KR20200084049A

KR20200084049A - 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드의 염, 및 그의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20200084049A
Application number: KR1020207018365A
Authority: KR
Inventors: 창희 박; 승현 정; 영길 안; 귀현 서
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2017-11-30
Filing date: 2018-11-29
Publication date: 2020-07-09
Also published as: EP3717489C0; EP3717489A1; TWI805653B; EP3717489A4; CN111655698A; EP3717489B1; US20200308187A1; BR112020010903A2; JP7235748B2; US11649246B2; AU2022201797A1; WO2019107971A1; JP2022191306A; CA3084073A1; MX2020005564A; EP4295916A3; AU2018374682A1; TW201925207A; JP2021504437A; IL274969A

Abstract

본 발명은 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드의 염의 결정질 형태, 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물의 염의 결정질 형태는 활성 성분으로서 이를 함유하는 제약 조성물을 제조하는데 용이하게 사용될 수 있다.

Description

4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드의 염, 및 그의 결정질 형태

본 발명은 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드의 염, 그의 결정질 형태 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다.

화합물 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드 (본원에서 화학식 (I)로 지칭됨)는 PCT 출원 WO 2013/100632에 개시되어 있다. 화합물은 범-RAF 억제제이고, RAF, FMS, DDR1 및 DDR2 키나제에 대해 선택적인 억제 활성을 갖는다.

상기 인용된 문헌에서 제조된 화학식 (I)의 화합물은 무정형 고체이다. 결정질 형태와 비교하여, 무정형 형태는 일반적으로 제약학적 약물의 대규모 생산에 덜 적합하고, 불량한 용해도를 갖는다.

제약학적 작용제의 상이한 결정질 형태는 다른 물리적 및 기계적 성질 중에서도 안정성, 용해도, 해리 속도, 경도, 압축성 및 융점과 관련하여 상이하고 개선된 성질을 제공할 수 있다.

화학 및 치료 분야에서, 개선된 생리화학적 성질을 갖는 화학식 (I)의 새로운 염 및 결정질 형태의 확인, 및 이러한 염 및 결정질 형태를 재현가능하게 생성하는 방법에 대한 요구가 있다.

본 발명은 계통명 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드를 갖고, 하기 화학식으로 도시될 수 있는 범-RAF 억제제 화학식 (I)의 염 및 결정질 형태에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물은 화학 구조 및 화학명에 의해 기재된다. 화학 구조와 화학명 사이에 모순이 있는 경우에는 화학 구조가 우선이다.

일부 실시양태에서, 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.

일부 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 염이 제공되며, 염은 히드로클로라이드 염, 히드로겐술페이트 염, p-톨루엔술포네이트 염, 에탄술포네이트 염 및 메탄술포네이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 이러한 실시양태에서, 염은 비스-히드로클로라이드 염, 비스-히드로겐술페이트 염, 비스-p-톨루엔술포네이트 염, 비스-에탄술포네이트 염 및 비스-메탄술포네이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 다른 실시양태에서, 하기와 같이 화학식 (I)의 결정질 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I이 제공된다.

화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I은 (a) 3수화물이고; (b) Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 5.89°, 7.77°, 8.31°, 11.80°, 16.68°, 23.22°, 23.69°, 26.89°, 27.51° 및 29.53°의 회절 각 2θ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I) 염 및 결정질 형태 중 어느 것, 및 적어도 1종의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

일부 다른 실시양태에서, 포유동물에서 비정상적인 세포 성장 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되며, 비정상적인 세포 성장 질환은 단백질 키나제의 비정상적인 활성화에 의해 초래된다. 상기 방법은 본 발명의 화학식 (I) 염 및 결정질 형태 중 어느 것, 및 적어도 1종의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

일부 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 결정질 염 형태의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 (a) 유기 용매를 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기에 첨가하여, 혼합물을 형성하는 단계; (b) 단계 (a)에서 수득된 혼합물 중의 화학식 (I) 유리 염기의 각 당량에 대해 2 내지 3 당량의 산을 첨가하여, 고체 화학식 (I) 결정질 염을 함유하는 슬러리를 형성하는 단계; 및 (c) 슬러리로부터 고체 화학식 (I) 결정질 염을 단리하는 단계를 포함한다. 산은 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 메탄술폰산 염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 결정질 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I 또는 형태 V의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 (a) 화학식 (I) 유리 염기를 용매와 혼합하고; (b) 화학식 (I)의 당량당 약 2 내지 약 3 당량의 염산을 혼합물에 첨가하여, 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 포함하는 슬러리를 형성하고; (c) 슬러리로부터 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 단리하고; (d) 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 건조시키는 것을 포함한다. 용매가 에탄올인 경우, 건조된 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드는 수증기를 포함하는 공기에 노출되고, 생성된 다형체는 형태 I 다형체이다. 용매가 디메틸포름아미드 ("DMF")인 경우, 생성된 다형체는 형태 V 다형체이다.

