ES2343220T3 - Medicamento a base de aripiprazol (cristal d) que tiene higroscopicidad reducida y su procedimiento de preparacion. - Google Patents
Medicamento a base de aripiprazol (cristal d) que tiene higroscopicidad reducida y su procedimiento de preparacion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2343220T3 ES2343220T3 ES08000359T ES08000359T ES2343220T3 ES 2343220 T3 ES2343220 T3 ES 2343220T3 ES 08000359 T ES08000359 T ES 08000359T ES 08000359 T ES08000359 T ES 08000359T ES 2343220 T3 ES2343220 T3 ES 2343220T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- crystals
- aripiprazole
- ppm
- anhydrous
- type
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Abstract
Cristales D de Aripiprazol Anhidro que tienen un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 2θ = 8,7º, 11,6º, 16,3º, 17,7º, 18,6º, 20,3º, 23,4º y 25,0º.
Description
Medicamento a base de aripiprazol (cristal D)
que tiene higroscopicidad reducida y su procedimiento de
preparación.
La presente invención se refiere a una forma
mejorada de aripiprazol que tiene una higroscopicidad reducida y a
los procedimientos para la preparación de esta forma mejorada.
El aripiprazol,
7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo
o
7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona,
es un agente antipsicótico atipico útil para el tratamiento de la
esquizofrenia (U.S. 4.734.416 y U.S. 5.006.528). La esquizofrenia
es un tipo común de psicosis caracterizada por falsas ilusiones,
alucinaciones y un amplio retraimiento de los demás. El comienzo de
la esquizofrenia se produce tipicamente entre la edad de los 16 y
los 25 y afecta a 1 de cada 100 individuos en todo el mundo. Es más
prevalente que la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple,
la diabetes dependiente de insulina y la distrofia muscular. La
diagnosis y el tratamiento precoces pueden conducir a una
recuperación y unos resultados significativamente mejorados. Por
otra parte, la intervención terapéutica precoz puede evitar
costosas hospitalizaciones.
Según el Ejemplo 1 de la Publicación de la
Patente Japonesa No Examinada Núm. 191256/1990, se fabrican
cristales de aripiprazol anhidro por ejemplo haciendo reaccionar
7-(4-bromobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo
con 1-(2,3-diclorofenil)piperazina y
recristalizando el aripiprazol anhidro puro resultante con etanol.
Asimismo, según Proceedings of the 4th
Japanese-Korean Symposium on Separation Technology
(6-8 de Octubre de 1996), los cristales de
aripiprazol anhidro son fabricados calentando hidrato de
aripiprazol a 80ºC. No obstante, los cristales de aripiprazol
anhi-
dro obtenidos mediante los métodos mencionados antes tienen la desventaja de ser significativamente higroscópicos.
dro obtenidos mediante los métodos mencionados antes tienen la desventaja de ser significativamente higroscópicos.
La higroscopicidad de estos cristales los hace
difíciles de manipular puesto que se deben tomar medidas costosas y
onerosas con el fin de asegurar que no están expuestos a humedad
durante su tratamiento y formulación. Expuesta a la humedad, la
forma anhidra puede absorber agua y convertirse en una forma
hidratada. Esto presenta diversas desventajas. Primero las formas
hidratadas del aripiprazol tienen la desventaja de ser menos
biodisponibles y menos solubles que las formas anhidras del
aripiprazol. Segundo, la variación en la cantidad de fármaco de
aripiprazol hidratado versus anhidro de lote a lote podría fracasar
en el cumplimiento de las especificaciones establecidas por las
agencias reguladoras de fármacos. Tercero, la molienda puede hacer
que la sustancia fármaco, los Cristales Anhidros Convencionales, se
adhieran al equipo de fabricación lo que puede producir un retraso
en la preparación, un incremento de la implicación del operario, un
incremento del coste, un incremento del mantenimiento y una
disminución del rendimiento de producción. Cuarto, además de los
problemas causados por la introducción de humedad durante la
preparación de estos cristales anhidros higroscópicos, el potencial
de absorción de humedad durante el almacenamiento y la manipulación
afectarían adversamente a la solubilidad de la sustancia fármaco de
aripiprazol. De este modo, la vida media en el estante del producto
podría disminuir significativamente y/o los costes de
empaquetamiento podrían aumentar significativamente. Sería muy
deseable descubrir una forma de aripiprazol que poseyera una baja
higroscopicidad facilitando de ese modo las operaciones de
transformación y formulación farmacéuticas requeridas para producir
unidades de dosificación de un producto medicinal de aripiprazol
que tenga una vida media en el estante mejor, una solubilidad
adecuada y una biodisponibilidad adecuada.
Asimismo, en Proceedings of the 4th
Japanese-Korean Symposium on Separation Technology
(6-8 de Octubre, 1996) se establece que, los
cristales de aripiprazol anhidro existen en forma de cristales de
tipo I y cristales de tipo II; los cristales de tipo I de
aripiprazol anhidro pueden ser preparados mediante recristalización
en una solución etanólica de aripiprazol, o mediante calentamiento
de hidrato de aripiprazol a 80ºC; y los cristales de tipo II de
aripiprazol anhidro pueden ser preparados mediante calentamiento de
cristales de tipo I de aripiprazol anhidro a
130-140ºC durante 15 horas.
Mediante los métodos anteriormente mencionados,
no se pueden preparar fácilmente cristales de tipo II de aripiprazol
anhidro que tengan una elevada pureza a escala industrial con una
buena repetibilidad.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar cristales de aripiprazol anhidro novedosos.
Por otra parte, otro objeto de la presente
invención es proporcionar cristales de aripiprazol anhidro que no
se conviertan fácilmente en hidratos ni disminuyan sustancialmente
la solubilidad original, ni siquiera cuando se almacene una
composición farmacéutica que comprende cristales de aripiprazol
anhidro durante un largo período de tiempo.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar métodos de preparación, con el fin de obtener
cristales de aripiprazol anhidro que tengan una elevada pureza a
escala industrial con una buena repetibilidad.
Los autores de la presente invención han llevado
a cabo trabajos de investigación destinados a lograr los objetos
anteriormente mencionados. En el transcurso de la investigación, han
descubierto que los cristales de aripiprazol anhidro deseados
pueden ser obtenidos cuando se calientan los cristales de
aripiprazol anhidro bien conocidos a la temperatura específica.
Adicionalmente, los autores de la presente invención han descubierto
que los cristales de aripiprazol anhidro deseados se pueden obtener
a partir de la recristalización de un aripiprazol anhidro bien
conocido utilizando disolventes específicos. Por otra parte, los
autores de la presente invención descubrieron que los cristales de
aripiprazol anhidro deseados pueden ser obtenidos suspendiendo un
aripiprazol anhidro deseado en el disolvente específico, y
calentando la suspensión obtenida de este modo.
La presente invención fue completada basándose
en estos descubrimientos y esta información.
La Figura 1 es un termograma
termogravimétrico/diferencial del Hidrato de Aripiprazol A obtenido
en el Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra el espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) del
Hidrato de Aripiprazol A obtenido en el Ejemplo 1.
La Figura 3 es un diagrama de difracción de
rayos X de polvo del Hidrato de Aripiprazol A obtenido en el Ejemplo
1.
La Figura 4 muestra el espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) de
los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos en el Ejemplo
2.
La Figura 5 es un diagrama de difracción de
rayos X de polvo de los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos
en el Ejemplo 2.
La Figura 6 es un termograma
termogravimétrico/diferencial del hidrato de aripiprazol obtenido en
el Ejemplo de Referencia 3.
La Figura 7 es un diagrama de difracción de
rayos X de polvo del hidrato de aripiprazol obtenido en el Ejemplo
de Referencia 3.
La Figura 8 muestra una curva endotérmica del
análisis termogravimétrico/térmico diferencial de los cristales de
tipo C del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 3.
La Figura 9 muestra un espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) de
los Cristales de tipo C del aripiprazol anhidro obtenido en el
Ejemplo 3.
La Figura 10 muestra un espectro de difracción
de rayos X de polvo de los Cristales de tipo C del aripiprazol
anhidro obtenido en el Ejemplo 3.
La Figura 11 muestra un espectro IR de los
Cristales de tipo C del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo
3.
La Figura 12 muestra un espectro de
RMN-C^{13} de sólidos de los Cristales de tipo C
del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 3.
La Figura 13 muestra una curva endotérmica del
análisis termogravimétrico/térmico diferencial de los cristales de
tipo D del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 4 o Ejemplo
5.
La Figura 14 muestra un espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) de
los Cristales de tipo D del aripiprazol anhidro obtenido en el
Ejemplo 4 o el Ejemplo 5.
La Figura 15 muestra un espectro de difracción
de rayos X de polvo de los Cristales de tipo D del aripiprazol
anhidro obtenido en el Ejemplo 4 o el Ejemplo 5.
La Figura 16 muestra un espectro IR de los
Cristales de tipo D del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo
4 o el Ejemplo 5.
La Figura 17 muestra un espectro de
RMN-C^{13} de sólidos de los Cristales de tipo D
del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 4 o el Ejemplo
5.
La Figura 18 muestra una curva endotérmica del
análisis termogravimétrico/térmico diferencial de los cristales de
tipo E del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 6.
La Figura 19 muestra un espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) de
los Cristales de tipo E del aripiprazol anhidro obtenido en el
Ejemplo 6.
La Figura 20 muestra un espectro de difracción
de rayos X de polvo de los Cristales de tipo E del aripiprazol
anhidro obtenido en el Ejemplo 6.
La Figura 21 muestra un espectro IR de los
Cristales de tipo E del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo
6.
La Figura 22 muestra una curva endotérmica del
análisis termogravimétrico/térmico diferencial de los cristales de
tipo F del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 7.
La Figura 23 muestra un espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) de
los Cristales de tipo F del aripiprazol anhidro obtenido en el
Ejemplo 7.
La Figura 24 muestra un espectro de difracción
de rayos X de polvo de los Cristales de tipo F del aripiprazol
anhidro obtenido en el Ejemplo 7.
La Figura 25 muestra un espectro IR de los
Cristales de tipo F del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo
7.
La Figura 26 muestra una curva endotérmica del
análisis termogravimétrico/térmico diferencial de los cristales de
tipo G del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo
8-b).
La Figura 27 muestra un espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) de
los Cristales de tipo G del aripiprazol anhidro obtenido en el
Ejemplo 8-b).
La Figura 28 muestra un espectro de difracción
de rayos X de polvo de los Cristales de tipo G del aripiprazol
anhidro obtenido en el Ejemplo 8-b).
La Figura 29 muestra un espectro IR de los
Cristales de tipo G del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo
8-b).
La Figura 30 muestra una curva endotérmica del
análisis termogravimétrico/térmico diferencial de la forma vítrea
del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo
8-a).
La Figura 31 muestra un espectro de difracción
de rayos X de polvo del estado vítreo del aripiprazol anhidro
obtenido en el Ejemplo 8-a).
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando el hidrato de aripiprazol (descrito en la
presente memoria como Hidrato Convencional) se muele, se convierte
en un hidrato de aripiprazol (descrito en la presente memoria como
Hidrato A) con un espectro de difracción de rayos X de polvo
diferente por las diferentes intensidades de los picos. Por otra
parte, se encontró que el Hidrato A pierde el agudo pico
endotérmico de deshidratación de 123,5ºC que caracteriza al Hidrato
Convencional no molido en el análisis termogravimétrico/térmico
diferencial. De este modo, el Hidrato Convencional es transformado
en Hidrato A después de moler el Hidrato Convencional y muestra un
pico endotérmico de deshidratación gradual entre aproximadamente
60ºC y 120ºC con un pico débil a aproximadamente 71ºC.
Cuando se calienta a una temperatura específica
de 90-125ºC durante 3-50 horas, este
hidrato de aripiprazol novedoso se deshidrata gradualmente evitando
el fenómeno de agregación que se piensa que está causado en el
hidrato de aripiprazol convencional por la deshidratación rápida, y
esos cristales de aripiprazol anhidro obtenidos calentando el
hidrato de aripiprazol novedoso a una temperatura específica son
cristales de aripiprazol anhidro con las propiedades deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las partículas de "Hidrato A" utilizadas en
la presente memoria tienen las propiedades fisicoquímicas dadas en
los apartados (1) -(5) más abajo:
- (1)
- Tiene una curva endotérmica que es sustancialmente la misma que la curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento 5ºC/min) mostrada en la Figura 1. Específicamente, se caracteriza por la aparición de un pequeño pico a aproximadamente 71ºC y un pico endotérmico gradual alrededor de 60ºC a 120ºC.
- (2)
- Tiene un espectro de RMN-H^{1} que es sustancialmente el mismo que el espectro de RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) mostrado en la Figura 2. Específicamente, tiene picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) y 10,00 ppm (s, 1H).
- (3)
- Tiene un espectro de difracción de rayos x de polvo que es sustancialmente el mismo que el espectro de difracción de rayos x de polvo mostrado en la Figura 3. Específicamente, tiene picos característicos a 2\theta = 12,6º, 15,4º, 17,3º, 18,0º, 18,6º, 22,5º y 24,8º.
- (4)
- Tiene bandas de absorción de infrarrojos claras a 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 y 784 cm^{-1} en el espectro de IR (KBr).
- (5)
- Tiene un tamaño de partícula medio de 5 0 \mum o menos.
El Hidrato A es fabricado moliendo Hidrato
Convencional. Se pueden utilizar los métodos de molienda
convencionales para moler el Hidrato Convencional. Por ejemplo, el
Hidrato Convencional puede ser molido en una máquina de moler. Se
puede utilizar una máquina de moler ampliamente utilizada tal como
un atomizador, un molino de púas, un molino de inyección o un
molino de bolas. De estos, se prefiere el atomizador.
Respecto a las condiciones de molienda
específicas cuando se utiliza un atomizador, se podría utilizar una
velocidad de rotación de 5000-15000 rpm para el eje
principal, por ejemplo, con una rotación de alimentación de
10-30 rpm y un tamaño de orificio del tamiz de
1-5 mm.
El tamaño de partícula medio del Hidrato de
Aripiprazol A obtenido por medio de la molienda deberá ser
normalmente de 50 \mum o menos, preferiblemente de 30 \mum o
menos. El tamaño medio de partícula puede ser logrado mediante el
método de medida del tamaño de partícula descrito aquí más
adelante.
Los "Cristales B de Aripiprazol Anhidro" de
la presente invención utilizados aquí tiene las propiedades
fisicoquímicas dadas en los apartados (6) -(12) más abajo.
- (6)
- Tienen un espectro de RMN-H^{1} que es sustancialmente el mismo que el espectro de RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) mostrado en la Figura 4. Específicamente, tienen picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) y 10,00 ppm (s, 1H).
- (7)
- Tienen un espectro de difracción de rayos x de polvo que es sustancialmente el mismo que el espectro de difracción de rayos x de polvo mostrado en la Figura 5. Específicamente, tiene picos característicos a 2\theta = 11,0º, 16,6º, 19,3º, 20,3º y 22,1º.
- (8)
- Tienen bandas de absorción de infrarrojos claras a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 y 779 cm^{-1} en el espectro de IR (KBr).
