ES2343179T3 - Sustancia farmaceutica de aripiprazol con higroscopicidad reducida y metodo de preparacion de la misma. - Google Patents
Sustancia farmaceutica de aripiprazol con higroscopicidad reducida y metodo de preparacion de la misma. Download PDFInfo
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Abstract
Cristales C de Aripiprazol Anhidro que tienen un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 2θ = 12,6º, 13,7º, 15,4º, 18,1º, 19,0º, 20,6º, 23,5º y 26,4º.
Description
Sustancia farmacéutica de aripiprazol con
higroscopicidad reducida y método de preparación de la misma.
La presente invención se refiere a una forma
mejorada de aripiprazol que tiene una higroscopicidad reducida y a
los procedimientos para la preparación de esta forma mejorada.
El aripiprazol,
7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo
o
7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona,
es un agente antipsicótico atípico útil para el tratamiento de la
esquizofrenia (U.S. 4.734.416 y U.S. 5.006.528). La esquizofrenia
es un tipo común de psicosis caracterizada por falsas ilusiones,
alucinaciones y un amplio retraimiento de los demás. El comienzo de
la esquizofrenia se produce tipicamente entre la edad de los 16 y
los 25 y afecta a 1 de cada 100 individuos en todo el mundo. Es más
prevalente que la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple,
la diabetes dependiente de insulina y la distrofia muscular. La
diagnosis y el tratamiento precoces pueden conducir a una
recuperación y unos resultados significativamente mejorados. Por
otra parte, la intervención terapéutica precoz puede evitar
costosas hospitalizaciones.
Según el Ejemplo 1 de la Publicación de la
Patente Japonesa No Examinada Núm. 191256/1990, se fabrican
cristales de aripiprazol anhidro por ejemplo haciendo reaccionar
7-(4-bromobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo
con 1-(2,3-diclorofenil)piperazina y
recristalizando el aripiprazol anhidro puro resultante con etanol.
Asimismo, según Proceedings of the 4th
Japanese-Korean Symposium on Separation Technology
(6-8 de Octubre de 1996), los cristales de
aripiprazol anhidro son fabricados calentando hidrato de
aripiprazol a 80ºC. No obstante, los cristales de aripiprazol
anhidro obtenidos mediante los métodos mencionados antes tienen la
desventaja de ser significativamente higroscópicos.
La higroscopicidad de estos cristales los hace
difíciles de manipular puesto que se deben tomar medidas costosas y
onerosas con el fin de asegurar que no están expuestos a humedad
durante su tratamiento y formulación. Expuesta a la humedad, la
forma anhidra puede absorber agua y convertirse en una forma
hidratada. Esto presenta diversas desventajas. Primero las formas
hidratadas del aripiprazol tienen la desventaja de ser menos
biodisponibles y menos solubles que las formas anhidras del
aripiprazol. Segundo, la variación en la cantidad de fármaco de
aripiprazol hidratado versus anhidro de lote a lote podría fracasar
en el cumplimiento de las especificaciones establecidas por las
agencias reguladoras de fármacos. Tercero, la molienda puede hacer
que la sustancia fármaco, los Cristales Anhidros Convencionales, se
adhieran al equipo de fabricación lo que puede producir un retraso
en la preparación, un incremento de la implicación del operario, un
incremento del coste, un incremento del mantenimiento y una
disminución del rendimiento de producción. Cuarto, además de los
problemas causados por la introducción de humedad durante la
preparación de estos cristales anhidros higroscópicos, el potencial
de absorción de humedad durante el almacenamiento y la manipulación
afectarían adversamente a la solubilidad de la sustancia fármaco de
aripiprazol. De este modo, la vida media en el estante del producto
podría disminuir significativamente y/o los costes de
empaquetamiento podrían aumentar significativamente. Sería muy
deseable descubrir una forma de aripiprazol que poseyera una baja
higroscopicidad facilitando de ese modo las operaciones de
transformación y formulación farmacéuticas requeridas para producir
unidades de dosificación de un producto medicinal de aripiprazol
que tenga una vida media en el estante mejor, una solubilidad
adecuada y una biodisponibilidad adecuada.
Asimismo, en Proceedings of the 4th
Japanese-Korean Symposium on Separation Technology
(6-8 de Octubre, 1996) se establece que, los
cristales de aripiprazol anhidro existen en forma de cristales de
tipo I y cristales de tipo II; los cristales de tipo I de
aripiprazol anhidro pueden ser preparados mediante recristalización
en una solución etanólica de aripiprazol, o mediante calentamiento
de hidrato de aripiprazol a 80ºC; y los cristales de tipo II de
aripiprazol anhidro pueden ser preparados mediante calentamiento de
cristales de tipo I de aripiprazol anhidro a
130-140ºC durante 15 horas.
Mediante los métodos anteriormente mencionados,
no se pueden preparar fácilmente cristales de tipo II de aripiprazol
anhidro que tengan una elevada pureza a escala industrial con una
buena repetibilidad.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar cristales de aripiprazol anhidro novedosos.
Por otra parte, otro objeto de la presente
invención es proporcionar cristales de aripiprazol anhidro que no
se conviertan fácilmente en hidratos ni disminuyan sustancialmente
la solubilidad original, ni siquiera cuando se almacene una
composición farmacéutica que comprende cristales de aripiprazol
anhidro durante un largo período de tiempo.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar métodos de preparación, con el fin de obtener
cristales de aripiprazol anhidro que tengan una elevada pureza a
escala industrial con una buena repetibilidad.
Los autores de la presente invención han llevado
a cabo trabajos de investigación destinados a lograr los objetos
anteriormente mencionados. En el transcurso de la investigación, han
descubierto que los cristales de aripiprazol anhidro deseados
pueden ser obtenidos cuando se calientan los cristales de
aripiprazol anhidro bien conocidos a la temperatura específica. La
presente invención fue completada de este modo basándose en estos
descubrimientos y esta información.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 es un termograma
termogravimétrico/diferencial del Hidrato de Aripiprazol A obtenido
en el Ejemplo de Referencia 6.
La Figura 2 muestra el espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) del
Hidrato de Aripiprazol A obtenido en el Ejemplo de Referencia
6.
La Figura 3 es un diagrama de difracción de
rayos X de polvo del Hidrato de Aripiprazol A obtenido en el Ejemplo
de Referencia 6.
La Figura 4 muestra el espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) de
los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos en el Ejemplo de
Referencia 7.
La Figura 5 es un diagrama de difracción de
rayos X de polvo de los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos
en el Ejemplo de Referencia 7.
La Figura 6 es un termograma
termogravimétrico/diferencial del hidrato de aripiprazol obtenido en
el Ejemplo de Referencia 3.
La Figura 7 es un diagrama de difracción de
rayos X de polvo del hidrato de aripiprazol obtenido en el Ejemplo
de Referencia 3.
La Figura 8 muestra una curva endotérmica del
análisis termogravimétrico/térmico diferencial de los cristales de
tipo C del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 1.
La Figura 9 muestra un espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) de
los Cristales de tipo C del aripiprazol anhidro obtenido en el
Ejemplo 1.
La Figura 10 muestra un espectro de difracción
de rayos X de polvo de los Cristales de tipo C del aripiprazol
anhidro obtenido en el Ejemplo 1.
La Figura 11 muestra un espectro IR de los
Cristales de tipo C del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo
1.
La Figura 12 muestra un espectro de
RMN-C^{13} de sólidos de los Cristales de tipo C
del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 1.
La Figura 13 muestra una curva endotérmica del
análisis termogravimétrico/térmico diferencial de los cristales de
tipo D del aripiprazol anhidro obtenido en los Ejemplos de
Referencia 8 o 9.
La Figura 14 muestra un espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) de
los Cristales de tipo D del aripiprazol anhidro obtenido en los
Ejemplos de Referencia 8 o 9.
La Figura 15 muestra un espectro de difracción
de rayos X de polvo de los Cristales de tipo D del aripiprazol
anhidro obtenido en los Ejemplos de Referencia 8 o 9.
La Figura 16 muestra un espectro IR de los
Cristales de tipo D del aripiprazol anhidro obtenido en los Ejemplos
de Referencia 8 o 9.
La Figura 17 muestra un espectro de
RMN-C^{13} de sólidos de los Cristales de tipo D
del aripiprazol anhidro obtenido en los Ejemplos de Referencia 8 o
9.
La Figura 18 muestra una curva endotérmica del
análisis termogravimétrico/térmico diferencial de los cristales de
tipo E del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia
10.
La Figura 19 muestra un espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) de
los Cristales de tipo E del aripiprazol anhidro obtenido en el
Ejemplo de Referencia 10.
La Figura 20 muestra un espectro de difracción
de rayos X de polvo de los Cristales de tipo E del aripiprazol
anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia 10.
La Figura 21 muestra un espectro IR de los
Cristales de tipo E del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo
de Referencia 10.
La Figura 22 muestra una curva endotérmica del
análisis termogravimétrico/térmico diferencial de los cristales de
tipo F del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia
11.
La Figura 23 muestra un espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) de
los Cristales de tipo F del aripiprazol anhidro obtenido en el
Ejemplo de Referencia 11.
La Figura 24 muestra un espectro de difracción
de rayos X de polvo de los Cristales de tipo F del aripiprazol
anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia 11.
La Figura 25 muestra un espectro IR de los
Cristales de tipo F del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo
de Referencia 11.
La Figura 26 muestra una curva endotérmica del
análisis termogravimétrico/térmico diferencial de los cristales de
tipo G del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia
12-b).
La Figura 27 muestra un espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) de
los Cristales de tipo G del aripiprazol anhidro obtenido en el
Ejemplo de Referencia 12-b).
La Figura 28 muestra un espectro de difracción
de rayos X de polvo de los Cristales de tipo G del aripiprazol
anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia
12-b).
La Figura 29 muestra un espectro IR de los
Cristales de tipo G del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo
de Referencia 12-b).
La Figura 30 muestra una curva endotérmica del
análisis termogravimétrico/térmico diferencial de la forma vítrea
del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia
12-a).
La Figura 31 muestra un espectro de difracción
de rayos X de polvo del estado vítreo del aripiprazol anhidro
obtenido en el Ejemplo de Referencia 12-a).
La presente invención proporciona Cristales C de
Aripiprazol Anhidro (referidos en adelante como cristales de
"tipo C de aripiprazol anhidro") que tienen las siguientes
propiedades fisicoquímicas (1) a (5):
- (1)
- una curva endotérmica que es sustancialmente idéntica a la curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento: 5ºC/min.) mostrada en la Figura 8.