일부 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 결정질 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 (a) 화학식 (I) 유리 염기를 에탄올과 혼합하고; (b) 화학식 (I)의 당량당 약 2 내지 약 3 당량의 염산을 혼합물에 첨가하여, 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 포함하는 슬러리를 형성하고; (c) 슬러리로부터 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 단리하고; (d) 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 건조시키는 것을 포함한다. 건조된 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드는 수증기를 포함하는 공기에 노출되고, 생성된 다형체는 형태 I 다형체이다.

일부 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 유리 염기, 염 및 결정질 형태에는 다음이 포함된다: 도 35에 따른 분말 X-선 회절 ("PXRD") 패턴을 특징으로 하는 결정질 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I; 도 14에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 II; 도 17에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 III; 도 20에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 IV; 도 21에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 V; 도 22에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 VI; 도 4에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 비스-히드로겐술페이트 염 다형체; 도 26에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 비스-p-톨루엔술포네이트 염 다형체 형태 A; 도 27에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 비스-p-톨루엔술포네이트 염 다형체 형태 B; 도 28에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 비스-에탄술포네이트 염 다형체; 도 7에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 비스-메탄술포네이트 염 다형체; 및 도 29에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 유리 염기.

본 발명은 개선된 생리화학적 성질을 갖는 화학식 (I)의 새로운 염 및 결정질 형태, 및 이러한 염 및 결정질 형태를 재현가능하게 생성하는 방법을 제공할 수 있다.

도 1은 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염에 대한 분말 X-선 회절 ("PXRD") 패턴을 도시한다.
도 2는 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염에 대한 시차 주사 열량법 ("DSC") 다이어그램을 도시한다.
도 3은 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염에 대한 동적 증기 흡착 ("DVS") 다이어그램을 도시한다.
도 4는 결정질 화학식 (I) 비스-히드로겐술페이트 염에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 5는 결정질 화학식 (I) 비스-히드로겐술페이트 염에 대한 DSC 다이어그램을 도시한다.
도 6은 결정질 화학식 (I) 비스-히드로겐술페이트 염에 대한 DVS 다이어그램을 도시한다.
도 7은 결정질 화학식 (I) 비스-메탄술포네이트 염에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 8은 결정질 화학식 (I) 비스-벤젠술포네이트 염에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 9는 화학식 (I) 비스-히드로브로마이드 염에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 10은 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 I에 대한 DVS 다이어그램을 도시한다.
도 11은 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 I에 대한 DSC 다이어그램을 도시한다.
도 12는 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 I에 대한 DSC 다이어그램을 도시한다.
도 13은 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 I에 대한 DVS 다이어그램을 도시한다.
도 14는 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 II에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 15는 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 II에 대한 DSC 다이어그램을 도시한다.
도 16은 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 II에 대한 DVS 다이어그램을 도시한다.
도 17은 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 III에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 18은 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 III에 대한 DSC 다이어그램을 도시한다.
도 19는 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 III에 대한 DVS 다이어그램을 도시한다.
도 20은 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 IV에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 21은 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 V에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 22는 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 VI에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 23은 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 VI에 대한 DSC 다이어그램을 도시한다.
도 24는 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 I 및 VI에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 25는 본 실시예에서 입증되는 바와 같이 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I의 형태 II 내지 VI으로의 및 이들로부터의, 및 무정형 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드로의 상호전환을 도시한다.
도 26은 결정질 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 A 다형체에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 27은 결정질 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 B 다형체에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 28은 결정질 화학식 (I) 비스-에탄술포네이트 염에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 29는 결정질 화학식 (I) 유리 염기에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 30은 무정형 화학식 (I) 유리 염기에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 31은 무정형 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 32는 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 I 내지 VI에 대한 및 무정형 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염에 대한 PXRD 패턴 오버레이를 도시한다.
도 33은 60% 상대 습도에서 20℃ 내지 30℃ 및 빛으로부터의 보호의 조건에 노출시킨 후 6 개월, 12 개월 및 24 개월째에 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 I에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 34는 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 35는 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 다형체 형태 I에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.