- (9)
- Manifiestan un pico endotérmico próximo a aproximadamente 141,5ºC en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento 5ºC/min).
- (10)
- Manifiestan un pico endotérmico próximo a aproximadamente 140,7ºC en la calorimetría de barrido diferencial (velocidad de calentamiento 5ºC/min).
- (11)
- Los Cristales B de Aripiprazol Anhidro tienen una baja higroscopicidad. Por ejemplo, los Cristales B de Aripiprazol Anhidro mantienen un contenido de agua del 0,4% o menos al cabo de 24 horas dentro de un desecador ajustado a una temperatura de 60ºC y una humedad del 100%. Se pueden utilizar métodos bien conocidos para medir el contenido de agua con tal que sean métodos comúnmente utilizados para medir el contenido de agua de cristales. Por ejemplo, se puede utilizar un método tal como el método de Karl Fischer.
- (12)
- Cuando se requiere un tamaño partícula pequeño para una formulación tal como comprimidos y otras formulaciones de dosificación sólida incluyendo por ejemplo formulaciones de fusión instantánea, el tamaño medio de partícula es preferiblemente de 50 \mum o menos.
En el caso de la formulación para la cual se
requiere un tamaño de partícula pequeño (menos de 50 \mum), es
necesaria la molienda para la preparación. No obstante, cuando se
muele una gran cantidad de Cristales de Aripiprazol Anhidro
Convencionales o de Cristales B Anhidros que tengan un tamaño de
partícula grande, las sustancias molidas se adhieren entre sí en la
máquina de moler. Por consiguiente, existe la desventaja de que es
difícil preparar industrialmente Cristales B de Aripiprazol Anhidro
que tengan un tamaño de partícula pequeño.
En esas circunstancias, los autores de la
presente invención han descubierto que el hidrato Convencional puede
ser fácilmente molido, y se pueden obtener Cristales B de
Aripiprazol Anhidro que tienen un tamaño de partícula pequeño con
un elevado rendimiento con una buena manejabilidad calentando el
hidrato A molido obtenido de este modo.
Los cristales B de Aripiprazol Anhidro son
preparados por ejemplo calentando el Hidrato A de Aripiprazol
anteriormente mencionado a 90-125ºC. El tiempo de
calentamiento es generalmente de aproximadamente
3-50 horas, pero no puede ser establecido
incondicionalmente puesto que difiere dependiendo de la temperatura
de calentamiento. El tiempo de calentamiento y la temperatura de
calentamiento están inversamente relacionados, de manera que por
ejemplo el tiempo de calentamiento será más largo cuanto más baja
sea la temperatura, y más corto cuanto más elevada sea la
temperatura. Específicamente, si la temperatura de calentamiento del
Hidrato A de Aripiprazol es de 100ºC, el tiempo de calentamiento
deberá ser normalmente de 18 horas o más o preferiblemente de
aproximadamente 24 horas. Si la temperatura de calentamiento del
Hidrato A de Aripiprazol es de 120ºC, por otra parte, el tiempo de
calentamiento puede ser de aproximadamente 3 horas. Los Cristales B
de Aripiprazol Anhidro pueden ser preparados con certeza calentando
el Hidrato A de Aripiprazol durante aproximadamente 18 horas a
100ºC, y después calentándolo durante aproximadamente 3 horas a
120ºC. Los Cristales B de Aripiprazol Anhidro de la presente
invención también pueden ser obtenidos si el tiempo de calentamiento
se prolonga todavía más, pero puede no resultar económico.
Cuando no se requiere un tamaño de partícula
pequeño para la formulación, v.g., cuando la sustancia fármaco está
siendo fabricada para formulaciones en solución inyectable u oral,
los Cristales B de Aripiprazol Anhidro también pueden ser obtenidos
en el siguiente procedimiento.
Los autores de la presente invención también
descubrieron que es posible obtener cristales de aripiprazol
anhidro calentando hidrato de aripiprazol convencional o cristales
de aripiprazol anhidro convencionales a una temperatura específica
pero este procedimiento no rinde una sustancia B cristalina anhidra
adecuada para el uso comercial en la formulación de formulaciones
para la dosificación oral sólida.
Además, los Cristales B de Aripiprazol Anhidro
son preparados por ejemplo calentando cristales de aripiprazol
anhidro convencionales a 90-125ºC. El tiempo de
calentamiento es generalmente de 3-50 horas, pero no
puede ser establecido incondicionalmente puesto que difiere
dependiendo de la temperatura de calentamiento. El tiempo de
calentamiento y la temperatura de calentamiento están inversamente
relacionados, de manera que por ejemplo el tiempo de calentamiento
será más largo cuanto más baja sea la temperatura, y más corto
cuanto más elevada sea la temperatura de calentamiento.
Específicamente, si la temperatura de
calentamiento de los cristales de aripiprazol anhidro es de 100ºC,
el tiempo de calentamiento puede ser de aproximadamente 4 horas, y
si la temperatura de calentamiento es de 120ºC el tiempo de
calentamiento puede ser de aproximadamente 3 horas.
La presente invención hace referencia a
cristales de aripiprazol anhidro (en adelante referidos como
"cristales de Tipo D de aripiprazol anhidro") que tienen las
siguientes propiedades fisicoquímicas (1) a (5):
- (1)
- una curva endotérmica que es sustancialmente idéntica a la curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento: 5ºC/min) mostrada en la Figura 13;
- (2)
- un espectro de RMN-H^{1} que es sustancialmente idéntico al espectro de RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) mostrado en la Figura 14;
- (3)
- un espectro de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente idéntico al espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 15;
- (4)
- un espectro de IR que es sustancialmente idéntico al IR (KBr) mostrado en la Figura 16; y
- (5)
- un espectro de RMN-C^{13} de sólidos que es sustancialmente idéntico al espectro de RMN-C^{13} mostrado en la Figura 17.
La presente invención hace referencia a un
procedimiento para preparar cristales D de aripiprazol anhidro
caracterizado por el la recristalización en tolueno.
La presente invención también hace referencia a
una composición farmacéutica que contiene cristales D de aripiprazol
anhidro junto con portadores farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también hace referencia a
un procedimiento para la preparación de gránulos, caracterizado por
la granulación húmeda de Cristales D de Aripiprazol Anhidro, el
secado de los gránulos obtenidos a 70-100ºC y su
clasificación por tamaños, secando después los gránulos clasificados
por tamaños a 70-100ºC otra vez.
La presente invención hace referencia a un
procedimiento para la preparación oral sólida farmacéutica,
caracterizado por el secado de una preparación oral sólida
farmacéutica que comprende Cristales D de Aripiprazol Anhidro y uno
o más portadores farmacéuticamente aceptables a
70-100ºC.
La presente invención hace referencia a una
preparación oral sólida farmacéutica que comprende Cristales D de
Aripiprazol Anhidro y uno o más portadores farmacéuticamente
aceptables, donde dicha preparación oral sólida farmacéutica tiene
al menos una velocidad de disolución seleccionada del grupo formado
en un 60% o más a pH 4,5 al cabo de 30 minutos, un 70% o más a pH
4,5 al cabo de 60 minutos, y un 55% o más a pH 5,0 al cabo de 60
minutos.
La presente invención hace referencia a una
preparación sólida oral farmacéutica que comprende Cristales D de
Aripiprazol Anhidro y que tiene al menos una velocidad de disolución
seleccionada del grupo que consiste en un 60% o más a pH 4,5 al
cabo de 30 minutos, un 70% o más a pH 4,5 al cabo de 60 minutos, y
un 55% o más a pH 5,0 al cabo de 60 minutos.
Los Cristales de Tipo C a F de aripiprazol
anhidro de la presente invención corresponden a los cristales de
Tipo III-VI del aripiprazol anhidro descrito en el
documento JP-2001-348276.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cristales de Tipo D de aripiprazol anhidro
de la presente invención tienen las siguientes propiedades
fisicoquímicas (1) a (5):
- (1)
- una curva endotérmica que es sustancialmente idéntica a la curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento 5ºC/min) mostrada en la Figura 13, más concretamente, tiene pico endotérmicos en torno a 136,8ºC y 141,6ºC;
- (2)
- un espectro de RMN-H^{1} que es sustancialmente idéntico al espectro de RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) mostrado en la Figura 14. Específicamente, tiene picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) y 10,00 ppm (s, 1H);
- (3)
- un espectro de difracción de rayos x de polvo que es sustancialmente idéntico al espectro de difracción de rayos x de polvo mostrado en la Figura 15. Específicamente, tiene picos característicos a 2\theta = 8,7º, 11,6º, 16,3º, 17,7º, 18,6º y 20,3º, 23,4º y 25,0º.
- (4)
- Tiene un espectro IR esencialmente idéntico al espectro IR (KBr) mostrado en la Figura 16. Específicamente, tiene bandas de absorción de infrarrojos claras a 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 y 862 cm^{-1}; y
- (5)
- un espectro de RMN-C^{13} de sólidos que es sustancialmente idéntico al espectro de RMN-C^{13} de sólidos mostrado en la Figura 17, específicamente, tiene picos característicos a 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,4 ppm, y 174,1 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cristales de Tipo D de aripiprazol anhidro
de la presente invención se preparan, por ejemplo recristalizando
aripiprazol anhidro en tolueno. Específicamente, se añade un
aripiprazol anhidro a tolueno, se calienta adicionalmente y se
disuelve, después la solución obtenida de este modo se enfría. Por
medio de tales procedimientos, los cristales de tipo D de
aripiprazol anhidro de la presente invención se separan en forma de
cristales en tolueno.
Los cristales de Aripiprazol Anhidro utilizados
como materia prima pueden ser aripiprazol anhidro convencional, por
ejemplo, cristales de tipo I de aripiprazol anhidro, cristales de
tipo II de aripiprazol anhidro y similares, y estos cristales
anhidros pueden ser productos purificados o materias brutas.
Alternativamente, los cristales de tipo B de aripiprazol anhidro,
los cristales de tipo C de aripiprazol anhidro, los cristales de
tipo E de aripiprazol anhidro, los cristales de tipo F de
aripiprazol anhidro o los cristales de tipo G de aripiprazol
anhidro preparados en la presente invención se pueden utilizar como
materia prima para cristales de aripiprazol anhidro. Estos
cristales de aripiprazol anhidro se pueden utilizar solos o en
combinaciones de al menos 2 clases de los mismos.
Cuando la solución obtenida por medio de
calentamiento y disolución se enfría, se pueden añadir los cristales
de tipo D de aripiprazol anhidro co forma de cristales de siembra a
dicha solución. Adicionalmente, el cristal de siembra se puede
formar enfriando gradualmente dicha solución obtenida por medio de
calentamiento y disolución. En presencia del cristal de siembra, se
pueden separar los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
separados de este modo se pueden aislar y purificar de acuerdo con
procedimientos bien conocidos. Por medio de tales procedimientos, se
pueden obtener cristales de tipo D de aripiprazol anhidro, que
tienen una pureza del 100%.
Los cristales de aripiprazol anhidro que son la
materia prima para la preparación de los Cristales D de Aripiprazol
Anhidro se preparan por ejemplo mediante el Método a o b de más
abajo.
Método
a
Los cristales de Aripiprazol Anhidro
convencionales son preparados mediante métodos bien conocidos, como
se describe en el Ejemplo 1 de la Publicación de Patente Japonesa
No Examinada Núm. 191256/1990.
Se sometió a reflujo una suspensión de 47 g de
7-(4-bromobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo,
35 g de yoduro de sodio con 600 ml de acetonitrilo durante 30
minutos. A esta suspensión se añadieron 40 g de
1-(2,3-diclorofenil)piperazina y 33 ml de
trietilamina y toda la mezcla se sometió a reflujo adicionalmente
durante 3 horas. Una vez que el disolvente se hubo separado por
evaporación, el residuo así obtenido se disolvió en cloroformo, se
lavó con agua después se secó con sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se separó por evaporación, y el residuo así obtenido se
recristalizó en etanol dos veces, para rendir 57,1 g de
7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-carboestirilo.
Cristales en forma de escamas incoloras.
Punto de fusión:
139,0-139,5ºC.
Método
b
El método b se describe en Proceedings of the
4th Japanese-Korean Symposium on Separation
Technology (6-8 de Octubre de 1996).
Además, los Cristales B de Aripiprazol Anhidro
de la presente invención son preparados por ejemplo calentando el
hidrato de aripiprazol convencional a 90-125ºC. El
tiempo de calentamiento es generalmente de aproximadamente
3-50 horas, pero no se puede establecer
incondicionalmente puesto que difiere dependiendo de la temperatura
de calentamiento. El tiempo de calentamiento y la temperatura de
calentamiento están inversamente relacionados, de manera que por
ejemplo el tiempo de calentamiento será más largo cuanto más baja
sea la temperatura, y más corto cuanto más elevada sea la
temperatura. Específicamente, si la temperatura de calentamiento del
hidrato de aripiprazol es de 100ºC, el tiempo de calentamiento
puede ser de aproximadamente 24 horas, mientras que si la
temperatura de calentamiento es de 120ºC, el tiempo de calentamiento
puede ser de aproximadamente 3 horas.
El hidrato de aripiprazol que es la materia
prima para preparar los Cristales B de Aripiprazol Anhidro de la
presente invención se prepara mediante el Método c de más abajo.
Método
c
El hidrato de aripiprazol es fácilmente obtenido
disolviendo los cristales de aripiprazol anhidro obtenidos mediante
el Método a anterior en un disolvente hidratado, y calentando y
enfriando después la solución resultante. Utilizando este método,
se hace precipitar hidrato de aripiprazol en forma de cristales en
el disolvente hidratado.
Normalmente se utiliza como disolvente hidratado
un disolvente orgánico que contiene agua. El disolvente orgánico
debe ser miscible con agua, tal como por ejemplo un alcohol tal como
metanol, etanol, propanol o isopropanol, una cetona tal como
acetona, un éter tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, o una
mezcla de los mismos, siendo el etanol particularmente preferible.
La cantidad de agua en el disolvente hidratado puede ser del
10-25% en volumen del disolvente, o preferiblemente
próximo al 20% en volumen.
Una composición medicinal de la presente
invención contendrá Cristales D de Aripiprazol Anhidro en un
portador o combinación de portadores farmacéuticamente
aceptables.
Entre los portadores que son farmacéuticamente
aceptables se incluyen diluyentes y excipientes utilizados
generalmente en productos farmacéuticos, tales como cargas,
propagadores, aglutinantes, humectantes, disgregantes,
tensioactivos, y lubricantes.
La composición medicinal de la presente
invención puede ser formulada en forma de una preparación medicinal
común, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos de fusión
instantánea, píldoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones,
gránulos, cápsulas, supositorios o en forma de inyectables (líquido,
suspensión, etc.).
