.
El espectro de infrarrojos del polimorfo
cristalino de la Forma I tomado en forma de pelet en bromuro de
potasio se caracteriza por presentar los siguientes picos:
\newpage
| Frecuencia (cm^{-1}) |
| 3118 cm^{-1} |
| 3055 |
| 2967 |
| 2935 |
| 2876 |
| 2830 |
| 1700 |
| 1687 |
| 1616 |
| 1551 |
| 1511 |
| 1451 |
| 1394 |
| 1272 |
| 1234 |
| 1136 |
| 1017 |
| 964 |
| 943 |
| 824 |
| 737 |
| 681 |
| 664 |
El espectro de infrarrojos completo del polimorfo
cristalino de la Forma II tomado en forma de pelet en bromuro de
potasio se caracteriza por presentar los siguientes picos:
| Frecuencia (cm^{-1}) |
| 3121 cm^{-1} |
| 3066 |
| 2969 |
| 2934 |
| 2874 |
| 2827 |
(Continuación)
| Frecuencia (cm^{-1}) |
| 1691 |
| 1616 |
| 1598 |
| 1554 |
| 1512 |
| 1501 |
| 1452 |
| 1420 |
| 1394 |
| 1328 |
| 1297 |
| 1272 |
| 1230 |
| 1186 |
| 1137 |
| 1101 |
| 1075 |
| 1056 |
| 1039 |
| 1027 |
| 965 |
| 943 |
| 915 |
| 849 |
| 824 |
| 786 |
| 738 |
| 680 |
| 660 |
| 584 |
(Continuación)
| Frecuencia (cm^{-1}) |
| 545 |
| 537 |
El espectro de infrarrojos completo del polimorfo
cristalino de la Forma II tomado en forma de pelet en bromuro de
potasio se caracteriza por presentar los siguientes picos:
| Frecuencia (cm^{-1}) |
| 3120 cm^{-1} |
| 3072 |
| 3054 |
| 2971 |
| 2939 |
| 2874 |
| 2832 |
| 1699 |
| 1616 |
| 1598 |
| 1557 |
| 1512 |
| 1396 |
| 1271 |
| 1231 |
| 1136 |
| 1101 |
| 1075 |
| 1027 |
| 953 |
| 913 |
| 824 |
| 787 |
| 737 |
| 682 |
| 659 |
Los espectros de infrarrojos se obtuvieron en un
espectrómetro Mattson Galaxy 6021 FTIR. Los pelets en bromuro de
potasio se prepararon de acuerdo con el procedimiento < 197K
> de la USP, Farmacopea de los Estados Unidos, Formulario
Nacional, USP XXIII, NF XVIII.
Los patrones de difracción de rayos X en polvo se
midieron en un difractómetro automático Philips APD3720 (modelo PW
1800). La fuente de radiación consistió en cobre
(K-alfa) y el tubo focal largo y fino conectado a
un generador de rayos X Philips XRG 3100 funcionó a 45 KV y 40 mA.
El ángulo de despegue fue 6 grados y se utilizó un monocromador de
grafito. Se empleó un detector de centelleo y se adquirieron los
datos con una velocidad de barrido de 0,025 grados por segundo, un
tamaño de paso de 0,010 y un tiempo de paso de 40 segundos por
grado.