이제 본 발명의 특정 실시양태에 대해 상세하게 참고가 이루어질 것이며, 그의 예는 수반된 구조체 및 화학식으로 설명된다. 본 발명이 수많은 실시양태와 함께 기재될 것이지만, 이들 실시양태로 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 대안, 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 여러 방법 및 물질을 인식할 것이며, 이는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않는다. 정의된 용어, 용어 사용법, 기재된 기술 등을 비롯하여 이로 제한되지 않는 포함된 문헌, 특허 및 유사 자료 중 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에는, 본 출원이 우선한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 이용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그들의 전문이 참고로 포함된다.

본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 염산 염, 황산 염, p-톨루엔술폰산 염, 에탄술폰산 염 및 메탄술폰산 염, 및 그의 결정질 형태가 무정형 형태 및 유리 염기 형태와 비교하여 예를 들어 특정한 보관 조건이 필요없이 장기간 안정한 유지, 및 우수한 수용성을 비롯하여 개선된 물리화학적 특징을 갖는다는 것이 발견되었다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 제공한다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 염의 다양한 결정질 다형체 형태를 추가로 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 다양한 염 및 결정질 다형체 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.

달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 기술적 및 과학적 용어를 비롯한 모든 용어들은 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 문맥 내에서 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그러나, 달리 명시되지 않는다면, 하기 기재된 용어는 전체 명세서에 걸쳐 하기에 나타낸 의미를 가질 것이다:

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 특정한 값 또는 범위의 5% 이내, 및 바람직하게는 1% 내지 2% 이내인 것을 나타낸다. 예를 들어, "약 10%"는 9.5% 내지 10.5%, 및 바람직하게는 9.8% 내지 10.2%를 나타낸다. 또 다른 예에서, "약 100℃"는 95℃ 내지 105℃, 및 바람직하게는 98℃ 내지 102℃를 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유리 염기"는 그의 임의의 염과 구별되는 화학식 (I)의 모 화합물을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한"은 적어도 95% 순수한, 바람직하게는 99% 순수한 것을 의미하고, 95% 순수한은 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 다른 형태 (예를 들어, 다른 결정질 형태 또는 무정형 형태)가 5% 이하인 것을 의미하고, 99% 순수한은 1% 이하인 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "본질적으로"는 언급된 기준으로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9%를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "다형체" 또는 "다형성"은 물질이 1가지 초과의 결정 형태로 존재할 수 있는 능력을 지칭하며, 특정한 물질의 상이한 결정 형태는 "다형체"로 지칭된다. 일반적으로, 다형성은 물질의 분자가 그의 입체배열을 변화시키거나, 상이한 분자간 또는 분자내 상호작용, 특히 수소 결합을 형성하는 능력에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 믿어지며, 이는 상이한 다형체의 결정 격자에서의 상이한 원자 배열에 의해 반영된다. 물질의 상이한 다형체는 결정 격자의 상이한 에너지를 가질 수 있고, 따라서 고체 상태에서 이들은 상이한 물리적 성질, 예를 들어 비제한적으로, 형태, 밀도, 융점, 색상, 안정성, 용해도, 및 해리 속도를 나타낼 수 있으며, 이는 다시 비제한적으로, 주어진 다형체의 안정성, 해리 속도 및/또는 생체이용률, 및 의약으로서 및 제약 조성물 중에서 사용하기 위한 그의 적합성과 같은 성질에 영향을 미칠 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 화학식 (I)의 염과 관련하여, 용어 비스- (예를 들어, 비스-히드로클로라이드), 2- (예를 들어, 2 HCl), 및 디- (예를 들어, 디히드로클로라이드)는 상호교환적으로 사용된다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, 비스-히드로클로라이드, 비스-클로라이드 및 디히드로클로라이드는 동일한 의미를 갖는다.