Cuando se utiliza una formulación en
comprimidos, se puede utilizar una amplia variedad de portadores que
son conocidos en el campo. Entre los ejemplos se incluyen lactosa,
sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, xilitol, manitol, eritritol,
sorbitol, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa
cristalina, ácido silícico y otros excipientes; agua, etanol,
propanol, jarabe simple, glucosa líquida, almidón líquido, solución
de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa,
fosfato de potasio, polivinilpirrolidona y otros aglutinantes;
almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminaria,
bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácidos grasos
y polioxietilensorbitán, laurilsulfato de sodio, estearato de
monoglicéridos, almidón, lactosa y otros disgregantes; sacarosa,
estearina, manteca de cacao, aceite hidrogenado y otros inhibidores
de la disgregación; sal de amonio cuaternario, laurilsulfato de
sodio y otros promotores de la absorción; glicerina, almidón y
otros conservantes de la humedad; almidón, lactosa, caolín,
bentonita, ácido silícico coloidal y otros absorbentes; y talco
refinado, polvo de ácido bórico, polietilenglicol y otros
lubricantes y similares. Los comprimidos también pueden ser
formulados si es necesario en forma de comprimidos con
recubrimientos comunes, tales como comprimidos recubiertos de
azúcar, comprimidos recubiertos de gelatina, comprimidos con
recubrimiento entérico y comprimidos con recubrimiento de película,
así como comprimidos con doble capa y comprimidos con múltiples
capas.
Cuando se utiliza una formulación en píldoras,
se puede emplear una amplia variedad de portadores que son
conocidos en el campo. Entre los ejemplos se incluyen glucosa,
lactosa, almidón, manteca de cacao, aceite vegetal endurecido,
caolín, talco y otros excipientes; polvo de goma arábiga, polvo de
tragacanto, gelatina, etanol y otros aglutinantes; y laminaria,
agar y otros disgregantes y similares.
Cuando se utiliza una formulación en
supositorios, se puede emplear una amplia variedad de portadores que
son conocidos en el campo. Entre los ejemplos se incluyen
polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres
de alcoholes superiores, glicéridos semi-sintéticos
de gelatina y similares.
Las cápsulas se preparan según los métodos
comunes mezclando cristales de aripiprazol anhidro con los diversos
portadores descritos antes y envasándolos en cápsulas de gelatina
dura, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de
hidroxipropilmetilcelulosa (cápsulas de HPMC) y similares.
Además, se pueden incluir en la composición
medicinal colorantes, conservantes, perfumes, aromas, edulcorantes
y similares así como otros fármacos.
En caso de formar la preparación oral sólida
farmacéutica en forma de gránulos, ésta puede ser preparada mediante
granulación húmeda de un polvo mixto de ingredientes de granulación
que comprende, cristales D de aripiprazol anhidro (y diversos
portadores que son hasta ahora bien conocidos en este campo, tales
como excipientes, disgregantes, inhibidores de la disgregación,
humectantes, aceleradores de la absorción, adsorbentes, lubricantes,
colorantes y similares (para los ejemplos de estos agentes, se
puede hacer referencia a los mencionados previamente) añadiendo un
líquido (generalmente, agua o una solución acuosa que contiene
agentes de unión). En cuanto a la granulación húmeda, se incluyen
diversos métodos, por ejemplo, la granulación en lecho fluidificado,
la granulación por amasado, la granulación por extrusión, la
granulación por rotación y similares. Entre estos métodos, en caso
de llevar a cabo la granulación en lecho fluidificado, se mezclan
los ingredientes de granulación que contienen los diversos
portadores con una entrada de aire, después de la fluidificación
continuada de los ingredientes de granulación y el líquido es
pulverizado para llevar a cabo la granulación. En caso de llevar a
cabo la granulación por amasado, se mezclan los ingredientes de
granulación que contienen los diversos portadores mediante
agitación, después tras la agitación continuada de los ingredientes
de granulación, se lleva a cabo la granulación añadiendo el
líquido. Tras la granulación, si fuera necesario, se clasifican por
tamaños los gránulos obtenidos para hacer que tengan el tamaño
deseado mediante el uso de un tamiz adecuado o un molino que tenga
un tamaño de tamiz adecuado. Los gránulos obtenidos de este modo
por medio de semejante método se secan de nuevo además del secado
habitual que se está realizando cuando se preparan los gránulos. En
cuanto a los métodos de secado, se pueden aplicar diversos métodos,
por ejemplo, se pueden mencionar métodos por medio del uso de una
secadora de lecho fluidificado, una secadora con ventilador, una
secadora de vacío y similares. Generalmente, se pueden llevar a
cabo métodos de secado en las condiciones convencionales, por
ejemplo, en caso de utilizar la secadora de lecho fluidificado, el
procedimiento de secado se lleva a cabo en un flujo de aire de 0,5
m^{3}/min a 50 m^{3}/min, a una temperatura de entrada de aire
de 70 a 100ºC durante 10 minutos a 1 hora. Una vez secos, los
gránulos son sometidos a clasificación por tamaños, después secados
adicionalmente. En caso de utilizar la secadora de lecho
fluidificado o la secadora con ventilador o similar, se lleva a cabo
el procedimiento de secado en condiciones de flujo de aire de 0,5
m^{3}/min a 50 m^{3}/min, a una temperatura de entrada de aire
de 70 a 100ºC durante 1 a 6 horas. En caso de utilizar la secadora
de vacío, el procedimiento de secado se lleva a cabo en condiciones
de presión reducida de aproximadamente 0-1333,22
pascales (0-10 Torr) de grado de vacío de 70 a
100ºC de temperatura de la camisa durante 1 a 6 horas.
Los gránulos preparados de este modo pueden ser
utilizados tal cual para las preparaciones orales sólidas
farmacéuticas, o si fuera necesario, se les puede dar forma de
comprimidos. Adicionalmente, los gránulos secos secados de la
manera habitual son moldeados en forma de comprimidos, después
pueden ser secados de nuevo.
La preparación oral sólida farmacéutica
preparada de este modo que comprende cristales de aripiprazol
anhidro apenas cambia a hidratos ni siquiera si son almacenados
durante un largo período de tiempo, por lo tanto se puede
proporcionar una preparación oral sólida farmacéutica, cuya
velocidad de disolución apenas disminuye (velocidad de disolución
para mantener la concentración máxima de fármaco (Cmax): velocidad
de disolución del 60% o superior obtenida al cabo de 30 minutos a
pH 4,5, velocidad de disolución del 70% o superior obtenida al cabo
de 60 minutos a pH 4,5, o velocidad de disolución del 55% o superior
obtenida al cabo de 60 minutos
a pH 5,0).
a pH 5,0).
Se puede proporcionar otra preparación oral
sólida farmacéutica granulando cristales hidratados de aripiprazol
convencionales mediante un método similar al mencionado antes, y se
pueden secar de la manera habitual en condiciones similares,
después se secan de nuevo. Alternativamente, los gránulos secos
secados de la manera habitual son moldeados en forma de
comprimidos, después se secan de nuevo, luego se pueden proporcionar
preparaciones orales sólidas farmacéuticas cuya velocidad de
disolución no disminuye (velocidad de disolución para mantener la
máxima concentración de fármaco (Cmax): velocidad de disolución del
60% o superior obtenida al cabo de 30 minutos a pH 4,5, velocidad
de disolución del 70% o superior obtenida al cabo de 60 minutos a pH
4,5, o velocidad de disolución del 55% o superior obtenida al cabo
de 60 minutos a pH 5,0). Estos hechos pueden ser comprendidos ya
que los cristales de aripiprazol anhidro convencionales o los
cristales hidratados de aripiprazol contenidos en la preparación
oral sólida farmacéutica cambian a "cristales de tipo B" de los
cristales de aripiprazol anhidro al secarlos dos veces.
La cantidad de Cristales D de Aripiprazol
Anhidro que deben ser incluidos en la composición medicinal de la
presente invención puede ser seleccionada entre un amplio intervalo
adecuado para la indicación que se procura tratar. El método de
administración de la composición medicinal de la presente invención
puede ser ajustado para que se adapte, por ejemplo, a la
formulación del producto fármaco, la edad, el género y otras
condiciones (incluyendo la gravedad del mismo) del paciente. En el
caso de los comprimidos, píldoras, líquidos, suspensiones,
emulsiones, gránulos y cápsulas, por ejemplo, la administración es
oral. En el caso de un inyectable, éste se administra
intravenosamente o bien tal cual o bien mezclado con un relleno
habitual tal como glucosa o aminoácidos, o también puede ser
administrado intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente
o intraperitonealmente, según sea necesario. En el caso de un
supositorio, la administración es intrarrectal.
La dosificación de la composición medicinal de
la presente invención se selecciona dependiendo del uso, la edad,
el género y otras condiciones del paciente, la gravedad de la
afección etcétera, pero normalmente la cantidad de cristales de
aripiprazol anhidro puede ser de aproximadamente
0,1-10 mg por kg de peso corporal por día. La
composición medicinal de la presente invención es extremadamente
estable, sin disminución esencial de la solubilidad ni siquiera
cuando se almacena durante largos períodos de tiempo.
La composición medicinal de la presente
invención es eficaz en la prevención y el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central tales como la esquizofrenia
y también puede ser eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia
intratable (resistente a los fármacos, crónica) con deterioro
cognitivo y la esquizofrenia intratable (resistente a los fármacos,
crónica) sin deterioro cognitivo, la ansiedad incluyendo la ansiedad
suave, las manías que incluyen trastornos bipolares y las manías
agudas, los trastornos bipolares, la depresión incluyendo la
depresión con trastornos bipolares, el autismo, el síndrome de Down,
el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras
enfermedades neurodegenerativas, el pánico, los trastornos
obsesivo-compulsivos (OCD), los trastornos del
sueño, la disfunción sexual, la dependencia del alcohol y las
drogas, los vómitos, las enfermedades relacionadas con el
movimiento, la obesidad, el dolor de cabeza "miparticlee" y el
deterioro cognitivo.
- (1)
- El espectro de RMN-H^{1} fue medido en DMSO-d_{6} utilizando TMS como patrón.
- (2)
- Difracción de rayos x de polvo
- Utilizando un medidor de difracción Rigaku Denki RAD-2B, se midió el patrón de difracción de rayos x de polvo a la temperatura ambiente utilizando un tubo lleno de Cu Ka (35 kV 20 mA) como fuente de rayos x con un goniómetro de ángulo amplio, con una hendidura de 1º, una hendidura de intercepción de luz de 0,15 mm, un monocromador secundario de grafito y un contador de centelleo. La recogida de datos se realizó en un modo de escáner continuo 2\theta a una velocidad de escáner de 5º/minuto en etapas de escaneado de 0,02º en el intervalo de 3º a 40º.
- (3)
- El espectro de IR fue medido mediante el método de KBr.
- (4)
- Análisis Termogravimétrico/Térmico Diferencial
- El análisis termogravimétrico/térmico diferencial fue realizado utilizando una unidad de control Seiko SSC 5200 y una unidad de medida térmica diferencial/termogravimétrica TG/DTA 220 simultánea. Se colocaron muestras de 5-10 mg en depósitos de aluminio abiertos y se calentaron de 20ºC a 200ºC en atmósfera de nitrógeno seco a una velocidad de calentamiento de 5ºC/minuto. Se utilizó \alpha-alúmina como sustancia patrón.
- (5)
- Calorimetría de Barrido Diferencial
- El análisis termogravimétrico/térmico diferencial se realizó utilizando una unidad de control Seiko SSC 5200 y un calorímetro de barrido diferencial DSC 220C. Se colocaron muestras de 5-10 mg en depósitos de aluminio engarzados y se calentaron de 20ºC a 200ºC en atmósfera de nitrógeno seco a una velocidad de calentamiento de 5ºC/minuto. Se utilizó \alpha-alúmina como sustancia patrón.
- (6)
- Medida del Tamaño de Partícula
- Se suspendieron 0,1 g de las partículas que se iban a medir en una solución en 20 ml de n-hexano de 0,5 g de lecitina de soja, y se midió el tamaño de partícula utilizando un medidor de la distribución del tamaño (Microtrack HRA, Microtrack Co.).
- (7)
- Método del Ensayo de Higroscopicidad
- Se pesó exactamente 1 g de la muestra en una botella de pesado (diámetro 5 cm), cubierta con Kimwipes y se dejó reposar en un entorno a 60ºC/100% de HR (agua/desecador). A las 24 horas, se separó la botella de pesado, se transfirió a un entorno a la temperatura ambiente y una HR de aproximadamente 30% (solución acuosa saturada de cloruro de magnesio hexahidratado/desecador) y se dejó reposar durante 24 horas y el contenido de agua de la muestra fue medido mediante el método de Karl Fischer.
- (8)
- Espectrometría de RMN-C^{13} de sólidos
- El espectro de RMN-C^{13} de sólidos fue medido en las siguientes condiciones.
- Aparato de medida: CMX-360 Solid State NMR
- Spectrometer (fabricado por Chemagnetic Inc.)
- Ordenador: SPARC Station 2 (fabricado por SUN Microsystem, Inc.)
- OS, Software: Solaris 1.1.1 Rev. B (Marca Registrada: UNIX), Spinsight Ver. 2.5
- Nombre del pulso medido: método TOSS (TOSS es un nombre del programa del aparato) entre el método CP/MAS.
- Anchura del pulso medido: se utilizó un pulso de 90º en las condiciones de CP.
- Tubo de medida de la muestra: Tubo de ensayo fabricado de zirconio, con un diámetro externo de 7,5 mm, y una capacidad interna de 0,8 ml.
- Revolución: 4250 Hz (Revoluciones por segundo
- tiempo de contacto: 1 mseg
- Tiempo de espera: 20 seg.
- Tiempos integrados: 512 veces
- Temperatura de medida: Temperatura de aproximadamente 25ºC fuera del tubo de ensayo)
- Patrón externo: Se utilizó el grupo metilo (\delta 17,3) de hexametilbenceno como patrón externo.
La presente invención se explica con más detalle
más abajo utilizando ejemplos de referencia, ejemplos, preparaciones
de muestras y ejemplos de formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
Se añadieron 19,4 g de
7-(4-clorobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo
y 16,2 g de 1 hidrocloruro
1-(2,3-diclorofenil)-piperazina a
8,39 g de carbonato de potasio disuelto en 140 ml de agua, y se hizo
circular durante 3 horas con agitación. Tras la reacción la mezcla
de reacción se enfrió y los cristales precipitados se filtraron.
Esos cristales se disolvieron en 350 ml de acetato de etilo, y se
separaron aproximadamente 210 ml de azeotropo en agua/acetato de
etilo a reflujo. El resto de la solución se enfrió, y los cristales
precipitados se filtraron. Los cristales resultantes se secaron
durante 14 horas a 60ºC para producir 20,4 g (74,2%) de aripiprazol
bruto.
Se recristalizaron 30 g del aripiprazol bruto
obtenido antes en 450 ml de etanol según los métodos descritos en
la Publicación de Patente Japonesa No Examinada Núm. 191256/1990, y
los cristales resultantes se secaron durante 40 horas a 80ºC para
obtener cristales de aripiprazol anhidro. El rendimiento fue de 29,4
g (98,0%).
El punto de fusión (pf) de estos cristales de
aripiprazol anhidro era de 140ºC, coincidiendo con el punto de
fusión de los cristales de aripiprazol anhidro descritos en la
Publicación de Patente Japonesa No Examinada Núm. 191256/1990.