A continuación se presenta el patrón de
difracción de rayos X en polvo distintivo de la Forma polimorfa I
descarboniletoxil-loratadina expresada en términos
de los siguientes espaciamientos "d" e intensidades relativas
"IR":
| Espaciamiento d (\pm 0,04) | IR |
| 6,10 | Media |
| 4,63 | Media |
| 4,10 | Débil |
| 3,69 | Débil |
| 3,05 | Débil |
A continuación, en la Tabla 1 se presenta un
patrón de difracción de rayos X en polvo para el polimorfo
cristalino del compuesto de la fórmula I expresado en términos de
espaciamientos "d" e intensidades relativas ("IR"), donde
F, Med, D, M, Di y MDDI, tienen los significados expuestos,
| Espaciamiento d (\pm 0,04) | Intensidad relativa |
| 22,14 | MDDi |
| 12,27 | MDDi |
| 11,37 | Med |
| 10,35 | MDDi |
| 8,85 | Med |
| 7,90 | MDDi |
| 7,52 | D |
| 6,77 | D |
| 6,10 | Med |
| 5,82 | Med |
| 5,63 | Med |
| 5,52 | Med |
| 5,41 | Med |
| 5,17 | D |
| 4,95 | MF |
| 4,84 | Med |
| 4,63 | Med |
| 4,54 | Med |
TABLA 1
(continuación)
| Espaciamiento d (\pm 0,04) | Intensidad relativa |
| 4,42 | F |
| 4,29 | MDDi |
| 4,23 | DDi |
| 4,10 | D |
| 4,02 | DDi |
| 3,98 | Med |
| 3,86 | D |
| 3,82 | D |
| 3,76 | D |
| 3,69 | D |
| 3,63 | D |
| 3,47 | Med |
| 3,45 | DDi |
| 3,36 | D |
| 3,30 | MD |
| 3,24 | MDDi |
| 3,21 | DDi |
| 3,17 | MDDi |
| 3,14 | MDDi |
| 3,05 | D |
| 2,99 | MDDi |
| 2,95 | MDDi |
| 2,90 | MDDi |
| 2,87 | MDDi |
| 2,84 | MDDi |
| 2,77 | MDDi |
| 2,72 | DDi |
| 2,67 | MDDi |
| 2,65 | MDDi |
| 2,61 | MDDi |
| 2,58 | MDDi |
TABLA 1
(continuación)
| Espaciamiento d (\pm 0,04) | Intensidad relativa |
| 2,52 | MDDi |
| 2,48 | MDDi |
| 2,44 | MDDi |
| 2,41 | MDDi |
| 2.35 | MDDi |
| 2,34 | MDDi |
| 2,28 | MDDi |
| 2,26 | MDDi |
La Forma II de polimorfo cristalino de
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona
se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de rayos X en
polvo expresado en términos de espaciamiento "d" e intensidades
relativas ("IR")
| Espaciamiento d (\pm 0,04) | Intensidad relativa |
| 20,05 | Med |
| 13,84 | F |
La Forma II del polimorfo cristalino de
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)furan-3-ilmetoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1,2,4-tria-
zol-3-ona se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo expresado en términos de espaciamiento "d" e intensidades relativas ("IR") (F = fuerte, Med = media, D = débil, M = muy, Di = difusa y MDDI, por ejemplo = muy débil difusa):
zol-3-ona se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo expresado en términos de espaciamiento "d" e intensidades relativas ("IR") (F = fuerte, Med = media, D = débil, M = muy, Di = difusa y MDDI, por ejemplo = muy débil difusa):
| Espaciamiento d (\pm 0,04) | Intensidad relativa |
| 20,05 | Med |
| 13,84 | F |
| 9,44 | Med |
| 6,90 | MDDi |
| 5,75 | DDi |
| 5,28 | MDDi |
| 4,75 | MDDi |
| 3,85 | MDDi |
| 3,43 | MDDi |
La Forma III de polimorfo cristalino de
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona
se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de rayos X en
polvo expresado en términos de espaciamiento "d" e intensidades
relativas ("IR")
\newpage
| Espaciamiento d (\pm 0,04) | Intensidad relativa |
| 28,69 | Fuerte |
| 14,45 | Fuerte |
| 10,59 | Fuerte |
| 7,27 | Débil |
| 6,59 | Débil |
| 4,14 | Media |
| 3,58 | Muy fuerte |
| 3,53 | Media |
La Forma III de polimorfo cristalino de
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona
se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de rayos X en
polvo expresado en términos de espaciamiento "d" e intensidades
relativas ("IR") (F = fuerte, Med = media. D = débil. M = muv.