결정질 형태는 결정질 형태에 대해 측정된 PXRD 패턴에서 관찰가능한 피크의 존재를 특징으로 할 수 있다. 본원에 보고된 염 및 결정질 형태에 대해 측정되거나 계산된 PXRD 패턴은 일치를 찾기 위해 실험에 의해 결정된 다른 패턴과 비교될 수 있는 지문을 나타낸다. 각각의 결정질 형태의 동일성은 실험에 의해 측정된 PXRD 패턴과 본원에 보고된 결정질 형태의 PXRD 패턴의 중첩 또는 일치에 의해 확립된다. 다양한 실시양태에서, 염 및 결정질 형태는 PXRD 피크를 특징으로 한다. 따라서, 다양한 실시양태에서, 염 또는 결정질 형태는 각각의 PXRD 패턴으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 피크; 2개 이상의 피크; 3개 이상의 피크; 4개 이상의 피크; 5개 이상의 피크 등을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 염 또는 결정질 형태는 약 5% 이상 또는 약 10% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크의 일치를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 I는 각각의 피크의 강도를 나타내고, Io는 가장 높은 피크의 강도를 나타낸다.

달리 명시하지 않는다면, 본 발명에서 보고된 PXRD 연구로부터의 피크 값이 이 분야에서 전형적으로 관찰가능한 실험 오차와 연관이 있음이 숙련가에게 명백해야 한다. 구체적으로, 달리 명시하지 않는다면, 피크는 본원에서 보고된 값의 ±0.5° 이내에 위치하는 것으로 해석되고, 더욱 구체적으로, 피크는 본원에서 보고된 값의 ±0.2° 이내에 위치하는 것으로 해석된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염 또는 결정질 형태의 % 결정도는 화학식 (I)의 화합물의 총량과 관련하여 달라질 수 있다. 특히, 특정 실시양태는 화학식 (I)의 화합물의 염 또는 결정질 형태의 % 결정도가 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도, 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%인 것을 제공한다. 일부 실시양태에서, % 결정도는 실질적으로 100%일 수 있고, 실질적으로 100%는 화학식 (I)의 화합물의 전체 양이 관련 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 최상으로 측정될 수 있는 결정질인 것으로 여겨짐을 나타낸다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 제약 조성물 및 치료 유효량은 결정도가 다른 양을 포함할 수 있다. 이들에는 화학식 (I)의 화합물이 다양한 제형 및 고체 형태로 활성 제약 성분 (API)으로서 사용되는 경우, 예컨대 고체 형태의 화학식 (I)의 화합물의 양이 후속적으로 용해되거나, 부분적으로 용해되거나 또는 액체 중에 현탁 또는 분산되는 경우가 포함된다.

화학식 (I)의 화합물의 염

일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 염을 제공한다.

화학식 (I) 유리 염기는 0.4 μg/mL 미만의 용해도로 물에 난용성이다. 유리 염기 화합물의 염 형태는 개선된 수용성을 발생시킬 수 있다. 염 형태는 또한 제약학적 적용에 필요한 전반적인 물리화학적 성질, 예를 들어 비제한적으로 특정한 결정질 다형체의 제조에 대한 재현성, 높은 정도의 결정도, 결정질 형태의 안정성, 화학적 안정성, 및 낮은 흡습성을 가져야 한다.

화학식 (I)의 화합물 유리 염기는 WO 2013/100632 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물에 대해 적합한 염 유형을 확인하기 위해, 화학식 (I)의 화합물 유리 염기의 염을 다양한 산 및 용매를 사용하여 다양한 조건 및 절차에 따라 제조하였고, 이렇게 수득된 염의 물리화학적 성질을 평가하였다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염에는 염산 염 (히드로클로라이드 염), 황산 염 (히드로겐술페이트 염), p-톨루엔술폰산 염 (p-톨루엔술포네이트 염), 에탄술폰산 염 (에탄술포네이트 염) 및 메탄술폰산 염 (메탄술포네이트 염)이 포함된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 염은 히드로클로라이드 염, 히드로겐술페이트 염, p-톨루엔술포네이트 염, 에탄술포네이트 염 및 메탄술포네이트 염으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 비스-히드로클로라이드 염, 비스-히드로겐술페이트 염, 비스-p-톨루엔술포네이트 염, 비스-에탄술포네이트 염 및 비스-메탄술포네이트 염으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 비스-히드로클로라이드 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 비스-히드로겐술페이트 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 비스-p-톨루엔술포네이트 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 비스-에탄술포네이트 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 비스-메탄술포네이트 염이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 무정형 형태이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 무정형 및 결정질 형태의 혼합물이다.

화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 결정질 형태

일부 실시양태에서, 결정질인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염이 제공된다. 지금까지의 실험에 기반하여, 그의 화학식 (I) 염의 결정질 형태는 유리 염기 형태 및 무정형 형태와 비교하여 개선된 물리화학적 성질을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 유리 염기이다. 일부 실시양태에서, 유리 염기는 도 29에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 유리 염기는 4.6°, 9.2°, 12.7°, 13.8°, 25.9°, 26.5° 및 27.0°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기는 9.2°, 12.7°, 13.8°, 25.9° 및 27.0의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크, 또는 3개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다.

일부 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 염이다. 일부 이러한 실시양태에서, 염은 히드로클로라이드 염, 히드로겐술페이트 염, p-톨루엔술포네이트 염, 에탄술포네이트 염 및 메탄술포네이트 염으로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, 염은 비스-히드로클로라이드 염, 비스-히드로겐술페이트 염, 비스-p-톨루엔술포네이트 염, 비스-에탄술포네이트 염, 비스-메탄술포네이트 염, 및 비스-벤젠술포네이트 염으로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 다양한 결정질 형태가 제공된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 도 35에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I이다. 일부 이러한 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I은 5.89°, 7.77°, 8.31°, 11.80°, 16.68°, 23.22°, 23.69°, 26.89°, 27.51°, 28.29° 및 29.53°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I은 5.89°, 7.77°, 8.31°, 11.80°, 16.68°, 23.69°, 26.89° 및 27.51의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I은 5.89°, 7.77°, 8.31°, 16.68° 및 26.89°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크, 또는 3개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I은 5.89°, 7.77° 및 8.31°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I은 5.89°, 7.77°, 8.31°, 11.80°, 16.68°, 23.22°, 23.69°, 26.89°, 27.51°, 28.29° 및 29.53°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서 10%와 동일하거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I은 3수화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 도 14에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 II이다. 일부 이러한 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 II는 6.19°, 6.55°, 7.00°, 9.01°, 9.85°, 11.64°, 12.86°, 14.05° 및 25.31°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 II는 6.19°, 6.55°, 7.00°, 9.01° 및 12.86°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크, 또는 3개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 II는 6.19°, 6.55° 및 7.00°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 II는 6.19°, 6.55°, 7.00°, 9.01°, 9.85°, 11.64°, 12.86°, 14.05° 및 25.31°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서 10%와 동일하거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 도 17에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 III이다. 일부 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 III은 6.01°, 9.00°, 11.47°, 12.05°, 14.48°, 16.33°, 16.83°, 18.13°, 19.01°, 19.26°, 22.63°, 23.10°, 24.51°± 0.2°, 25.31°, 25.94°, 26.51°, 27.10°, 28.12°, 30.44° 및 31.25°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 III은 6.01°, 9.00°, 11.47°, 16.33°, 18.13°, 22.63°, 23.10°, 25.94°, 27.10° 및 30.44°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 III은 6.01°, 9.00°, 11.47°, 14.48°, 16.33°, 18.13°, 22.63°, 23.10°, 27.10° 및 30.47°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 III은 6.01°, 9.00°, 11.47°, 16.33° 및 23.10°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크, 또는 3개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 III은 9.00°, 11.47° 및 6.33°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 III은 6.01°, 9.00°, 11.47°, 12.05°, 14.48°, 16.33°, 16.83°, 18.13°, 19.01°, 19.26°, 22.63°, 23.10°, 24.51°, 25.31°, 25.94°, 26.51°, 27.10°, 28.12°, 30.47° 및 31.25°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서 10%와 동일하거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 도 20에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 IV이다. 