Cuando estos cristales se dejaban durante 24
horas en un desecador con la humedad ajustada al 100%, la
temperatura a 60ºC, mostraban una higroscopicidad del 3,28% (ver
Tabla 1 más abajo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Se disolvieron en caliente 6930 g del
aripiprazol bruto intermedio obtenido en el Ejemplo de Referencia 1
en 138 litros de etanol anhidro (contenido de agua 20%) según el
método presentado en el 4th Japanese-Korean
Symposium on Separation Techonology, se enfriaron gradualmente
(2-3 horas) a la temperatura ambiente, y después se
enfriaron a casi 0ºC. Los cristales precipitados se filtraron,
produciendo aproximadamente 7200 g de hidrato de aripiprazol
(estado húmedo).
Los cristales de hidrato de aripiprazol en
estado húmedo obtenidos antes se secaron durante 30 horas a 80ºC
para obtener 6480 g (93,5%) de cristales de aripiprazol anhidro
convencionales. El punto de fusión (pf) de estos cristales era de
139,5ºC. Se confirmó mediante el método de Karl Fischer que estos
cristales eran anhidros, con un valor de humedad del 0,03%.
Cuando se dejaban 24 horas en un desecador
ajustado a una humedad del 100%, temperatura 60ºC, estos cristales
mostraban una higroscopicidad del 1,78% (ver la Tabla 1 más
abajo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
Se secaron 820 g del hidrato de aripiprazol en
estado húmedo intermedio obtenido en el Ejemplo de Referencia 2
durante 2 horas a 50ºC para obtener 780 g de cristales de hidrato de
aripiprazol. Estos cristales tenían un valor de humedad del 3,82%
según el método de Karl Fischer. Como se muestra en la Figura 6, el
análisis termogravimétrico/térmico diferencial revelaba picos
endotérmicos a 75,0, 123,5 y 140,5ºC. Debido a que la
deshidratación comenzaba cerca de los 70ºC, no había un punto de
fusión claro (pf).
Como se muestra en la Figura 7, el espectro de
difracción de rayos x de polvo del hidrato de aripiprazol obtenido
mediante este método mostraba picos característicos a 2\theta =
12,6º, 15,1º, 17,4º, 18,2º, 18,7º, 24,8º y 27,5º.
El espectro de difracción de rayos x de polvo de
este hidrato de aripiprazol era idéntico al espectro de difracción
de rayos x de polvo del hidrato de aripiprazol presentado en el 4th
Japanese-Korean Symposium on Isolation
Techonology.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
Se cargaron los cristales de tipo I de
aripiprazol anhidro (525 g), lactosa (1.995 g), almidón de maíz (350
g) y celulosa cristalina (350 g) en una secadora de granulación de
lecho fluidificado (Flow coater FLO-5, fabricada
por FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.), y estos ingredientes de
granulación se mezclaron fluidificando durante aproximadamente 3
minutos con una temperatura del aire de entrada de 70ºC y una
velocidad de flujo de aire de 3 m^{3}/min. Adicionalmente, los
ingredientes de granulación se continuaron fluidificando en las
mismas condiciones y se pulverizaron aproximadamente 1.400 g de la
solución acuosa en los gránulos húmedos obtenidos. Los gránulos
húmedos se secaron en un chorro de aire a una temperatura de 80ºC,
durante aproximadamente 15 minutos. Los gránulos secos obtenidos
contenían un 4,3% de agua. (Rendimiento: 99%). Los gránulos secos
fueron sometidos a clasificación por tamaños haciéndolos pasar por
un tamiz de 710 \mum.
Se añadió aproximadamente 1% en peso de
estearato de magnesio a los gránulos clasificados por tamaños y se
mezclaron, después los gránulos fueron introducidos en una máquina
para comprimidos (Prensa para comprimidos sencilla giratoria 12HUK:
fabricada por KIKUSHI SEISAKUSHO CO., LTD.), se obtuvieron
comprimidos que pesaban cada uno 95 mg.
Se midió el contenido de agua de los comprimidos
según el método de titulación volumétrica (Método de
Karl-Fischer) descrito en el método de medida del
contenido de agua en Japanese Pharmacopoeia o el método de
titulación de la cantidad eléctrico.
Se pesó precisamente la muestra (0,1 a 0,5 g)
(en el caso de los comprimidos, se utilizaba 1 comprimido), y se
midió el contenido de agua mediante el uso de un equipo para la
medida del contenido de agua.
- Titulación volumétrica:
- Equipo de medida del contenido de agua automatizado Modelo: KF-06 (fabricado por MITSUBISHI CHEMICAL CORP.)
- Método eléctrico de titulación de la cantidad:
- Modelo de equipo de medición del contenido de micro-agua automatizado: AQ-7F (fabricado por HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
- Modelo del equipo de vaporización de agua automatizado: LE-20S (fabricado por HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
- Temperatura de calentamiento: 165\pm10ºC
- Velocidad de flujo de gas nitrógeno: aproximadamente 150 ml/min.
Ejemplo
1
(Referencia)
Se molieron 500, 3 g de los cristales de hidrato
de aripiprazol obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 utilizando un
molino de muestras (atomizador pequeño). La velocidad de rotación
del eje principal se ajustó a 12.000 rpm y la velocidad de rotación
de alimentación a 17 rpm, y se utilizó un tamiz de dientes angulares
de 1,0 mm. La molienda se completó en 3 minutos, dando como
resultado 474,6 g (94,9%) de polvo de Hidrato A de Aripiprazol.
El Hidrato A de Aripiprazol (polvo) obtenido de
este modo tenía un tamaño medio de partícula de
20-25 \mum. El punto de fusión (pf) era
indeterminado debido a que se observaba deshidratación que empezaba
casi a 70ºC.
El Hidrato A de Aripiprazol (polvo) obtenido
antes mostraba un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) que era sustancialmente el
mismo que el espectro de RMN-H^{1} mostrado en la
Figura 2. Específicamente, tenía picos característicos a
1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm
(m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4
Hz, 2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz,
2H), 6,43 ppm (d, J=2, 4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz,
1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m,
1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) y 10,00 ppm (s, 1H).
El Hidrato A de Aripiprazol (polvo) obtenido
antes tenía un espectro de difracción de rayos x de polvo que era
sustancialmente el mismo que el espectro de difracción de rayos x de
polvo mostrado en la Figura 3. Específicamente, tenía picos
característicos a 2\theta = 12,6º, 15,4º, 17,3º, 18,0º, 18,6º,
22,5º y 24,8º. Este patrón es diferente del espectro de rayos x de
polvo del hidrato de aripiprazol no molido mostrado en la Figura
7.
El Hidrato A de Aripiprazol (polvo) obtenido
antes tenía bandas de absorción de infrarrojos a 2951, 2822, 1692,
1577, 1447, 1378, 1187, 963 y 784 cm^{-1} en el espectro de IR
(KBr).
Como se muestra en la Figura 1, el Hidrato A de
Aripiprazol (polvo) obtenido antes tenía un pico débil a 71,3ºC en
el análisis termogravimétrico/térmico diferencial y un pico
endotérmico amplio (pérdida de peso observada correspondiente a una
molécula de agua) entre 60-120ºC claramente
diferente de la curva endotérmica del hidrato de aripiprazol no
molido (véase la Figura 6).
Ejemplo
2
(Referencia)
Se secaron 450 g del Hidrato A de Aripiprazol
(polvo) obtenido en el Ejemplo 1 durante 24 horas a 100ºC utilizando
una secadora de aire caliente para producir 427 g (rendimiento
98,7%) de Cristales B de Aripiprazol Anhidro.
Estos cristales B de Aripiprazol Anhidro tenían
un punto de fusión (pf) de 139,7ºC.
Los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos
antes tenían un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) que fue sustancialmente el
mismo que el espectro de RMN-H^{1} mostrado en la
Figura 4. Específicamente, tenían picos característicos a
1,55-1,63 ppm (m, 2H),1,68-1,78 ppm
(m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4
Hz, 2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz,
2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz,
1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m,
1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) y 10,00 ppm (s, 1H).
Los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos
antes tenían un espectro de difracción de rayos x de polvo que fue
sustancialmente el mismo que el espectro de difracción de rayos x de
polvo mostrado en la Figura 5. Específicamente, tenían picos
característicos a 2\theta = 11,0º, 16,6º, 19,3º, 20,3º y
22,1º.
Los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos
antes tenían bandas de absorción de infrarrojos notables a 2945,
2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 y 779 cm^{-1} en el
espectro de IR (KBr).
Los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos
antes manifestaron un pico endotérmico cerca de aproximadamente
141,5ºC en un análisis termogravimétrico/térmico diferencial.
Los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos
antes manifestaron un pico endotérmico cerca de aproximadamente
140,7ºC en una calorimetría de barrido diferencial.
Incluso cuando los Cristales B de Aripiprazol
Anhidro obtenidos antes se dejaban durante 24 horas en un desecador
ajustado a una humedad del 100%, una temperatura de 60ºC, no
manifestaron una higroscopicidad que excediera del 0,4% (Ver Tabla
1 más abajo).
Ejemplo
3
(Referencia)
Se calentaron 100 mg de cristales de tipo I de
aripiprazol anhidro obtenidos en el Ejemplo de Referencia 2
aproximadamente 145ºC (\pm3ºC). En esta ocasión, se observó el
fenómeno de que los cristales una vez fundidos, cristalizaban de
nuevo. Después de eso, se obtuvieron 100 mg (rendimiento: 100%) de
cristales de Tipo C de aripiprazol anhidro. El punto de fusión de
los cristales fue de 150ºC. Los cristales tenían forma de prismas
incoloros.
Los cristales de tipo C de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían una curva endotérmica que era sustancialmente
idéntica a la curva endotérmica del análisis
termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento:
5ºC/minuto) mostrada en la Figura 8. Específicamente, mostraban la
curva endotérmica en torno a los 150,2ºC.
Los cristales de tipo C de aripiprazol anhidro
obtenidos mostraban un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) que era sustancialmente idéntico al
espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) mostrado en la Figura 9.
Específicamente, tenían los picos característicos en
1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm
(m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz,
2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H),
6,43 ppm (d, J=2, 4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H),
7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H),
7,28-1,32 ppm (m, 2H), y 10,00 ppm (s, 1H).
Los cristales de tipo C de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de difracción de rayos X de
polvo que era sustancialmente idéntico al espectro de difracción de
rayos X de polvo mostrado en la Figura 10. Específicamente, tenían
picos característicos en 2\theta = 12,6º, 13,7º, 15,4º, 18,1º,
19,0º, 20,6º, 23,5º y 26,4º.
Los cristales de tipo C de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de IR que era sustancialmente
idéntico al espectro de IR (KBr) mostrado en la Figura 11.
Específicamente, tenían las bandas de absorción de infrarrojos
características en 2939, 2804, 1680, 1375 y 780 cm^{-1}.
Los cristales de tipo C de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de
RMN-C^{13} de sólidos, que era sustancialmente
idéntico al espectro de RMN-C^{13} de sólidos
mostrado en la Figura 12. Específicamente, tenían los picos
característicos en 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2
ppm, 159,9 ppm y 175,2 ppm.
De acuerdo con los datos mencionados antes sobre
la curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico
diferencial (velocidad de calentamiento: 5ºC/minuto) y el espectro
de difracción de rayos X de polvo, se confirmó la formación de los
cristales de tipo C de aripiprazol anhidro.
Cuando se dejaban los cristales de tipo C de
aripiprazol anhidro obtenidos antes durante 24 horas en un desecador
en el que las condiciones se habían ajustado a una humedad del
100%, y una temperatura de 60ºC, los cristales no mostraron una
higroscopicidad mayor del 0,4% (véase la Tabla 1 de más abajo).
Ejemplo
4
(Referencia)
Los cristales de tipo I de aripiprazol anhidro
obtenidos en el Ejemplo de Referencia 2 se añadieron a 200 ml de
tolueno, y se disolvieron calentando a 74ºC. Después de confirmar
que se habían disuelto completamente, la solución de tolueno se
enfrió a 7ºC, y los cristales precipitados se recogieron por
filtración. Los cristales se sometieron a secado al aire tal cual
con el fin de obtener 17,9 g (rendimiento: 89,5%) de cristales de
tipo D de aripiprazol anhidro.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían una curva endotérmica sustancialmente
idéntica a la curva endotérmica del análisis
termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento:
5ºC/minuto) mostrado en la Figura 13. Específicamente, tenía los
picos endotérmicos a aproximadamente 136,8ºC y aproximadamente
141,6º.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) que era sustancialmente
idéntico al espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) mostrado en la Figura 14.
Específicamente, tenían los picos característicos en
1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm
(m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz,
2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H),
6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H),
7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H),
7,28-7,32 ppm (m, 2H), y 10,00 ppm (s, 1H).
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de difracción de rayos X de
polvo que era sustancialmente idéntico al espectro de rayos X de
difracción de polvo mostrado en la Figura 15. Específicamente,
tenía los picos característicos en 2\theta = 8,7º, 11,6º, 16,3º,
17,7º, 18,6º, 20,3º, 23,4º y 25,0º.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de IR que era sustancialmente
idéntico al espectro de IR (KBr) mostrado en la Figura 16.
Específicamente, tenía las bandas de absorción de infrarrojos
características en 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 y 862 cm^{-1}.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de
RMN-C^{13} de sólidos que era sustancialmente
idéntico al espectro de RMN-C^{13} de sólidos
mostrado en la Figura 17. Específicamente, tenía los picos
característicos a 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4
ppm, 158,5 ppm y 174,1 ppm.
De acuerdo con los datos mencionados antes sobre
la curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico
diferencial (velocidad de calentamiento: 5ºC/minuto) y el espectro
de difracción de rayos X de polvo, se confirmó la formación de
cristales de tipo D de aripiprazol anhidro.
Cuando los cristales de tipo D de aripiprazol
anhidro obtenidos antes se dejaron durante 24 horas en un desecador
en el que las condiciones se habían ajustado a una humedad del 100%,
y una temperatura de 60ºC, los cristales no tuvieron una
higroscopicidad mayor del 0,4% (véase la Tabla 1 de más abajo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
(Referencia)
Se disolvieron 1.200 gramos de los cristales de
tipo I de aripiprazol anhidro obtenidos en el Ejemplo de Referencia
2 en 18 litros de tolueno, con calentamiento. Esta solución de
tolueno se enfrió a 40ºC, y se añadieron 36 g de los cristales de
tipo D de aripiprazol anhidro obtenidos en el Ejemplo 12 como
cristales de siembra, después la solución se enfrió a 10ºC y se
dejaron reposar tal cual. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración, se secaron a 60ºC durante 18 horas para obtener
1.073 g (rendimiento: 86,8%) de cristales de tipo D de aripiprazol
anhidro (pureza: 100%). Los cristales tenían forma de placas
incoloras.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
tenían una curva endotérmica sustancialmente idéntica a la curva
endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial
(velocidad de calentamiento: 5ºC/minuto) mostrada en la Figura
13.
Específicamente, tenían los picos endotérmicos
en torno a aproximadamente 136,8ºC y aproximadamente
141,6º.
141,6º.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) que era sustancialmente
idéntico al espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) mostrado en la Figura 14.