Di = difusa y MDDI, por ejemplo = muy débil difusa):
| Espaciamiento d (- 0,04) | Intensidad relativa |
| 28,69 | F |
| 22,51 | MDDi |
| 14,45 | F |
| 11,44 | MD |
| 10,59 | F |
| 9,65 | D |
| 9,41 | D |
| 8,88 | D |
| 7,90 | Med |
| 7,54 | MD |
| 7,27 | D |
| 6,82 | MDDi |
| 6,59 | D |
| 6,13 | MDDi |
| 5,82 | D |
| 5,64 | D |
| 5,57 | D |
| 5,39 | Med |
| 5,29 | F |
(Continuación)
| Espaciamiento d (- 0,04) | Intensidad relativa |
| 5,17 | MDDi |
| 5,05 | D |
| 4,94 | D |
| 4,84 | D |
| 4,72 | Med |
| 4,52 | D |
| 4,45 | MD |
| 4,38 | MDDi |
| 4,34 | M |
| 4,28 | MD |
| 4,14 | Med |
| 4,03 | D |
| 3,97 | D |
| 3,87 | MD |
| 3,77 | MDDi |
| 3,66 | MD |
| 3,58 | MF |
| 3,53 | Med |
| 3,47 | DDi |
| 3,44 | DDi |
| 3,39 | DDi |
| 3,36 | DDi |
| 3,29 | D |
| 3,25 | D |
| 3,15 | MDDi |
| 3,12 | MDDi |
| 3,10 | DDi |
| 2,99 | MDDi |
| 2,94 | MDDi |
| 2,85 | DDi |
| 2,81 | DDi |
(Continuación)
| Espaciamiento d (- 0,04) | Intensidad relativa |
| 2,78 | DDi |
| 2,76 | DDi |
| 2,72 | MDDi |
| 2,71 | MDDi |
| 2,69 | MDDi |
| 2,64 | MDDi |
| 2,58 | MDDi |
| 2,53 | DDi |
| 2,50 | MDDi |
| 2,42 | MDDi |
| 2,40 | MDDi |
| 2,36 | DDi |
| 2,35 | DDi |
| 2,32 | MDDi |
| 2,26 | MDDi |
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden contener, además de una cantidad efectiva como
antifúngica del polimorfo cristalino del compuesto de la fórmula I
como ingrediente activo, vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables que pueden ser sólidos o líquidos. Las composiciones en
forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables,
cápsulas, sellos y supositorios. Un vehículo sólido puede consistir
en una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes,
solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, aglutinantes o
agentes desintegrantes de tabletas; también puede consistir en un
material encapsulante. En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido que está mezclado con el compuesto activo
finamente dividido. En el comprimido, el compuesto activo está
mezclado con el vehículo, con las propiedades aglutinantes
suficientes en proporciones adecuadas y compactados en la forma y
tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente
de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 por ciento del
ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son el
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar,
lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera con bajo punto
de fusión, manteca de cacao y similares. Se pretende que el término
"composiciones" incluya la formulación del compuesto activo
con material encapsulante como vehículo, para producir una cápsula
en la cual el componente activo (con o sin vehículos) está rodeado
por un vehículo, que así resulta asociarse a aquél. Los sellos
están igualmente incluidos. Los comprimidos, polvos, sellos y
cápsulas se pueden emplear en formas sólidas de dosificación
adecuadas para la administración
oral.
oral.
Para preparar supositorios, se funde en primer
lugar una cera de bajo punto de fusión, como ser una mezcla de
glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa el
ingrediente activo de manera homogénea en la misma, por ejemplo por
agitación. A continuación, se vierte la mezcla homogénea fundida en
moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y así solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, se pueden
mencionar el agua o soluciones de agua - propilenglicol para la
administración tópica. Las preparaciones líquidas pueden ser
formuladas asimismo en solución en una solución acuosa de
polietilenglicol. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se
pueden preparar agregando el componente activo en agua y añadiendo
los agentes colorantes, saporíferos, estabilizantes, edulcorantes
solubilizantes y espesantes adecuados que se desee. Las
suspensiones acuosas para uso oral se pueden preparar dispersando el
componente activo finamente dividido en agua con material viscoso,
es decir gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y otros agentes suspensores bien
conocidos.
