CN101490047A - 晶体盐酸奈莫柔比星 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的晶体多晶形式的二水合盐酸奈莫柔比星,用于制备治疗癌症的药物组合物。一种制备该新的多晶态形式,即A型的方法在本发明的范围内。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的晶体多晶形式的盐酸奈莫柔比星,作为抗癌药。一种制备该新的多晶态形式的方法在本发明的范围内。
背景技术
下式的盐酸奈莫柔比星,化学名盐酸(8S-顺,2"S)-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-10-{[2,3,6-三脱氧-3-(2-甲氧基-4-吗啉基)-α-L-来苏-己吡喃糖基]氧代}-5,12-并四苯二酮和盐酸3′去氨基-3′[2(S)甲氧基-4-吗啉基]多柔比星(下文只称作盐酸奈莫柔比星)
是一种用甲氧基吗啉基在糖部分的3′位取代-NH2而获得的多柔比星的衍生物。在目标在于用至少部分新的作用方式鉴定新的蒽环类的研究过程中合成出了该化合物,其具有广谱活性,包括作用于多药耐药性(mdr)的肿瘤。美国专利US 4,672,057披露和要求保护奈莫柔比星,其制备方法,药物组合物和其医学应用。Vasey等人,在CancerResearch,Vol.55,No.10,1995,pages 2090-2096描述了在具有顽固性实体瘤的患者,包括具有由结肠直肠癌肝转移的患者中,通过静脉(i.v.)快速注射施用奈莫柔比星的I期临床和药物代谢动力学研究。
奈莫柔比星对于耐蒽环类、长春花碱类和紫杉烷(多药耐药表型)的实验肿瘤具有体外和体内活性。此外,观察到对耐烷化剂(例如美法仑和顺铂)的肿瘤细胞或耐拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)的细胞没有交叉耐药性。在腹膜,i.v.或口服给予后,奈莫柔比星是有活性的,对于鼠白血病,以及对于鼠和人的实体瘤模型都具有良好的抗肿瘤活性。当体内施用时,该化合物与大多数蒽环类在高度有效性方面是有差异的,最佳的i.v.剂量比多柔比星小至少80倍。该结果,以及在小鼠、大鼠和人肝微体存在下奈莫柔比星在体外的细胞毒性增强的观察,提示奈莫柔比星可以转化成细胞毒性很高的一种或多种代谢产物。
该分子的高亲油性使得该化合物具有达到高细胞内浓度的能力,是它对于耐药模型具有效力的极有可能的一个原因,高亲油性使得它在口服后仍然是有效的。在所检测的所有动物模型中,用奈莫柔比星口服治疗与以有效i.v.剂量的1.3-2倍的剂量施用后所观察到的效果相比,具有相当的抗肿瘤活性。特别地,在由M5076鼠纤维肉瘤的肝转移中,口服施用实现了最佳的结果(存活时间翻倍)。由于肝的首过效应,这可能是该药物不同行为的一个反映。此外,在很多人类的癌症中,肝是转移的常见位点。奈莫柔比星代表了治疗肝癌的一种治疗选择。根据WO 00/15203,奈莫柔比星可以通过肝动脉施用,例如,作为输注液每4周约15到约30分钟,优选快速注射每4-8周5-10分钟,施用于患肝转移癌的成年患者,例如,在接受i.v.化学疗法或肝内5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶脱氧核苷(FUDR)化学疗法后取得进展的结肠直肠癌患者,或患原发性肝癌例如,肝细胞癌或涉及肝的胆管癌的患者。根据WO 00/15203,奈莫柔比星可以以例如约100mcg/m2到约1000mcg/m2,优选约100mcg/m2到约800mcg/m2的剂量范围,例如以约200mcg/m2的剂量施用于患者。WO 04/75904描述和要求保护奈莫柔比星在制备用于治疗人肝肿瘤的药物中的应用,包括通过肝动脉,以约100mcg/m2到约800mcg/m2,优选约200mcg/m2到约600mcg/m2的剂量范围,例如以每6周约200,400或600mcg/m2的剂量肝内施用。在I期设计中评价了两种施用方案:在一个试验中,通过IHA施用奈莫柔比星,每4周(q4w)输注在盐水中的药物30分钟;在另一个试验中,通过IHA与碘化油施用奈莫柔比星,每6-8周(q6-8w)输注5到10分钟。
如WO 04/082579和WO 00/066093中所述,指出了奈莫柔比星是作为与放射疗法、烷化剂、抗代谢药、拓扑异构酶I/II抑制剂或铂衍生物组合的疗法中的一个组分。
Suarato等人,ACS Symposium Series(1995),574(Anthracycline Antibiotics),pages 142-55和US专利5,304,687披露了盐酸奈莫柔比星的关键中间体和改善的合成方法。
多晶型现象是某些分子固态下具有一种以上晶形的性质。单个分子会产生很多具有不同物理性质的固体,其中所述物理性质可以在实验室中测定,例如它的热力学行为,例如熔点和差式扫描热量法("DSC")热分析图、溶解速率、X-射线衍射图、红外吸收光谱。多晶体的物理性质的差异是由该块固体中相邻分子的定向和分子间相互作用导致的。因此,多晶体是具有相同分子式的不同固体,与多晶家族的其他形式相比,它们可以具有不同的有利和/或不利的物理性质。
发明内容
本发明的一个目的是提供盐酸奈莫柔比星的一种新的多晶形以及一种它的制备方法。另一个目的是该多晶体在制备意欲用于i.v.,肝内施用或口服的制剂和相关组合物中的应用。
通过下文所述的一个或多个实施方案提供了这些和其他目的。本发明的一个实施方案提供二水合盐酸奈莫柔比星的一种多晶形,其特征在于其具有的X-射线粉末衍射图样包含在下列约6.4,9.3,10.5,11.4,11.9,12.2,12.7,12.9,13.1,15.1,15.4,16.3,17.3,19.1,19.4,20.2,20.9,21.2,21.5,22.5,22.9,23.6,24.1,24.3,25.5,26.0,27.4,28.5和28.8的2θ角度值处的反射峰。
该多晶体可以提供基本上如附图1所示的X-射线粉末衍射图样。该晶形的特征也在于如附图2的热分析图所示的DSC,与分解融化有关的吸热峰的范围是170-200℃。本发明的另一个实施方案提供了一种制备该多晶体的方法。该方法包括将无定形的盐酸奈莫柔比星的醇溶液放置一段时间。另一个方面涉及%纯度>85%,优选>96%的样品晶体二水合盐酸奈莫柔比星。
本发明的第四个方面提供了多晶的二水合盐酸奈莫柔比星晶形在制备意欲用于i.v.,肝内施用或口服的制剂以及这样得到的制剂中的应用。
附图简要说明
本发明也可以参考下文所述的附图来解释说明。
附图1显示了如实施例1所述制备的二水合盐酸奈莫柔比星的多晶体的粉末X-射线衍射图。
附图2显示了如实施例1所述制备的二水合盐酸奈莫柔比星的多晶体的DSC热分析图。沿着Y-轴的是热流值,沿着X-轴的是温度。
具体实施方式
现在已经发现,盐酸奈莫柔比星可以以包含两分子的水的多晶体的形式存在。这种新的晶形在下文中将会完整地指出它的特征,为了方便,称作“A型”。由于它的晶体性质,根据本发明的二水合盐酸奈莫柔比星的新的A型与无定形相比,在稳定性和加工性方面具有出人意料的优点。事实上,与晶体相比,无定形物质具有更大的吸湿性和小得多的化学稳定性。与无定形物质相比,晶体物质更易于处理,特别是当无定形形式例如奈莫柔比星无定形具有很高的吸湿性的时候。特别地,二水合盐酸奈莫柔比星的新的A型也允许将其制剂制成意欲口服途径的药物剂型。事实上,高吸湿性和无定形的状态是与设计和获得意欲口服途径的简单制剂例如胶囊和片剂不相容的特征,这是因为在制剂混合物中将活性药物物质处理成均匀方面是困难的,由于严重的吸水,随着制剂的进程会改变其物理-化学性质,由于吸湿性无定形物质的天然化学不稳定性,随着时间维持制剂本身的化学和物理稳定性是困难的。
甚至结晶步骤是一种不使用昂贵的技术例如色谱法而增强化学纯度的非常好的方法。
申请人注意到还没有现有技术描述了本文现在所提供的A型。就申请人的知识而言,本发明的A型是以前未知的,而且现有技术也没有提示。
因此,本发明的一个目的是二水合盐酸奈莫柔比星的新晶形,下文称作A型。
在下表I中报告了在2θ角度值处A型的特征性反射峰的绝对强度(CPS-每秒计数)和相对强度(%)。
表I
位置2θ(Deg.)±0.2 | 强度(CPS) | 相对强度(%) |
6.4 | 1267.72 | 100.00 |
9.3 | 77.85 | 6.14 |
10.5 | 69.21 | 5.46 |
11.4 | 426.84 | 33.67 |
11.9 | 176.88 | 13.95 |
12.2 | 286.58 | 22.61 |
12.7 | 548.43 | 43.26 |
12.9 | 216.07 | 17.04 |
13.1 | 275.82 | 21.76 |
15.1 | 45.78 | 3.61 |
15.4 | 94.69 | 7.47 |
16.3 | 120.75 | 9.52 |
17.3 | 378.10 | 29.82 |
19.1 | 84.58 | 6.67 |
19.4 | 177.86 | 14.03 |
20.2 | 33.78 | 2.66 |
20.9 | 89.84 | 7.09 |
21.2 | 106.04 | 8.36 |
21.5 | 52.69 | 4.16 |
22.5 | 294.56 | 23.24 |
22.9 | 36.84 | 2.91 |
23.6 | 46.81 | 3.69 |
24.1 | 158.38 | 12.49 |
24.3 | 100.99 | 7.97 |
25.5 | 104.82 | 8.27 |
26.0 | 202.26 | 15.95 |
27.4 | 55.16 | 4.35 |
28.5 | 64.92 | 5.12 |
28.8 | 27.94 | 2.20 |
A型的特征在于在6.4deg(2θ)处的主反射峰(100%的相对强度)。
特别地,A型多晶体的特征是基本上如附图1所示的X-射线粉末衍射光谱。
根据颗粒的特别性质(例如,大小、聚集)可以发生相对强度的改变,而不表明是晶形改变。
此外,设备的改变和其他因素可以影响2θ值;因此,峰的分布会有正负0.2°的差异。
差示扫描量热法
A型的DSC热分析图显示的是,初期与去溶剂化有关的宽的高温(高达140℃),接着是与分解融化有关的在170-200℃范围内吸热峰。
这种行为可以与无定形的行为清楚地区分开。
盐酸奈莫柔比星的A型和无定形可以通过X-射线粉末衍射和DSC很容易地区别开。
区分奈莫柔比星的A型和无定形的是当暴露于湿气中时它的行为。事实上,二水合盐酸奈莫柔比星的晶体A型是不吸湿的。这种特别的有利性质允许更方便地制备最终的药物,特别是在制备过程和随后当将制剂用于稳定性研究时都没有遭遇活性药物物质不稳定的口服制剂。由于其晶体性质,根据本发明的二水合盐酸奈莫柔比星的A型比先前已知的无定形形式具有更高的稳定性,这使得A型更适合制备在任何制剂中的最终药物,包括口服制剂。
事实上,A型的吸湿性要比无定形的吸湿性低得多,如下表II所示:
表II
上述列表数据提供了已知的无定形和本发明的A型(它的二水合形式是稳定的)之间不同吸湿性的有力证据。
当要用于一个解吸循环时,本发明的晶体A型失去两分子的水。当大气的RH达到30%时,会迅速再吸附相同量的水。在约55% RH下约5%的质量变化表明,A型是二水合的,尽管在较高RH下会吸附稍过量的水。
因此,晶体物质的不同吸湿性允许在处理和储藏时具有高得多的水分含量的稳定性。因此,考虑到工作条件,使用稳定性物质进行操作的可能性使得能将活性药物物质转变成最终剂型而没有技术难题。甚至,与无定形物质相比,处理晶体物质允许更容易地混合、压片、胶囊填充过程。
本发明提供了一种制备根据本发明的上述A型的方法。
具体地,制造晶体二水合盐酸奈莫柔比星,可以包括将无定形盐酸奈莫柔比星溶解于醇溶液中,任选在高达约25℃的温度下,任选真空下从溶液中部分除去溶剂,在0到30℃的温度下,优选在室温下使盐酸奈莫柔比星结晶。优选地,将盐酸奈莫柔比星的溶液保持在惰性大气下,更优选在氮气下。适当的醇包括甲醇、乙醇及其混合物。溶解盐酸奈莫柔比星的醇的量是例如,相对于每份盐酸奈莫柔比星为1到50重量份。优选地,醇的量可以是相对于每份盐酸奈莫柔比星为1到20重量份,更优选1到10重量份。
如果必须部分除去溶剂,盐酸奈莫柔比星的溶液的温度可以是例如高达30℃,更优选20到30℃。在结晶期间,将盐酸奈莫柔比星从其中结晶的溶液保持在0到30℃的温度下,优选在室温下。对于盐酸奈莫柔比星结晶的时间并没有限制,但是优选其范围是15到30天。更优选,该方法包括将盐酸奈莫柔比星(作为无定形)的甲醇溶液放置20到22天。
可以将二水合盐酸奈莫柔比星结晶的晶种加入到该溶液中,以加速结晶。
可以通过常用的方法例如减压过滤或离心过滤,然后干燥晶体来回收这样所得到的晶体。可以以常规方式来进行干燥处理,例如在0到30℃,优选15到25℃的温度下,更优选室温下,将晶体减压。干燥的压力可以是例如小于200mmHg,优选1到50mmHg。可以通过测定晶体中溶剂的量来监测干燥处理。通常,可以在1到48小时内完成干燥。然后在室内湿度存在下,在RH约40-60%,优选RH 45-50%下将干燥后的产物放置5分钟到1小时,优选15到30分钟,甚至更优选约20分钟,以获得本发明的晶体二水合盐酸奈莫柔比星。
也可以通过与上述类似的方法处理无定形盐酸奈莫柔比星来制备晶体二水合盐酸奈莫柔比星。
分析方法
X-射线粉末衍射
使用基于Bragg-Brentano几何形状的具有在45KV/40mA(1,8kW功率)下工作的Cu K α发生器和Peltier-冷却的固态检测器的Thermo/ARL XTRA装置来进行X-射线粉末衍射分析。光谱范围是2到40 2θ,以1.2度/分钟(0,020°的级数)的速率和1秒/级的采集时间,用单一连续扫描采集器来研究。通过用平铲轻压将粉末在表面上压平来把样品负载在低背景硅板上。所获得图样用强度(CPS-每秒计数)vs.2θ(2-θ)角度(Deg)图来报告。
吸湿性
通过DVS 1000装置(SMS)进行动态水气吸收分析来进行吸湿性试验。在25℃下进行0%和90% RH之间的多次吸收/解吸循环。
设备是“可控气氛微量天平(controlled etmospheremicrobalance)”,其中在恒定温度下将所称量的样品暴露于相对湿度(RH)的可控改变下。
差示扫描量热法
用Perkin-Elmer DSC-7装置进行差示扫描量热法分析。将2÷4mg的样品负载到铝制DSC盘(50μL的体积,有孔)上。将该铝盘放置在粉末上,以获得薄层并改善热交换。
在氮气流下,以10℃/分钟的加热速度,在30-250℃的范围内以至少一式两份来分析样品。
使用铟、锡和铅(LGC法定标准物质)来从温度标度和焓响应方面评价该装置的校准。可以通过本领域普通技术人员公知的很多方法来获得制备A型的起始原料。例如,可以通过上述引用的美国专利的教导的一般性方法来制备无定形的盐酸奈莫柔比星。
下面的实施例解释但不是限制本发明的范围。
实施例1
二水合盐酸奈莫柔比星(A型)的制备
在室温下,将如US 5,304,687所述制备的1.0g的盐酸奈莫柔比星无定形溶解于10ml的甲醇中。
将该混合物在室温下放置20天,然后过滤。在20-25℃下真空干燥该产品18小时,然后在湿气(RH 40-50%)存在下,将其在一个室中放置20分钟。
得到0.6g的二水合盐酸奈莫柔比星的A型。
实施例2
可以用常规的填充剂和赋形剂来制备二水合盐酸奈莫柔比星的胶囊制剂。下文所示的是1mg和2.5mg单位剂量强度(strength)的组合物。
实施例2a
实施例2b
用研钵和研棒来制备实验的批次,批次大小是约25-50g。使需要量的活性成分和体积相当的一定量的填充剂通过400-500μm的筛,小心地混合到研钵中。然后加入与研钵容量体积上相当的填充剂,用研棒继续混合。继续前述步骤,直至完全加入填充剂。将所获得的最终混合物分配到硬明胶胶囊中。
实施例3
为了增强剂量适应性,用于自动胶囊填充方法的制剂是由上述实施例所述的原型开始制备的。加入润滑剂以避免粘附到给药管的活塞上。使用体积剂量管允许使用单个制剂来制备具有不同强度的胶囊。所示的两种制剂分别覆盖了1-4mg和2.5-10mg的强度范围。
实施例3a
对应于不同强度的胶囊大小和填充重量如下表所示。
强度 | 1.0mg | 2.0mg | 2.5mg | 3.0mg | 4.0mg |
填充重量 | 100mg | 200mg | 250mg | 300mg | 400mg |
硬明胶胶囊大小 | 4 | 3 | 2 | 1 | 0 |
实施例3b
对应于不同强度的胶囊大小和填充重量如下表所示。
强度 | 2.5mg | 5.0mg | 7.5mg | 10.0mg |
填充重量 | 100mg | 200mg | 300mg | 400mg |
硬明胶胶囊大小 | 4 | 3 | 1 | 0 |
实施例4
二水合盐酸奈莫柔比星的片剂制剂
从上述实施例中提出的组合物开始,可以定义水合盐酸奈莫柔比星片剂的制剂。在该情况中,乳糖、甘露醇和预糊化淀粉级适合直接压片法,加入微晶纤维素以改善压缩性,稍微增加润滑剂的量以减小粘附到冲的风险并有助于从模头中喷射出来。
实施例4a
强度 | 1.0mg | 2.0mg | 3.0mg | 4.0mg | 2.0mg |
片剂重量 | 100.0mg | 200mg | 300mg | 400mg | 200mg |
实施例4b
强度 | 2.5mg | 5.0mg | 7.5mg | 10.0mg | 5.0mg |
片剂重量 | 100mg | 200mg | 350mg | 400mg | 200mg |
Claims (17)
1.一种晶体盐酸奈莫柔比星。
2.一种包含2分子水的晶体盐酸奈莫柔比星。
3.一种根据权利要求2的晶体二水合盐酸奈莫柔比星,其具有的X-射线粉末衍射图样包含在下列约6.4,9.3,10.5,11.4,11.9,12.2,12.7,12.9,13.1,15.1,15.4,16.3,17.3,19.1,19.4,20.2,20.9,21.2,21.5,22.5,22.9,23.6,24.1,24.3,25.5,26.0,27.4,28.5和28.8的2θ角度值处的反射峰。
4.一种根据权利要求2或3的晶体二水合盐酸奈莫柔比星,在粉末X-射线衍射中具有如下表I中所示的特征峰:
表I
5.一种根据权利要求2的晶体二水合盐酸奈莫柔比星,其中,具有附图1的粉末X-射线衍射光谱。
6.一种根据权利要求2的晶体二水合盐酸奈莫柔比星,其中,具有如附图2中所示的DSC热分析图。
7.一种根据权利要求2的晶体二水合盐酸奈莫柔比星,其中,具有的%纯度>85%或>96%。
8.一种制备根据权利要求1或2的晶体盐酸奈莫柔比星的方法,其中,包括使盐酸奈莫柔比星结晶。
9.一种根据权利要求8的方法,包括:
-将无定形的盐酸奈莫柔比星溶解于醇中,在0℃到30℃的温度下使盐酸奈莫柔比星结晶,和
-回收并干燥所得到的晶体。
10.一种根据权利要求8或9的方法,其中醇是甲醇、乙醇或其混合物。
11.一种根据权利要求8、9或10的方法,其特征在于它包括将无定形的盐酸奈莫柔比星的甲醇溶液静置20到22天。
12.一种制备根据权利要求2的晶体二水合盐酸奈莫柔比星的方法,其包括如权利要求9到11所述使无定形的盐酸奈莫柔比星结晶,并在室内湿度存在下放置干燥后的产品。
13.一种根据权利要求1或2的晶体盐酸奈莫柔比星,用于通过疗法治疗人或动物体。
14.根据权利要求1或2的晶体盐酸奈莫柔比星在制备用于在需要这种治疗的患者中治疗癌症的药物中的应用。
15.一种药物组合物,其包含根据权利要求1或2的晶体盐酸奈莫柔比星和药学可接受的稀释剂或载体。
16.根据权利要求15的药物组合物,其使用于口服给药。
17.一种治疗癌症的方法,其包括给需要的人施用根据权利要求15或16的药物组合物。
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