Específicamente, tenía los picos característicos a
1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm
(m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz,
2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H),
6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2, 4 Hz, 1H),
7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H),
7,28-7,32 ppm (m, 2H), y 10,00 ppm (s, 1H).
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de difracción de rayos X de
polvo que era sustancialmente idéntico al espectro de difracción de
rayos X de polvo mostrado en la Figura 15. Específicamente, tenía
los picos característicos a 2\theta = 8,7º, 11,6º, 16,3º, 17,7º,
18,6º, 20,3º, 23,4º y 25,0º.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de IR que era sustancialmente
idéntico al espectro de IR (KBr) mostrado en la Figura 16.
Específicamente, tenía las bandas de absorción de infrarrojos
características en 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 y 862 cm^{-1}.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de RMN-C^{13}
de sólidos que era sustancialmente idéntico al espectro de
RMN-C^{13} de sólidos mostrado en la Figura 17.
Específicamente, tenía los picos característicos a 32,1 ppm, 62,2
ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm y 174,1 ppm.
De acuerdo con los datos mencionados antes de la
curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico
diferencial (velocidad de calentamiento: 5ºC/minuto) y el espectro
de difracción de rayos X de polvo, se confirmó la formación de
cristales de tipo D de aripiprazol anhidro.
Cuando los cristales de tipo D de aripiprazol
anhidro obtenidos antes se dejaron durante 24 horas en un desecador
donde las condiciones se habían ajustado a una humedad del 100%, y
una temperatura de 60ºC, los cristales no mostraron una
higroscopicidad mayor del 0,4% (véase la Tabla 1 de más abajo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
(Referencia)
Se disolvieron 40 gramos de los cristales de
tipo I de aripiprazol anhidro obtenidos en el Ejemplo de Referencia
2 en 1.000 ml de acetonitrilo con calentamiento a 80ºC. Esta
solución de acetonitrilo se enfrió a aproximadamente 70ºC
consumiendo aproximadamente 10 minutos, y se mantuvo a esta
temperatura durante aproximadamente 30 minutos para precipitar los
cristales de siembra. A continuación, la temperatura de dicha
solución se elevó lentamente a 75ºC, y los cristales se hicieron
crecer manteniendo esta temperatura durante 1 hora. Después, la
solución se enfrió a 10ºC consumiendo aproximadamente 4 horas, y
los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los
cristales obtenidos de este modo se sometieron a secado al aire
durante la noche, se obtuvieron 37,28 g (rendimiento: 93,2%) de
cristales de tipo E de aripiprazol anhidro (pureza: 100%). El punto
de fusión de estos cristales fue de 145ºC, y los cristales tenían
forma de agujas incoloras.
Los cristales de tipo E de aripiprazol anhidro
tenían una curva endotérmica sustancialmente idéntica a la curva
endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial
(velocidad de calentamiento: 5ºC/minuto) mostrada en la Figura 18.
Específicamente, tenían un pico endotérmico a aproximadamente
146,5º.
Los cristales de tipo E de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) que era sustancialmente
idéntico al espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) mostrado en la Figura 19.
Específicamente, tenían los picos característicos a
1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm
(m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz,
2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H),
6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H),
7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H),
7,28-7,32 ppm (m, 2H), y 10,00 ppm (s, 1H).
Los cristales de tipo E de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de difracción de rayos X de
polvo que era sustancialmente idéntico al espectro de difracción de
rayos X de polvo mostrado en la Figura 20. Específicamente, tenían
los picos característicos a 2\theta = 8,0º, 13,7º, 14,6º, 17,6º,
22,5º y 24,0º.
Los cristales de tipo E de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de IR que era sustancialmente
idéntico al espectro de IR (KBr) mostrado en la Figura 21.
Específicamente, tenían las bandas de absorción de infrarrojos
características a 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 y 774
cm^{-1}.
De acuerdo con los datos de la curva endotérmica
del análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de
calentamiento: 5ºC/minuto) y el espectro de difracción de rayos X de
polvo, se confirmó la formación de los cristales de tipo E de
aripiprazol anhidro.
Cuando los cristales de tipo E de aripiprazol
anhidro obtenidos antes se dejaban durante 24 horas en un desecador
en el que se habían ajustado las condiciones a una humedad del 100%,
y una temperatura de 60ºC, los cristales no mostraban una
higroscopicidad mayor del 0,4% (véase la Tabla 1 de más abajo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
(Referencia)
Se suspendieron 140 gramos de cristales de tipo
I de aripiprazol anhidro obtenidos en el Ejemplo de Referencia 2 en
980 ml de acetona y se continuó a reflujo durante 7,5 horas con
agitación. A continuación, la suspensión se filtró en condiciones
de calor, y los cristales separados se sometieron a secado al aire
durante 16 horas a la temperatura ambiente, se obtuvieron 86,19 g
(rendimiento: 61,6%) de los cristales de tipo F de aripiprazol
anhidro (pureza: 100%). Los cristales tenían forma de prismas
incoloros.
Los cristales de tipo F de aripiprazol anhidro
tenían una curva endotérmica sustancialmente idéntica a la curva
endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial
(velocidad de calentamiento: 5ºC/minuto) mostrado en la Figura 22.
Específicamente, tenían los picos exotérmicos a aproximadamente
137,5ºC y aproximadamente 149,8ºC.
Los cristales de tipo F de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) que era sustancialmente
idéntico al espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) mostrado en la Figura 23.
Específicamente, tenían los picos característicos a
1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm
(m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz,
2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H),
6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2, 4 Hz, 1H),
7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H),
7,28-7,32 ppm (m, 2H), y 10,00 ppm (s, 1H).
Los cristales de tipo F de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de difracción de rayos X de
polvo que era sustancialmente idéntico al espectro de difracción de
rayos X de polvo mostrado en la Figura 24. Específicamente, tenían
los picos característicos a 2\theta = 11,3º, 13,3º, 15,4º, 22,8º,
25,2º y 26,9º.
Los cristales de tipo F de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de IR que era sustancialmente
idéntico al espectro de IR (KBr) mostrado en la Figura 25.
Específicamente, tenían las bandas de absorción de infrarrojos
características en 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 y
790 cm^{-1}.
De acuerdo con los datos de la curva endotérmica
del análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de
calentamiento: 5ºC/minuto) y el espectro de difracción de rayos X de
polvo, se confirmó la formación de cristales de tipo F de
aripiprazol anhidro.
Cuando los cristales de tipo F de aripiprazol
anhidro obtenidos antes se dejaron durante 24 horas en un desecador
en el que las condiciones se habían ajustado a una humedad del 100%,
y una temperatura de 60ºC, los cristales no mostraron una
higroscopicidad mayor del 0,4% (véase la Tabla 1 de más abajo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
(Referencia)
a) Los cristales de Tipo I de aripiprazol
anhidro (10 g) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 2 se cargaron
en una bandeja redonda de acero inoxidable (diámetro: 80 mm), y se
calentaron a aproximadamente 170ºC con el fin de fundirlos
completamente. Cuando este líquido fundido se enfrió, se solidificó
claramente en forma de un sólido de color pardo pálido, el sólido
se despegó de la bandeja redonda de acero inoxidable, y se
obtuvieron 9,8 g (rendimiento: 98%) de aripiprazol anhidro en
estado vítreo. El producto en estado vítreo obtenido se caracterizó
por no tener un pico significativo observado en la determinación por
rayos X de polvo (véase la Figura 31).
De acuerdo con el análisis
termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento:
5ºC/minuto), como se muestra en la Figura 30, se observó un pico
exotérmico de los cristales de tipo B de aripiprazol anhidro en
torno a 86,5ºC. Mientras, se observó un pico endotérmico de los
cristales de tipo B de aripiprazol anhidro debido a la fusión en
torno a 140,1ºC.
b) Cuando el estado vítreo del aripiprazol
anhidro obtenido en el Ejemplo 16-a) se cargó en un
recipiente sellado y se dejó reposar a la temperatura ambiente
durante aproximadamente 6 meses, se obtuvieron cristales de tipo G
de aripiprazol anhidro que tenían color blanco cambiando el color
desde pardo pálido (25 g, rendimiento: 100%). Punto de fusión: 138
a 139ºC.
Los cristales de tipo G de aripiprazol anhidro
tenían una curva endotérmica que era sustancialmente idéntica a la
curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial
(velocidad de calentamiento: 5ºC/min.) mostrada en la Figura 26,
más concretamente, tienen un pico endotérmico en torno a 141,0ºC y
un pico endotérmico en torno a 122,7ºC.
Los cristales de tipo G de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de RMN-H^{1}
que era sustancialmente idéntico al espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS)
mostrado en la Figura 27. Específicamente, tienen picos
característicos en 1,55-1,63 ppm (m, 2H),
1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm
(m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t,
J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3
Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4
Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm
(m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) y 10,00 ppm (s,
1H).
Los cristales de tipo G de aripiprazol anhidro
obtenidos como antes tenían un espectro de difracción de rayos X de
polvo que era sustancialmente idéntico al espectro de difracción de
rayos X de polvo mostrado en la Figura 28. Específicamente, tienen
picos característicos en 2\theta = 10,1º, 12,8º, 15,2º, 17,0º,
17,5º, 19,1º, 20,1º, 21,2º, 22,4º, 23,3º, 24,5º y 25,8º.
Los cristales de tipo G de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de IR que era sustancialmente
idéntico al espectro de IR (KBr) mostrado en la Figura 29.
Específicamente, tienen bandas de absorción de infrarrojo en 2942,
2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 y 787 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
(Referencia)
a) Preparación de comprimidos de 30 mg que
contienen cristales de tipo B de aripiprazol anhidro. Se cargaron
aripiprazol anhidro (cristales de tipo B) (4.500 g), lactosa (17.100
g), almidón de maíz (3.000 g) y celulosa cristalina (3.000 g) en
una secadora de granulación de lecho fluidificado
(NEW-MARUMERIZER Modelo: NQ-500,
fabricada por FUJI PAUDAL CO., LTD.), y estos ingredientes de
granulación se mezclaron fluidificando durante aproximadamente 3
minutos con una temperatura de entrada del aire de 70ºC, una
velocidad de flujo del aire de 10-15 m^{3}/min.
Adicionalmente, los ingredientes de granulación se continuaron
fluidificando en las mismas condiciones, y se pulverizaron con
aproximadamente 12.000 g de solución acuosa al 5% de
hidroxipropilcelulosa para obtener gránulos húmedos. Los gránulos
húmedos se secaron a una temperatura de entrada del aire de 85ºC,
durante aproximadamente 30 minutos. Los gránulos secos obtenidos
contenían 3, 6% de agua (medido mediante el método del Ejemplo de
Referencia 4). (Rendimiento: 96%). Los gránulos secos se
clasificaron por tamaño haciéndolos pasar a un molino (FIOLE
F-0: fabricado por TOKUJU CORPORATION).
Se añadió aproximadamente 1% en peso de
estearato de magnesio a los gránulos clasificados por tamaño y se
mezclaron, luego los gránulos se suministraron a una máquina para
comprimidos (una prensa de comprimidos individual giratoria, VIRGO:
fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), y se obtuvieron
comprimidos, pesando cada uno 190 mg.
b) Los comprimidos (5 kg) obtenidos en el
Ejemplo 9-a) se cargaron en una secadora de
ventilador (AQUA COATER AQC-48T, fabricada por
FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.), y se secaron a una temperatura de
entrada de 90ºC, una velocidad de flujo de aire de 2 m^{2}/min
durante 6 horas. Los gránulos secos obtenidos contenían un 3,3% de
agua (medido mediante el método del Ejemplo de Referencia 4).
c) Los comprimidos secos (3 kg) obtenidos en el
Ejemplo 9-a) se cargaron en una secadora de vacío
(secadora de granulación de vacío, VG-50: fabricada
por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), y se secaron a una temperatura
de la camisa de 80ºC, a presión reducida de 5 mmHg de grado de vacío
durante 4 horas. Los comprimidos secos obtenidos contenían 2,7% de
agua (medido mediante el método del Ejemplo de Referencia 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
(Referencia)
- a)
- Mediante procedimientos similares a los del Ejemplo 9-a), se obtuvieron comprimidos (que contenían cristales de tipo I de aripiprazol anhidro obtenidos en el Ejemplo de Referencia 2), pesando cada uno 190 mg.
- b)
- Los comprimidos se secaron mediante procedimientos similares a los del Ejemplo 9-b), excepto que la temperatura de entrada del aire era de 100ºC y se secaron durante 1 hora.
- c)
- Los comprimidos se secaron mediante procedimientos similares a los del Ejemplo 9-b), excepto que la temperatura de entrada del aire fue de 100ºC y se secaron durante 3 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
(Referencia)
Mediante procedimientos similares a los del
Ejemplo 9-a), se obtuvieron comprimidos, que pesaban
cada uno 190 mg, que contenían cristales de tipo C de aripiprazol
anhidro.
Ejemplo
12
Mediante procedimientos similares a los del
Ejemplo 9-a), se obtuvieron comprimidos, que pesaban
cada uno 190 mg, que contenían cristales de tipo D de aripiprazol
anhidro.
Ejemplo
13
(Referencia)
- a)
- Se cargaron cristales de aripiprazol hidratados (156 g) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 3, lactosa (570 g), almidón de maíz (100 g) y celulosa cristalina (100 g) en una secadora de granulación de lecho fluidificado (NEW-MARUMERIZER, NQ-160: fabricada por FUJI POWDAL CO., LTD.), y estos ingredientes de granulación se mezclaron mediante fluidificación durante aproximadamente 3 minutos con una temperatura del aire de entrada de 60ºC, velocidad de flujo de aire de 1,0-1,5 m^{3}/min, y girando el disco a una velocidad de rotación de 400 rpm. Adicionalmente, los ingredientes de granulación se continuaron fluidificando en las mismas condiciones, y se pulverizaron aproximadamente 500 g de solución acuosa al 4% de hidroxipropilcelulosa para obtener gránulos húmedos. La temperatura del aire de entrada se elevó a 85ºC, y se secaron hasta que la temperatura del producto alcanzó los 46ºC. Los gránulos secos obtenidos fueron clasificados por tamaños haciéndolos pasar por un tamiz de 850 \mum. Los gránulos secos contenían un 4,37% de agua (medida mediante el método del Ejemplo de Referencia 4).
- b)
- Los gránulos secos (200 g) obtenidos en el Ejemplo 13-a fueron cargados en una secadora de lecho fluidificado (multiplex, MP-01: fabricada por POWREX CORPORATION), y se secaron a una temperatura del aire de entrada de 85ºC, una velocidad de flujo del aire de 0,5 m^{3}/min durante 2 horas. Los gránulos secos contenían un 3,50% de agua (medido mediante el método del Ejemplo de Referencia 4).
- c)
- Los gránulos secos (100 g) obtenidos en el Ejemplo 13-a fueron cargados en una secadora de vacío (secadora de granulación a vacío LCV-232: fabricada por TABAI CO., TLD.), y secados a una temperatura de la bandeja de 80ºC, aproximadamente 760 mm Hg de grado de vacío durante 2 horas. Los gránulos secos fueron secados adicionalmente de un modo similar durante 6 horas. Los gránulos secos contenían un 3,17% de agua (secándose el producto durante 2 horas: medido mediante el método del Ejemplo de Referencia 4). Los gránulos adicionalmente secos contenían un 2,88% de agua (secándose el producto durante 6 horas: medido mediante el método del Ejemplo de Referencia 4).