También está contemplada la formulación tópica
para la administración nasal u oftálmica. La formulación tópica
para la administración nasal puede consistir en soluciones o
suspensiones. Las formulaciones oftálmicas pueden ser soluciones,
suspensiones o ungüentos. Habitualmente los ungüentos pueden
contener cloruro de sodio, ácido y/o base para ajustar el pH, así
como agua purificada y conservadores, y normalmente contiene un
vehículo no tóxico, tópico farmacéuticamente aceptable que se puede
aplicar diariamente a la piel afectada hasta observar la mejoría de
la afección.
La cantidad antifúngicamente efectiva del
polimorfo cristalino del compuesto de la fórmula I para la
administración tópica varía de 0,1 a 20% en peso de la composición
farmacéutica total, que normalmente contiene uno o más vehículos no
tóxicos de uso tópico farmacéuticamente aceptables; la composición
farmacéutica puede ser aplicada diariamente a la piel afectada hasta
la eliminación de la infección fúngica. La cantidad preferida varía
entre 0,5 y 10% en peso de la composición farmacéutica total.
La cantidad antifúngicamente efectiva del
polimorfo cristalino del compuesto de la fórmula I para la
administración varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/
día, más preferentemente de aproximadamente 1 a 20 mg/ día y muy
preferentemente de aproximadamente 1 a 10 mg/ día en dosis únicas o
divididas.
Las formas parenterales para ser inyectadas por
vía endovenosa, intramuscular o subcutánea se presentan
habitualmente en forma de solución estéril, y pueden contener sales
o glucosa para transformar la solución en isotónica.
En general, la dosificación parenteral para seres
humanos para uso antifúngico oscila entre aproximadamente 25 mg por
kilogramo de peso corporal por día, prefiriéndose aproximadamente
20 mg por kilogramo de peso corporal por día.
La cantidad exacta, frecuencia y período de
administración del compuesto de la presente invención para uso
antifúngico varía, naturalmente, de acuerdo con el sexo, edad, y
estado clínico del paciente, así como la gravedad de la infección
fúngica a criterio del médico.
Los compuestos de la presente invención se
preparan de acuerdo con los siguientes Ejemplos utilizando
materiales de partida disponibles en el comercio.
En solución, no existe forma cristalina alguna, y
por consiguiente las características
físico-químicas de la solución, es decir, espectros
de RMN ^{1}H, espectros ultravioletas y rotaciones específicas de
las formas de polimorfo cristalino y amorfas del compuesto de la
fórmula I son los mismos. La RMN ^{1}H expuesta en la Figura 10
coincide con la estructura del compuesto de la fórmula I. La
rotación específica medida en la línea D de sodio a 25ºC es de
-29,4.
Se disolvieron ciento sesenta y cuatro gramos del
producto crudo producido de acuerdo con el Ejemplo 32 de la
Publicación de Patente Internacional No. WO 95/ 17407, publicada el
29 de junio de 1995, en metanol a reflujo (1,64 litros). Se filtró
la solución caliente utilizando una almohadilla de Celite y se
volvió a calentar a reflujo. A la solución se añadió agua (984 ml),
manteniendo la temperatura de reflujo. Se dejó que la solución se
enfriara lentamente a aproximadamente 45ºC. La mezcla resultante se
agitó durante 1 hora a esta temperatura, luego se enfrió lentamente
a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. Los sólidos
que se formaron se recogieron por filtración y se lavaron con
metano)-agua helada a (1:1, aproximadamente 524 ml).
Luego se secó el producto en un horno (45ºC, a un vacío de 0,1999
MPa (29 psi) durante 24 horas) para dar 156,5 de cristales
blancos.