- (2)
- un espectro de RMN-H^{1} que es esencialmente idéntico al espectro de RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}-TMS) mostrado en la Figura 9;
- (3)
- un espectro de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente idéntico al espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 10;
- (4)
- un espectro de IR que es sustancialmente idéntico al IR (KBr) mostrado en la Figura 11; y
- (5)
- un espectro de RMN-C^{13} de sólidos que es sustancialmente idéntico al espectro de RMN-C^{13} de sólidos mostrado en la Figura 12.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para preparar cristales C de aripiprazol anhidro,
caracterizado por el calentamiento de los cristales de aripiprazol
anhidro a una temperatura que es superior a 140ºC e inferior a
150ºC.
La presente invención hace referencia a una
composición farmacéutica que comprende los cristales C de
aripiprazol anhidro, junto con portadores farmacéuticamente
aceptables.
Adicionalmente, la presente invención también se
refiere a un procedimiento para la preparación de gránulos,
caracterizado por la granulación en mojado de los Cristales C de
Aripiprazol Anhidro, secado de los gránulos obtenidos de 70 a 100ºC
y clasificación por tamaños, secando después los gránulos
clasificados por tamaños de 70 a 100ºC otra vez.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para formar una preparación oral sólida farmacéutica,
caracterizado por el secado de la preparación oral sólida
farmacéutica que comprende los Cristales C de Aripiprazol Anhidro y
uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de 70 a 100ºC.
La presente invención se refiere a una
preparación oral sólida farmacéutica que comprende los Cristales C
de Aripiprazol Anhidro y uno o más portadores farmacéuticamente
aceptables, donde dicha preparación oral sólida farmacéutica tiene
al menos una velocidad de disolución seleccionada del grupo que
consiste en el 60% o más a pH 4,5 después de 30 minutos, 70% o más
a pH 4,5 después de 60 minutos, y 55% o más a pH 5,0 después de 60
minutos.
La presente invención se refiere a una
preparación oral sólida farmacéutica que comprende Cristales C de
Aripiprazol Anhidro y que tiene al menos una velocidad de
disolución seleccionada del grupo que consiste en 60% o más a pH
4,5 después de 30 minutos, 70% o más a pH 4,5 después de 60 minutos,
y 55% o más a pH 5,0 después de 60 minutos.
Los cristales de Tipo C del aripiprazol anhidro
de la presente invención corresponden a los cristales de Tipo III
de aripiprazol anhidro descritos en el documento
JP-2001-348276.
Los cristales de Tipo C de aripiprazol anhidro
de la presente invención tienen las siguientes propiedades
fisicoquímicas (1) a (5):
- (1)
- una curva endotérmica que es sustancialmente idéntica a la curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento: 5ºC/min.) mostrada en la Figura 8, más concretamente, tiene un pico endotérmico a aproximadamente 150,2ºC;
- (2)
- un espectro de RMN-H^{2} que es sustancialmente idéntico al espectro de RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS) mostrado en la Figura 9. Específicamente, tiene picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) y 10,00 ppm (s, 1H);
- (3)
- un espectro de difracción de rayos x de polvo que es sustancialmente idéntico al espectro de difracción de rayos x de polvo mostrado en la Figura 10. Específicamente, tiene picos característicos a 2\theta = 12,6º, 15,4º, 17,3º, 18,1º, 19,0º, 20,6º, 23,5º y 2,64º.
- (4)
- un espectro IR esencialmente idéntico al espectro IR (KBr) mostrado en la Figura 11. Específicamente, tiene bandas de absorción de infrarrojos claras a 2939, 2804, 1680, 1375 y 780 cm^{-1}; y.
- (5)
- un espectro de RMN-C^{13} de sólidos que es sustancialmente idéntico al espectro de RMN-C^{13} de sólidos mostrado en la Figura 12, específicamente, tiene picos característicos a 32,8 ppm, 60,8 ppm, 7 4,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm y 175,2 ppm.
Los cristales de Tipo C de aripiprazol anhidro
de la presente invención se preparan, por ejemplo calentando un
aripiprazol anhidro a una temperatura de más de 140ºC y menos de
150ºC.
El Aripiprazol Anhidro utilizado como materia
prima pueden ser cristales de aripiprazol anhidro convencionales,
por ejemplo, cristales de tipo I de aripiprazol anhidro, cristales
de tipo II de aripiprazol anhidro y similares, y estos cristales
anhidros pueden ser productos purificados o materias brutas.
Alternativamente, los cristales de tipo B de aripiprazol anhidro,
los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro, los cristales de
tipo E de aripiprazol anhidro, los cristales de tipo F de
aripiprazol anhidro o los cristales de tipo G de aripiprazol
anhidro que están siendo preparados de acuerdo con los métodos
descritos en la presente memoria se pueden utilizar como materia
prima de cristales de aripiprazol anhidro. Estos cristales de
aripiprazol anhidro se pueden utilizar solos o en combinaciones de
al menos 2 clases de los mismos.
La temperatura de calentamiento es generalmente
mayor de 140ºC y menor de 150ºC, preferiblemente de 142 a 148ºC, y
el tiempo de calentamiento es generalmente de 15 minutos a 3 horas,
preferiblemente de 30 minutos a 1 hora.
Cuando los cristales de aripiprazol anhidro se
calientan a la temperatura anteriormente mencionada, se forman los
cristales de tipo C de aripiprazol anhidro.
Los cristales de tipo C de aripiprazol anhidro
obtenidos de este modo se pueden aislar y purificar mediante
métodos bien conocidos. Por ejemplo, después de calentar el
aripiprazol anhidro a la temperatura mencionada antes, y enfriar a
la temperatura ambiente, se pueden obtener los cristales de tipo C
de aripiprazol anhidro, que tienen una pureza del 100%.
Los cristales de tipo C de aripiprazol anhidro
de la presente invención ni se convierten fácilmente en sus
hidratos, ni disminuyen sustancialmente la solubilidad original, ni
siquiera cuando se almacenan durante un largo período de
tiempo.
Según la presente invención, se proporcionan
métodos para preparar cristales de aripiprazol anhidro que tienen
una elevada pureza, que se pueden aplicar a escala industrial con
una buena repetibilidad.
Según la presente invención, se proporcionan
composiciones farmacéuticas que comprenden cristales de aripiprazol
anhidro, cuya solubilidad no disminuye, y cuya estabilidad se
mantiene excelente, incluso si se almacenan durante mucho
tiempo.
Los cristales de aripiprazol anhidro que son
materia prima para preparar los Cristales C de Aripiprazol Anhidro
se preparan por ejemplo mediante el Método a o b de más abajo.
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Método
a
Los cristales de Aripiprazol Anhidro
convencionales son preparados mediante métodos bien conocidos, como
se describe en el Ejemplo 1 de la Publicación de Patente Japonesa
No Examinada Núm. 191256/1990.
Se sometió a reflujo una suspensión de 47 g de
7-(4-bromobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo,
35 g de yoduro de sodio con 600 ml de acetonitrilo durante 30
minutos. A esta suspensión se añadieron 40 g de
1-(2,3-diclorofenil)piperazina y 33 ml de
trietilamina y toda la mezcla se sometió a reflujo adicionalmente
durante 3 horas. Una vez que el disolvente se hubo separado por
evaporación, el residuo así obtenido se disolvió en cloroformo, se
lavó con agua después se secó con sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se separó por evaporación, y el residuo así obtenido se
recristalizó en etanol dos veces, para rendir 57,1 g de
7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-carboestirilo.
Cristales en forma de escamas incoloras.
Punto de fusión:
139,0-139,5ºC.
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Método
b
El método b se describe en Proceedings of the
4th Japanese-Korean Symposium on Separation
Technology (6-8 de Octubre de 1996).
Además, los Cristales B de Aripiprazol Anhidro
de la presente invención son preparados por ejemplo calentando el
hidrato de aripiprazol convencional a 90-125ºC. El
tiempo de calentamiento es generalmente de aproximadamente
3-50 horas, pero no se puede establecer
incondicionalmente puesto que difiere dependiendo de la temperatura
de calentamiento. El tiempo de calentamiento y la temperatura de
calentamiento están inversamente relacionados, de manera que por
ejemplo el tiempo de calentamiento será más largo cuanto más baja
sea la temperatura, y más corto cuanto más elevada sea la
temperatura. Específicamente, si la temperatura de calentamiento del
hidrato de aripiprazol es de 100ºC, el tiempo de calentamiento
puede ser de aproximadamente 24 horas, mientras que si la
temperatura de calentamiento es de 120ºC, el tiempo de
calentamiento puede ser de aproximadamente 3 horas.
El hidrato de aripiprazol que es la materia
prima para preparar los Cristales B de Aripiprazol Anhidro de la
presente invención se prepara mediante el Método c de más abajo.
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Método
c
El hidrato de aripiprazol es fácilmente obtenido
disolviendo los cristales de aripiprazol anhidro obtenidos mediante
el Método a anterior en un disolvente hidratado, y calentando y
enfriando después la solución resultante. Utilizando este método,
se hace precipitar hidrato de aripiprazol en forma de cristales en
el disolvente hidratado.
Normalmente se utiliza como disolvente hidratado
un disolvente orgánico que contiene agua. El disolvente orgánico
debe ser miscible con agua, tal como por ejemplo un alcohol tal como
metanol, etanol, propanol o isopropanol, una cetona tal como
acetona, un éter tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, o una
mezcla de los mismos, siendo el etanol particularmente preferible.
La cantidad de agua en el disolvente hidratado puede ser del
10-25% en volumen del disolvente, o preferiblemente
próximo al 20% en volumen.
\newpage
Una composición medicinal de la presente
invención contendrá Cristales C de Aripiprazol Anhidro en un
portador o combinación de portadores farmacéuticamente
aceptables.
Entre los portadores que son farmacéuticamente
aceptables se incluyen diluyentes y excipientes utilizados
generalmente en productos farmacéuticos, tales como cargas,
propagadores, aglutinantes, humectantes, disgregantes,
tensioactivos, y lubricantes.
La composición medicinal de la presente
invención puede ser formulada en forma de una preparación medicinal
común, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos de fusión
instantánea, píldoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones,
gránulos, cápsulas, supositorios o en forma de inyectables (líquido,
suspensión, etc.).
Cuando se utiliza una formulación en
comprimidos, se puede utilizar una amplia variedad de portadores que
son conocidos en el campo. Entre los ejemplos se incluyen lactosa,
sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, xilitol, manitol, eritritol,
sorbitol, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa
cristalina, ácido silícico y otros excipientes; agua, etanol,
propanol, jarabe simple, glucosa líquida, almidón líquido, solución
de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa,
fosfato de potasio, polivinilpirrolidona y otros aglutinantes;
almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminaria,
bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácidos grasos
y polioxietilensorbitán, laurilsulfato de sodio, estearato de
monoglicéridos, almidón, lactosa y otros disgregantes; sacarosa,
estearina, manteca de cacao, aceite hidrogenado y otros inhibidores
de la disgregación; sal de amonio cuaternario, laurilsulfato de
sodio y otros promotores de la absorción; glicerina, almidón y
otros conservantes de la humedad; almidón, lactosa, caolín,
bentonita, ácido silícico coloidal y otros absorbentes; y talco
refinado, polvo de ácido bórico, polietilenglicol y otros
lubricantes y similares. Los comprimidos también pueden ser
formulados si es necesario en forma de comprimidos con
recubrimientos comunes, tales como comprimidos recubiertos de
azúcar, comprimidos recubiertos de gelatina, comprimidos con
recubrimiento entérico y comprimidos con recubrimiento de película,
así como comprimidos con doble capa y comprimidos con múltiples
capas.
Cuando se utiliza una formulación en píldoras,
se puede emplear una amplia variedad de portadores que son
conocidos en el campo. Entre los ejemplos se incluyen glucosa,
lactosa, almidón, manteca de cacao, aceite vegetal endurecido,
caolín, talco y otros excipientes; polvo de goma arábiga, polvo de
tragacanto, gelatina, etanol y otros aglutinantes; y laminaria,
agar y otros disgregantes y similares.
Cuando se utiliza una formulación en
supositorios, se puede emplear una amplia variedad de portadores que
son conocidos en el campo. Entre los ejemplos se incluyen
polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres
de alcoholes superiores, glicéridos semisintéticos de gelatina y
similares.
Las cápsulas se preparan según los métodos
comunes mezclando cristales de aripiprazol anhidro con los diversos
portadores descritos antes y envasándolos en cápsulas de gelatina
dura, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de
hidroxipropilmetilcelulosa (cápsulas de HPMC) y similares.
Además, se pueden incluir en la composición
medicinal colorantes, conservantes, perfumes, aromas, edulcorantes
y similares así como otros fármacos.
En el caso de formar la preparación oral sólida
farmacéutica en forma de gránulos, ésta puede ser preparada
mediante granulación húmeda de un polvo mixto de ingredientes de
granulación que comprende, cristales C de aripiprazol anhidro y
diversos portadores que son hasta ahora bien conocidos en este
campo, tales como excipientes, disgregantes, inhibidores de la
disgregación, humectantes, aceleradores de la absorción,
adsorbentes, lubricantes, colorantes y similares (para los ejemplos
de estos agentes, se puede hacer referencia a los mencionados
previamente) añadiendo un líquido (generalmente, agua o una
solución acuosa que contiene agentes de unión). En cuanto a la
granulación húmeda, se incluyen diversos métodos, por ejemplo, la
granulación en lecho fluidificado, la granulación por amasado, la
granulación por extrusión, la granulación por rotación y similares.
Entre estos métodos, en caso de llevar a cabo la granulación en
lecho fluidificado, se mezclan los ingredientes de granulación que
contienen los diversos portadores con una entrada de aire, después
de la fluidificación continuada de los ingredientes de granulación
y el líquido es pulverizado para llevar a cabo la granulación. En
caso de llevar a cabo la granulación por amasado, se mezclan los
ingredientes de granulación que contienen los diversos portadores
mediante agitación, después tras la agitación continuada de los
ingredientes de granulación, se lleva a cabo la granulación
añadiendo el líquido. Tras la granulación, si fuera necesario, se
clasifican por tamaños los gránulos obtenidos para hacer que tengan
el tamaño deseado mediante el uso de un tamiz adecuado o un molino
que tenga un tamaño de tamiz adecuado. Los gránulos obtenidos de
este modo por medio de semejante método se secan de nuevo además del
secado habitual que se está realizando cuando se preparan los
gránulos. En cuanto a los métodos de secado, se pueden aplicar
diversos métodos, por ejemplo, se pueden mencionar métodos por
medio del uso de una secadora de lecho fluidificado, una secadora
con ventilador, una secadora de vacío y similares. Generalmente, se
pueden llevar a cabo métodos de secado en las condiciones
convencionales, por ejemplo, en caso de utilizar la secadora de
lecho fluidificado, el procedimiento de secado se lleva a cabo en
un flujo de aire de 0,5 m^{3}/min a 50 m^{3}/min, a una
temperatura de entrada de aire de 70 a 100ºC durante 10 minuto a 1
hora. Una vez secos, los gránulos son sometidos a clasificación por
tamaños, después secados adicionalmente. En caso de utilizar la
secadora de lecho fluidificado o la secadora con ventilador o
similar, se lleva a cabo el procedimiento de secado en condiciones
de flujo de aire de 0,5 m^{3}/min a 50 m^{3}/min, a una
temperatura de entrada de aire de 70 a 100ºC durante 1 a 6 horas. En
caso de utilizar la secadora de vacío, el procedimiento de secado
se lleva a cabo en condiciones de presión reducida de
aproximadamente 0-1333,22 pascales
(0-10 Torr) de grado de vacío de 70 a 100ºC de
temperatura de la camisa durante 1 a 6 horas.
Los gránulos preparados de este modo pueden ser
utilizados tal cual para las preparaciones orales sólidas
farmacéuticas, o si fuera necesario, se les puede dar forma de
comprimidos. Adicionalmente, los gránulos secos secados de la
manera habitual son moldeados en forma de comprimidos, después
pueden ser secados de nuevo.
La preparación oral sólida farmacéutica
preparada de este modo que comprende cristales de aripiprazol
anhidro apenas cambia a hidratos ni siquiera si son almacenados
durante un largo período de tiempo, por lo tanto se puede
proporcionar una preparación oral sólida farmacéutica, cuya
velocidad de disolución apenas disminuye (velocidad de disolución
para mantener la concentración máxima de fármaco (Cmax): velocidad
de disolución del 60% o superior obtenida al cabo de 30 minutos a
pH 4,5, velocidad de disolución del 70% o superior obtenida al cabo
de 60 minutos a pH 4,5, o velocidad de disolución del 55% o superior
obtenida al cabo de 60 minutos a pH 5,0).
Se puede proporcionar otra preparación oral
sólida farmacéutica granulando cristales hidratados de aripiprazol
convencionales mediante un método similar al descrito antes, y se
pueden secar de la manera habitual en condiciones similares,
después se secan de nuevo. Alternativamente, los gránulos secos
secados de la manera habitual son moldeados en forma de
comprimidos, después se secan de nuevo, luego se pueden proporcionar
preparaciones orales sólidas farmacéuticas cuya velocidad de
disolución no disminuye (velocidad de disolución para mantener la
máxima concentración de fármaco (Cmax): velocidad de disolución del
60% o superior obtenida al cabo de 30 minutos a pH 4,5, velocidad
de disolución del 70% o superior obtenida al cabo de 60 minutos a pH
4,5, o velocidad de disolución del 55% o superior obtenida al cabo
de 60 minutos a pH 5,0). Estos hechos pueden ser comprendidos ya
que los cristales de aripiprazol anhidro convencionales o los
cristales hidratados de aripiprazol contenidos en la preparación
oral sólida farmacéutica cambian a "cristales de tipo B" de los
cristales de aripiprazol anhidro al secarlos dos
veces.
veces.
La cantidad de Cristales C de Aripiprazol
Anhidro que deben ser incluidos en la composición medicinal de la
presente invención puede ser seleccionada entre un amplio intervalo
adecuado para la indicación que se procura tratar.
El método de administración de la composición
medicinal de la presente invención puede ser ajustado para que se
adapte, por ejemplo, a la formulación del producto fármaco, la edad,
el género y otras condiciones (incluyendo la gravedad del mismo)
del paciente. En el caso de los comprimidos, píldoras, líquidos,
suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas, por ejemplo, la
administración es oral. En el caso de un inyectable, éste se
administra intravenosamente o bien tal cual o bien mezclado con un
relleno habitual tal como glucosa o aminoácidos, o también puede
ser administrado intramuscularmente, intracutáneamente,
subcutáneamente o intraperitonealmente, según sea necesario. En el
caso de un supositorio, la administración es intrarrectal.
La dosificación de la composición medicinal de
la presente invención se selecciona dependiendo del uso, la edad,
el género y otras condiciones del paciente, la gravedad de la
afección etcétera, pero normalmente la cantidad de cristales de
aripiprazol anhidro puede ser de aproximadamente
0,1-10 mg por kg de peso corporal por día. La
composición medicinal de la presente invención es extremadamente
estable, sin disminución esencial de la solubilidad ni siquiera
cuando se almacena durante largos períodos de tiempo.
La composición medicinal de la presente
invención es eficaz en la prevención y el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central tales como la esquizofrenia
y también puede ser eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia
intratable (resistente a los fármacos, crónica) con deterioro
cognitivo y la esquizofrenia intratable (resistente a los fármacos,
crónica) sin deterioro cognitivo, la ansiedad incluyendo la ansiedad
suave, las manías que incluyen trastornos bipolares y las manías
agudas, los trastornos bipolares, la depresión incluyendo la
depresión con trastornos bipolares, el autismo, el síndrome de Down,
el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras
enfermedades neurodegenerativas, el pánico, los trastornos
obsesivo-compulsivos (OCD), los trastornos del
sueño, la disfunción sexual, la dependencia del alcohol y las
drogas, los vómitos, las enfermedades relacionadas con el
movimiento, la obesidad, el dolor de cabeza "miparticlee" y el
deterioro cognitivo.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El espectro de
RMN-H^{1} fue medido en
DMSO-d_{6} utilizando TMS como patrón.
Utilizando un medidor de difracción Rigaku Denki
RAD-2B, se midió el patrón de difracción de rayos x
de polvo a la temperatura ambiente utilizando un tubo lleno de Cu
Ka (35 kV 20 mA) como fuente de rayos x con un goniómetro de ángulo
amplio, con una hendidura de 1º, una hendidura de intercepción de
luz de 0,15 mm, un monocromador secundario de grafito y un contador
de centelleo. La recogida de datos se realizó en un modo de escáner
continuo 2\theta a una velocidad de escáner de 5º/minuto en
etapas de escaneado de 0,02º en el intervalo de 3º a 40º.
El análisis termogravimétrico/térmico
diferencial fue realizado utilizando una unidad de control Seiko SSC
5200 y una unidad de medida térmica diferencial/termogravimétrica
TG/DTA 220 simultánea. Se colocaron muestras de
5-10 mg en depósitos de aluminio abiertos y se
calentaron de 20ºC a 200ºC en atmósfera de nitrógeno seco a una
velocidad de calentamiento de 5ºC/minuto. Se utilizó
\alpha-alúmina como sustancia patrón.
El análisis termogravimétrico/térmico
diferencial se realizó utilizando una unidad de control Seiko SSC
5200 y un calorímetro de barrido diferencial DSC 220C. Se colocaron
muestras de 5-10 mg en depósitos de aluminio
engarzados y se calentaron de 20ºC a 200ºC en atmósfera de nitrógeno
seco a una velocidad de calentamiento de 5ºC/minuto. Se utilizó
\alpha-alúmina como sustancia patrón.
Se suspendieron 0,1 g de las partículas que se
iban a medir en una solución en 20 ml de n-hexano de
0,5 g de lecitina de soja, y se midió el tamaño de partícula
utilizando un medidor de la distribución del tamaño (Microtrack
HRA, Microtrack Co.).
Se pesó exactamente 1 g de la muestra en una
botella de pesado (diámetro 5 cm), cubierta con Kimwipes y se dejó
reposar en un entorno a 60ºC/100% de HR (agua/desecador). A las 24
horas, se separó la botella de pesado, se transfirió a un entorno a
la temperatura ambiente y una HR de aproximadamente 30% (solución
acuosa saturada de cloruro de magnesio hexahidratado/desecador) y
se dejó reposar durante 24 horas y el contenido de agua de la
muestra fue medido mediante el método de Karl Fischer.
El espectro de RMN-C^{13} de
sólidos fue medido en las siguientes condiciones.
Aparato de medida: CMX-360 Solid
State NMR Spectrometer (fabricado por Chemagnetic Inc.)
Ordenador: SPARC Station 2 (fabricado por SUN
Microsystem, Inc.)
OS, Software: Solaris 1.1.1 Rev. B (Marca
Registrada: UNIX), Spinsight Ver. 2.5
Nombre del pulso medido: método TOSS (TOSS es un
nombre del programa del aparato) entre el método CP/MAS.
Anchura del pulso medido: se utilizó un pulso de
90º en las condiciones de CP.
Tubo de medida de la muestra: Tubo de ensayo
fabricado de zirconio, con un diámetro externo de 7,5 mm, y una
capacidad interna de 0,8 ml.
Revolución: 4250 Hz (Revoluciones por segundo
tiempo de contacto: 1 mseg
Tiempo de espera: 20 seg.
Tiempos integrados: 512 veces
Temperatura de medida: Temperatura de
aproximadamente 25ºC fuera del tubo de ensayo)
Patrón externo: Se utilizó el grupo metilo
(\delta 17,3) de hexametilbenceno como patrón externo.
La presente invención se explica con más detalle
más abajo utilizando ejemplos de referencia, ejemplos, preparaciones
de muestras y ejemplos de formulación.
Ejemplo de Referencia
1
Se añadieron 19,4 g de
7-(4-clorobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo
y 16,2 g de 1 hidrocloruro
1-(2,3-diclorofenil)-piperazina a
8,39 g de carbonato de potasio disuelto en 140 ml de agua, y se hizo
circular durante 3 horas con agitación. Tras la reacción la mezcla
de reacción se enfrió y los cristales precipitados se filtraron.
Esos cristales se disolvieron en 350 ml de acetato de etilo, y se
separaron aproximadamente 210 ml de azeotropo en agua/acetato de
etilo a reflujo. El resto de la solución se enfrió, y los cristales
precipitados se filtraron. Los cristales resultantes se secaron
durante 14 horas a 60ºC para producir 20,4 g (74,2%) de aripiprazol
bruto.
Se recristalizaron 30 g del aripiprazol bruto
obtenido antes en 450 ml de etanol según los métodos descritos en
la Publicación de Patente Japonesa No Examinada Núm. 191256/1990, y
los cristales resultantes se secaron durante 40 horas a 80ºC para
obtener cristales de aripiprazol anhidro. El rendimiento fue de 29,4
g (98,0%).
El punto de fusión (pf) de estos cristales de
aripiprazol anhidro era de 140ºC, coincidiendo con el punto de
fusión de los cristales de aripiprazol anhidro descritos en la
Publicación de Patente Japonesa No Examinada Núm. 191256/1990.
Cuando estos cristales se dejaban durante 24
horas en un desecador con la humedad ajustada al 100%, la
temperatura a 60ºC, mostraban una higroscopicidad del 3,28% (ver
Tabla 1 más abajo).
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Ejemplo de Referencia
2
Se disolvieron en caliente 6930 g del
aripiprazol bruto intermedio obtenido en el Ejemplo de Referencia 1
en 138 litros de etanol anhidro (contenido de agua 20%) según el
método presentado en el 4th Japanese-Korean
Symposium on Separation Techonology, se enfriaron gradualmente
(2-3 horas) a la temperatura ambiente, y después se
enfriaron a casi 0ºC. Los cristales precipitados se filtraron,
produciendo aproximadamente 7200 g de hidrato de aripiprazol
(estado húmedo).
Los cristales de hidrato de aripiprazol en
estado húmedo obtenidos antes se secaron durante 30 horas a 80ºC
para obtener 6480 g (93,5%) de cristales de aripiprazol anhidro
convencionales. El punto de fusión (pf) de estos cristales era de
139,5ºC. Se confirmó mediante el método de Karl Fischer que estos
cristales eran anhidros, con un valor de humedad del 0,03%.
Cuando se dejaban 24 horas en un desecador
ajustado a una humedad del 100%, temperatura 60ºC, estos cristales
mostraban una higroscopicidad del 1,78% (ver la Tabla 1 más
abajo).
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Ejemplo de Referencia
3
Se secaron 820 g del hidrato de aripiprazol en
estado húmedo intermedio obtenido en el Ejemplo de Referencia 2
durante 2 horas a 50ºC para obtener 780 g de cristales de hidrato de
aripiprazol. Estos cristales tenían un valor de humedad del 3,82%
según el método de Karl Fischer. Como se muestra en la Figura 6, el
análisis termogravimétrico/térmico diferencial revelaba picos
endotérmicos a 75,0, 123,5 y 140,5ºC. Debido a que la deshidratación
comenzaba cerca de los 70ºC, no había un punto de fusión claro
(pf).
Como se muestra en la Figura 7, el espectro de
difracción de rayos x de polvo del hidrato de aripiprazol obtenido
mediante este método mostraba picos característicos a 2\theta =
12,6º, 15,1º, 17,4º, 18,2º, 18,7º, 24,8º y 27,5º.
El espectro de difracción de rayos x de polvo de
este hidrato de aripiprazol era idéntico al espectro de difracción
de rayos x de polvo del hidrato de aripiprazol presentado en el 4th
Japanese-Korean Symposium on Isolation
Techonology.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
Se cargaron los cristales de tipo I de
aripiprazol anhidro (525 g), lactosa (1.995 g), almidón de maíz (350
g) y celulosa cristalina (350 g) en una secadora de granulación de
lecho fluidificado (Flow coater FLO-5, fabricada
por FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.), y estos ingredientes de
granulación se mezclaron fluidificando durante aproximadamente 3
minutos con una temperatura del aire de entrada de 70ºC y una
velocidad de flujo de aire de 3 m^{3}/min. Adicionalmente, los
ingredientes de granulación se continuaron fluidificando en las
mismas condiciones y se pulverizaron aproximadamente 1.400 g de la
solución acuosa en los gránulos húmedos obtenidos. Los gránulos
húmedos se secaron en un chorro de aire a una temperatura de 80ºC,
durante aproximadamente 15 minutos. Los gránulos secos obtenidos
contenían un 4,3% de agua. (Rendimiento: 99%). Los gránulos secos
fueron sometidos a clasificación por tamaños haciéndolos pasar por
un tamiz de 710 \mum.
Se añadió aproximadamente 1% en peso de
estearato de magnesio a los gránulos clasificados por tamaños y se
mezclaron, después los gránulos fueron introducidos en una máquina
para comprimidos (Prensa para comprimidos sencilla giratoria 12HUK:
fabricada por KIKUSHI SEISAKUSHO CO., LTD.), se obtuvieron
comprimidos que pesaban cada uno 95 mg.
Se midió el contenido de agua de los comprimidos
según el método de titulación volumétrica (Método de
Karl-Fischer) descrito en el método de medida del
contenido de agua en Japanese Pharmacopoeia o el método de
titulación de la cantidad eléctrico.
Se pesó precisamente la muestra (0,1 a 0,5 g)
(en el caso de los comprimidos, se utilizaba 1 comprimido), y se
midió el contenido de agua mediante el uso de un equipo para la
medida del contenido de agua.
- Titulación volumétrica:
- Equipo de medida del contenido de agua automatizado Modelo: KF-06 (fabricado por MITSUBISHI CHEMICAL CORP.)
- Método eléctrico de titulación de la cantidad:
- Modelo: AQ-7F (fabricado por HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
- Modelo del equipo de vaporización de agua automatizado: LE-20S (fabricado por HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
- Temperatura de calentamiento: 165\pm10ºC
- Velocidad de flujo de gas nitrógeno: aproximadamente 150 ml/min.
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Ejemplo de Referencia
5
Se cargaron cristales de tipo B de aripiprazol
anhidro (4.500 g), lactosa (17.100 g), almidón de maíz (3.000 g) y
celulosa cristalina (3.000 g) en una secadora de granulación de
lecho fluidificado (NEW-MARUMERIZER Modelo:
NQ-500, fabricada por FUJI PAUDAL CO., LTD.), y
estos ingredientes de granulación fueron mezclados fluidificando
durante aproximadamente 3 minutos con una temperatura del aire de
entrada de 70ºC, una velocidad de flujo de aire de 10 a 15
m^{3}/min. Adicionalmente, los ingredientes de granulación se
continuaron fluidificando en las mismas condiciones, y se
pulverizaron aproximadamente 12.000 g de solución acuosa al 5% de
hidroxipropicelulosa para obtener gránulos húmedos. Los gránulos
húmedos fueron secados en una entrada de aire a una temperatura de
85ºC, durante aproximadamente 28 minutos. Los gránulos secos así
obtenidos contenían un 3,8% de agua (medido mediante el método del
Ejemplo de Referencia 4). (Rendimiento: 96%). Los gránulos secos
fueron sometidos a clasificación por tamaños haciéndolos pasar por
un tamiz de 850 \mum.
Se añadió aproximadamente 1% en peso de
estearato de magnesio a los gránulos clasificados por tamaños y se
mezclaron, después los gránulos fueron introducidos en una máquina
para comprimidos (Prensa para comprimidos sencilla giratoria 12HUK:
fabricada por KIKUSHI SEISAKUSHO CO., LTD.), se obtuvieron
comprimidos que pesaban cada uno 95 mg.
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Ejemplo de Referencia
6
Se molieron 500, 3 g de los cristales de hidrato
de aripiprazol obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 utilizando un
molino de muestras (atomizador pequeño). La velocidad de rotación
del eje principal se ajustó a 12.000 rpm y la velocidad de rotación
de alimentación a 17 rpm, y se utilizó un tamiz de dientes angulares
de 1,0 mm. La molienda se completó en 3 minutos, dando como
resultado 474,6 g (94,9%) de polvo de Hidrato A de Aripiprazol.
El Hidrato A de Aripiprazol (polvo) obtenido de
este modo tenía un tamaño medio de partícula de
20-25 \mum. El punto de fusión (pf) era
indeterminado debido a que se observaba deshidratación que empezaba
casi a 70ºC.
El Hidrato A de Aripiprazol (polvo) obtenido
antes mostraba un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) que era sustancialmente el
mismo que el espectro de RMN-H^{1} mostrado en la
Figura 2. Específicamente, tenía picos característicos a
1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm
(m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4
Hz, 2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz,
2H), 6,43 ppm (d, J=2, 4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz,
1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m,
1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) y 10,00 ppm (s, 1H).
El Hidrato A de Aripiprazol (polvo) obtenido
antes tenía un espectro de difracción de rayos x de polvo que era
sustancialmente el mismo que el espectro de difracción de rayos x de
polvo mostrado en la Figura 3. Específicamente, tenía picos
característicos a 2\theta = 12,6º, 15,4º, 17,3º, 18,0º, 18,6º,
22,5º y 24,8º. Este patrón es diferente del espectro de rayos x de
polvo del hidrato de aripiprazol no molido mostrado en la Figura
7.
El Hidrato A de Aripiprazol (polvo) obtenido
antes tenía bandas de absorción de infrarrojos a 2951, 2822, 1692,
1577, 1447, 1378, 1187, 963 y 784 cm^{-1} en el espectro de IR
(KBr).
Como se muestra en la Figura 1, el Hidrato A de
Aripiprazol (polvo) obtenido antes tenía un pico débil a 71,3ºC en
el análisis termogravimétrico/térmico diferencial y un pico
endotérmico amplio (pérdida de peso observada correspondiente a una
molécula de agua) entre 60-120ºC claramente
diferente de la curva endotérmica del hidrato de aripiprazol no
molido (véase la Figura 6).
Ejemplo de Referencia
7
Se secaron 450 g del Hidrato A de Aripiprazol
(polvo) obtenido en el Ejemplo 1 durante 24 horas a 100ºC utilizando
una secadora de aire caliente para producir 427 g (rendimiento
98,7%) de Cristales B de Aripiprazol Anhidro.
Estos cristales B de Aripiprazol Anhidro tenían
un punto de fusión (pf) de 139,724ºC.
Los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos
antes tenían un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) que fue sustancialmente el
mismo que el espectro de RMN-H^{1} mostrado en la
Figura 4. Específicamente, tenían picos característicos a
1,55-1,63 ppm (m, 2H),1,68-1,78 ppm
(m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4
Hz, 2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz,
2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz,
1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m,
1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) y 10,00 ppm (s, 1H).
Los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos
antes tenían un espectro de difracción de rayos x de polvo que fue
sustancialmente el mismo que el espectro de difracción de rayos x de
polvo mostrado en la Figura 5. Específicamente, tenían picos
característicos a 2\theta = 11,0º, 16,6º, 19,3º, 20,3º y
22,1º.
Los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos
antes tenían bandas de absorción de infrarrojos notables a 2945,
2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 y 779 cm^{-1} en el
espectro de IR (KBr).
Los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos
antes manifestaron un pico endotérmico cerca de aproximadamente
141,5ºC en un análisis termogravimétrico/térmico diferencial.
Los Cristales B de Aripiprazol Anhidro obtenidos
antes manifestaron un pico endotérmico cerca de aproximadamente
140,7ºC en una calorimetría de barrido diferencial.
Incluso cuando los Cristales B de Aripiprazol
Anhidro obtenidos antes se dejaban durante 24 horas en un desecador
ajustado a una humedad del 100%, una temperatura de 60ºC, no
manifestaron una higroscopicidad que excediera del 0,4% (Ver Tabla
1 más abajo).
Ejemplo
1
Se calentaron 100 mg de cristales de tipo I de
aripiprazol anhidro obtenidos en el Ejemplo de referencia 2
aproximadamente 145ºC (\pm3ºC). En esta ocasión, se observó el
fenómeno de que los cristales una vez fundidos, cristalizaban de
nuevo. Después de eso, se obtuvieron 100 mg (rendimiento: 100%) de
cristales de Tipo C de aripiprazol anhidro. El punto de fusión de
los cristales fue de 150ºC. Los cristales tenían forma de prismas
incoloros.
Los cristales de tipo C de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían una curva endotérmica que era sustancialmente
idéntica a la curva endotérmica del análisis
termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento:
5ºC/minuto) mostrada en la Figura 8. Específicamente, mostraban la
curva endotérmica en torno a los 150,2ºC.
Los cristales de tipo C de aripiprazol anhidro
obtenidos mostraban un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) que era sustancialmente idéntico al
espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) mostrado en la Figura 9.
Específicamente, tenían los picos característicos en
1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm
(m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz,
2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H),
6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H),
7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H),
7,28-1,32 ppm (m, 2H), y 10,00 ppm (s, 1H).
Los cristales de tipo C de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de difracción de rayos X de
polvo que era sustancialmente idéntico al espectro de difracción de
rayos X de polvo mostrado en la Figura 10. Específicamente, tenían
picos característicos en 2\theta = 12,6º, 13,7º, 15,4º, 18,1º,
19,0º, 20,6º, 23,5º y 26,4º.
Los cristales de tipo C de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de IR que era sustancialmente
idéntico al espectro de IR (KBr) mostrado en la Figura 11.
Específicamente, tenían las bandas de absorción de infrarrojos
características en 2939, 2804, 1680, 1375 y 780 cm^{-1}.
Los cristales de tipo C de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de
RMN-C^{13} de sólidos, que era sustancialmente
idéntico al espectro de RMN-C^{13} de sólidos
mostrado en la Figura 12. Específicamente, tenían los picos
característicos en 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2
ppm, 159,9 ppm y 175,2 ppm.
De acuerdo con los datos mencionados antes sobre
la curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico
diferencial (velocidad de calentamiento: 5ºC/minuto) y el espectro
de difracción de rayos X de polvo, se confirmó la formación de los
cristales de tipo C de aripiprazol anhidro.
Cuando se dejaban los cristales de tipo C de
aripiprazol anhidro obtenidos antes durante 24 horas en un desecador
en el que las condiciones se habían ajustado a una humedad del
100%, y una temperatura de 60ºC, los cristales no mostraron una
higroscopicidad mayor del 0,4% (véase la Tabla 1 de más abajo).
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Ejemplo de Referencia
8
Los cristales de tipo I de aripiprazol anhidro
obtenidos en el Ejemplo de Referencia 2 se añadieron a 200 ml de
tolueno, y se disolvieron calentando a 74ºC. Después de confirmar
que se habían disuelto completamente, la solución de tolueno se
enfrió a 7ºC, y los cristales precipitados se recogieron por
filtración. Los cristales se sometieron a secado al aire tal cual
con el fin de obtener 17,9 g (rendimiento: 89,5%) de cristales de
tipo D de aripiprazol anhidro.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían una curva endotérmica sustancialmente
idéntica a la curva endotérmica del análisis
termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento:
5ºC/minuto) mostrado en la Figura 13. Específicamente, tenía los
picos endotérmicos a aproximadamente 136,8ºC y aproximadamente
141,6º.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) que era sustancialmente
idéntico al espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) mostrado en la Figura 14.
Específicamente, tenían los picos característicos en
1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm
(m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz,
2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H),
6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H),
7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H),
7,28-7,32 ppm (m, 2H), y 10,00 ppm (s, 1H).
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de difracción de rayos X de
polvo que era sustancialmente idéntico al espectro de rayos X de
difracción de polvo mostrado en la Figura 15. Específicamente,
tenía los picos característicos en 2\theta = 8,7º, 11,6º, 16,3º,
17,7º, 18,6º, 20,3º, 23,4º y 25,0º.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de IR que era sustancialmente
idéntico al espectro de IR (KBr) mostrado en la Figura 16.
Específicamente, tenía las bandas de absorción de infrarrojos
características en 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 y 862 cm^{-1}.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de
RMN-C^{13} de sólidos que era sustancialmente
idéntico al espectro de RMN-C^{13} de sólidos
mostrado en la Figura 17. Específicamente, tenía los picos
característicos a 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4
ppm, 158,5 ppm y 174,1 ppm.
De acuerdo con los datos mencionados antes sobre
la curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico
diferencial (velocidad de calentamiento: 5ºC/minuto) y el espectro
de difracción de rayos X de polvo, se confirmó la formación de
cristales de tipo D de aripiprazol anhidro.
Cuando los cristales de tipo D de aripiprazol
anhidro obtenidos antes se dejaron durante 24 horas en un desecador
en el que las condiciones se habían ajustado a una humedad del 100%,
y una temperatura de 60ºC, los cristales no tuvieron una
higroscopicidad mayor del 0,4% (véase la Tabla 1 de más abajo).
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Ejemplo de Referencia
9
Se disolvieron 1.200 gramos de los cristales de
tipo I de aripiprazol anhidro obtenidos en el Ejemplo de Referencia
2 en 18 litros de tolueno, con calentamiento. Esta solución de
tolueno se enfrió a 40ºC, y se añadieron 36 g de los cristales de
tipo D de aripiprazol anhidro obtenidos en el Ejemplo 12 como
cristales de siembra, después la solución se enfrió a 10ºC y se
dejaron reposar tal cual. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración, se secaron a 60ºC durante 18 horas para obtener
1.073 g (rendimiento: 86,8%) de cristales de tipo D de aripiprazol
anhidro (pureza: 100%). Los cristales tenían forma de placas
incoloras.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
tenían una curva endotérmica sustancialmente idéntica a la curva
endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial
(velocidad de calentamiento: 5ºC/minuto) mostrada en la Figura 13.
Específicamente, tenían los picos endotérmicos en torno a
aproximadamente 136,8ºC y aproximadamente 141,6º.
\newpage
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) que era sustancialmente
idéntico al espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) mostrado en la Figura 14.
Específicamente, tenía los picos característicos a
1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1, 68-1, 78
ppm (m, 2H), 2, 35-2, 46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz,
2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H),
6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2, 4 Hz, 1H),
7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H),
7,28-7,32 ppm (m, 2H), y 10,00 ppm (s, 1H).
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de difracción de rayos X de
polvo que era sustancialmente idéntico al espectro de difracción de
rayos X de polvo mostrado en la Figura 15. Específicamente, tenía
los picos característicos a 2\theta = 8,7º, 11,6º, 16,3º, 17,7º,
18,6º, 20,3º, 23,4º y 25,0º.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de IR que era sustancialmente
idéntico al espectro de IR (KBr) mostrado en la Figura 16.
Específicamente, tenía las bandas de absorción de infrarrojos
características en 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 y 862 cm^{-1}.
Los cristales de tipo D de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de RMN-C^{13}
de sólidos que era sustancialmente idéntico al espectro de
RMN-C^{13} de sólidos mostrado en la Figura 17.
Específicamente, tenía los picos característicos a 32,1 ppm, 62,2
ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm y 174,1 ppm.
De acuerdo con los datos mencionados antes de la
curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico
diferencial (velocidad de calentamiento: 5ºC/minuto) y el espectro
de difracción de rayos X de polvo, se confirmó la formación de
cristales de tipo D de aripiprazol anhidro.
Cuando los cristales de tipo D de aripiprazol
anhidro obtenidos antes se dejaron durante 24 horas en un desecador
donde las condiciones se habían ajustado a una humedad del 100%, y
una temperatura de 60ºC, los cristales no mostraron una
higroscopicidad mayor del 0,4% (véase la Tabla 1 de más abajo).
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Ejemplo de Referencia
10
Se disolvieron 40 gramos de los cristales de
tipo I de aripiprazol anhidro obtenidos en el Ejemplo de Referencia
2 en 1.000 ml de acetonitrilo con calentamiento a 80ºC. Esta
solución de acetonitrilo se enfrió a aproximadamente 70ºC
consumiendo aproximadamente 10 minutos, y se mantuvo a esta
temperatura durante aproximadamente 30 minutos para precipitar los
cristales de siembra. A continuación, la temperatura de dicha
solución se elevó lentamente a 75ºC, y los cristales se hicieron
crecer manteniendo esta temperatura durante 1 hora. Después, la
solución se enfrió a 10ºC consumiendo aproximadamente 4 horas, y
los cristales precipitados recogieron por filtración. Los cristales
obtenidos de este modo se sometieron a secado al aire durante la
noche, se obtuvieron 37,28 g (rendimiento: 93,2%) de cristales de
tipo E de aripiprazol anhidro (pureza: 100%). El punto de fusión de
estos cristales fue de 145ºC, y los cristales tenían forma de agujas
incoloras.
Los cristales de tipo E de aripiprazol anhidro
tenían una curva endotérmica sustancialmente idéntica a la curva
endotérmica del análisis ermogravimétrico/térmico diferencial
(velocidad de calentamiento: 5ºC/minuto) mostrada en la Figura 18.
Específicamente, tenían un pico endotérmico a aproximadamente
146,5º.
Los cristales de tipo E de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) que era sustancialmente
idéntico al espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) mostrado en la Figura 19.
Específicamente, tenían los picos característicos a
1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm
(m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz,
2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H),
6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2, 4 Hz, 1H),
7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H),
7,28-7,32 ppm (m, 2H), y 10,00 ppm (s, 1H).
Los cristales de tipo E de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de difracción de rayos X de
polvo que era sustancialmente idéntico al espectro de difracción de
rayos X de polvo mostrado en la Figura 20. Específicamente, tenían
los picos característicos a 2\theta = 8,0º, 13,7º, 14,6º, 17,6º,
22,5º y 24,0º.
Los cristales de tipo E de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de IR que era sustancialmente
idéntico al espectro de IR (KBr) mostrado en la Figura 21.
Específicamente, tenían las bandas de absorción de infrarrojos
características a 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 y 774
cm^{-1}.
De acuerdo con los datos de la curva endotérmica
del análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de
calentamiento: 5ºC/minuto) y el espectro de difracción de rayos X de
polvo, se confirmó la formación de los cristales de tipo E de
aripiprazol anhidro.
Cuando los cristales de tipo E de aripiprazol
anhidro obtenidos antes se dejaban durante 24 horas en un desecador
en el que se habían ajustado las condiciones a una humedad del 100%,
y una temperatura de 60ºC, los cristales no mostraban una
higroscopicidad mayor del 0,4% (véase la Tabla 1 de más abajo).
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Ejemplo de Referencia
11
Se suspendieron 140 gramos de cristales de tipo
I de aripiprazol anhidro obtenidos en el Ejemplo de Referencia 2 en
980 ml de acetona y se continuó a reflujo durante 7,5 horas con
agitación. A continuación, la suspensión se filtró en condiciones
de calor, y los cristales separados se sometieron a secado al aire
durante 16 horas a la temperatura ambiente, se obtuvieron 86,19 g
(rendimiento: 61,6%) de los cristales de tipo F de aripiprazol
anhidro (pureza: 100%). Los cristales tenían forma de prismas
incoloros.
Los cristales de tipo F de aripiprazol anhidro
tenían una curva endotérmica sustancialmente idéntica a la curva
endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial
(velocidad de calentamiento: 5ºC/minuto) mostrado en la Figura 22.
Específicamente, tenían los picos exotérmicos a aproximadamente
137,5ºC y aproximadamente 149,8ºC.
Los cristales de tipo F de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) que era sustancialmente
idéntico al espectro de RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS) mostrado en la Figura 23.
Específicamente, tenían los picos característicos a
1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm
(m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H),
2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz,
2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H),
6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2, 4 Hz, 1H),
7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H),
7,28-7,32 ppm (m, 2H), y 10,00 ppm (s, 1H).
Los cristales de tipo F de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de difracción de rayos X de
polvo que era sustancialmente idéntico al espectro de difracción de
rayos X de polvo mostrado en la Figura 24. Específicamente, tenían
los picos característicos a 2\theta = 11,3º, 13,3º, 15,4º, 22,8º,
25,2º y 26,9º.
Los cristales de tipo F de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de IR que era sustancialmente
idéntico al espectro de IR (KBr) mostrado en la Figura 25.
Específicamente, tenían las bandas de absorción de infrarrojos
características en 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 y
790 cm^{-1}.
De acuerdo con los datos de la curva endotérmica
del análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de
calentamiento: 5ºC/minuto) y el espectro de difracción de rayos X de
polvo, se confirmó la formación de cristales de tipo F de
aripiprazol anhidro.
Cuando los cristales de tipo F de aripiprazol
anhidro obtenidos antes se dejaron durante 24 horas en un desecador
en el que las condiciones se habían ajustado a una humedad del 100%,
y una temperatura de 60ºC, los cristales no mostraron una
higroscopicidad mayor del 0,4% (véase la Tabla 1 de más abajo).
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Ejemplo de Referencia
12
- a)
- Los cristales de Tipo I de aripiprazol anhidro (10 g) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 2 se cargaron en una bandeja redonda de acero inoxidable (diámetro: 80 mm), y se calentaron a aproximadamente 170ºC con el fin de fundirlos completamente. Cuando este líquido fundido se enfrió, se solidificó claramente en forma de un sólido de color pardo pálido, el sólido se despegó de la bandeja redonda de acero inoxidable, y se obtuvieron 9,8 g (rendimiento: 98%) de aripiprazol anhidro en estado vítreo. El producto en estado vítreo obtenido se caracterizó por no tener un pico significativo observado en la determinación por rayos X de polvo (véase la Figura 31).
- De acuerdo con el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento: 5ºC/mi- nuto), como se muestra en la Figura 30, se observó un pico exotérmico de los cristales de tipo B de aripiprazol anhidro en torno a 86,5ºC. Mientras, se observó un pico endotérmico de los cristales de tipo B de aripiprazol anhidro debido a la fusión en torno a 140,1ºC.
- b)
- Cuando el estado vítreo del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 16-a) se cargó en un recipiente sellado y se dejó reposar a la temperatura ambiente durante aproximadamente 6 meses, se obtuvieron cristales de tipo G de aripiprazol anhidro que tenían color blanco cambiando el color desde pardo pálido (25 g, rendimiento: 100%). Punto de fusión: 138 a 139ºC.
Los cristales de tipo G de aripiprazol anhidro
tenían una curva endotérmica que era sustancialmente idéntica a la
curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial
(velocidad de calentamiento: 5ºC/min.) mostrada en la Figura 26,
más concretamente, tienen un pico endotérmico en torno a 141,0ºC y
un pico endotérmico en torno a 122,7ºC.
Los cristales de tipo G de aripiprazol anhidro
obtenidos antes mostraban un espectro de RMN-H^{1}
que era sustancialmente idéntico al espectro de
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, TMS)
mostrado en la Figura 27. Específicamente, tienen picos
característicos en 1,55-1,63 ppm (m, 2H),
1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm
(m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t,
J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (t ancho, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3
Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4
Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm
(m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) y 10,00 ppm (s,
1H).
Los cristales de tipo G de aripiprazol anhidro
obtenidos como antes tenían un espectro de difracción de rayos X de
polvo que era sustancialmente idéntico al espectro de difracción de
rayos X de polvo mostrado en la Figura 28. Específicamente, tienen
picos característicos en 2\theta = 10,1º, 12,8º, 15,2º, 17,0º,
17,5º, 19,1º, 20,1º, 21,2º, 22,4º, 23,3º, 24,5º y 25,8º.
Los cristales de tipo G de aripiprazol anhidro
obtenidos antes tenían un espectro de IR que era sustancialmente
idéntico al espectro de IR (KBr) mostrado en la Figura 29.
Específicamente, tienen bandas de absorción de infrarrojo en 2942,
2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 y 787 cm^{-1}.
Ejemplo de Referencia
13
- a)
- Preparación de comprimidos de 30 mg que contienen cristales de tipo B de aripiprazol anhidro Se cargaron aripiprazol anhidro (cristales de tipo B) (4.500 g), lactosa (17.100 g), almidón de maíz (3.000 g) y celulosa cristalina (3.000 g) en una secadora de granulación de lecho fluidificado (NEW-MARUMERIZER Modelo: NQ-500, fabricada por FUJI PAUDAL CO., LTD.), y estos ingredientes de granulación se mezclaron fluidificando durante aproximadamente 3 minutos con una temperatura de entrada del aire de 70ºC, una velocidad de flujo del aire de 10-15 m^{3}/min. Adicionalmente, los ingredientes de granulación se continuaron fluidificando en las mismas condiciones, y se pulverizaron con aproximadamente 12.000 g de solución acuosa al 5% de hidroxipropilcelulosa para obtener gránulos húmedos. Los gránulos húmedos se secaron a una temperatura de entrada del aire de 85ºC, durante aproximadamente 30 minutos. Los gránulos secos obtenidos contenían 3,6% de agua (medido mediante el método del Ejemplo de Referencia 4). (Rendimiento: 96%). Los gránulos secos se clasificaron por tamaño haciéndolos pasar a un molino (FIOLE F-0: fabricado por TOKUJU CORPORATION).
- Se añadió aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio a los gránulos clasificados por tamaño y se mezclaron, luego los gránulos se suministraron a una máquina para comprimidos (una prensa de comprimidos individual giratoria, VIRGO: fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), y se obtuvieron comprimidos, pesando cada uno 190 mg.
- b)
- Los comprimidos (5 kg) obtenidos en el Ejemplo 18-a) se cargaron en una secadora de ventilador (AQUA COATER AQC-48T, fabricada por FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.), y se secaron a una temperatura de entrada de 90ºC, una velocidad de flujo de aire de 2 m^{3}/min durante 6 horas. Los gránulos secos obtenidos contenían un 3,3% de agua (medido mediante el método del Ejemplo de Referencia 4).
- c)
- Los comprimidos secos (3 kg) obtenidos en el Ejemplo 18-a) se cargaron en una secadora de vacío (secadora de granulación de vacío, VG-50: fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), y se secaron a una temperatura de la camisa de 80ºC, a presión reducida de 5 mmHg de grado de vacío durante 4 horas. Los comprimidos secos obtenidos contenían 2,7% de agua (medido mediante el método del Ejemplo de Referencia 4).
Ejemplo de Referencia
14
- a)
- Mediante procedimientos similares a los del Ejemplo de Referencia 13-a), se obtuvieron comprimidos (que contenían cristales de tipo I de aripiprazol anhidro obtenidos en el Ejemplo de Referencia 2), pesando cada uno 190 mg.
- b)
- Los comprimidos se secaron mediante procedimientos similares a los del Ejemplo de Referencia 13-b), excepto que la temperatura de entrada del aire era de 100ºC y se secaron durante 1 hora.
- c)
- Los comprimidos se secaron mediante procedimientos similares a los del Ejemplo de Referencia 13-b), excepto que la temperatura de entrada del aire fue de 100ºC y se secaron durante 3 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Mediante procedimientos similares a los del
Ejemplo de Referencia 13-a), se obtuvieron
comprimidos, que pesaban cada uno 190 mg, que contenían cristales
de tipo C de aripiprazol anhidro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
15
- a)
- Se cargaron cristales de aripiprazol hidratados (156 g) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 3, lactosa (570 g), almidón de maíz (100 g) y celulosa cristalina (100 g) en una secadora de granulación de lecho fluidificado (NEW-MARUMERIZER, NQ-160: fabricada por FUJI POWDAL CO., LTD.), y estos ingredientes de granulación se mezclaron mediante fluidificación durante aproximadamente 3 minutos con una temperatura del aire de entrada de 60ºC, velocidad de flujo de aire de 1,0-1,5 m^{3}/min, y girando el disco a una velocidad de rotación de 400 rpm.
- Adicionalmente, los ingredientes de granulación se continuaron fluidificando en las mismas condiciones, y se pulverizaron aproximadamente 500 g de solución acuosa al 4% de hidroxipropilcelulosa para obtener gránulos húmedos. La temperatura del aire de entrada se elevó a 85ºC, y se secaron hasta que la temperatura del producto alcanzó los 46ºC. Los gránulos secos obtenidos fueron clasificados por tamaños haciéndolos pasar por un tamiz de 850 \mum. Los gránulos secos contenían un 4,37% de agua (medida mediante el método del Ejemplo de Referencia 4).
- b)
- Los gránulos secos (200 g) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 15 fueron cargados en una secadora de lecho fluidificado (multiplex, MP-01: fabricada por POWREX CORPORATION), y se secaron a una temperatura del aire de entrada de 85ºC, una velocidad de flujo del aire de 0,5 m^{3}/min durante 2 horas. Los gránulos secos contenían un 3,50% de agua (medido mediante el método del Ejemplo de Referencia 4).
- c)
- Los gránulos secos (100 g) obtenidos en el Ejemplo de Referencia 15 fueron cargados en una secadora de vacío (secadora de granulación a vacío LCV-232: fabricada por TABAI CO., TLD.), y secados a una temperatura de la bandeja de 80ºC, aproximadamente 760 mm Hg de grado de vacío durante 2 horas. Los gránulos secos fueron secados adicionalmente de un modo similar durante 6 horas. Los gránulos secos contenían un 3,17% de agua (secándose el producto durante 2 horas: medido mediante el método del Ejemplo de Referencia 4). Los gránulos adicionalmente secos contenían un 2,88% de agua (secándose el producto durante 6 horas: medido mediante el método del Ejemplo de Referencia 4).
- d)
- Se añadió aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio a los gránulos clasificados por tamaños obtenidos en el Ejemplo 22-b) y se mezclaron, después los gránulos mixtos fueron introducidos en una máquina para comprimidos (Máquina para comprimidos de tipo sencillo Núm. 2B: fabricada por KIKUSHI SEISAKUSHO CO., LTD.), y se formaron comprimidos con un troquel, teniendo cada comprimido 191 mg de peso.
- e)
- Se añadió aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio a los gránulos clasificados por tamaños obtenidos en el Ejemplo 22-c) y se mezclaron, después los gránulos mezclados fueron introducidos en una máquina para comprimidos (Máquina para comprimidos de tipo sencillo Núm. 2B: fabricada por KIKUSHI SEISAKUSHO CO., LTD.), y se formaron comprimidos con un troquel, teniendo cada comprimido 191 mg de peso.
Cada uno de los comprimidos de las preparaciones
orales sólidas farmacéuticas obtenidas previamente fue mantenido,
respectivamente al descubierto a 25ºC/60% de HR durante 6 meses, y a
40ºC/75% de HR durante 1 semana, después se midieron sus
velocidades de disolución mediante los siguientes métodos. Las
velocidades de disolución obtenidas 60 minutos después de la
exposición se muestran en las Tablas 2 y 3. Las velocidades de
disolución al cabo de 60 minutos, utilizando los comprimidos
mantenidos al descubierto a 40ºC/75% de HR durante 2 semanas, se
muestran en las Tablas 4 y 5. Las velocidades de disolución al cabo
de 60 minutos, utilizando los comprimidos mantenidos al descubierto
a 40ºC/75% de HR durante 1 semana, se muestran en la Tabla 6. Equipo
para el ensayo de disolución: USP
- Modelo: NTR-6100 (fabricado por TOYAMA SANGYO CO., LTD.)
- Modelo: DT-610 (fabricado por JASCO CORPORATION)
Se sometió a ensayo un comprimido (que contenía
15 mg de cristales de aripiprazol anhidro o hidratado) utilizando
900 ml de solución tampón de ácido acético (pH 5,0) (Nota: 1) como
solución de ensayo, y haciendo girar una paleta a 100 rpm según el
método de USP (United States Pharmacopoeia) (Nota: 2).
Las soluciones de ensayo obtenidas
respectivamente a los 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos
y 60 minutos después del inicio del ensayo fueron denominadas T10,
T20, T30, T45 y T60.
Por otra parte, se pesaron exactamente
aproximadamente 0,05 g de muestra patrón de aripiprazol, se
disolvieron en etanol (95%) de manera que se formaran exactamente
50 ml de solución en etanol. Se tomaron exactamente veinte (20 ml)
de esta solución en etanol, y se prepararon exactamente 1.000 ml de
la solución patrón añadiendo 0,01 moles/litro de solución de
reactivo de ácido clorhídrico (Nota: 3).
Las soluciones de ensayo y la solución patrón
fueron sometidas a filtración, respectivamente utilizando un filtro
que tenía microporos de 10 a 20 \mum de diámetro, después cada uno
de los productos filtrados fue introducido en un espectrofotómetro
instalado con una célula de flujo (longitud de la célula: 10 mm), y
se midió la absorbancia a una longitud de onda a 249 nm y la
absorbancia a una longitud de onda de 325 nm y se determinaron las
diferencias entre las absorbancias denominadas At10, At20, At30,
At45, At60 y As, respectivamente.
Tras las mediciones, las soluciones de ensayo de
T10, T20, T30 y T45 se volvieron a colocar en los recipientes de
ensayo respectivamente. Adicionalmente, se realizaron procedimientos
similares con otras 5 muestras de las soluciones de ensayo.
Velocidad de
disolución (%) referente a la cantidad indicada de aripiprazol =
Cantidad de la muestra patrón de aripiprazol (mg) x At x As x
9/5 x
20/C
donde,
At: At10, At20, At30, At45 o At60
As: solución patrón
C: Cantidad indicada de aripiprazol (mg)
(Nota:
1)
Se añadió agua a 1,97 g de ácido acético (100) y
9,15 g de acetato de sodio\cdottrihidrato para formar 1.000 ml de
solución (0,1 moles/litro).
(Nota:
2)
Método de la paleta
(Nota:
3)
Se añadió agua a 100 ml de ácido clorhídrico de
0,1 moles/litro (Nota: 4) para formar 1.000 ml de solución
(Nota:
4)
Se añadió agua a 0,9 ml de ácido clorhídrico
para formar 1.000 ml de solución.
Se sometió a ensayo un comprimido de las
preparaciones orales sólidas farmacéuticas (que contenía 30 mg de
cristales de aripiprazol anhidro o hidratado) utilizando 900 ml de
solución tampón de ácido acético (pH 5,0) (Nota: 5) como solución
de ensayo, y para realizar el ensayo se hizo girar una paleta a 75
rpm según el método de USP (United States Pharmacopoeia) (Nota:
6).
Las soluciones de ensayo obtenidas
respectivamente a los 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos
y 60 minutos después del inicio del ensayo fuero denominadas T10,
T20, T30, T45 y T60.
Por otra parte, se pesaron exactamente
aproximadamente 0,05 g de muestra patrón de aripiprazol, y se
disolvieron en etanol (95%) de manera que se formaran exactamente
50 ml de solución en etanol. Se tomaron exactamente veinte (20 ml)
de la solución en etanol, y se prepararon exactamente 1.000 ml de la
solución patrón añadiendo 0,01 moles/litro de solución de reactivo
de ácido clorhídrico (Nota: 7).
Las soluciones de ensayo y la solución patrón
fueron sometidas a filtración, respectivamente utilizando un filtro
que tenía microporos de 10 a 20 \mum de diámetro, después cada uno
de los productos filtrados fue introducido en un espectro fotómetro
en el que se había instalado una célula de flujo (longitud de la
célula: 10 mm), y se midió la absorbancia a una longitud de onda de
249 nm y la absorbancia a una longitud de onda de 325 nm y las
diferencias entre las absorbancias fueron denominadas At10, At20,
At30, At45, At60 y As, respectivamente.