- d)
- Se añadió aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio a los gránulos clasificados por tamaños obtenidos en el Ejemplo 13-c) y se mezclaron, después los gránulos mixtos fueron introducidos en una máquina para comprimidos (Máquina para comprimidos de tipo sencillo Núm. 2B: fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), y se formaron comprimidos con un troquel, teniendo cada comprimido 191 mg de peso.
- e)
- Se añadió aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio a los gránulos clasificados por tamaños obtenidos en el Ejemplo 13-c) y se mezclaron, después los gránulos mezclados fueron introducidos en una máquina para comprimidos (Máquina para comprimidos de tipo sencillo Núm. 2B: fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), y se formaron comprimidos con un troquel, teniendo cada comprimido 191 mg de peso.
Cada uno de los comprimidos de las preparaciones
orales sólidas farmacéuticas obtenidas previamente fue mantenido,
respectivamente al descubierto a 25ºC/60% de HR durante 6 meses, y a
40ºC/75% de HR durante 1 semana, después se midieron sus
velocidades de disolución mediante los siguientes métodos. Las
velocidades de disolución obtenidas 60 minutos después de la
exposición se muestran en las Tablas 2 y 3. Las velocidades de
disolución al cabo de 60 minutos, utilizando los comprimidos
mantenidos al descubierto a 40ºC/75% de HR durante 2 semanas, se
muestran en las Tablas 4 y 5. Las velocidades de disolución al cabo
de 60 minutos, utilizando los comprimidos mantenidos al descubierto
a 40ºC/75% de HR durante 1 semana, se muestran en la Tabla 6.
Equipo para el ensayo de disolución: USP
Modelo: NTR-6100 (fabricado por
TOYAMA SANGYO CO., LTD.)
Modelo: DT-610 (fabricado por
JASCO CORPORATION)
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se sometió a ensayo un comprimido (que contenía
15 mg de cristales de aripiprazol anhidro o hidratado) utilizando
900 ml de solución tampón de ácido acético (pH 5,0) (Nota: 1) como
solución de ensayo, y haciendo girar una paleta a 100 rpm según el
método de USP (United States Pharmacopoeia) (Nota: 2).
Las soluciones de ensayo obtenidas
respectivamente a los 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos
y 60 minutos después del inicio del ensayo fueron denominadas T10,
T20, T30, T45 y T60.
Por otra parte, se pesaron exactamente
aproximadamente 0,05 g de muestra patrón de aripiprazol, se
disolvieron en etanol (95%) de manera que se formaran exactamente
50 ml de solución en etanol. Se tomaron exactamente veinte (20 ml)
de esta solución en etanol, y se prepararon exactamente 1.000 ml de
la solución patrón añadiendo 0,01 moles/litro de solución de
reactivo de ácido clorhídrico (Nota: 3).
Las soluciones de ensayo y la solución patrón
fueron sometidas a filtración, respectivamente utilizando un filtro
que tenía microporos de 10 a 20 \mum de diámetro, después cada uno
de los productos filtrados fue introducido en un espectrofotómetro
instalado con una célula de flujo (longitud de la célula: 10 mm), y
se midió la absorbancia a una longitud de onda a 249 nm y la
absorbancia a una longitud de onda de 325 nm y se determinaron las
diferencias entre las absorbancias denominadas At10, At20, At30,
At45, At60 y As, respectivamente.
Tras las mediciones, las soluciones de ensayo de
T10, T20, T30 y T45 se volvieron a colocar en los recipientes de
ensayo respectivamente. Adicionalmente, se realizaron procedimientos
similares con otras 5 muestras de las soluciones de ensayo.
Velocidad de
disolución (%) referente a la cantidad indicada de aripiprazol =
Cantidad de la muestra patrón de aripiprazol (mg) x At x As x
9/5 x
20/C
donde,
At: At10, At20, At30, At45 o At60
As: solución patrón
C: Cantidad indicada de aripiprazol (mg)
(Nota:
1)
Se añadió agua a 1,97 g de ácido acético (100) y
9,15 g de acetato de sodio-trihidrato para formar
1.000 ml de solución (0,1 moles/litro).
(Nota:
2)
Método de la paleta
(Nota:
3)
Se añadió agua a 100 ml de ácido clorhídrico de
0,1 moles/litro (Nota: 4) para formar 1.000 ml de solución
(Nota:
4)
Se añadió agua a 0,9 ml de ácido clorhídrico
para formar 1.000 ml de solución.
Se sometió a ensayo un comprimido de las
preparaciones orales sólidas farmacéuticas (que contenía 30 mg de
cristales de aripiprazol anhidro o hidratado) utilizando 900 ml de
solución tampón de ácido acético (pH 5,0) (Nota: 5) como solución
de ensayo, y para realizar el ensayo se hizo girar una paleta a 75
rpm según el método de USP (United States Pharmacopoeia) (Nota:
6).
Las soluciones de ensayo obtenidas
respectivamente a los 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos
y 60 minutos después del inicio del ensayo fuero denominadas T10,
T20, T30, T45 y T60.
Por otra parte, se pesaron exactamente
aproximadamente 0,05 g de muestra patrón de aripiprazol, y se
disolvieron en etanol (95%) de manera que se formaran exactamente
50 ml de solución en etanol. Se tomaron exactamente veinte (20 ml)
de la solución en etanol, y se prepararon exactamente 1.000 ml de la
solución patrón añadiendo 0,01 moles/litro de solución de reactivo
de ácido clorhídrico (Nota: 7).
Las soluciones de ensayo y la solución patrón
fueron sometidas a filtración, respectivamente utilizando un filtro
que tenía microporos de 10 a 20 \mum de diámetro, después cada uno
de los productos filtrados fue introducido en un espectrofotómetro
en el que se había instalado una célula de flujo (longitud de la
célula: 10 mm), y se midió la absorbancia a una longitud de onda de
249 nm y la absorbancia a una longitud de onda de 325 nm y las
diferencias entre las absorbancias fueron denominadas At10, At20,
At30, At45, At60 y As, respectivamente.
Tras las mediciones, las soluciones de ensayo de
T10, T20, T30 y T45 se volvieron a colocar en los recipientes de
ensayo respectivamente. Adicionalmente, se realizaron procedimientos
similares con otras 5 muestras de las soluciones de ensayo.
Velocidad de
disolución (%) referente a la cantidad indicada de aripiprazol =
Cantidad de la muestra patrón de aripiprazol (mg) x At x As x
9/5 x
20/C
donde,
At: At10, At20, At30, At45 o At60
As: solución patrón
C: Cantidad indicada de aripiprazol (mg)
(Nota:
5)
Se añadió agua a 1,91 g de ácido acético (100) y
2,99 g de acetato de sodio-trihidrato para formar
1.000 ml de solución (0,05 moles/litro).
(Nota:
6)
Método de la paleta
(Nota:
7)
Se añadió agua a 100 ml de ácido clorhídrico de
0,1 moles/litro (Nota: 8) para formar 1.000 ml de solución
(Nota:
8)
Se añadió agua a 0,9 ml de ácido clorhídrico
para formar 1.000 ml de solución
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede observar claramente a partir de
los datos mostrados en la Tabla 3, cuando los comprimidos de 30 mg
(Ejemplos 10-a), 10-b) y
10-c)) que contenían cristales de aripiprazol
anhidro convencionales se secaban adicionalmente y se mantenían al
descubierto a 40ºC/75% HR durante 2 semanas, las velocidades de
disolución de los comprimidos obtenidos 60 minutos después del
ensayo a pH 4,5 tenían velocidades de disolución que mantenían la
concentración de fármaco máxima (Cmax).
Como se puede observar claramente a partir de
los datos mostrado en la Tabla 4, cuando los comprimidos de 30 mg
(Ejemplo 11) que contenían cristales de tipo C de aripiprazol
anhidro y los comprimidos de 30 mg (Ejemplo 12) que contenían
cristales de tipo D de aripiprazol anhidro se mantenían al
descubierto a 40ºC/75% HR durante 2 semanas, las velocidades de
disolución de los comprimidos obtenidos 60 minutos después del
ensayo a pH 4,0 no disminuían sustancialmente.
Como se puede observar claramente a partir de
los datos mostrados en la Tabla 5, cuando los comprimidos de 30 mg
(Ejemplos 13-d) y 13-e)) preparados
a partir de gránulos de hidrato de aripiprazol convencionales se
secaban dos veces, y se mantenían al descubierto a 40ºC/75% HR
durante 1 semana, las velocidades de disolución de los comprimidos
obtenidos 60 minutos después del ensayo a pH 4,5 tenían velocidades
de disolución que mantenían la máxima concentración de fármaco
(Cmax).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método habitual, se preparó
una preparación para comprimidos que contenía los ingredientes
mencionados antes por 1 comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencias)
En los siguientes ejemplos se utilizó una
sustancia fármaco de aripiprazol formada moliendo o pulverizando
primero el hidrato convencional de aripiprazol y calentándolo
después para formar la forma anhidra (cristales B anhidros).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
1
Se prepararon comprimidos de fusión instantánea
como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes excepto el estearato de
magnesio fueron combinados en una mezcladora en V comercial en
proporciones geométricas durante 5 minutos cada uno hasta que se
hubieron añadido todos. Después se añadió el estearato de magnesio
y la mezcla se combinó durante tres minutos más. La formulación
mezclada fue compactada a una presión de 30-35
kgF/cm^{2} en un compactador comercial equipado con un orificio de
manera que los productos compactados están en forma de cintas. Las
cintas se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 30 (600
micras) para formar gránulos estables de aproximadamente 150 a 400
micras.
La intragranulación fue situada en la mezcladora
y a esto se le añadieron el Avicel® PH200 y la crospovidona y se
mezclaron durante cinco minutos. Luego se añadió el estearato de
magnesio y la mezcla se combinó durante 3 minutos más para formar
la mezcla final. Los comprimidos comprimidos a partir de allí tenían
una fuerza de rotura de 2,3 kP (3,5 SCU) y se disgregaban en 10
segundos en 5 ml de agua. La formulación combinada final demostró
un flujo excelente y estuvo libre de otros problemas tales como el
desportillado, el afloramiento y la adherencia. Se ha descubierto
que la utilización de Avicel® PH 102 como ingrediente de la
intragranulación y de Avicel® PH200 para la extragranulación
intensifica la calidad de los comprimidos resultantes.
Ejemplo de Formulación
2
Se prepararon comprimidos de fusión instantánea
que contenían una combinación de dos grados de silicato de calcio
como sigue:
Los ingredientes excepto el estearato de
magnesio fueron combinados en una mezcladora en V comercial en
proporciones geométricas durante 5 minutos cada uno hasta que se
hubieron añadido todos. Se añadió el estearato de magnesio y la
mezcla se combinó durante tres minutos más. La formulación mezclada
fue compactada, y tamizada para formar gránulos estables según el
procedimiento del Ejemplo de Formulación 1.
La intragranulación fue situada en la mezcladora
y a esto se le añadieron el Avicel® PH 200 y la crospovidona y se
mezclaron durante cinco minutos. Luego se añadió el estearato de
magnesio y la mezcla se combinó durante 3 minutos más para formar
la mezcla final. Los comprimidos comprimidos a partir de allí tenían
una fuerza de rotura de 2,0 kP (3,1 SCU) y se disgregaban en 10
segundos en 5 ml de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
3
Se prepararon comprimidos de fusión instantánea
que contenían aripiprazol, un fármaco antiesquizofrénico como
sigue:
Los ingredientes excepto el estearato de
magnesio fueron combinados en una mezcladora en V comercial en
proporciones geométricas durante 5 minutos cada uno hasta que se
hubieron añadido todos. Se añadió el estearato de magnesio y la
mezcla se combinó durante tres minutos más. La formulación mezclada
fue compactada, y tamizada para formar gránulos estables según el
procedimiento del Ejemplo de Formulación 1.
La intragranulación fue situada en la mezcladora
y a esto se añadieron el Avicel® PH 200 y la crospovidona y se
mezclaron durante cinco minutos. Luego se añadió el estearato de
magnesio y la mezcla se combinó durante 3 minutos más para formar
la mezcla final. Los comprimidos comprimidos a partir de allí tenían
una fuerza de rotura de 2,0 kP (3,1 SCU) y se disgregaban en 10
segundos en 5 ml de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
4
Se prepararon comprimidos de fusión instantánea
que contenían aripiprazol, como sigue:
Los ingredientes excepto el estearato de
magnesio fueron combinados en una mezcladora en V comercial en
proporciones geométricas durante 5 minutos cada uno hasta que se
hubieron añadido todos. Se añadió el estearato de magnesio y la
mezcla se combinó durante tres minutos más. La formulación mezclada
fue compactada, y tamizada para formar gránulos estables según el
procedimiento del Ejemplo de Formulación 1.
La intragranulación fue situada en la mezcladora
y a esto se le añadieron el Avicel® PH 200 y la crospovidona y se
mezclaron durante cinco minutos. Luego se añadió el estearato de
magnesio y la mezcla se combinó durante 3 minutos más para formar
la mezcla final. Los comprimidos comprimidos a partir de allí tenían
una fuerza de rotura de 2,3 kP (3,5 SCU) y se disgregaban en 10
segundos en 5 ml de agua.
Claims (11)
1. Cristales D de Aripiprazol Anhidro que tienen
un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos
característicos a 2\theta = 8,7º, 11,6º, 16,3º, 17,7º, 18,6º,
20,3º, 23,4º y 25,0º.
2. Cristales D de Aripiprazol Anhidro de acuerdo
con la reivindicación 1, que tienen bandas de absorción de
infrarrojo concretas a 2946, 1681, 1375, 1175 y 862 cm^{-1} en el
espectro de IR (KBr).
3. Cristales D de Aripiprazol Anhidro de acuerdo
con la reivindicación 1, que muestran un pico endotérmico en torno
a aproximadamente 136,8ºC y 141,6ºC en el análisis
termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento
5ºC/min).
4. Cristales D de Aripiprazol Anhidro de acuerdo
con la reivindicación 1, que tienen un espectro de
RMN-C^{13} de sólidos que tienen picos
característicos a 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4
ppm, 158,4 ppm y 174,1 ppm.
5. Cristales D de Aripiprazol Anhidro de acuerdo
con la reivindicación 1, que tienen todas las propiedades físicas
definidas en las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un procedimiento para preparar Cristales D de
Aripiprazol Anhidro de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado por la recristalización en tolueno.
7. Una composición farmacéutica que comprende
los Cristales D de Aripiprazol Anhidro de acuerdo con la
reivindicación 1, junto con portadores farmacéuticamente
aceptables.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, que comprende Cristales D de Aripiprazol
Anhidro definidos en la reivindicación 5, junto con portadores
farmacéuticamente aceptables.
9. Un procedimiento para la preparación de
gránulos, caracterizado por la granulación húmeda de los
Cristales D de Aripiprazol Anhidro definidos en la reivindicación
1, secado de los gránulos obtenidos de 70 a 100ºC y su
clasificación por tamaños, posterior secado de los gránulos
clasificados por tamaños de 70 a 100ºC otra vez.