Se disolvieron 2 gramos (2 g) del material de
partida preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 en alcohol
isopropílico a reflujo (20 ml). A la solución se adicionó agua (20
ml) en tanto se mantenía la temperatura de reflujo. Se dejó enfriar
la solución lentamente a aproximadamente 63ºC, cuando se produjo la
cristalización. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a
esta temperatura, luego se enfrió lentamente a temperatura ambiente
y se agitó durante 1 hora más. Los sólidos que se formaron fueron
recogidos por filtración. A continuación se secó el producto en un
horno con aspiración (45ºC, 24 horas) para dar un sólido
blanco.
Se disolvieron 5 gramos (5 g) del material de
partida preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 en acetonitrilo a
reflujo (100 ml). Se dejó enfriar lentamente la solución a
aproximadamente 50ºC, cuando se produjo la cristalización. La
mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a esta temperatura,
luego se enfrió lentamente a 0ºC y se agitó durante 30 minutos más.
Los sólidos que se formaron se recogieron por filtración y se
lavaron con acetonitrilo frío (25 ml). A continuación se secó el
producto en un horno [40ºC, vacío de 0,1999 MPa (29 psi), 24 horas]
para dar 3,9 g de cristales blancos.
Se disolvió aproximadamente 1 g del material de
partida preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 en acetona a reflujo
(10 mi). Se añadió agua a esta mezcla (30 ml) en tanto se mantenía
la temperatura de reflujo. Se dejó enfriar la solución amarilla
resultante sin agitación a temperatura ambiente. Los sólidos que se
formaron se recogieron por filtración y lavados con acetona - agua
(1:1, aproximadamente 5 ml). A continuación se secó el producto en
un horno [45ºC, vacío de 0,1999 MPa (29 psi), 24 horas] para dar
0,63 g de cristales blancos.
Se disolvió aproximadamente 1 g del material de
partida crudo preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 en 5 ml de
cloruro de metileno caliente y se dejó enfriar lentamente en una
campana de humos. Se obtuvo un material de la Forma II junto con
algo de forma amorfa.
Se disolvieron aproximadamente 2 g del material
de partida crudo preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 en 10 ml de
metanol caliente. Se dejó enfriar la solución resultante sin
agitación a temperatura ambiente en una campana de humos. Los
sólidos formados se recogieron por filtración y secados en la
campana de humos.
Claims (5)
1. Una Forma I del polimorfo cristalino de
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)1-etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1,2,4-
triazol-3-ona representado por la fórmula I
triazol-3-ona representado por la fórmula I
y que se caracteriza por el siguiente
patrón de difracción de polvo por rayos X expresado en términos de
espaciamiento "d" e intensidades relativas
("IR"):
2. Una Forma I del polimorfo cristalino de
(-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxilpropil]-3H-1,2,4-
triazol-3-ona de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por el siguiente patrón de difracción de polvo por rayos X (Tabla 1) expresado en términos de espaciamientos "d" e intensidades relativas ("IR") (F = fuerte, Med = media, D = débil, M muy, Di = difusa y MDDI, por ejemplo = muy débil difusa):
triazol-3-ona de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por el siguiente patrón de difracción de polvo por rayos X (Tabla 1) expresado en términos de espaciamientos "d" e intensidades relativas ("IR") (F = fuerte, Med = media, D = débil, M muy, Di = difusa y MDDI, por ejemplo = muy débil difusa):
TABLA 1
TABLA 1
(continuación)
TABLA 1
(continuación)
3. La forma I del polimorfo cristalino del
compuesto de la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además
por un espectro de infrarrojos generado en un pelet en bromuro de
potasio de dicho polimorfo cristalino que exhibe los siguientes
picos:
(Continuación)
4. Una composición farmacéutica que contiene una
cantidad antifúngicamente efectiva de la Forma I de polimorfo
cristalino de la reivindicación 1 ó 2, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
5. Uso de la Forma I del polimorfo cristalino de
la reivindicación 1, 2 ó 3, para la fabricación de un medicamento
para tratar y/o prevenir infecciones fúngicas en un mamífero.
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