Tras las mediciones, las soluciones de ensayo de
T10, T20, T30 y T45 se volvieron a colocar en los recipientes de
ensayo respectivamente. Adicionalmente, se realizaron procedimientos
similares con otras 5 muestras de las soluciones de ensayo.
Velocidad de
disolución (%) referente a la cantidad indicada de aripiprazol =
Cantidad de la muestra patrón de aripiprazol (mg) x At x As x
9/5 x
20/C
donde,
At: At10, At20, At30, At45 o At60
As: solución patrón
C: Cantidad indicada de aripiprazol (mg)
(Nota:
5)
Se añadió agua a 1,91 g de ácido acético (100) y
2,99 g de acetato de sodio\bullettrihidrato para formar 1.000 ml
de solución (0,05 moles/litro).
(Nota:
6)
Método de la paleta
(Nota:
7)
Se añadió agua a 100 ml de ácido clorhídrico de
0,1 moles/litro (Nota: 8) para formar 1.000 ml de solución
(Nota:
8)
Se añadió agua a 0,9 ml de ácido clorhídrico
para formar 1.000 ml de solución
\vskip1.000000\baselineskip
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Como se puede observar claramente a partir de
los datos mostrados en la Tabla 2, en comparación con el comprimido
de 15 mg que contenía los cristales de aripiprazol anhidro
convencionales (Ejemplo de Referencia 4), el comprimido de 15 mg
que contenía los cristales de tipo B de aripiprazol anhidro (Ejemplo
de Referencia 5) tenía una velocidad de disolución que mantenía la
concentración de fármaco máxima (Cmax), a pH 5,0 al cabo de 60
minutos, incluso aunque semejante comprimido se mantuviera al
descubierto a 25ºC/60% HR durante 6 meses y al descubierto a
40ºC/75% HR durante 1 semana.
Como se puede observar claramente a partir de
los datos mostrados en la Tabla 4, cuando los comprimidos de 30 mg
(Ejemplos de Referencia 14-a), 14-b)
y 14-c)) que contenían cristales de aripiprazol
anhidro convencionales se secaban adicionalmente y se mantenían al
descubierto a 40ºC/75% HR durante 2 semanas, las velocidades de
disolución de los comprimidos obtenidos 60 minutos después del
ensayo a pH 4,5 tenían velocidades de disolución que mantenían la
concentración de fármaco máxima (Cmax).
Como se puede observar claramente a partir de
los datos mostrado en la Tabla 5, cuando los comprimidos de 30 mg
(Ejemplo 2) que contenían cristales de tipo C de aripiprazol anhidro
se mantenían al descubierto a 40ºC/75% HR durante 2 semanas, las
velocidades de disolución de los comprimidos obtenidos 60 minutos
después del ensayo a pH 4,0 no disminuían sustancialmente.
Como se puede observar claramente a partir de
los datos mostrados en la Tabla 6, cuando los comprimidos de 30 mg
(Ejemplos de Referencia 15-d) y
15-e)) preparados a partir de gránulos de hidrato de
aripiprazol convencionales se secaban dos veces, y se mantenían al
descubierto a 40ºC/75% HR durante 1 semana, las velocidades de
disolución de los comprimidos obtenidos 60 minutos después del
ensayo a pH 4,5 tenían velocidades de disolución que mantenían la
máxima concentración de fármaco (Cmax).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método habitual, se preparó
una preparación para comprimidos que contenía los ingredientes
mencionados antes por 1 comprimido.
De acuerdo con el método habitual, se preparó
una preparación para comprimidos que contenía los ingredientes
mencionados antes por 1 comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencias)
En los siguientes ejemplos se utilizó una
sustancia fármaco de aripiprazol formada moliendo o pulverizando
primero el hidrato convencional de aripiprazol y calentándolo
después para formar la forma anhidra (cristales B anhidros).
\newpage
Ejemplo de Formulación
1
Se prepararon comprimidos de fusión instantánea
como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes excepto el estearato de
magnesio fueron combinados en una mezcladora en V comercial en
proporciones geométricas durante 5 minutos cada uno hasta que se
hubieron añadido todos. Después se añadió el estearato de magnesio
y la mezcla se combinó durante tres minutos más. La formulación
mezclada fue compactada a una presión de 30-35
kgF/cm^{2} en un compactador comercial equipado con un orificio de
manera que los productos compactados están en forma de cintas. Las
cintas se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 30 (600
micras) para formar gránulos estables de aproximadamente 150 a 400
micras.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La intragranulación fue situada en la mezcladora
y a esto se le añadieron el Avicel® PH200 y la crospovidona y se
mezclaron durante cinco minutos. Luego se añadió el estearato de
magnesio y la mezcla se combinó durante 3 minutos más para formar
la mezcla final. Los comprimidos comprimidos a partir de allí tenían
una fuerza de rotura de 2,3 kP (3,5 SCU) y se disgregaban en 10
segundos en 5 ml de agua. La formulación combinada final demostró
un flujo excelente y estuvo libre de otros problemas tales como el
desportillado, el afloramiento y la adherencia. Se ha descubierto
que la utilización de Avicel® PH 102 como ingrediente de la
intragranulación y de Avicel® PH200 para la extragranulación
intensifica la calidad de los comprimidos resultantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
2
Se prepararon comprimidos de fusión instantánea
que contenían una combinación de dos grados de silicato de calcio
como sigue:
Los ingredientes excepto el estearato de
magnesio fueron combinados en una mezcladora en V comercial en
proporciones geométricas durante 5 minutos cada uno hasta que se
hubieron añadido todos. Se añadió el estearato de magnesio y la
mezcla se combinó durante tres minutos más. La formulación mezclada
fue compactada, y tamizada para formar gránulos estables según el
procedimiento del Ejemplo de Formulación 1.
La intragranulación fue situada en la mezcladora
y a esto se le añadieron el Avicel® PH 200 y la crospovidona y se
mezclaron durante cinco minutos. Luego se añadió el estearato de
magnesio y la mezcla se combinó durante 3 minutos más para formar
la mezcla final. Los comprimidos comprimidos a partir de allí tenían
una fuerza de rotura de 2,0 kP (3,1 SCU) y se disgregaban en 10
segundos en 5 ml de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
3
Se prepararon comprimidos de fusión instantánea
que contenían aripiprazol, un fármaco antiesquizofrénico como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes excepto el estearato de
magnesio fueron combinados en una mezcladora en V comercial en
proporciones geométricas durante 5 minutos cada uno hasta que se
hubieron añadido todos. Se añadió el estearato de magnesio y la
mezcla se combinó durante tres minutos más. La formulación mezclada
fue compactada, y tamizada para formar gránulos estables según el
procedimiento del Ejemplo de Formulación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La intragranulación fue situada en la mezcladora
y a esto se añadieron el Avicel® PH 200 y la crospovidona y se
mezclaron durante cinco minutos. Luego se añadió el estearato de
magnesio y la mezcla se combinó durante 3 minutos más para formar
la mezcla final. Los comprimidos comprimidos a partir de allí tenían
una fuerza de rotura de 2,0 kP (3,1 SCU) y se disgregaban en 10
segundos en 5 ml de agua.
\newpage
Ejemplo de Formulación
4
Se prepararon comprimidos de fusión instantánea
que contenían aripiprazol, como sigue:
Los ingredientes excepto el estearato de
magnesio fueron combinados en una mezcladora en V comercial en
proporciones geométricas durante 5 minutos cada uno hasta que se
hubieron añadido todos. Se añadió el estearato de magnesio y la
mezcla se combinó durante tres minutos más. La formulación mezclada
fue compactada, y tamizada para formar gránulos estables según el
procedimiento del Ejemplo de Formulación 1.
La intragranulación fue situada en la mezcladora
y a esto se le añadieron el Avicel® PH 200 y la crospovidona y se
mezclaron durante cinco minutos. Luego se añadió el estearato de
magnesio y la mezcla se combinó durante 3 minutos más para formar
la mezcla final. Los comprimidos comprimidos a partir de allí tenían
una fuerza de rotura de 2,3 kP (3,5 SCU) y se disgregaban en 10
segundos en 5 ml de agua.
Claims (11)
1. Cristales C de Aripiprazol Anhidro que tienen
un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos
característicos a 2\theta = 12,6º, 13,7º, 15,4º, 18,1º, 19,0º,
20,6º, 23,5º y 26,4º.
2. Cristales C de Aripiprazol Anhidro de acuerdo
con la reivindicación 1, que tienen bandas de absorción de
infrarrojo concretas a 2939, 2804, 1680, 1375 y 780 cm^{-1} en el
espectro de IR (KBr).
3. Cristales C de Aripiprazol Anhidro de acuerdo
con la reivindicación 1, que muestran un pico endotérmico en torno
a aproximadamente 150,2ºC en el análisis termogravimétrico/térmico
diferencial (velocidad de calentamiento 5ºC/min).
4. Cristales C de Aripiprazol Anhidro de acuerdo
con la reivindicación 1, que tienen un espectro de
RMN-C13 de sólidos que tiene picos característicos
en 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm y
175,2 ppm.
5. Cristales C de Aripiprazol Anhidro de acuerdo
con la reivindicación 1, que tienen todas las propiedades físicas
definidas en las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un procedimiento para preparar Cristales C de
Aripiprazol Anhidro de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado por el calentamiento de los cristales de
aripiprazol anhidro a un temperatura superior a 140ºC e inferior a
150ºC.
7. Una composición farmacéutica que comprende
los Cristales C de Aripiprazol Anhidro de acuerdo con la
reivindicación 1, junto con portadores farmacéuticamente
aceptables.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, que comprende Cristales C de Aripiprazol
Anhidro definidos en la reivindicación 5, junto con portadores
farmacéuticamente aceptables.
9. Un procedimiento para la preparación de
gránulos, caracterizado por la granulación húmeda de los
Cristales C de Aripiprazol Anhidro definidos en la reivindicación
1, secado de los gránulos obtenidos de 70 a 100ºC y su
clasificación por tamaños, posterior secado de los gránulos
clasificados por tamaños de 70 a 100ºC otra vez.
10. Un procedimiento para la fabricación de una
preparación oral sólida farmacéutica, caracterizado por el
secado de una preparación oral sólida farmacéutica que comprende los
Cristales C de Aripiprazol Anhidro definidos en la reivindicación 1
y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de 70 a
100ºC.
11. La preparación oral sólida farmacéutica que
comprende los Cristales C de Aripiprazol Anhidro definidos en la
reivindicación 1 y uno o más portadores farmacéuticamente
aceptables, donde dicha preparación oral sólida farmacéutica tiene
al menos una velocidad de disolución seleccionada del grupo que
consiste en 60% o más a pH 4,5 después de 30 minutos, 70% o más a
pH 4,5 después de 60 minutos, y 55% o más a pH 5,0 después de 60
minutos.
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