10. Un procedimiento para la fabricación de una
preparación oral sólida farmacéutica, caracterizado por el
secado de una preparación oral sólida farmacéutica que comprende los
Cristales D de Aripiprazol Anhidro definidos en la reivindicación 1
y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de 70 a
100ºC.
11. La preparación oral sólida farmacéutica que
comprende los Cristales D de Aripiprazol Anhidro definidos en la
reivindicación 1 y uno o más portadores farmacéuticamente
aceptables, donde dicha preparación oral sólida farmacéutica tiene
al menos una velocidad de disolución seleccionada del grupo que
consiste en 60% o más a pH 4,5 después de 30 minutos, 70% o más a
pH 4,5 después de 60 minutos, y 55% o más a pH 5,0 después de 60
minutos.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001-290645 | 2001-09-25 | ||
JP2001290645 | 2001-09-25 | ||
JP2001-348276 | 2001-11-14 | ||
JP2001348276 | 2001-11-14 | ||
CA2379005 | 2002-03-27 | ||
CA 2379005 CA2379005A1 (en) | 2001-09-25 | 2002-03-27 | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2343220T3 true ES2343220T3 (es) | 2010-07-26 |
Family
ID=27171631
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02782507T Expired - Lifetime ES2261750T3 (es) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Substancia farmaceutica de aripiprazol que tiene una higroscopicidad reducida y metodos de preparacion asociados. |
ES08000360T Expired - Lifetime ES2343602T3 (es) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Medicamento a base de aripidrazol con una higroscopicidad reducida (cristal e) y su procedimiento de preparacion. |
ES08000359T Expired - Lifetime ES2343220T3 (es) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Medicamento a base de aripiprazol (cristal d) que tiene higroscopicidad reducida y su procedimiento de preparacion. |
ES08000357T Expired - Lifetime ES2343219T3 (es) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Medicamento a base de aripiprazol (cristal f) que tiene higroscopicidad reducida y su procedimiento de preparacion. |
ES04002427.5T Expired - Lifetime ES2343179T5 (es) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Sustancia farmacéutica de aripiprazol con higroscopicidad reducida y método de preparación de la misma |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02782507T Expired - Lifetime ES2261750T3 (es) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Substancia farmaceutica de aripiprazol que tiene una higroscopicidad reducida y metodos de preparacion asociados. |
ES08000360T Expired - Lifetime ES2343602T3 (es) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Medicamento a base de aripidrazol con una higroscopicidad reducida (cristal e) y su procedimiento de preparacion. |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08000357T Expired - Lifetime ES2343219T3 (es) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Medicamento a base de aripiprazol (cristal f) que tiene higroscopicidad reducida y su procedimiento de preparacion. |
ES04002427.5T Expired - Lifetime ES2343179T5 (es) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Sustancia farmacéutica de aripiprazol con higroscopicidad reducida y método de preparación de la misma |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (20) | US20040058935A1 (es) |
EP (6) | EP1925308B1 (es) |
JP (3) | JP3760264B2 (es) |
CN (16) | CN101434574B (es) |
AR (2) | AR033485A1 (es) |
AT (5) | ATE465736T1 (es) |
AU (1) | AU2002334413C1 (es) |
BR (1) | BR0205391A (es) |
CA (6) | CA2426921C (es) |
CY (1) | CY1118195T1 (es) |
DE (5) | DE60210409T2 (es) |
DK (5) | DK1927355T3 (es) |
ES (5) | ES2261750T3 (es) |
HU (1) | HUP0600141A3 (es) |
IL (3) | IL153838A0 (es) |
MX (1) | MXPA03000440A (es) |
NO (7) | NO328134B1 (es) |
PE (1) | PE20090124A1 (es) |
PL (1) | PL225415B1 (es) |
PT (5) | PT1927357E (es) |
SI (4) | SI1927355T1 (es) |
UA (1) | UA84764C2 (es) |
WO (1) | WO2003026659A1 (es) |
Families Citing this family (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR032641A1 (es) * | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
US8703772B2 (en) | 2001-09-25 | 2014-04-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
EP1542668B1 (en) | 2002-08-20 | 2009-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Aripiprazole complex formulation and method |
WO2004043358A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same |
AR042806A1 (es) | 2002-12-27 | 2005-07-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo |
PL211975B1 (pl) | 2002-12-27 | 2012-07-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną karbostyrylu i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny oraz jej zastosowanie do leczenia zaburzeń nastroju |
CA2676216A1 (en) † | 2003-01-09 | 2004-07-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Aripiprazole |
US20060270683A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-11-30 | Lohray Braj B | Polymorphs of aripiprazole |
JP4693778B2 (ja) | 2003-05-23 | 2011-06-01 | 大塚製薬株式会社 | 気分障害を治療するためのカルボスチリル誘導体及び気分安定薬 |
WO2005009990A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Hetero Drugs Limited | Aripiprazole crystalline forms |
UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
TWI371274B (en) * | 2003-10-23 | 2012-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size |
MXPA06004489A (es) | 2003-10-23 | 2006-06-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | Formulacion y metodo de aripiprazol inyectable esteril de liberacion controlada. |
US7714129B2 (en) | 2003-12-16 | 2010-05-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II |
US7504504B2 (en) * | 2003-12-16 | 2009-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods of preparing aripiprazole crystalline forms |
WO2005077904A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-08-25 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparing aripiprazole |
CN1914176A (zh) | 2004-02-05 | 2007-02-14 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备阿立哌唑的方法 |
US7507823B2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of making aripiprazole particles |
EP1797039A1 (en) * | 2004-09-13 | 2007-06-20 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of polymorphs, solvates of aripiprazole using aripiprazole acid salts |
WO2006038220A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Suven Life Sciences Limited | Novel intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the novel intermediates and aripiprazole |
CN100338038C (zh) * | 2004-10-14 | 2007-09-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 阿立派唑的新晶型及其制备方法 |
EP1812397A1 (en) * | 2004-11-18 | 2007-08-01 | Synthon B.V. | Process of making crystalline aripiprazole |
WO2006053780A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Synthon B.V. | Crystalline aripiprazole solvates |
US7884205B2 (en) * | 2005-01-27 | 2011-02-08 | Sandoz Ag | Salts of aripiprazole |
EP1686117A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-02 | Sandoz AG | Polymorph and solvates of aripiprazole |
WO2006097343A1 (en) † | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Synthon B.V. | Process of making crystalline type ii aripiprazole |
CA2600542A1 (en) | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Synthon B.V. | Pharmaceutical tablets of crystalline type ii aripiprazole |
TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
US20090247542A1 (en) * | 2005-04-15 | 2009-10-01 | Medichem, S.A. | Syntheses and preparations of polymorphs of crystalline aripiprazole |
CN100432053C (zh) * | 2005-06-07 | 2008-11-12 | 上海医药工业研究院 | 阿立哌唑晶型及其制备方法 |
HUP0500683A3 (en) * | 2005-07-14 | 2009-03-30 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | New arylpiprazole salts for producing pharmaceutical composition |
US20070014853A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Ilan Zalit | Pharmaceutical dosage form containing novel pharmaceutical granulate |
US20070014864A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel pharmaceutical granulate |
US20070014854A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Ilan Zalit | Novel granulation process |
EP1793801A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-06-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel granulation process and granulate produced therefrom |
JP2009508859A (ja) * | 2005-09-15 | 2009-03-05 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子アリピプラゾール製剤 |
EP1934183A1 (en) | 2005-09-29 | 2008-06-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Methods of preparing anhydrous aripiprazole form ii |
CZ299485B6 (cs) * | 2005-10-11 | 2008-08-13 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby aripiprazolu |
TW200800202A (en) * | 2005-12-22 | 2008-01-01 | Teva Pharma | Processes for reducing particle size of aripiprazole |
DE602006006536D1 (de) * | 2006-01-05 | 2009-06-10 | Teva Pharma | Trockene Aripiprazolformulierungen |
ATE419837T1 (de) * | 2006-01-05 | 2009-01-15 | Teva Pharma | Feuchtgranulierungsmethode zur herstellung pharmazeutischer aripiprazolzusammensetzungen |
TWI394753B (zh) | 2006-03-17 | 2013-05-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 新穎替妥牟拉(tetomilast)晶體 |
US20060223820A1 (en) * | 2006-03-21 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof |
US7799790B2 (en) | 2006-07-20 | 2010-09-21 | Helm Ag | Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof |
EP1880714A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-23 | Helm AG | Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof |
TR200604349A2 (tr) | 2006-08-15 | 2008-03-21 | NOBEL İLAÇ SANAYii VE TiCARET A.Ş. | Aripiprazol içeren farmasötik bileşimler |
GB0618879D0 (en) | 2006-09-26 | 2006-11-01 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
WO2008059518A2 (en) * | 2006-09-28 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing crystalline aripiprazole |
US8039621B2 (en) * | 2006-10-24 | 2011-10-18 | Cambrex Charles City, Inc. | Process for preparing anhydrous Aripirazole type I |
ECSP077628A (es) | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
UA96342C2 (en) * | 2007-06-25 | 2011-10-25 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Microspheres having core/shell structure |
HUE036214T2 (hu) | 2007-07-31 | 2018-06-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | Eljárások aripiprazol-szuszpenzió és fagyasztva szárított készítmény elõállítására |
PL2082735T3 (pl) | 2008-01-23 | 2011-05-31 | Helm Ag | Amorficzny arypiprazol i sposób jego wytwarzania |
WO2010079506A2 (en) | 2008-06-23 | 2010-07-15 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition of aripiprazole |
EP2233471A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-09-29 | Adamed Sp. z o.o. | A salt of 7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4.dihydro-2(1h)-quinolinone with 5-sulfosalicylic acid and its preparation process |
WO2010106551A2 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-23 | Neuland Laboratories Ltd. | A process for the manufacture of pure anhydrous aripiprazole form b |
EP2238976B1 (en) | 2009-04-03 | 2012-06-27 | Hexal AG | Oral films comprising 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro- 1H-quinolin-2-one base or salts or hydrates thereof |
EA201200485A1 (ru) | 2009-09-15 | 2012-10-30 | Рациофарм Гмбх | Перорально распадающаяся фармацевтическая лекарственная форма, содержащая арипипразол |
CN102372672B (zh) * | 2010-08-24 | 2014-06-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 低吸湿性阿立哌唑晶体iv、制备方法及其应用 |
CN101948426A (zh) * | 2010-09-13 | 2011-01-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备阿立哌唑晶型b的新方法 |
JP2012121850A (ja) * | 2010-12-09 | 2012-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
CN102060763B (zh) * | 2010-12-27 | 2012-11-14 | 齐鲁制药有限公司 | 微粉型阿立哌唑晶型ⅰ或ⅱ的制备方法 |
WO2012129156A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | Alkermes, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters |
WO2012131451A1 (en) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for producing aripiprazole in anhydrous type i crystals |
KR101340214B1 (ko) | 2011-03-31 | 2013-12-10 | 주식회사 대웅제약 | 무수 아리피프라졸 ⅱ형 결정의 제조방법 |
JO3410B1 (ar) | 2011-06-07 | 2019-10-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد |
GB2505860B (en) * | 2011-06-27 | 2018-10-31 | Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Corp | Aripiprazole medicament formulation and preparation method therefor |
CN102850268B (zh) * | 2011-06-27 | 2015-07-15 | 上海中西制药有限公司 | 阿立哌唑ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法 |
TW201309651A (zh) * | 2011-06-29 | 2013-03-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法 |
CN103172563B (zh) * | 2011-12-26 | 2015-03-25 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 小粒径的晶型i阿立哌唑的工业化制备 |
CN102584858B (zh) * | 2011-12-31 | 2014-11-12 | 广州医药工业研究院 | 乳酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途 |
AR090245A1 (es) | 2012-03-06 | 2014-10-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparacion solida oral de liberacion sostenida, metodo de preparacion |
US10004807B2 (en) | 2012-03-19 | 2018-06-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters |
ES2950418T3 (es) | 2012-03-19 | 2023-10-09 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico |
JP6219918B2 (ja) | 2012-03-19 | 2017-10-25 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | グリセロールエステルを含む医薬組成物 |
TWI562991B (en) * | 2012-04-23 | 2016-12-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same |
AR090775A1 (es) * | 2012-04-23 | 2014-12-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparado inyectable |
JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
US20150174247A1 (en) | 2012-06-29 | 2015-06-25 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral pharmaceutical preparation of aripiprazole |
KR101372840B1 (ko) * | 2012-08-02 | 2014-03-12 | 주식회사 에스텍파마 | 무수 아리피프라졸 결정의 제조방법 |
NZ730571A (en) | 2012-09-19 | 2018-12-21 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
JP6007169B2 (ja) * | 2012-11-30 | 2016-10-12 | 大原薬品工業株式会社 | アリピプラゾール無水物を含有する固形製剤の製造方法 |
JP2014114243A (ja) * | 2012-12-11 | 2014-06-26 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | 安定な固形製剤の製造方法 |
CN104072416B (zh) * | 2013-03-26 | 2017-06-20 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种制备阿立哌唑结晶b的方法 |
EP2838513B1 (en) | 2013-04-30 | 2017-04-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole |
AR096131A1 (es) * | 2013-04-30 | 2015-12-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparado oral sólido que comprende aripiprazol y un método para producir un preparado oral sólido que comprende aripiprazol |
US10525057B2 (en) | 2013-09-24 | 2020-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function |
US20150093441A1 (en) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd | Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole |
WO2015067313A1 (en) | 2013-11-07 | 2015-05-14 | Synthon B.V. | Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole |
BR112016021535A8 (pt) | 2014-03-20 | 2021-07-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso |
US9859607B2 (en) * | 2014-08-18 | 2018-01-02 | Samsung Electronics Co., Ltd | Antenna of electronic device |
LT3185867T (lt) * | 2014-08-25 | 2021-06-10 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Apiprazolo darinių kristalizavimo procesas prailginto atpalaidavimo vaisto formose, skirtose šizofrenijos gydymui |
JP6023770B2 (ja) * | 2014-10-01 | 2016-11-09 | 株式会社パーマケム・アジア | アリピプラゾール無水物b形結晶の製造方法 |
US10496213B2 (en) * | 2015-02-27 | 2019-12-03 | Tactual Labs Co. | Alterable ground plane for touch surfaces |
US20180155290A1 (en) * | 2015-05-08 | 2018-06-07 | Davuluri Ramamohan Rao | Improved Process for the Preparation of Aripiprazole with Reduced Particle Size |
JP6071083B2 (ja) * | 2015-06-12 | 2017-02-01 | 大原薬品工業株式会社 | 安定性が改善された、アリピプラゾールを含有する散剤 |
JP2015172084A (ja) * | 2015-07-06 | 2015-10-01 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
CN106474058B (zh) | 2015-08-31 | 2020-01-07 | 南京诺瑞特医药科技有限公司 | 具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂 |
WO2017139971A1 (zh) * | 2016-02-19 | 2017-08-24 | 诺瑞特国际药业股份有限公司 | 阿立哌唑的新晶型 |
TWI665194B (zh) * | 2016-02-19 | 2019-07-11 | 諾瑞特國際藥業股份有限公司 | 阿立哌唑的新晶型 |
US20190070174A1 (en) * | 2016-03-10 | 2019-03-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of treating neurodegenerative diseases |
JOP20190144A1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز |
JP6572257B2 (ja) * | 2017-05-16 | 2019-09-04 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
EP3761983A1 (en) | 2018-03-05 | 2021-01-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
TW202016110A (zh) | 2018-06-15 | 2020-05-01 | 比利時商健生藥品公司 | Jak激酶家族之小分子抑制劑 |
JP7211136B2 (ja) * | 2019-02-14 | 2023-01-24 | ニプロ株式会社 | 錠剤、および、その製造方法 |
CN110128337A (zh) * | 2019-06-10 | 2019-08-16 | 岳阳新华达制药有限公司 | 一种阿立哌唑晶型b的制备方法 |
KR102128883B1 (ko) | 2019-10-02 | 2020-07-01 | (주)삼화바이오팜 | 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법 |
TW202200141A (zh) | 2020-04-01 | 2022-01-01 | 日商大塚製藥股份有限公司 | 阿立哌唑治療之劑量起始方法 |
EP4043008A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-17 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising aripiprazole |
CN117309825B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-04-09 | 四川蜀道建筑科技有限公司 | 一种透光检测亚甲蓝mb值的设备 |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62149664A (ja) | 1978-03-30 | 1987-07-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体の製造法 |
JPS54130587A (en) | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
JPS5646812A (en) | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Central nervous system depressant |
JPS55127371A (en) | 1980-02-14 | 1980-10-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
US4438119A (en) | 1982-12-23 | 1984-03-20 | Mead Johnson & Company | Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders |
DK588486A (da) | 1985-12-09 | 1987-06-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi |
US4687772A (en) | 1986-10-07 | 1987-08-18 | Bristol-Myers Company | Method for improvement of short term memory |
US4771053A (en) | 1987-03-02 | 1988-09-13 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of primary depressive disorders |
US5162375A (en) * | 1988-05-06 | 1992-11-10 | Beecham Group P.L.C. | Treatment of neuronal degeneration with 5HT1A agonists |
FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP0355583B1 (en) * | 1988-08-10 | 1995-01-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cardiotonics |
US5200410A (en) * | 1988-09-20 | 1993-04-06 | Troponwerke Gmbh & Co. | Medicaments for the treatment of cerebral apoplexy |
DE3831888A1 (de) | 1988-09-20 | 1990-03-29 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Arzneimittel zur behandlung von apoplexia cerebri |
FR2637591B1 (fr) * | 1988-10-11 | 1992-10-23 | Synthelabo | Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
JP2608788B2 (ja) | 1988-10-31 | 1997-05-14 | 大塚製薬 株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
US5073377A (en) * | 1988-11-03 | 1991-12-17 | Miles Inc. | Method of preparing oral dosage forms with a granulating composition |
US5225402A (en) * | 1989-02-10 | 1993-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
GB9026389D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO1992010200A1 (en) | 1990-12-14 | 1992-06-25 | New York University | Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons |
CA2067475C (en) * | 1991-05-08 | 2000-10-10 | Yasuo Oshiro | Carbostyril derivatives and their use |
JP3155276B2 (ja) | 1991-05-20 | 2001-04-09 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | カルボキサミド−(1,2n)−カルボサイクリック−2−アミノテトラリン誘導体 |
DE4135551A1 (de) | 1991-08-31 | 1993-03-04 | Schering Ag | Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen |
US5824680A (en) * | 1991-08-31 | 1998-10-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory |
US5532240A (en) * | 1991-12-26 | 1996-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof |
US5292766A (en) | 1992-03-25 | 1994-03-08 | Eli Lilly And Company | Method for improving primary memory and/or learning |
AU5446894A (en) | 1992-10-23 | 1994-05-24 | New York University | Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons |
DK148292D0 (da) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Forbindelser |
JP2506547B2 (ja) | 1993-06-16 | 1996-06-12 | ミナミ産業株式会社 | 豆腐のパック詰め装置 |
JP2959615B2 (ja) | 1993-06-24 | 1999-10-06 | 吉富製薬株式会社 | 縮合型チオフェン化合物およびその医薬用途 |
JPH07247271A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-09-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
US5663178A (en) * | 1995-02-06 | 1997-09-02 | Eli Lilly And Company | Tetrahydro-beta carbolines |
US5504093A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication |
JP2987484B2 (ja) | 1995-03-16 | 1999-12-06 | 大塚製薬 株式会社 | カルボスチリル誘導体の製造方法 |
JPH0940648A (ja) | 1995-08-02 | 1997-02-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規な8−(2−アミノアルコキシ)キノリン誘導体 |
EP0776927B1 (en) | 1995-11-30 | 2001-05-30 | Mitsui Chemicals, Inc. | Stretched film of lactic acid-based polymer |
JPH09291034A (ja) | 1996-02-27 | 1997-11-11 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 |
US5688950A (en) | 1996-04-23 | 1997-11-18 | Neurogen Corporation | Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands |
TR199802241T2 (es) | 1996-05-07 | 1999-02-22 | Pfizer Inc. | |
JP4012994B2 (ja) | 1996-05-08 | 2007-11-28 | 大塚製薬株式会社 | 抗不安薬 |
JP2001527520A (ja) | 1996-08-22 | 2001-12-25 | グラクソ グループ,リミテッド | ドーパミン作動性遺伝子の対立遺伝子変異に由来する、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および不安の診断 |
JP2000516936A (ja) | 1996-08-27 | 2000-12-19 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | ドパミンd2作動薬としておよび5―ht1aリガンドとしての4―アミノエトキシインドール |
EP1053235A1 (en) | 1998-02-03 | 2000-11-22 | American Home Products Corporation | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists |
JP2001089128A (ja) * | 1998-04-10 | 2001-04-03 | Asahi Glass Co Ltd | 球状シリカ粒子の製造方法 |
CN1297439A (zh) | 1998-04-13 | 2001-05-30 | 美国家用产品公司 | 4-(氨基)-(乙氨基)-羟吲哚多巴胺自身受体激动剂 |
AR015036A1 (es) * | 1998-04-29 | 2001-04-11 | American Home Prod | Derivados de indolilo antisicoticos, composicion farmaceutica que los contiene y su uso para la manufactura de un medicamento |
JPH11335286A (ja) | 1998-05-25 | 1999-12-07 | Mitsui Chem Inc | ドーパミン拮抗薬の効果増強剤 |
US20030027817A1 (en) * | 1998-05-29 | 2003-02-06 | Tollefson Gary Dennis | Combination therapy for treatment of bipolar disorders |
HN1999000146A (es) | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
US6267989B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
CA2396066A1 (en) | 2000-01-19 | 2001-07-26 | Akzo Nobel N.V. | Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine and gepirone |
CA2311734C (en) | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
WO2003030868A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Flashmelt oral dosage formulation |
JP4197088B2 (ja) | 2000-06-05 | 2008-12-17 | 電気化学工業株式会社 | 低密度かつ低ガス透過性六方晶窒化硼素焼結体及びその製造方法 |
EP1353675A2 (en) | 2001-01-02 | 2003-10-22 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents |
US7053092B2 (en) * | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
AR032641A1 (es) | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
DE60214542T2 (de) | 2001-06-19 | 2006-12-21 | Norbert Müller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenia und des Ticks |
AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
JP2003238393A (ja) | 2002-02-15 | 2003-08-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 施錠性が改善された錠剤及びその製造方法 |
AR042806A1 (es) | 2002-12-27 | 2005-07-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo |
JP4693778B2 (ja) | 2003-05-23 | 2011-06-01 | 大塚製薬株式会社 | 気分障害を治療するためのカルボスチリル誘導体及び気分安定薬 |
MXPA06004489A (es) | 2003-10-23 | 2006-06-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | Formulacion y metodo de aripiprazol inyectable esteril de liberacion controlada. |
AU2007271749A1 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Crystalline nemorubicin hydrochloride |
US9149434B2 (en) | 2007-12-03 | 2015-10-06 | Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. | Core particle for pharmaceutical preparation |
GB2456183A (en) | 2008-01-04 | 2009-07-08 | Gw Pharma Ltd | Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament |
-
2002
- 2002-09-18 AR ARP020103511A patent/AR033485A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 PE PE2008001435A patent/PE20090124A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-25 CN CN2008101254103A patent/CN101434574B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 CN CN02801754A patent/CN1463191A/zh active Pending
- 2002-09-25 EP EP08000358.5A patent/EP1925308B1/en not_active Revoked
- 2002-09-25 ES ES02782507T patent/ES2261750T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 HU HU0600141A patent/HUP0600141A3/hu unknown
- 2002-09-25 ES ES08000360T patent/ES2343602T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 UA UAA200612812 patent/UA84764C2/uk unknown
- 2002-09-25 ES ES08000359T patent/ES2343220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 MX MXPA03000440A patent/MXPA03000440A/es active IP Right Grant
- 2002-09-25 PL PL360900A patent/PL225415B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 CN CN2009101474907A patent/CN101574347B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 US US10/333,244 patent/US20040058935A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-25 WO PCT/JP2002/009858 patent/WO2003026659A1/en active Application Filing
- 2002-09-25 DK DK08000357.7T patent/DK1927355T3/da active
- 2002-09-25 AT AT08000357T patent/ATE465736T1/de active
- 2002-09-25 CN CN200610006215XA patent/CN1817882B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 AT AT08000359T patent/ATE465737T1/de active
- 2002-09-25 CN CN2009101474930A patent/CN101579344B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 CN CN2009101474911A patent/CN101574348B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 ES ES08000357T patent/ES2343219T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 AU AU2002334413A patent/AU2002334413C1/en not_active Expired
- 2002-09-25 DE DE60210409T patent/DE60210409T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CNA2005100785991A patent/CN1699346A/zh active Pending
- 2002-09-25 CA CA2426921A patent/CA2426921C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 EP EP08000360A patent/EP1927357B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 PT PT08000360T patent/PT1927357E/pt unknown
- 2002-09-25 AT AT02782507T patent/ATE322269T1/de active
- 2002-09-25 DK DK08000359.3T patent/DK1927356T3/da active
- 2002-09-25 CN CN201710019464.0A patent/CN106692151A/zh active Pending
- 2002-09-25 ES ES04002427.5T patent/ES2343179T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CA CA2688934A patent/CA2688934C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 EP EP02782507A patent/EP1330249B1/en not_active Revoked
- 2002-09-25 EP EP04002427.5A patent/EP1419776B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 PT PT04002427T patent/PT1419776E/pt unknown
- 2002-09-25 DE DE60235995T patent/DE60235995D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 EP EP08000357A patent/EP1927355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 DK DK08000360.1T patent/DK1927357T3/da active
- 2002-09-25 CN CN200910266341A patent/CN101792415A/zh active Pending
- 2002-09-25 IL IL15383802A patent/IL153838A0/xx unknown
- 2002-09-25 EP EP08000359A patent/EP1927356B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CA CA002688860A patent/CA2688860A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-25 SI SI200230905T patent/SI1927355T1/sl unknown
- 2002-09-25 CN CN2008101254071A patent/CN101423492B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 DE DE60236383T patent/DE60236383D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 SI SI200230337T patent/SI1330249T1/sl unknown
- 2002-09-25 AT AT08000360T patent/ATE467416T1/de active
- 2002-09-25 CN CN201610811281.8A patent/CN106420640A/zh active Pending
- 2002-09-25 CN CNA2008101254086A patent/CN101423493A/zh active Pending
- 2002-09-25 CN CN201610811822.7A patent/CN106420627A/zh active Pending
- 2002-09-25 DK DK02782507T patent/DK1330249T3/da active
- 2002-09-25 BR BR0205391-8A patent/BR0205391A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-09-25 SI SI200230904T patent/SI1927356T1/sl unknown
- 2002-09-25 CN CN2009101474926A patent/CN101579343B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 CA CA2689051A patent/CA2689051C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 AT AT04002427T patent/ATE464050T1/de active
- 2002-09-25 DE DE60236229T patent/DE60236229D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CNA2008101254118A patent/CN101434575A/zh active Pending
- 2002-09-25 PT PT02782507T patent/PT1330249E/pt unknown
- 2002-09-25 DK DK04002427.5T patent/DK1419776T4/en active
- 2002-09-25 CA CA2689052A patent/CA2689052C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CN2008101254090A patent/CN101434573B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 PT PT08000359T patent/PT1927356E/pt unknown
- 2002-09-25 PT PT08000357T patent/PT1927355E/pt unknown
- 2002-09-25 JP JP2002279085A patent/JP3760264B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CA CA2688915A patent/CA2688915C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 SI SI200230903T patent/SI1419776T2/sl unknown
- 2002-09-25 DE DE60236231T patent/DE60236231D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-07 IL IL153838A patent/IL153838A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 NO NO20030247A patent/NO328134B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-26 JP JP2004156130A patent/JP3750023B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-11-25 JP JP2005341187A patent/JP4614870B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-08 AR ARP060103919A patent/AR056503A2/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-04-26 US US11/790,605 patent/US8017615B2/en active Active
- 2007-04-26 US US11/790,604 patent/US8399469B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-04-26 US US11/790,603 patent/US20070213343A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-26 US US11/790,606 patent/US7910589B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-04-30 US US11/797,019 patent/US20070203150A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-30 US US11/797,024 patent/US20070203151A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-30 US US11/797,030 patent/US20070203152A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-27 IL IL188455A patent/IL188455A0/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-02 NO NO20081633A patent/NO20081633L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-02 NO NO20081627A patent/NO336265B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-04-02 NO NO20081632A patent/NO336262B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-04-02 NO NO20081631A patent/NO336263B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-04-02 NO NO20081626A patent/NO336264B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-28 NO NO20091689A patent/NO336679B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-23 US US13/067,750 patent/US8642760B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-06-29 US US13/067,838 patent/US8901303B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-13 US US13/350,117 patent/US8580796B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-21 US US13/476,758 patent/US8901130B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-21 US US13/476,773 patent/US8703773B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-01-25 US US13/749,753 patent/US8993761B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-09 US US14/049,777 patent/US9359302B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-02-18 US US14/624,595 patent/US10150735B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-05-09 US US15/149,522 patent/US20160251315A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-03 CY CY20161101119T patent/CY1118195T1/el unknown
-
2018
- 2018-10-24 US US16/169,255 patent/US20190225584A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-12-18 US US16/718,281 patent/US20200123110A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-28 US US17/160,716 patent/US20210395204A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2343220T3 (es) | Medicamento a base de aripiprazol (cristal d) que tiene higroscopicidad reducida y su procedimiento de preparacion. | |
JP6034789B2 (ja) | 結晶性ナロキソール−peg接合体 | |
US10954235B2 (en) | Crystalline forms of valbenazine salts | |
CN105777636A (zh) | 四氢异喹啉衍生物的盐和溶剂合物 | |
ES2596354T3 (es) | Preparación farmacéutica oral sólida de aripiprazol y procedimientos para su preparación | |
RU2259366C2 (ru) | Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения |