TWI805653B - 4-胺基-n-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之鹽及其結晶型 - Google Patents

Abstract

本發明係關於4-胺基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d ]嘧啶-7-甲醯胺之鹽之結晶型及含有其之醫藥組合物。該化合物之鹽之結晶型可容易用於製備含有其作為活性成份之醫藥組合物。

Description

4-胺基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-7-甲醯胺之鹽及其結晶型

本發明係關於4-胺基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之鹽、其結晶型及其醫藥組合物。

化合物4-胺基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺(在本文中稱為式(I))揭示於PCT申請案WO 2013/100632中。化合物為pan-RAF抑制劑且對RAF、FMS、DDR1及DDR2激酶具有選擇性抑制活性。

式(I)。

上文引用之參考文件中製備之式(I)化合物為非晶形固體。相比於結晶型，非晶形式一般不太適用於醫藥藥物之大規模生產且具有不佳溶解度。

醫藥劑之不同結晶型可在穩定性、溶解度、溶解速率、硬度、可壓縮性及熔點方面提供不同且改良的特性，尤其物理及機械特性。需要用於鑑別具有改良的生理化學特性之式(I)之新穎鹽及結晶型的化學及治療技術，及用於可再現地產生此類鹽及結晶型之方法。

本發明係關於pan-RAF抑制劑式(I)之鹽及結晶型，其具有系統名稱4-胺基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺，且其可藉由下式描繪：

式(I)。

式(I)化合物藉由化學結構及化學名稱描述。在化學結構與化學名稱之間存在任何不一致性之情況下，化學結構佔優勢。

在一些實施例中，提供呈結晶型之式(I)之化合物4-胺基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

式(I)

在一些其他實施例中提供式(I)之鹽，其中該鹽選自由以下組成之群：鹽酸鹽、硫酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸鹽。

在一些此類實施例中，該鹽選自由以下組成之群：雙鹽酸鹽、雙硫酸氫鹽、雙對甲苯磺酸鹽、雙乙烷磺酸鹽及雙甲烷磺酸鹽。

在一些其他實施例中，式(I)之結晶雙鹽酸鹽多晶形式I提供如下：

式(I)。 式(I)雙鹽酸鹽多晶形式I：(a)為三水合物；且(b)其特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在5.89°、7.77°、8.31°、11.80°、16.68°、23.22°、23.69°、26.89°、27.51°及29.53°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之三個或多於三個峰的粉末X射線繞射圖案。

在一些其他實施例中，提供一種包含本發明之式(I)鹽及結晶型中之任一者及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

在一些其他實施例中，提供一種用於預防或治療哺乳動物之異常細胞生長疾病之方法，其中異常細胞生長疾病起因於蛋白激酶異常活化。該方法包含向哺乳動物投與包含本發明之式(I)鹽及結晶型中之任一者及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些此類實施例中，哺乳動物為人類。

在一些其他實施例中，提供一種用於製備式(I)之結晶鹽形式之方法。該方法包含以下步驟：(a)將有機溶劑添加至式(I)化合物之游離鹼中以形成混雜物；(b)在步驟(a)所得混雜物中之每一當量式(I)游離鹼中添加2至3當量酸以形成含有固體式(I)結晶鹽之漿料；及(c)自該漿料分離固體式(I)結晶鹽。該酸選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、乙磺酸、甲磺酸鹽及其混合物。

在一些其他實施例中，提供一種用於製備式(I)之結晶雙鹽酸鹽多晶形式I或形式V之方法。該方法包含：(a)將式(I)游離鹼與溶劑摻和；(b)依每當量式(I)添加約2至約3當量鹽酸至混雜物中以形成包含固體結晶式(I)雙鹽酸鹽之漿料；(c)自該漿料分離固體結晶式(I)雙鹽酸鹽；及(d)乾燥結晶式(I)雙鹽酸鹽。當溶劑為乙醇時，使經乾燥之結晶式(I)雙鹽酸鹽曝露於包含水蒸汽之空氣中，且所得多晶型物為形式I多晶型物。當溶劑為二甲基甲醯胺(「DMF」)時，所得多晶型物為形式V多晶型物。

在一些其他實施例中，提供一種用於製備式(I)之結晶雙鹽酸鹽多晶形式I之方法。該方法包含：(a)將式(I)游離鹼與乙醇摻和；(b)依每當量式(I)添加約2至約3當量鹽酸至混雜物中以形成包含固體結晶式(I)雙鹽酸鹽之漿料；(c)自該漿料分離固體結晶式(I)雙鹽酸鹽；及(d)乾燥結晶式(I)雙鹽酸鹽。使經乾燥之結晶式(I)雙鹽酸鹽曝露於包含水蒸汽之空氣中，且所得多晶型物為形式I多晶型物。

在一些其他實施例中，式(I)之游離鹼、鹽及結晶型包括以下之彼等者：結晶雙鹽酸鹽多晶形式I，其特徵在於根據圖35之粉末X射線繞射(「PXRD」)圖案；結晶雙鹽酸鹽多晶形式II，其特徵在於根據圖14之PXRD圖案；結晶雙鹽酸鹽多晶形式III，其特徵在於根據圖17之PXRD圖案；結晶雙鹽酸鹽多晶形式IV，其特徵在於根據圖20之PXRD圖案；結晶雙鹽酸鹽多晶形式V，其特徵在於根據圖21之PXRD圖案；結晶雙鹽酸鹽多晶形式VI，其特徵在於根據圖22之PXRD圖案；結晶雙硫酸氫鹽多晶型物，其特徵在於根據圖4之PXRD圖案；結晶雙對甲苯磺酸鹽多晶形式A，其特徵在於根據圖26之PXRD圖案；結晶雙對甲苯磺酸鹽多晶形式B，其特徵在於根據圖27之PXRD圖案；結晶雙乙烷磺酸鹽多晶型物，其特徵在於根據圖28之PXRD圖案；結晶雙甲烷磺酸鹽多晶型物，其特徵在於根據圖7之PXRD圖案；及結晶游離鹼，其特徵在於根據圖29之PXRD圖案。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2017年11月30日申請之美國臨時申請案第62/592676號之優先權。臨時申請案之全文以引入方式併入本申請案中。

現將詳細參考本發明之某些實施例，其實例在隨附結構及式中說明。雖然本發明將結合所列舉之實施例描述，但應瞭解其不欲將本發明限於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋替代方案、修改及等效物，其可包括在申請專利範圍所界定之本發明範疇內。熟習此項技術者將能識別類似或等效於本文所描述之多種方法及材料，其可用於本發明之實踐中。本發明決不限於所描述之方法及材料。在所併入之文獻、專利及類似材料中之一或多者不同於本申請案(包括(但不限於)所定義之術語、術語用法、所描述之技術或其類似物)或與其矛盾之情況下，以本申請案為準。儘管類似於或等效於本文所述之彼等方法及材料之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但下文描述適合之方法及材料。所有公開案、專利申請案、專利及所提及之其他參考案均以全文引用的方式併入本文中。

根據本發明，已發現，式(I)化合物及其結晶型之鹽酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙磺酸鹽及甲磺酸鹽相比於非晶形式及游離鹼形式具有改良的物理化學特徵，包括例如長期穩定維持性，而不需要特定儲存條件及極佳水溶解度。

本發明提供式(I)化合物之結晶型。本發明又進一步提供式(I)化合物之鹽之各種結晶多晶形式。本發明又進一步提供用於製備式(I)化合物之各種鹽及結晶多晶形式的方法。

除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。然而，除非另外說明，否則在整個說明書內下文所描述之術語將具有如下所示之含義：

如本文所使用，術語「約」係指在特定值或範圍之5%內，且較佳在1%至2%內。舉例而言，「約10%」係指9.5%至10.5%，且更佳9.8%至10.2%。對於另一實例，「約100℃」係指95℃至105℃，且更佳98℃至102℃。

如本文所使用，術語「游離鹼」係指與其任何鹽不同的式(I)之母體化合物。

如本文所使用，術語「實質上純」意謂至少95%純，較佳99%純，其中95%純意謂不超過5%，且99%純意謂不超過1%存在的式(I)化合物之任何其他形式(例如其他結晶型或非晶形式)。如本文所使用，術語「基本上」意謂在提及基礎上至少90%、至少95%、至少99%、至少99.5 %或至少99.9%。

如本文所使用，「多晶型物」或「多形現象」係指物質以多於一種晶體形式存在之能力，其中特定物質之不同晶體形式稱為「多晶型物」。一般而言，據相信，多形現象可能受物質分子改變其結構或形成不同分子間或分子內相互作用，尤其氫鍵之能力影響，其反映在不同多晶型物之晶體晶格中之不同原子佈置中。物質之不同多晶型物可具有不同能量之晶格，且因此，在固態下，其可顯示不同物理特性，諸如例如且不限於形式、密度、熔點、顏色、穩定性、溶解度及溶解速率，其可轉而影響特性，諸如且不限於給定多晶型物之穩定性、溶解速率及/或生物可用率及其適用作醫藥劑及於醫藥組合物中之適用性。

如本文所使用，關於式(I)之鹽，術語雙-(例如雙鹽酸鹽)、2-(例如2 HCl)及二-(例如二鹽酸鹽)可互換使用。舉例而言，如本文所使用，雙鹽酸鹽、雙氯化物及二鹽酸鹽具有相同含義。

結晶型之特徵可為結晶型上量測之PXRD圖案中存在可觀測到的峰。本文中報導之鹽及結晶型量測或計算之PXRD圖案表示可相比於其他以實驗方式測定之圖案以發現匹配之指紋圖譜。對應的結晶型之一致性已藉由以實驗方式測定之PXRD圖案與本文中報導之結晶型之PXRD圖案之重疊或匹配確立。在各種實施例中，鹽及結晶型之特徵在於PXRD峰。因此，在各種實施例中，鹽或結晶型之特徵在於以下之匹配：來自對應的PXRD圖案之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或多於十個峰；兩個或多於兩個峰；三個或多於三個峰；四個或多於四個峰；五個或多於五個峰等。在一些實施例中，鹽或結晶型之特徵可為具有約5%或大於5%或約10%或大於10%之相對強度(I/Io)之峰匹配，其中I指示每一峰之強度且Io指示最高峰之強度。

除非另外說明，否則熟習此項技術者必須顯而易知，本發明中報導之PXRD研究之峰值與本領域中典型地可觀測的實驗誤差相關。具體言之，除非另外說明，否則峰解釋為位於本文中報導之值之±0.5°內，或更具體言之，峰解釋為位於本文中報導之值之±0.2°內。

在一些實施例中，本文所描述之式(I)化合物之鹽或結晶型中之任一者之結晶度百分比可隨式(I)化合物之總量變化。特定言之，某些實施例提供至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%之式(I)化合物之鹽或結晶型之結晶度百分比。在一些實施例中，結晶度百分比可為實質上100%，其中實質上100%指示式(I)化合物之全部量似乎為結晶，如可使用此項技術中已知之方法測定為最佳。因此，醫藥組合物及式(I)化合物之治療有效量可包括結晶度改變之量。此等包括實例，其中式(I)化合物用作各種調配物及固體形式之活性藥物成分(API)，包括其中一定量的固體形式之式(I)化合物隨後溶解，部分溶解或懸浮或分散於液體中。

式(I)化合物之鹽

在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物之鹽。

式(I)游離鹼以小於0.4 μg/mL之溶解度難溶於水中。游離鹼化合物之鹽形式可產生改良的水溶性。鹽形式應亦具有醫藥應用所需之總體物理化學特性，諸如(但不限於)用於製備特定結晶多晶型物之可再生性、較高結晶度、結晶型穩定性、化學穩定性及較低吸濕性。

式(I)化合物游離鹼可根據以全文引用之方式併入本文中之WO 2013/100632中所描述之程序製備。

對於式(I)化合物之適合的鹽類型之鑑別，式(I)化合物游離鹼之鹽使用各種酸及溶劑根據各種條件及程序製備，且評估由此獲得之鹽之物理化學特性。在一些實施例中，式(I)鹽包括鹽酸鹽(鹽酸鹽)、硫酸鹽(硫酸氫鹽)、對甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、乙磺酸鹽(乙烷磺酸鹽)及甲磺酸鹽(甲烷磺酸鹽)。

在一些實施例中，式(I)之鹽選自鹽酸鹽、硫酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸鹽。

在一些實施例中，式(I)鹽選自雙鹽酸鹽、雙硫酸氫鹽、雙對甲苯磺酸鹽、雙乙烷磺酸鹽及雙甲烷磺酸鹽。

在一個實施例中，式(I)鹽為雙鹽酸鹽。在另一實施例中，式(I)鹽為雙硫酸氫鹽。在另一實施例中，式(I)鹽為雙對甲苯磺酸鹽。在另一實施例中，式(I)鹽為雙乙烷磺酸鹽。在另一實施例中，式(I)鹽為雙甲烷磺酸鹽。

在一些實施例中，式(I)鹽呈非晶形式。在一些實施例中，式(I)鹽呈結晶型。在一些實施例中，式(I)鹽為非晶形及結晶型之混合物。

式(I)化合物之結晶型及其鹽

在一些實施例中，提供結晶式(I)化合物及其鹽。基於迄今為止的實驗，其式(I)鹽之結晶型提供相比於游離鹼形式及非晶形式改良的物理化學特性。

在一些實施例中，式(I)化合物之結晶型為游離鹼。在一些實施例中，游離鹼之特徵在於根據圖29之PXRD圖案。在一些此類實施例中，游離鹼之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在4.6°、9.2°、12.7°、13.8°、25.9°、26.5°及27.0°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，游離鹼之特徵在於在9.2°、12.7°、13.8°、25.9°及27.0之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個或五個峰或三個或多於三個峰的PXRD圖案。

在一些其他實施例中，式(I)化合物之結晶型為鹽。在一些此類實施例中，鹽選自鹽酸鹽、硫酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸鹽。在一些此類實施例中，鹽選自雙鹽酸鹽、雙硫酸氫鹽、雙對甲苯磺酸鹽、雙乙烷磺酸鹽、雙甲烷磺酸鹽及雙苯磺酸鹽。

在本發明之一個實施例中，提供式(I)化合物之鹽酸鹽之各種結晶型。

在一些實施例中，式(I)鹽為雙鹽酸鹽多晶形式I，其特徵在於根據圖35之PXRD圖案。在一些此類實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式I之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在5.89°、7.77°、8.31°、11.80°、16.68°、23.22°、23.69°、26.89°、27.51°、28.29°及29.53°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式I之特徵在於在5.89°、7.77°、8.31°、11.80°、16.68°、23.69°、26.89°及27.51之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式I之特徵在於在5.89°、7.77°、8.31°、16.68°及26.89°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個或五個峰或三個或多於三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式I之特徵在於在5.89°、7.77°及8.31°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個或三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式I之特徵在於在5.89°、7.77°、8.31°、11.80°、16.68°、23.22°、23.69°、26.89°、27.51°、28.29°及29.53°之繞射角2θ±0.2°值處具有等於或高於10%之I/Io比率的峰。

在一些實施例中，結晶式(I)雙鹽酸鹽多晶形式I為三水合物。

在一些實施例中，式(I)鹽為雙鹽酸鹽多晶形式II，其特徵在於根據圖14之PXRD圖案。在一些此類實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式II之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在6.19°、6.55°、7.00°、9.01°、9.85°、11.64°、12.86°、14.05°及25.31°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或九個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式II之特徵在於在6.19°、6.55°、7.00°、9.01°及12.86°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個或五個峰或三個或多於三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式II之特徵在於在6.19°、6.55°及7.00°之繞射角2θ±0.2°值處具有一個、兩個或三個選自彼等者之峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式II之特徵在於在6.19°、6.55°、7.00°、9.01°、9.85°、11.64°、12.86°、14.05°及25.31°之繞射角2θ±0.2°值處具有等於或高於10%之I/Io比率的峰。

在一些實施例中，式(I)鹽為雙鹽酸鹽多晶形式III，其特徵在於根據圖17之PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式III之特徵在於在6.01°、9.00°、11.47°、12.05°、14.48°、16.33°、16.83°、18.13°、19.01°、19.26°、22.63°、23.10°、24.51°±0.2°、25.31°、25.94°、26.51°、27.10°、28.12°、30.44°及31.25°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式III之特徵在於在6.01°、9.00°、11.47°、16.33°、18.13°、22.63°、23.10°、25.94°、27.10°及30.44°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式III之特徵在於在6.01°、9.00°、11.47°、14.48°、16.33°、18.13°、22.63°、23.10°、27.10°及30.47°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式III之特徵在於在6.01°、9.00°、11.47°、16.33°及23.10°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個或五個峰或三個或多於三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式III之特徵在於在9.00°、11.47°及6.33°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個或三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式III之特徵在於在6.01°、9.00°、11.47°、12.05°、14.48°、16.33°、16.83°、18.13°、19.01°、19.26°、22.63°、23.10°、24.51°、25.31°、25.94°、26.51°、27.10°、28.12°、30.47°及31.25°之繞射角2θ±0.2°值處具有等於或高於10%之I/Io比率的峰。

在一些實施例中，式(I)鹽為雙鹽酸鹽多晶形式IV，其特徵在於根據圖20之PXRD圖案。在一些此類實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式IV之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在5.56°、6.64°、7.15°、9.07°、11.22°、11.76°、12.12°、13.30°、14.28°、15.57°、17.26°、18.25°、22.26°、22.95°、23.69°、24.77°、25.06°、25.88°、28.20°、29.92°、31.33°及34.17°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式IV之特徵在於在6.64°、7.15°、9.07°、11.22°、11.76°、13.30°、22.95°、23.69°、24.77°、25.06°、28.20°及29.92°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式IV之特徵在於在6.64°、7.15°、9.07°、11.22°、11.76°、13.30°、22.95°、23.69°、24.77°及25.06°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式IV之特徵在於在6.64°、9.07°、11.22°、11.76°及13.30°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個或五個峰或三個或多於三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式IV之特徵在於在6.64°、11.22°及11.76°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個或三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式IV之特徵在於在5.56°、6.64°、7.15°、9.07°、11.22°、11.76°、12.12°、13.30°、14.28°、15.57°、17.26°、18.2°、22.3°、22.9°、23.7°、24.8°、25.1°、25.9°、28.2°、29.9°、31.3°及34.2° (2θ±0.2°)之繞射角2θ±0.2°值處具有等於或高於10%之I/Io比率的峰。

在一些實施例中，式(I)鹽為雙鹽酸鹽多晶形式V，其特徵在於根據圖21之PXRD圖案。在一些此類實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式V之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在5.44°、6.58°、7.48°、9.22°、10.84°、11.47°、12.45°、13.17°、16.61°、17.18°、17.92°、18.52°、22.21°、23.07°、23.84°、24.70°、25.37°、26.08°、27.33°、29.12°、31.02°、31.43°、34.65°及37.46°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式V之特徵在於在6.58°、7.48°、9.22°、10.84°、11.47°、13.17°、16.61°、17.18°、18.52°、22.21°、23.07°、23.84°、24.70°、25.37°、26.08°、27.33°及29.12°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式V之特徵在於在6.58°、7.48°、9.22°、10.84°、11.47°、13.17°、17.18°、18.52°、23.07°、23.84°、24.70°、25.37°及27.33°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式V之特徵在於在6.58°±0.2°、7.48°±0.2°、9.22°±0.2°、10.84°±0.2°、11.47°±0.2°、13.17°±0.2°、17.18°±0.2°、23.07°±0.2°、24.70°±0.2°及27.33°±0.2°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式V之特徵在於在6.58°、7.48°、11.47°、13.17°及23.07°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個或五個峰或三個或多於三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式V之特徵在於在6.58°、7.48°及11.47°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個或三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式II之特徵在於在5.44°、6.58°、7.48°、9.22°、10.84°、11.47°、12.45°、13.17°、16.61°、17.18°、17.92°、18.52°、22.21°、23.07°、23.84°、24.70°、25.37°、26.08°、27.33°、29.12°、31.02°、31.43°、34.65°及37.46°之繞射角2θ±0.2°值處具有等於或高於10%之I/Io比率的峰。

在一些實施例中，式(I)鹽為雙鹽酸鹽多晶形式VI，其特徵在於根據圖22之PXRD圖案。在一些此類實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式VI之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在5.86°、8.47°、8.90°、12.10°、14.00°、16.30°、16.71°及23.49°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式VI之特徵在於在5.86°、8.47°、8.90°、12.10°及23.49°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個或五個峰或三個或多於三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式VI之特徵在於在5.86°、8.47°及8.90°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個或三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙鹽酸鹽多晶形式VI之特徵在於在8.5°及8.9°之繞射角2θ±0.2°值處具有等於或高於10%之I/Io比率的峰。

在一些實施例中，式(I)鹽為雙硫酸氫鹽，其特徵在於根據圖4之PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙硫酸氫鹽之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在5.7°、7.4°、7.9°、9.4°、11.5°、13.7°、15.0°、15.9°、16.9°、17.7°、18.5°、18.9°、20.3°、20.9°、21.6°、22.4°、22.9°、23.3°、24.0°、24.4°、24.6°、25.3°、25.9°、26.5°、27.3°、28.7°及33.7°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙硫酸氫鹽之特徵在於在5.7°、7.4°、7.9°、11.5°、13.7°、15.0°、15.9°、18.5°、18.9°、20.3°、20.9°、21.6°、22.4°、22.9°、23.3°、24.0°、24.4°、24.6°、25.3°、25.9°、26.5°及27.3°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙硫酸氫鹽之特徵在於在7.4°、7.9°、11.5°、15.0°、15.9°、18.5°、18.9°、22.4°、22.9°、24.0°、24.4°、24.6°、25.3°及25.9°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙硫酸氫鹽之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在7.4°、7.9°、15.0°、15.9°、18.5°、22.4°、24.0°、24.4°、25.3°及25.9°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙硫酸氫鹽之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在7.9°、15.0°、15.9°、18.5°及25.9°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個或五個峰或三個或多於三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，雙硫酸氫鹽之特徵在於在5.7°、7.4°、7.9°、9.4°、11.5°、13.7°、15.0°、15.9°、16.9°、17.7°、18.5°、18.9°、20.3°、20.9°、21.6°、22.4°、22.9°、23.3°、24.0°、24.4°、24.6°、25.3°、25.9°、26.5°、27.3°、28.7°及33.7°之繞射角2θ±0.2°值處具有等於或高於10%之I/Io比率的峰。

在一些實施例中，式(I)鹽為雙對甲苯磺酸鹽形式A多晶型物，其特徵在於根據圖26之PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式A多晶型物之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在3.2°、4.5°、7.7°、8.4°、9.0°、11.7°、13.2°、13.6°、14.1°、15.3°、15.8°、16.7°、17.4°、18.8°、19.9°、21.7°、21.9°、22.3°、23.0°、23.5°、24.6°、24.7°、25.6°、27.4°及29.0°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式A多晶型物之特徵在於在3.2°、4.5°、7.7°、8.4°、11.7°、13.2°、13.6°、14.1°、15.3°、15.8°、17.4°、18.8°、21.7°、21.9°、22.3°、23.0°、23.5°、24.6°、24.7°、25.6°、27.4°及29.0°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式A多晶型物之特徵在於在4.5°、14.1°、15.3°、17.4°、21.7°、21.9°、22.3°、23.0°、24.6°、24.7°、25.6°及27.4°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式A多晶型物之特徵在於在4.5°、14.1°、15.3°、17.4°、21.7°、21.9°、23.0°、24.6°、24.7°及25.6°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式A多晶型物之特徵在於在4.5°、15.3°、17.4°、21.7°、21.9°、23.0°、24.6°及24.7°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式A多晶型物之特徵在於在4.5°、15.3°、17.4°、21.7°及21.9°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個或五個峰或三個或多於三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式A多晶型物之特徵在於在4.5°、15.3°及21.7°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個或三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式A多晶型物之特徵在於在3.2°、4.5°、7.7°、8.4°、9.0°、11.7°、13.2°、13.6°、14.1°、15.3°、15.8°、16.7°、17.4°、18.8°、19.9°、21.7°、21.9°、22.3°、23.0°、23.5°、24.6°、24.7°、25.6°、27.4°及29.0°之繞射角2θ±0.2°值處具有等於或高於10%之I/Io比率的峰。

在一些實施例中，式(I)鹽為雙對甲苯磺酸鹽形式B多晶型物，其特徵在於根據圖27之PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式B多晶型物之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在5.7°、7.8°、9.3°、11.4°、11.6°、12.5°、12.9°、13.2°、14.0°、15.0°、15.8°、16.0°、17.0°、17.5°、18.8°、19.2°、19.8°、20.5°、21.0°、21.4°、21.9°、22.4°、22.8°、23.4°、24.2°、24.9°、26.2°、27.2°、28.1°、29.1°及31.6°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式B多晶型物之特徵在於在5.7°、7.8°、11.4°、11.6°、12.9°、13.2°、14.0°、15.0°、15.8°、16.0°、17.0°、17.5°、18.8°、19.2°、19.8°、20.5°、21.4°、21.9°、22.4°、22.8°、23.4°、24.9°、26.2°、27.2°及29.1°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式B多晶型物之特徵在於在5.7°、7.8°、11.6°、13.2°、15.8°、16.0°、17.0°、17.5°、18.8°、19.2°、22.4°、22.8°、23.4°、24.9°及26.2°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式B多晶型物之特徵在於在5.7°、11.6°、13.2°、15.8°、17.0°、18.8°、19.2°、22.4°、23.4°及26.2°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式B多晶型物之特徵在於在5.7°、11.6°、15.8°、17.0°、19.2°、22.4°、23.4°及26.2°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式B多晶型物之特徵在於在5.7°、11.6°、15.8°、17.0°及22.4°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個或五個峰或三個或多於三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式B多晶型物之特徵在於在5.7°、11.6°及22.4°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個或三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式B多晶型物之特徵在於在5.7°、7.8°、9.3°、11.4°、11.6°、12.5°、12.9°、13.2°、14.0°、15.0°、15.8°、16.0°、17.0°、17.5°、18.8°、19.2°、19.8°、20.5°、21.0°、21.4°、21.9°、22.4°、22.8°、23.4°、24.2°、24.9°、26.2°、27.2°、28.1°、29.1°及31.6°之繞射角2θ±0.2°值處具有等於或高於10%之I/Io比率的峰。

在一些實施例中，式(I)鹽為雙對乙烷磺酸鹽，其特徵在於根據圖28之PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對乙烷磺酸鹽之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在5.7°、6.8°、7.4°、11.5°、14.8°、15.2°、17.6°、18.4°、20.2°、20.5°、22.1°、22.3°、23.2°、23.6°、23.8°、25.2°、25.6°、25.8°、26.4°、27.5°、28.1°及28.8°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對乙烷磺酸鹽之特徵在於在6.8°、7.4°、14.8°、15.2°、18.4°、20.5°、22.3°、25.2°、25.6°及26.4°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對乙烷磺酸鹽之特徵在於在6.8°、7.4°、14.8°、15.2°及20.5°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個或五個峰或三個或多於三個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對乙烷磺酸鹽之特徵在於在6.8°、7.4°及14.8°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個或三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，式(I)雙對乙烷磺酸鹽之特徵在於在5.7°、6.8°、7.4°、11.5°、14.8°、15.2°、17.6°、18.4°、20.2°、20.5°、22.1°、22.3°、23.2°、23.6°、23.8°、25.2°、25.6°、25.8°、26.4°、27.5°、28.1°及28.8°之繞射角2θ±0.2°值處具有等於或高於10%之I/Io比率的峰。

在一些實施例中，式(I)鹽為雙對甲烷磺酸鹽，其特徵在於根據圖7之PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲烷磺酸鹽之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在5.6°、7.1°、7.6°、11.4°、15.1°、15.4°、16.6°、18.2°、20.4°、21.5°、22.3°、22.7°、23.1°、24.4°、24.9°及25.6°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲烷磺酸鹽之特徵在於在7.1°、7.6°、11.4°、15.1°、15.4°、18.2°、21.5°、23.1°、24.4°、24.9°及25.6°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲烷磺酸鹽之特徵在於在7.1°、7.6°、15.1°、15.4°、18.2°、21.5°、23.1°、24.4°、24.9°及25.6°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲烷磺酸鹽之特徵在於在7.1°、7.6°、15.4°、18.2°、21.5°及23.1°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個、五個或六個峰、三個或多於三個峰或五個或多於五個峰之PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲烷磺酸鹽之特徵在於在7.1°、7.6°、15.4°、18.2°及23.1之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個、三個、四個或五個峰或三個或多於三個峰的PXRD圖案。在一些此類實施例中，式(I)雙對甲烷磺酸鹽之特徵在於在7.1°、7.6°及15.4°之繞射角2θ±0.2°值處具有選自彼等者之一個、兩個或三個峰的PXRD圖案。在一些實施例中，式(I)雙對甲烷磺酸鹽之特徵在於在5.6°、7.1°、7.6°、11.4°、15.1°、15.4°、16.6°、18.2°、20.4°、21.5°、22.3°、22.7°、23.1°、24.4°、24.9°及25.6°之繞射角2θ±0.2°值處具有等於或高於10%之I/Io比率的峰。

製備式(I)化合物之結晶型及其鹽

在一些實施例中，式(I)之結晶酸鹽形式可藉由包含以下步驟之方法製備：(a)將有機溶劑及式(I)化合物之游離鹼組合以形成混雜物；(b)依每當量式(I)添加2至3當量之酸至步驟(a)中所獲得之混雜物中，以形成包含固體結晶式(I)鹽之漿料；及(c)自該漿料分離結晶式(I)鹽。該鹽可視情況經乾燥。

在一些實施例中，該酸選自鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、乙磺酸、甲磺酸、苯磺酸及其混合物。

在一些實施例中，有機溶劑基本上無水。有機溶劑之實例包括例如且不限於甲醇、乙醇、四氫呋喃(「THF」)、異丙醇(「IPA」)、DMF、丙酮、乙酸乙酯、乙腈(「ACN」)、甲基乙基酮及其組合。在一些實施例中，溶劑可進一步包含水。

在一些實施例中，溶劑及式(I)之混雜物為溶液。在一些實施例中，溶劑及式(I)之混雜物為懸浮液或漿料。在此類實施例中，溶劑之最少量為式(I)化合物之游離鹼或其鹽在適合的溫度下(諸如在回流下)為可溶性的量或為可在所需溫度下攪拌懸浮液的量。溶劑之最大量無嚴格限制且為使得式(I)或其鹽之濃度適用於產生實用產率及可接受的純度之結晶產物的溶劑之量。

酸與式(I)化合物之當量比為約2、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9或約3.0，且其範圍諸如約2至約3，約2至約2.5，或約2.2至約2.3。

式(I)化合物之雙鹽酸鹽之結晶型可藉由包含以下步驟之方法產生。將式(I)游離鹼與溶劑摻合以形成混雜物。混雜物可適當地為漿料或溶液。在一些態樣中，該混雜物可經加熱。在一些態樣中，該混雜物可加熱至回流。依每當量式(I)添加約2至約3當量鹽酸至混雜物中以形成包含固體結晶式(I)雙鹽酸鹽之漿料。在一些態樣中，漿料可冷卻直至低於約25℃以促進式(I)雙鹽酸鹽之結晶。固體結晶式(I)雙鹽酸鹽可藉由此項技術中已知之手段，包括例如過濾或離心來自漿料中分離出來。可視情況洗滌經分離之結晶式(I)雙鹽酸鹽以移除雜質。結晶可隨後藉由此項技術中已知之手段，包括例如真空烘箱乾燥或流體化床乾燥來乾燥。

在一些實施例中，有機溶劑選自甲醇、乙醇及其混合物。在此等態樣中，經乾燥之結晶式(I)雙鹽酸鹽形式(I)藉由曝露於包含水蒸汽之空氣中而水合。在一些態樣中，結晶式(I)雙鹽酸鹽多晶形式I為三水合物。

在一些特定實施例中，式(I)游離鹼可視情況與醇溶劑摻合以形成溶液，繼而過濾。在一些態樣中，溶劑為乙醇或甲醇，或為甲醇。式(I)游離鹼於溶液中之濃度適當地為約1 g/L至約25 g/L，約5 g/L至約20 g/L，或約10 g/L。選擇溫度以實現溶液在式(I)游離鹼濃度下，例如大於30℃，諸如約35℃至約60℃或約35℃至約50℃。可在攪拌下視情況將活性碳添加至混雜物中。隨後過濾混雜物，視情況用過濾助劑，諸如Celite® (矽藻土)過濾。濾液可隨後諸如藉由蒸發濃縮以形成式(I)游離鹼殘餘物。隨後使殘餘物懸浮於乙醇中。在一些態樣中，乙醇為含水乙醇。在一些態樣中，含水醇為約70%乙醇至約90%乙醇，諸如約80%乙醇。懸浮液中之式(I)游離鹼之含量適當地為約10 g/L至約150 g/L，約25 g/L至約75 g/L，或約50 g/L。以如本文中其他地方所描述之酸與式(I)游離鹼之當量比，諸如約2至約3，約2至約2.5，或約2.2至約2.3，將鹽酸添加至懸浮液中以形成混雜物。在攪拌下加熱混雜物，直至回流，且保持足以基本上完成式(I)游離鹼至式(I)雙鹽酸鹽之轉化的時間。隨後使混雜物冷卻至低於約35℃，且諸如藉由過濾分離式(I)雙鹽酸鹽形式I。在真空下在適合的溫度，諸如約40℃至約60℃下乾燥式(I)雙鹽酸鹽形式I。可視情況研磨或碾磨經乾燥之固體。隨後使經乾燥之固體曝露於包含水蒸汽之空氣中以形成水合式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式I。加濕條件適當地為約30℃至約50℃，同時在約50% RH至約95% RH，約60% RH至約90% RH，或約70% RH至約80% RH下曝露於空氣中。

在一些實施例中，有機溶劑為DMF且經乾燥之結晶式(I)雙鹽酸鹽為多晶形式V。在此類實施例中，將式(I)游離鹼與DMF組合以形成具有約10 g/L至約200 g/L，約25 g/L至約150 g/L或約50 g/L至約75 g/L之式(I)含量之懸浮液。加熱懸浮液以形成溶液。在一些態樣中，溫度超過100℃，諸如約120℃、約140℃，或回流溫度。以如本文中其他地方所描述之酸與式(I)游離鹼之當量比，將鹽酸添加至溶液中以形成包含固體結晶式(I)雙鹽酸鹽形式V之懸浮液。在一些態樣中，在酸添加之前使溶液冷卻至低於100℃，諸如約80℃。懸浮液隨後在攪拌下，諸如在小於約30℃下冷卻且老化至少一小時，且諸如藉由過濾分離式(I)雙鹽酸鹽多晶形式V。在真空下在適合的溫度，諸如約40℃至約60℃下乾燥式(I)雙鹽酸鹽形式V。可視情況研磨或碾磨經乾燥之固體。

式(I)雙鹽酸鹽之各種結晶型(包括結晶型II、結晶型III、結晶型IV及結晶型VI)可由結晶型I產生。

圖25說明且概述式(I)化合物之雙鹽酸鹽之多晶型物之間的相互轉化。結晶型II、結晶型III及結晶型IV及非晶形式可藉由結晶型I之再結晶製備。結晶型V可由式(I)化合物之游離鹼製備。結晶型VI可藉由水吸收(例如大於60%相對濕度)轉化成結晶型I。在約80%乙醇中回流之相同條件下所有其他式(I)之結晶型可轉化成結晶型I。

在一些實施例中，式(I)雙鹽酸鹽多晶形式II可由形式I製備。在一些此類實施例中，將形式I式(I)雙鹽酸鹽與甲醇及THF組合，繼而加熱、冷卻且乾燥以產生形式II。甲醇/THF中之形式I之濃度適當地為約5 g/L至約100 g/L，約10 g/L至約50 g/L，或約10 g/L至約30 g/L。甲醇與THF之體積比適當地為約1.5:1至約0.25:1，約1:1至約0.5:1，或約0.75:1至約0.5:1。溫度適當地為至少60℃或回流。混雜物隨後在攪拌下，諸如在小於約30℃下冷卻且老化至少一小時，且諸如藉由過濾分離式(I)雙鹽酸鹽多晶形式II。在真空下在適合的溫度，諸如約40℃至約60℃下乾燥形式II多晶型物。可視情況研磨或碾磨經乾燥之固體。隨後使經乾燥之固體曝露於包含水蒸汽之空氣中以形成水合形式II。加濕條件適當地為約15℃至約50℃，或約15℃至約35℃，同時在約40% RH至約90% RH，約40% RH至約80% RH，或約50% RH至約70% RH下使曝露於空氣中。形式I可藉由在含水乙醇中加熱，分離，乾燥之加濕而由形式II再生，如本文中其他地方結合形式I之製備所描述。

在一些實施例中，式(I)雙鹽酸鹽多晶形式III可由形式I製備。在一些此類實施例中，形式I式(I)雙鹽酸鹽與甲醇及IPA組合，繼而加熱、冷卻且乾燥以產生形式II。甲醇/IPA中之形式I之濃度適當地為約5 g/L至約100 g/L，約10 g/L至約50 g/L，或約10 g/L至約30 g/L。甲醇與IPA之體積比適當地為約1.5:1至約0.25:1，約1:1至約0.5:1，或約0.75:1至約0.5:1。溫度適當地為至少60℃或回流。混雜物隨後在攪拌下，諸如在小於約30℃下冷卻且老化至少一小時，且諸如藉由過濾分離式(I)雙鹽酸鹽多晶形式III。在真空下在適合的溫度，諸如約40℃至約60℃下乾燥形式III多晶型物。可視情況研磨或碾磨經乾燥之固體。隨後使經乾燥之固體曝露於包含水蒸汽之空氣中以形成水合形式III。加濕條件適當地為約15℃至約50℃，或約15℃至約35℃，同時在約40% RH至約90% RH，約40% RH至約80% RH，或約50% RH至約70% RH下使曝露於空氣中。形式I可藉由在含水乙醇中加熱，分離，乾燥之加濕而由形式III再生，如本文中其他地方結合形式I之製備所描述。

在一些實施例中，式(I)雙鹽酸鹽多晶形式IV可由形式I製備。在一些此類實施例中，形式I式(I)雙鹽酸鹽與DMF組合，繼而加熱以形成溶液，冷卻且乾燥以產生形式IV。DMF中之形式I之濃度適當地為約25 g/L至約250 g/L，約50 g/L至約150 g/L，或約75 g/L至約125 g/L。在適當地至少130℃或回流形成溶液之溫度下形成溶液。混雜物隨後在攪拌下，諸如在小於約30℃下冷卻且老化至少一小時。晶種可視情況諸如在冷卻期間或之後添加。諸如藉由過濾分離式(I)雙鹽酸鹽多晶形式IV。在真空下在適合的溫度，諸如約40℃至約60℃下乾燥形式IV多晶型物。可視情況研磨或碾磨經乾燥之固體。形式I可藉由在含水乙醇中加熱，分離，乾燥之加濕而由形式IV再生，如本文中其他地方結合形式I之製備所描述。

在一些實施例中，式(I)雙鹽酸鹽多晶形式VI可由形式I製備。在一些此類實施例中，在真空下在適合的溫度，諸如約40℃至約60℃下乾燥形式I式(I)雙鹽酸鹽。可視情況研磨或碾磨經乾燥之固體。在一些態樣中，形式I可藉由水合作用在加濕條件，適當地約15℃至約35℃下，同時在約40% RH至約90% RH，約40% RH至約80% RH，或約50% RH至約70% RH下曝露於空氣中而由形式VI再生。在一些其他態樣中形式I可藉由水合作用在加濕條件，適當地約15℃至約30℃下，同時在約10% RH至約50% RH，或約10% RH至約30% RH下曝露於空氣中持續至少一天之時間段而由形式VI再生。

在一些實施例中，非晶形式(I)雙鹽酸鹽可為製備的結晶式(I)雙鹽酸鹽(例如形式I)。雙鹽酸鹽以約50 g/L至約400 g/L，約100 g/L至約300 g/L，或約150 g/L至約250 g/L之濃度與DMSO組合，繼而在混合下加熱至至少100℃、至少110℃或至少120℃以形成溶液。使溶液冷卻至低於35℃，繼而添加反溶劑(例如丙酮)以形成非晶形式(I)雙鹽酸鹽之漿料。丙酮與DMSO之體積比適當地為至少0.5:1、至少1:1或至少2:1。諸如藉由過濾分離非晶形式(I)雙鹽酸鹽，且在真空下在適合的溫度，諸如約40℃至約60℃下乾燥。可視情況研磨或碾磨經乾燥之固體。

在一些實施例中，結晶式(I)雙硫酸氫鹽可由式(I)游離鹼製備。在此類實施例中，在約10 g/L至約150 g/L，約20 g/L至約100 g/L，或約25 g/L至約75 g/L之適合的濃度下將式(I)游離鹼與醇溶劑(例如甲醇)組合以形成混雜物。在一些態樣中，甲醇為具有約70%至約90%，諸如約80%之甲醇含量之含水甲醇。以如本文中其他地方所描述之酸與式(I)游離鹼之當量比，諸如約2至約3，約2至約2.5，或約2.2至約2.3，將硫酸添加至混雜物中以形成混雜物。在一些態樣中，可在環境溫度下進行反應。攪拌混雜物且保持足以基本上完成懸浮液中式(I)游離鹼至固體式(I)雙硫酸氫鹽之轉化的時間。諸如藉由過濾分離式(I)雙硫酸氫鹽，且在真空下在適合的溫度，諸如約40℃至約60℃下乾燥。可視情況研磨或碾磨經乾燥之固體。

在一些實施例中，結晶式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式A可由式(I)游離鹼製備。在此類實施例中，在約10 g/L至約150 g/L，約20 g/L至約100 g/L，或約25 g/L至約75 g/L之適合的濃度下將式(I)游離鹼與丙酮組合以形成混雜物。以如本文中其他地方所描述之酸與式(I)游離鹼之當量比，諸如約2至約3，約2至約2.5，或約2.2至約2.3，將對甲苯磺酸添加至混雜物中以形成混雜物。在一些態樣中，可在環境溫度下進行反應。攪拌混雜物且保持足以基本上完成懸浮液中式(I)游離鹼至固體式(I)雙對甲苯磺酸鹽之轉化的時間，諸如藉由過濾分離鹽，且在真空下在適合的溫度，諸如約40℃至約60℃下乾燥。可視情況研磨或碾磨經乾燥之固體。

在一些實施例中，結晶式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式B可由式(I)游離鹼製備。在此類實施例中，在約10 g/L至約150 g/L，約20 g/L至約100 g/L，或約25 g/L至約75 g/L之適合的濃度下將式(I)游離鹼與ACN組合以形成混雜物。以如本文中其他地方所描述之酸與式(I)游離鹼之當量比，諸如約2至約3，約2至約2.5，或約2.2至約2.3，將對甲苯磺酸添加至混雜物中以形成混雜物。在一些態樣中，可在環境溫度下進行反應。攪拌混雜物且保持足以基本上完成懸浮液中式(I)游離鹼至固體結晶式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式B之轉化的時間，諸如藉由過濾分離鹽，且在真空下在適合的溫度，諸如約40℃至約60℃下乾燥。可視情況研磨或碾磨經乾燥之固體。

在一些實施例中，結晶式(I)雙乙烷磺酸鹽可由式(I)游離鹼製備。在此類實施例中，在約10 g/L至約150 g/L，約20 g/L至約100 g/L，或約25 g/L至約75 g/L之適合的濃度下將式(I)游離鹼與醇溶劑(例如乙醇)組合以形成混雜物。以如本文中其他地方所描述之酸與式(I)游離鹼之當量比，諸如約2至約3，約2至約2.5，或約2.2至約2.3，將乙磺酸添加至混雜物中以形成混雜物。在一些態樣中，可在大於約70℃之溫度下或在回流下進行反應。攪拌混雜物且保持在小於約35℃之溫度下持續足以基本上完成懸浮液中式(I)游離鹼至固體結晶式(I)乙烷磺酸鹽之轉化的時間，諸如藉由過濾分離鹽，且在真空下在適合的溫度，諸如約40℃至約60℃下乾燥。可視情況研磨或碾磨經乾燥之固體。

在一些實施例中，結晶式(I)雙甲烷磺酸鹽可由式(I)游離鹼製備。在此類實施例中，在約10 g/L至約150 g/L，約20 g/L至約100 g/L，或約25 g/L至約75 g/L之適合的濃度下將式(I)游離鹼與醇溶劑(例如乙醇)組合以形成混雜物。以如本文中其他地方所描述之酸與式(I)游離鹼之當量比，諸如約2至約3，約2至約2.5，或約2.2至約2.3，將對甲磺酸添加至混雜物中以形成混雜物。在一些態樣中，可在大於約70℃之溫度下或在回流下進行反應。攪拌混雜物且保持在小於約35℃之溫度下持續足以基本上完成懸浮液中式(I)游離鹼至固體結晶式(I)甲烷磺酸鹽之轉化的時間，諸如藉由過濾分離鹽，且在真空下在適合的溫度，諸如約40℃至約60℃下乾燥。可視情況研磨或碾磨經乾燥之固體。

醫療用途及醫藥組合物

如WO 2013/100632中所揭示，式(I)化合物已展示適用於預防或治療起因於蛋白激酶異常活化之異常細胞生長疾病。

在一個實施例中，本發明進一步提供式(I)化合物之鹽、式(I)化合物之鹽之結晶型或如本文所描述之式(I)化合物之游離鹼之結晶型，其用於藉由抑制蛋白激酶活性預防或治療異常細胞生長疾病。

在另一實施例中，本發明提供一種用於預防或治療異常細胞生長疾病之方法，其包含向需要其之患者投與治療有效量之式(I)化合物之鹽或如本文所描述之式(I)化合物之鹽之結晶型。

在另一實施例中，蛋白激酶選自ALK、AMPK、Aurora A、Aurora B、Aurora C、Axl、Blk、Bmx、BTK、CaMK、CDK2/細胞週期蛋白E、CDK5/p25、CHK1、CK2、A-Raf、B-Raf、C-Raf、DDR1、DDR2、DMPK、EGFR1、Her2、Her4、EphA1、EphB1、FAK、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-1、Flt-3、Flt-4、Fms (CSF-1)、Fyn、GSK3β、HIPK1、IKKβ、IGFR-1R、IR、Itk、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、Met、MKK6、MLCK、NEK2、p70S6K、PAK2、PDGFR α、PDGFR β、PDK1、Pim-1、PKA、PKBα、PKCα、Plk1、Ret、ROCK-I、Rsk1、SAPK2a、SGK、Src、Syk、Tie-2、Tec、Trk及ZAP-70。

在另一實施例中，待預防或治療之異常細胞生長疾病選自胃癌、肺癌、肝癌、結腸直腸癌、小腸癌、胰腺癌、腦癌、骨癌、黑色素瘤、乳癌、硬化性腺病、子宮癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、纖維腺瘤、發炎、糖尿病、肥胖症、牛皮癬、類風濕性關節炎、血管瘤、急性及慢性腎臟疾病、冠狀動脈再狹窄、自體免疫疾病、哮喘、神經變性疾病、急性感染及起因於血管生成之眼部疾病。

在此實施例中，式(I)化合物之鹽或式(I)化合物之鹽之結晶型可用於製備供預防或治療起因於蛋白激酶異常活化之異常細胞生長疾病的醫藥組合物。醫藥組合物可用於預防或治療如上文針對鹽或鹽之結晶型所描述相同的疾病。

因此，本發明提供一種含有式(I)化合物之鹽(較佳呈結晶型)或式(I)化合物之游離鹼之結晶型及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。醫藥組合物可用於預防或治療起因於蛋白激酶異常活化之異常細胞生長疾病。

式(I)化合物之鹽(較佳呈結晶型)或含有其之醫藥組合物之投與劑量可視待治療之個體、病痛嚴重程度或個體健康狀態、投與速率及醫師決策而變化，但其可習知地經由經口或非經腸投與途徑，以基於式(I)化合物之游離鹼形式，以10 mg至2,000 mg之量，較佳以50 mg至1,000 mg之量，向體重例如70 kg之人類個體投與，每日1至4次，或根據開/關時程。在一些情況下，其可更適合於投與與上文所提及相比更低劑量，若其未造成有害副作用，則可投與與上述相比更高的劑量，且在投與明顯更大劑量時之情況下，可藉由若干分次劑量與每次投與更小劑量每日進行投與。

根據習知方法，根據本發明之醫藥組合物可製備於用於經口投與之各種調配物中，諸如錠劑、丸劑、粉劑、膠囊、糖漿、乳液、微乳液或用於非經腸投與。

醫藥組合物可含有任何習知無毒醫藥學上可接受之賦形劑，包括載劑、稀釋劑、佐劑及媒劑。

當根據本發明之醫藥組合物製備為用於經口投與之調配物時，待使用載劑可包括例如且不限於纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑及其組合。另外，當醫藥組合物製備為用於經口投與之調配物時，待使用稀釋劑可包括例如且不限於乳糖、甘露糖醇、醣、微晶纖維素、纖維素衍生物、玉米澱粉及其組合。用於經口投與之調配物亦可包括例如且不限於聚合物(例如親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮)、抗氧化劑、防腐劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、加工助劑、成粒劑、分散劑、著色劑、調味劑。

壓製錠劑可藉由在合適的機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合之自由流動形式(諸如粉末或顆粒)的活性成分來製備。模製錠劑可藉由在適合的機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分的混合物來製造。錠劑可視情況經塗佈或評分。錠劑可未包覆包衣或可藉由已知技術(包括微囊封裝)包覆包衣以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且藉此提供較長時期的持久作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單獨單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟一起且視情況經調配以便提供由其得到之活性成份之減緩或控制釋放。

當根據本發明之醫藥組合物製備為用於注射之調配物時，待使用載劑可包括例如且不限於水、生理食鹽水、含水葡萄糖溶液、含水糖類溶液、醇、二醇(例如聚乙二醇400)、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑及其組合。

當結合靶標位於大腦中時，本發明之某些實施例提供能夠穿越血腦障壁之式(I)化合物之形式。某些神經變性疾病與血腦障壁滲透性的增強有關，使得式(I)化合物可容易引入腦中。當血腦屏障保持完整時，存在若干本技術已知之用於穿過該血腦屏障輸送分子的方法，包括但不限於物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。

跨越血腦障壁輸送式(I)化合物的物理方法包括(但不限於)完全規避血腦障壁或藉由在血腦障壁中產生開口。

規避方法包括(但不限於)直接注射至大腦中(參見例如Papanastassiou等人, Gene Therapy 9:398-406, 2002)、間質輸注/對流增強之遞送(參見例如，Bobo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:2076-2080, 1994)及在大腦中植入遞送裝置(參見例如，Gill等人，Nature Med. 9:589-595, 2003；及Gliadel Wafers™, Guildford)。

在障壁中形成開口之方法包括但不限於超音波(參見例如美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓(例如藉由投與高滲透壓甘露糖醇(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1及2卷，Plenum Press, N.Y., 1989))及藉由例如緩激肽(bradykinin)或滲透劑A-7之滲透(參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。

跨越血腦障壁輸送式(I)化合物之基於脂質之方法包括(但不限於)在與結合至血腦障壁血管內皮上受體之抗體結合片段偶合之脂質體中囊封式(I)化合物(參見例如美國專利申請公開案第2002/0025313號)，且在低密度脂蛋白粒子(參見例如美國專利申請公開案第2004/0204354號)或載脂蛋白E (參見例如美國專利申請公開案第2004/0131692號)中塗佈式(I)化合物。

跨越血腦障壁輸送式(I)化合物之受體及基於通道之方法包括(但不限於)使用糖皮質激素阻斷劑以提高血腦障壁之滲透性(參見例如美國專利申請公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀通道(參見例如美國專利申請公開案第2005/0089473號)，抑制ABC藥物轉運體(參見例如美國專利申請公開案第2003/0073713號)；用運鐵蛋白塗佈式(I)化合物及調節一或多種運鐵蛋白受體之活性(參見例如美國專利申請公開案第2003/0129186號)，及使抗體陽離子電離(參見例如美國專利第5,004,697號)。

關於腦內用途，雖然快速注射可為可接受的，但在某些實施例中醫藥組合物可藉由輸注入CNS之儲液層中來連續投與。醫藥組合物可投與至腦室中或以其他方式引入CNS或脊髓液中。投與可藉由使用留置導管及諸如泵之連續投與構件進行；或其可藉由植入投與，例如藉由腦內植入持續釋放媒劑。更具體言之，藉助於微型滲透泵，醫藥組合物可經由長期植入插管或長期輸注注射。可用皮下泵，其經由小管將蛋白質輸送至腦室。高度精密泵可經由皮膚再填充且其遞送速率可經設定，無需手術介入。如Harbaugh, J. Neural Transm.增刊24:271, 1987；及DeYebenes等人，Mov. Disord. 2: 143, 1987所描述，涉及皮下泵裝置或經完全植入之藥物遞送系統進行連續腦室內輸注的合適的投與方案及遞送系統的實例係用於向阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)患者及帕金森氏症(Parkinson's disease)之動物模型投與多巴胺、多巴胺促進劑及膽鹼激導性促進劑之彼等。

在下文中，將參考以下實例更詳細描述本發明。然而，此等實例僅為達成說明之目的，且本發明不欲受限於此等實例。

PXRD之分析設備及方法

使用D8 Advance (Bruker ASX，Germany)分析器，在3° 2θ至40° 2θ範圍內進行樣本之PXRD分析。當給定樣本之量小於100 mg時，將約5 mg至10 mg樣本逐漸壓縮於裝配至樣本固持器中之玻璃載片上。當給定樣本之量大於100 mg時，將約100 mg樣本逐漸壓縮於塑膠樣本固持器中以使得樣本表面變平坦且緊接著置放於樣本固持器水平面之頂部上。

量測進行如下。陽極材料(Kα)：Cu Kα (1.54056 Å)。掃描範圍：3°至40°。生成器設置：100 mA，40.0 kV。掃描速度：1秒/步驟。潛水狹縫：0.3°。抗散射狹縫：0.3°。溫度：20℃。步長：0.02° 2θ。旋轉：使用。測角器半徑：435 mm。

差示掃描熱量測定(DSC)之分析設備及方法

在STA-1000 (Scinco，Korea)中在30℃至350℃下進行差示掃描量熱計(DSC)分析。稱取5 mg至10 mg之量的樣本且添加至鋁DSC扇中，且該扇以非密封方式用穿孔鋁蓋密封。隨後，在30℃至350℃下以10℃/min之掃描速度加熱樣本，且在DSC中監測所產生之熱流反應物。

動態蒸汽吸附(DVS)之分析設備及方法

在DVS優勢(表面量測系統，英國)分析器中在25℃下以0%至90%之相對濕度進行動態蒸汽吸附(DVS)分析。將10 mg之量的樣本置放於金屬絲網蒸汽吸附天平盤中，且隨後經由表面量測系統附接至DVS優勢動態蒸汽吸附天平。使樣本自0%至90%相對濕度以10%增量經歷漸升式輪廓，在各步驟維持樣本直至達成穩定重量(99.5%步驟完成)。在吸附循環完成後，使用相同方法使樣本乾燥，同時保持0%之相對濕度。記錄吸附/解吸附循環(重複3次)期間的樣本重量變化且量測樣本之吸濕性。DVS等溫線圖呈現於圖1、3、6、10、13、16及19中，其中目標PP(%)係指相對濕度，「SORP」係指吸附且「DESORP」係指解吸附。

實例：製備式(I)化合物之鹽之結晶型

實例1：式(I)之鹽篩選

式(I)之各種鹽形式由式(I)游離鹼製備且其特徵在於水溶性、PXRD、DSC、DVS及吸濕性。

實例1A：評估式(I)雙鹽酸鹽之pKa值

如下文所描述製備式(I)雙鹽酸鹽。pKa值用GLpKa方法量測且測定為3.86 (pKa1)、4.73 (pKa2)及10.30 (pKa3)。基於此等pKa值，式(I)咸信為弱鹼性化合物。

實例1B：製備及評估式(I)酸鹽。

對於每一實例1B鹽，40 mL (20 v/w)適合的溶劑與2 g式(I)游離鹼之混合物在室溫下在攪動下形成。將指定酸(2.2當量)添加至混合物中且藉由視覺檢查監測鹽形成。在室溫下攪拌所得固體雙酸鹽24小時，隨後過濾，且用適合的溶劑洗滌。

製備式(I)雙鹽酸鹽且其特徵在於PXRD、DSC及DVS。

雙鹽酸鹽PXRD結果在圖34及表1中指明，DSC結果在圖2中指明，且DVS結果在圖3中指明。在表1中，繞射角以°2θ為單位報導，d值以埃為單位報導且強度以每秒計數為單位報導。

表1

2θ：繞射角；d：晶體表面之間的距離；I/I₀ (%)：相對強度(I指示每一峰之強度；I_o 指示最高峰之強度)

在25℃及75% RH下量測式(I)雙鹽酸鹽之吸濕性，且測定水含量以自6.2%提高至11.7%。

製備式(I)雙硫酸氫鹽且其特徵在於PXRD、DSC及DVS。

雙硫酸氫鹽PXRD結果在圖4及表2中指明，DSC結果在圖5中指明，且DVS結果在圖6中指明。

表2

在25℃及75% RH下量測式(I)雙硫酸氫鹽之吸濕性，且測定水含量以自2.6%提高至17.1%。

製備式(I)雙甲磺酸鹽且其特徵在於PXRD、DSC及DVS。

雙甲磺酸鹽PXRD結果在圖7及表3中指明。

表3

製備式(I)雙苯磺酸鹽且其特徵在於PXRD、DSC及DVS。

雙苯磺酸鹽PXRD結果在圖8中指明。°2θ±0.2之特徵峰標註在7.17及7.58處。

製備式(I)雙氫溴酸鹽且其特徵在於PXRD、DSC及DVS。

雙氫溴酸鹽PXRD結果在圖9中指明，其指示該鹽為非晶形。

實例1B之鹽中之每一者的水含量、水溶性(mg/mL)、外觀、鹽產率(%)及PXRD結果概述於表4中，其中「MsOH」係指甲磺酸；「BsOH」係指苯磺酸；「OW」係指灰白色；「W」係指白色；「Cryst」係指結晶；且「Amorph」係指非晶形。藉由HPLC根據KP、USP及EP通則量測溶解度。總之，鹽一般幾乎不溶於水，極微可溶於pH 1.6緩衝液中，且幾乎不可溶於pH超過3之緩衝液中。

表4

實例2：結晶式(I)雙鹽酸鹽多晶形式I之物理化學特性

藉由實例3之方法製備式(I)雙鹽酸鹽多晶形式I。

量測式(I)雙鹽酸鹽形式I之物理化學特性，包括外觀、吸濕性、水溶液pH、熔點/熱分析、解離常數、分配係數及形式(亦即，結晶或非晶形)。

根據韓國藥典第10版中詳述之測試評估外觀。外觀測定為淡棕色或灰白色粉末。

藉由HPLC根據KP、USP及EP通則量測溶解度。式(I)雙鹽酸鹽極微可溶於pH 1.2及pH 2.0緩衝液中，且幾乎不可溶於pH超過3.0之緩衝液及水中。式(I)雙鹽酸鹽自由地可溶於二甲亞碸(「DMSO」)中，微溶於甲醇中，極微可溶於乙醇中，幾乎可溶於二氯甲烷、ACN、乙酸乙酯、正己烷及乙醚中。HPLC測試及觀測測試之溶解度結果相同。藉由HPLC測試及觀測測試之溶解度之結果展示於表5中。

表5

藉由DVS量測吸濕性，其中在DVS優勢I分析器(SMS，英國)中記錄式(I)雙鹽酸鹽之DVS曲線。操作DVS超過3次循環以便量測在25°下自0% RH至90% RH水之表面吸附作用。圖10顯示式(I)雙鹽酸鹽形式I之水分吸收行為。

DVS結果指示在0% RH-90% RH下藉由水吸收及解吸附之水含量變化(%)。水吸收快速發生(約9.4%自0% RH至20% RH)，且隨後水吸收自20% RH至90% RH提高至14.1%。水解吸附自90% RH至10% RH緩慢發生至約5.2%，且隨後水解吸附自10% RH至約0% RH快速降低至約8.9%。在吸收-解吸附過程期間水含量結果為可再現的結果。確認水吸收自0% RH至90% RH為約14.1%。式(I)雙鹽酸鹽之DVS圖表展示於圖10中。

水溶液pH藉由製備式(I)雙鹽酸鹽之0.01%、0.1%及1%水溶液，且隨後在室溫下震盪溶液30分鐘，繼而過濾來量測。根據韓國藥典之方法，用S2K713 Pocket pH計量器(ISFETCOM，日本)量測經過濾之水溶液之pH。

在室溫下式(I)雙鹽酸鹽之水溶液(濃度=1%)之pH為約1.8。pH隨著濃度一起降低。0.1 mg/mL (0.01%)溶液之pH為3.9；1 mg/mL (0.1%)溶液之pH為2.6；且10 mg/mL (1%)溶液之pH為1.8。

藉由DSC量測熔點及熱分析，其中在以10℃/min之速率操作之STA S-1000 DSC (Scinco，韓國)中記錄式(I)雙鹽酸鹽之DSC熱分析圖。在標準鋁杯中自30℃至350℃獲得DSC曲線。

DSC熱分析圖結果指示式(I)雙鹽酸鹽之熔(降解)點為197℃至225℃。在40℃至150℃下觀測到起因於揮發性材料之重量損失及較寬吸熱峰，在197℃(起始)至225℃(最大值)下觀測到起因於熔融及分解之其他吸熱峰。藉由視覺觀測，式(I)雙鹽酸鹽在230℃至233℃下分解。DSC曲線圖展示於圖11中。

結晶式(I)雙鹽酸鹽多晶形式I咸信為三水合物。如圖11中所指示，歸因於水損失，在40℃與150℃之間觀測到約10%之TGA/DSC測試之重量損失。藉由卡爾-費舍爾滴定法(Karl-Fisher titration)確認水之初始量。據信，TGA/DSC測試中之水損失量一般對應於三水合物中之8.92%水之理論量。即使式(I)雙鹽酸鹽生產批次中之水含量(諸如約9至13%水)高於理論值(8.92%)，仍達到此結論。不束縛於任何特定理論，據信，超過約8.92%之水含量起因於可能來源於用於獲得三水合物之濕化步驟之過量水分。此類方法之一個實例如下：(i)過濾最終結晶步驟中沈澱之式(I)雙鹽酸鹽(呈三水合物形式)；(ii) 使經過濾之濕濾餅在高溫下乾燥，以移除殘餘有機溶劑(據信，在此步驟中移除對應於三水合物之一部分水)；及(iii)經由濕化步驟復原成三水合物。據相信，儘管水含量超過約8.92%，生產批次中之雙鹽酸鹽多晶形式I仍為三水合物。

如圖10中所示之DVS分析指明式(I)雙鹽酸鹽三水合物多晶形式I之水含量隨20%至90%相對濕度，由約9%變化成約14%，且隨90%至20%相對濕度，由約14%變化成約9%。不束縛於任何特定理論，據信，因為即使額外水含量高達約5%，三水合物樣本之PXRD光譜仍未改變，超過約8.92%之水含量(對於約14%之總水含量，超過高達約5%之水)係由吸附於三水合物上之水產生且不會由藉由結晶形成四水合物而產生(四水合物將具有約11.6%之理論水含量)。

用T3 (Sirius Analytical Instrument Ltd., UK)量測解離pKa。將約1 mg式(I)雙鹽酸鹽轉移至GLpKa燒杯中，用43%至53% MDM溶液(ISA水/MeOH/ACN/對二噁烷=40/20/20/20，Sirius)溶解，用0.5 N HCl調節至pH 1.8，且用0.5 N KOH滴定直至pH 12.2。藉由外插計算水溶液之pKa。

式(I)雙鹽酸鹽之解離常數(pKa)測定為3.86 (pKa1)、4.73 (pKa2)及10.30 (pKa3)，呈水溶液形式。解離常數資料在表6中指明。

表6

用T3 (Sirius Analytical Instrument Ltd., UK)量測分配係數LogP。將約1 mg式(I)雙鹽酸鹽添加至15 mL GLpKa燒杯中，用辛醇/150 mM KCl溶解，用0.5 N HCl調節至pH 1.8，且用0.5 N KOH滴定直至pH 12.2。藉由校正空白組之滴定曲線與滴定曲線之間的差值，藉由插入此前量測之解離常數之值測定辛醇-水系統之分配係數。

在pH 7.4下式(I)雙鹽酸鹽之分佈係數(LogD)測定為5.24且辛醇相中之式(I)雙鹽酸鹽與水相之分佈比率測定為約200,000至1。在pH 11或更高下式(I)雙鹽酸鹽以中性狀態存在，LogP為4.33，且辛醇相中之式(I)雙鹽酸鹽與水相之分佈比率為約20,000至1。式(I)雙鹽酸鹽之分佈係數結果展示於表7中。

表7：

藉由德國BRUKER AXS生產的D8 ADVANCE (在25℃下且在40.0 KV及100 mA下操作，使用Cu Kα (1.54056 Å)線及旋轉)中記錄之PXRD測定固體形式(結晶或非晶形)。

如圖1中所示，式(I)雙鹽酸鹽具有結晶型。繞射圖案峰資料在表8中指明。

表8

實例3：製備式(I)化合物之二鹽酸鹽之結晶型(形式I)

式(I)化合物之粗物質二鹽酸鹽(98.3%純度)由根據本文中提及之WO 2013/100632中揭示之方法或如本文所引用之其類似方法製備之式(I)游離鹼製備。將200 g式(I)化合物及10 L甲醇裝入20 L反應器中，繼而活性碳(20 g)。將反應混合物加熱至40至45℃，隨後攪拌2小時。將反應混合物冷卻至約30℃，經由矽藻土墊過濾，且用1 L甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液。使殘餘物懸浮於4.0 L 80%含水乙醇溶液中，且隨後添加濃HCl溶液。在回流下攪拌混合物2小時，且隨後冷卻至30℃以形成沈澱物。過濾沈澱物4小時，且隨後用2.0 L乙醇洗滌。在真空烘箱中在50℃下乾燥經過濾之固體24小時。碾磨經乾燥之固體且儲存於濕度箱(40℃，75% RH)中隔夜。產率：198 g (99.0%)；水分：12%；及離子層析法IC之HCl含量：13.0% (理論值13.0%，呈2 HCl形式)。

特徵分析

實例3中製備之結晶型之PXRD分析結果展示於圖35中，DSC結果展示於圖12中，且DVS結果展示於圖13中。

形式I之特徵在於起始溫度(DSC)為約221℃之熔點(圖12)。

上述結晶型之PXRD光譜中具有3%或更高之相對強度(I/Io)之峰展示於以下表9中。對於I/Io比率等於或高於10%之峰，繞射角為5.89°、7.77°、8.31°、11.80°、16.68°、23.22°、23.69°、26.89°、27.51°、28.29°及29.53° (2θ±0.2°)。

表9

實例4：製備式(I)化合物之二鹽酸鹽之結晶型(形式II)

將25 g實例3中製備之式(I)化合物之二鹽酸鹽之結晶型(形式I)裝入反應器中，隨後添加500 mL甲醇及750 mL THF。將所得懸浮液加熱至回流18小時。將反應混合物冷卻至20至25℃。過濾所產生之沈澱物，且隨後用125 mL THF洗滌。在真空烘箱中在50℃下乾燥經過濾之固體21小時。碾磨所得固體且儲存於濕度箱(25℃，60% RH)中21小時。產率：17.8 g (71.0%)；水分；13.9%；且IC之HCl含量：13.2% (理論值13.0%，呈2 HCl形式)。

特徵分析

實例4中製備之結晶型之PXRD分析結果展示於圖14中，DSC結果展示於圖15中，且DVS結果展示於圖16中。

上述結晶型之PXRD光譜中具有3%或更高之相對強度(I/Io)之峰展示於以下表10中。對於I/Io比率等於或高於10%之峰，繞射角為6.19°、6.55°、7.00°、9.01°、9.85°、11.64°、12.86°、14.05°及25.31° (2θ±0.2°)。

形式II之特徵在於起始溫度(DSC)為約213℃之熔點(圖15)。

表10

實例5：製備式(I)化合物之二鹽酸鹽之結晶型(形式III)

將25 g實例3中製備之式(I)化合物之二鹽酸鹽之結晶型(形式I)裝入反應器中，隨後添加500 mL甲醇及750 mL IPA。將所得懸浮液加熱至回流18小時。將反應混合物冷卻至20至25℃。過濾所產生之沈澱物，且隨後用125 mL IPA洗滌。在真空烘箱中在50℃下乾燥經過濾之固體21小時。碾磨所得固體且儲存於濕度箱(25℃，60% RH)中21小時。產率：18.4 g (74.0%)；水分：0.4%；ID：且HCl含量13.2% (理論值13.0%，呈2 HCl形式)；且殘餘溶劑：2%甲醇。

特徵分析

實例5中製備之結晶型之PXRD分析結果展示於圖17中，DSC結果展示於圖18中，且DVS結果展示於圖19中。

形式II之特徵在於起始溫度(DSC)為約254℃之熔點(圖18)。

上述結晶型之PXRD光譜中具有3%或更高之相對強度(I/Io)之峰展示於以下表11中。對於I/Io比率等於或高於10%之峰，繞射角為6.01°、9.00°、11.47°、12.05°、14.48°、16.33°、16.83°、18.13°、19.01°、19.26°、22.63°、23.10°、24.51°、25.31°、25.94°、26.51°、27.10°、28.12°、30.47°及31.25° (2θ±0.2°)。

表11

實例6：製備式(I)化合物之二鹽酸鹽之結晶型(形式IV)

將5 g實例3中製備之式(I)化合物之二鹽酸鹽之結晶型(形式I)裝入反應器中，隨後添加50 mL DMF。將混合物加熱至回流，持續1小時。將反應混合物冷卻至20至25℃。在20℃至25℃下添加接種化合物。在20℃至25℃下攪拌所得固體24小時，過濾，且隨後用50 mL正庚烷洗滌。在真空烘箱中在50℃下乾燥經過濾之固體21小時。產率：0.72 g (14.4%)；殘餘溶劑：2.1% DMF。

特徵分析

實例6中製備之結晶型之PXRD分析結果展示於圖20中。

上述結晶型之PXRD光譜中具有3%或更高之相對強度(I/Io)之峰展示於以下表12中。對於I/Io比率等於或高於10%之峰，繞射角為5.56°、6.64°、7.15°、9.07°、11.22°、11.76°、12.12°、13.30°、14.28°、15.57°、17.26°、18.2°、22.3°、22.9°、23.7°、24.8°、25.1°、25.9°、28.2°、29.9°、31.3°及34.2° (2θ±0.2°)。

表12

實例7：製備式(I)化合物之二鹽酸鹽之結晶型(形式V)

將20 g式(I)化合物之游離鹼(99.7%純度，＜0.1% H2O)裝入反應器中，隨後添加300 mL DMF。將混合物加熱至140℃。將反應混合物冷卻至80℃，且隨後添加8 mL 濃HCl。在20℃至25℃下攪拌所得固體2.5小時，過濾，且隨後用50 mL正庚烷洗滌。在真空烘箱中在50℃下乾燥經過濾之固體21小時。產率：26 g (110%)；殘餘溶劑：12.4% DMF。

特徵分析

實例7中製備之結晶型之PXRD分析結果展示於圖21中。

上述結晶型之PXRD光譜中具有3%或更高之相對強度(I/Io)之峰展示於以下表13中。對於I/Io比率等於或高於10%之峰，繞射角為5.44°、6.58°、7.48°、9.22°、10.84°、11.47°、12.45°、13.17°、16.61°、17.18°、17.92°、18.52°、22.21°、23.07°、23.84°、24.70°、25.37°、26.08°、27.33°、29.12°、31.02°、31.43°、34.65°及37.46° (2θ±0.2°)。

表13

實例8：製備式(I)化合物之二鹽酸鹽之結晶型(形式VI)

在真空烘箱中在50℃下乾燥20 g實例1中製備之式(I)化合物之二鹽酸鹽之結晶型(形式I)24小時。產率：17.4 g (87.0%)；水分：0.7%。

特徵分析

實例8中製備之結晶型之PXRD分析結果展示於圖22中且DSC結果展示於圖23中。

形式VI之特徵在於起始溫度(DSC)為約220℃之熔點(圖23)。

上述結晶型之PXRD光譜中具有3%或更高之相對強度(I/Io)之峰展示於以下表14中。對於I/Io比率等於或高於10%之峰，繞射角為8.5°及8.9° (2θ±0.2°)。

表14

實例9：由形式VI製備式(I)雙鹽酸鹽多晶形式I。

藉由兩種方法將結晶型VI轉化成形式I。在第一方法中，在25℃下使形式VI曝露於60%之相對濕度下。在第二方法中，在21℃下使形式VI曝露於20%之相對濕度下。形式VI轉化成形式I之PXRD結果在圖24中指明。描繪：(i)形式I；(ii)藉由在50℃下在真空烘箱中乾燥形式I 24小時來製備形式VI；(iii)在21℃及20% RH下曝露3小時之後的形式VI (產生8.0%之水含量)；(iv)在21℃及20% RH下曝露6小時之後的形式VI (產生10.4%之水含量)；(v)在21℃及20% RH下曝露5天之後的形式VI (產生10.1%之水含量)；及(vi)在25℃及60% RH下曝露之後的形式VI (產生11.3%之水含量)。

實例10：式(I)雙鹽酸鹽多晶型物相互轉化之概述

圖25概述式(I)雙鹽酸鹽多晶形式I至及自形式II至VI及至非晶形式(I)雙鹽酸鹽之相互轉化，如本發明實例中所描述。

實例11：製備式(I)化合物之雙硫酸氫鹽之結晶型

將500 mg式(I)化合物之游離鹼裝入反應器中，隨後添加10 mL 80%甲醇(MeOH)。向懸浮液混合物中添加硫酸(2.2當量)。在20℃至25℃下攪拌所得固體12小時。過濾所得固體，且隨後用10 mL 80% MeOH洗滌。在真空烘箱中在50℃下乾燥經過濾之固體18小時。獲得648 mg標題化合物(產率：92%)。

特徵分析

實例11中製備之結晶型之PXRD分析結果展示於圖4中。

上述結晶型之PXRD光譜中具有3%或更高之相對強度(I/Io)之峰展示於以下表15中。對於I/Io比率等於或高於10%之峰，繞射角為5.7°、7.4°、7.9°、9.4°、11.5°、13.7°、15.0°、15.9°、16.9°、17.7°、18.5°、18.9°、20.3°、20.9°、21.6°、22.4°、22.9°、23.3°、24.0°、24.4°、24.6°、25.3°、25.9°、26.5°、27.3°、28.7°及33.7° (2θ±0.2°)。

表15

實例12：製備式(I)化合物之二(對甲苯磺酸鹽)之結晶型(形式A)

步驟1：製備式(I)化合物之二(對甲苯磺酸鹽)之非晶形式

將0.5 g式(I)化合物之游離鹼裝入反應器中，隨後添加10 mL丙酮(AC)。向懸浮液混合物中添加單水合對甲苯磺酸(2.2當量)。在20℃至25℃下攪拌所得固體24小時，且隨後過濾，且隨後用2.5 mL AC洗滌。在烘箱中在50℃下乾燥經過濾之固體18小時。產率：0.3 g (35%)

步驟2：製備式2化合物之二(對甲苯磺酸鹽)之結晶型(形式A)

將15 g式(I)化合物之非晶形式裝入反應器中，隨後添加300 mL乙酸乙酯(EA)。在回流下攪拌懸浮液混合物24小時，過濾，且隨後用75 mL EA洗滌。在真空烘箱中在50℃下乾燥經過濾之固體18小時。產率：11 g (73%)

特徵分析

實例12中製備之結晶型之PXRD分析結果展示於圖26中。

上述結晶型之PXRD光譜中具有3%或更高之相對強度(I/Io)之峰展示於以下表16中。對於I/Io比率等於或高於10%之峰，繞射角為3.2°、4.5°、7.7°、8.4°、9.0°、11.7°、13.2°、13.6°、14.1°、15.3°、15.8°、16.7°、17.4°、18.8°、19.9°、21.7°、21.9°、22.3°、23.0°、23.5°、24.6°、24.7°、25.6°、27.4°及29.0° (2θ±0.2°)。

表16

實例13：製備式(I)化合物之二(對甲苯磺酸鹽)之結晶型(形式B)

將3 g式(I)化合物之游離鹼裝入反應器中，隨後添加50 mL ACN。向懸浮液混合物中添加含單水合對甲苯磺酸(2.2當量)之ACN (10 mL)。在20℃至25℃下攪拌所得固體24小時，過濾，且隨後用50 mL ACN洗滌。在烘箱中在50℃下乾燥經過濾之固體18小時。產率：4.92 g (95%)。

特徵分析

實例13中製備之結晶型之PXRD分析結果展示於圖27中。

上述結晶型之PXRD光譜中具有3%或更高之相對強度(I/Io)之峰展示於以下表17中。對於I/Io比率等於或高於10%之峰，繞射角為5.7°、7.8°、9.3°、11.4°、11.6°、12.5°、12.9°、13.2°、14.0°、15.0°、15.8°、16.0°、17.0°、17.5°、18.8°、19.2°、19.8°、20.5°、21.0°、21.4°、21.9°、22.4°、22.8°、23.4°、24.2°、24.9°、26.2°、27.2°、28.1°、29.1°及31.6° (2θ±0.2°)。

表17

實例14：製備式(I)化合物之二乙烷磺酸鹽之結晶型

步驟1：製備式(I)化合物之粗物質二乙烷磺酸鹽

將10 g式(I)化合物之游離鹼裝入反應器中，隨後添加200 mL乙醇(EtOH)。向懸浮液混合物中添加乙磺酸(2.2當量)。在回流下攪拌所得固體12小時，隨後在20℃至25℃下攪拌2小時。過濾所得固體，且隨後用50 mL EtOH洗滌。在烘箱中在50℃下乾燥經過濾之固體18小時。產率：12 g (80%)。

步驟2：製備式(I)化合物之二乙烷磺酸鹽之結晶型

將12 g式(I)化合物之粗物質二乙烷磺酸鹽裝入反應器中，隨後添加240 mL EtOH。在回流下攪拌所得固體12小時，隨後在20℃至25℃下攪拌2小時。過濾所得固體，且隨後用60 mL EtOH洗滌。在烘箱中在50℃下乾燥經過濾之固體18小時。產率：11 g (92%)。

特徵分析

實例14中製備之結晶型之PXRD分析結果展示於圖28中。

上述結晶型之PXRD光譜中具有3%或更高之相對強度(I/Io)之峰展示於以下表18中。對於I/Io比率等於或高於10%之峰，繞射角為5.7°、6.8°、7.4°、11.5°、14.8°、15.2°、17.6°、18.4°、20.2°、20.5°、22.1°、22.3°、23.2°、23.6°、23.8°、25.2°、25.6°、25.8°、26.4°、27.5°、28.1°及28.8° (2θ±0.2°)。

表18

實例15：製備式(I)化合物之二甲烷磺酸鹽之結晶型

步驟1：製備式(I)化合物之粗物質二甲烷磺酸鹽

將3 g式(I)化合物之游離鹼裝入反應器中，隨後添加60 mL EtOH。向懸浮液混合物中添加甲磺酸(2.2當量)。在回流下攪拌所得固體18小時，隨後在20℃至25℃下攪拌2小時。過濾所得固體，且隨後用15 mL EtOH洗滌。在烘箱中在80℃下乾燥經過濾之固體18小時。產率：4.25 g (101%)。

步驟2：製備式(I)化合物之二甲烷磺酸鹽之結晶型

將3.6 g式(I)化合物之粗物質二甲烷磺酸酯裝入反應器中，隨後添加72 mL EtOH。向懸浮液混合物中添加甲磺酸(2.0當量)。在回流下攪拌所得固體18小時，隨後在20℃至25℃下攪拌2小時。過濾所得固體，且隨後用18 mL EtOH洗滌。在烘箱中在80℃下乾燥經過濾之固體18小時。產率：3.68 g (102%)。

特徵分析

實例15中製備之結晶型之PXRD分析結果展示於圖7中。

上述結晶型之PXRD光譜中具有3%或更高之相對強度(I/Io)之峰展示於以下表19中。對於I/Io比率等於或高於10%之峰，繞射角為5.6°、7.1°、7.6°、11.4°、15.1°、15.4°、16.6°、18.2°、20.4°、21.5°、22.3°、22.7°、23.1°、24.4°、24.9°及25.6° (2θ±0.2°)。

表19

實例16：製備式(I)化合物之游離鹼之結晶型

將200.0 g式(I)化合物之二鹽酸鹽(2HCl)之結晶型裝入10 L反應器中，隨後添加1.0 L DMSO及4.0 L MeOH。將所得懸浮液加熱至55至60℃以使式(I)化合物溶解，同時用機械攪拌器攪拌。當使反應器溫度保持在55至60℃下且在200 rpm下攪拌時，歷經2小時將347 mL DIPEA添加至反應混合物中。當使反應器溫度保持在55至60℃下且在50至60 rpm下較弱攪拌時，加熱所得混合物且攪拌36小時以形成沈澱物。將反應混合物冷卻至20至25℃，且隨後攪拌6小時。過濾所產生之沈澱物，且隨後用10.0 L MeOH洗滌。在真空烘箱中在40℃下乾燥經過濾之固體48小時。產率：146 g (94.6%)。

特徵分析

實例16中製備之結晶型之PXRD分析結果展示於圖29中。

上述結晶型之PXRD光譜中具有3%或更高之相對強度(I/Io)之峰展示於以下表20中。對於I/Io比率等於或高於10%之峰，繞射角為9.2°、12.7°、13.8°及26.5° (2θ±0.2°)。

表20

比較實例1：製備式(I)化合物游離鹼之非晶形式

根據本文中提及之WO 2013/100632中所揭示之方法製備式(I)化合物之非晶形式。

特徵分析

比較實例1中製備之非晶形式之PXRD分析結果展示於圖30中。

非晶形式未能在PXRD光譜中顯示任何特定繞射圖案。

比較實例2：製備式(I)化合物雙鹽酸鹽之非晶形式

將5 g式(I)雙鹽酸鹽(100.2%分析，12.0% H₂ O)裝入反應器中，隨後添加25 mL DMSO。將懸浮液混合物加熱至130℃持續1.5小時以形成黃色澄清溶液。將反應混合物冷卻至20至25℃。在20℃至25℃下逐滴50 mL丙酮15分鐘以形成漿料，在20℃至25℃下攪拌所得固體18小時，且隨後過濾漿料且用50 mL丙酮洗滌。在真空烘箱中在50℃下乾燥經過濾之固體24小時。產率：4.26 g (85%)，水分：5.5%，殘餘溶劑：12% DMSO。

圖31顯示PXRD圖案，其特徵在於不存在尖峰且標示式(I)雙鹽酸鹽之非晶形式。

圖32顯示且重疊式(I)雙鹽酸鹽結晶型I至VI及非晶形式(I)雙鹽酸鹽之PXRD圖案。

測試實例1：壓力穩定性測試

為了比較實例3 (結晶式(I)雙鹽酸鹽形式I)及16 (式(I)結晶游離鹼)中製備之結晶型及比較實例1中製備之非晶形式的物理化學穩定性，藉由在60℃下儲存樣本持續長達4週之不同時間段進行壓力穩定性測試。結果概述於以下表21中。

表21

如上述表21中所示，游離鹼之結晶型及二鹽酸鹽之結晶型(形式I)明顯展現優於非晶形式之優良穩定性。7天後，非晶形式顯示純度變化。因此，可見，根據本發明之結晶型顯示優於非晶形式之優良物理化學穩定性。

在20℃至30℃之條件下在60%相對濕度下且在保護不受光之情況下，在3個月、6個月、9個月、12個月、18個月及24個月評估結晶式(I)雙鹽酸鹽形式I之穩定性。穩定性準則包括以下。在3至24個月之每一時間間隔，結晶式(I)雙鹽酸鹽形式I呈現為淡棕色至灰白色粉末。藉由如本文中其他地方所描述之IR、PXRD及HPLC方法進行鑑別，其中結果報導為合格/不合格。在1.1、1.7及2.1之相對滯留時間(「RRT」)藉由HPLC以已知雜質測定純度。結果展示於表22中，其中「Init」係指初始，「Iden」係指鑑別，「Imp」係指雜質，「A.U.I.」係指任何未指定雜質，「T.U.I.」係指總未指定雜質，「T.I.」係指總雜質，且「N.D.」係指未偵測到。在初始、6個月、12個月及24個月之PXRD結果描繪於圖33中。

表22

圖1顯示結晶式(I)雙鹽酸鹽之粉末X射線繞射(「PXRD」)圖案。

圖2顯示結晶式(I)雙鹽酸鹽之差示掃描熱量測定(「DSC」)圖。

圖3顯示結晶式(I)雙鹽酸鹽之動態蒸汽吸附(「DVS」)圖。

圖4顯示結晶式(I)雙硫酸氫鹽之PXRD圖案。

圖5顯示結晶式(I)雙硫酸氫鹽之DSC圖。

圖6顯示結晶式(I)雙硫酸氫鹽之DVS圖。

圖7顯示結晶式(I)雙甲烷磺酸鹽之PXRD圖案。

圖8顯示結晶式(I)雙苯磺酸鹽之PXRD圖案。

圖9顯示式(I)雙氫溴酸鹽之PXRD圖案。

圖10顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式I之DVS圖。

圖11顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式I之DSC圖。

圖12顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式I之DSC圖。

圖13顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式I之DVS圖。

圖14顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式II之PXRD圖案。

圖15顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式II之DSC圖。

圖16顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式II之DVS圖。

圖17顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式III之PXRD圖案。

圖18顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式III之DSC圖。

圖19顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式III之DVS圖。

圖20顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式IV之PXRD圖案。

圖21顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式V之PXRD圖案。

圖22顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式VI之PXRD圖案。

圖23顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式VI之DSC圖。

圖24顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式I及VI之PXRD圖案。

圖25顯示式(I)雙鹽酸鹽多晶形式I至及自形式II至VI及至非晶形式(I)雙鹽酸鹽之相互轉化，如本發明實例中所展現。

圖26顯示結晶式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式A多晶型物之PXRD圖案。

圖27顯示結晶式(I)雙對甲苯磺酸鹽形式B多晶型物之PXRD圖案。

圖28顯示結晶式(I)雙乙烷磺酸鹽之PXRD圖案。

圖29顯示結晶式(I)游離鹼之PXRD圖案。

圖30顯示非晶形式(I)游離鹼之PXRD圖案。

圖31顯示非晶形式(I)雙鹽酸鹽之PXRD圖案。

圖32顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式I至VI及非晶形式(I)雙鹽酸鹽之PXRD圖案覆蓋。

圖33顯示在曝露於20℃至30℃之條件之後6個月、12個月及24個月，在60%相對濕度下且在保護不受光之情況下，結晶式(I)雙鹽酸鹽形式I之PXRD圖案。

圖34顯示結晶式(I)雙鹽酸鹽之PXRD圖案。

圖35顯示式(I)雙鹽酸鹽結晶多晶形式I之PXRD圖案。

Claims (8)

1. 一種包含式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽，其呈結晶型：

   

   其中該鹽係選自：雙鹽酸鹽多晶形式I，其特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在5.89°±0.2°、7.77°±0.2°、8.31°±0.2°、11.80°±0.2°、16.68°±0.2°、23.22°±0.2°、23.69°±0.2°、26.89°±0.2°、27.51°±0.2°及29.53°±0.2°之繞射角2θ值處具有選自彼等之三個或多於三個峰的粉末X射線繞射圖案；及雙甲烷磺酸鹽，其特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在7.1°±0.2°、7.6°±0.2°、15.1°±0.2°、15.4°±0.2°、18.2°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°、24.4°±0.2°、24.9°±0.2°及25.6°±0.2°之繞射角2θ值處具有選自彼等之三個或多於三個峰的粉末X射線繞射圖案。
2. 如請求項1之醫藥學上可接受之鹽，其中該鹽為雙鹽酸鹽多晶形式I，其特徵在於根據圖35之粉末X射線繞射圖案。
3. 如請求項2之醫藥學上可接受之鹽，其中該雙鹽酸鹽多晶形式I之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在5.89°±0.2°、7.77°±0.2°、8.31°±0.2°、16.68°±0.2°及26.89°±0.2°之繞射角2θ值處具有選自彼等之三個或多於三個峰的粉末X射線繞射圖案。
4. 如請求項2或3之醫藥學上可接受之鹽，其中該雙鹽酸鹽為三水合物。
5. 如請求項1之醫藥學上可接受之鹽，其中該鹽為雙甲烷磺酸鹽，其特徵在於根據圖7之粉末X射線繞射圖案。
6. 如請求項1或5之醫藥學上可接受之鹽，其中該雙甲烷磺酸鹽之特徵在於當用Cu-Kα光源照射時，在7.1°±0.2°、7.6°±0.2°、15.4°±0.2°、18.2°±0.2°及23.1°±0.2°之繞射角2θ值處具有選自彼等之三個或多於三個峰的粉末X射線繞射圖案。
7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
8. 一種如請求項1至6中任一項之醫藥學上可接受之鹽或如請求項7之醫藥組合物之用途，其用於製造治療哺乳動物之異常細胞生長疾病之藥物，其中該異常細胞生長疾病起因於蛋白激酶異常活化。

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