일부 이러한 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 IV는 5.56°, 6.64°, 7.15°, 9.07°, 11.22°, 11.76°, 12.12°, 13.30°, 14.28°, 15.57°, 17.26°, 18.25°, 22.26°, 22.95°, 23.69°, 24.77°, 25.06°, 25.88°, 28.20°, 29.92°, 31.33° 및 34.17°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 IV는 6.64°, 7.15°, 9.07°, 11.22°, 11.76°, 13.30°, 22.95°, 23.69°, 24.77°, 25.06°, 28.20° 및 29.92°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 IV는 6.64°, 7.15°, 9.07°, 11.22°, 11.76°, 13.30°, 22.95°, 23.69°, 24.77° 및 25.06°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 IV는 6.64°, 9.07°, 11.22°, 11.76° 및 13.30°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크, 또는 3개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 IV는 6.64°, 11.22° 및 11.76°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 IV는 5.56°, 6.64°, 7.15°, 9.07°, 11.22°, 11.76°, 12.12°, 13.30°, 14.28°, 15.57°, 17.26°, 18.2°, 22.3°, 22.9°, 23.7°, 24.8°, 25.1°, 25.9°, 28.2°, 29.9°, 31.3° 및 34.2° (2θ ± 0.2°)의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서 10%와 동일하거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 도 21에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 V이다. 일부 이러한 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 V는 5.44°, 6.58°, 7.48°, 9.22°, 10.84°, 11.47°, 12.45°, 13.17°, 16.61°, 17.18°, 17.92°, 18.52°, 22.21°, 23.07°, 23.84°, 24.70°, 25.37°, 26.08°, 27.33°, 29.12°, 31.02°, 31.43°, 34.65° 및 37.46°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 V는 6.58°, 7.48°, 9.22°, 10.84°, 11.47°, 13.17°, 16.61°, 17.18°, 18.52°, 22.21°, 23.07°, 23.84°, 24.70°, 25.37°, 26.08°, 27.33° 및 29.12°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 V는 6.58°, 7.48°, 9.22°, 10.84°, 11.47°, 13.17°, 17.18°, 18.52°, 23.07°, 23.84°, 24.70°, 25.37° 및 27.33°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 V는 6.58°± 0.2°, 7.48°± 0.2°, 9.22°± 0.2°, 10.84°± 0.2°, 11.47°± 0.2°, 13.17°± 0.2°, 17.18°± 0.2°, 23.07°± 0.2°, 24.70°± 0.2° 및 27.33°± 0.2°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 V는 6.58°, 7.48°, 11.47°, 13.17° 및 23.07°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크, 또는 3개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 V는 6.58°, 7.48° 및 11.47°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 II는 5.44°, 6.58°, 7.48°, 9.22°, 10.84°, 11.47°, 12.45°, 13.17°, 16.61°, 17.18°, 17.92°, 18.52°, 22.21°, 23.07°, 23.84°, 24.70°, 25.37°, 26.08°, 27.33°, 29.12°, 31.02°, 31.43°, 34.65° 및 37.46°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서 10%와 동일하거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 도 22에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 VI이다. 일부 이러한 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 VI은 5.86°, 8.47°, 8.90°, 12.10°, 14.00°, 16.30°, 16.71° 및 23.49°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 VI은 5.86°, 8.47°, 8.90°, 12.10° 및 23.49°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크, 또는 3개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 VI은 5.86°, 8.47° 및 8.90°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 VI은 8.5° 및 8.9°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서 10%와 동일하거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 도 4에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로겐술페이트 염이다. 일부 이러한 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 화학식 (I) 비스-히드로겐술페이트 염은 5.7°, 7.4°, 7.9°, 9.4°, 11.5°, 13.7°, 15.0°, 15.9°, 16.9°, 17.7°, 18.5°, 18.9°, 20.3°, 20.9°, 21.6°, 22.4°, 22.9°, 23.3°, 24.0°, 24.4°, 24.6°, 25.3°, 25.9°, 26.5°, 27.3°, 28.7° 및 33.7°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-히드로겐술페이트 염은 5.7°, 7.4°, 7.9°, 11.5°, 13.7°, 15.0°, 15.9°, 18.5°, 18.9°, 20.3°, 20.9°, 21.6°, 22.4°, 22.9°, 23.3°, 24.0°, 24.4°, 24.6°, 25.3°, 25.9°, 26.5° 및 27.3°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-히드로겐술페이트 염은 7.4°, 7.9°, 11.5°, 15.0°, 15.9°, 18.5°, 18.9°, 22.4°, 22.9°, 24.0°, 24.4°, 24.6°, 25.3° 및 25.9°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 화학식 (I) 비스-히드로겐술페이트 염은 7.4°, 7.9°, 15.0°, 15.9°, 18.5°, 22.4°, 24.0°, 24.4°, 25.3° 및 25.9°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 화학식 (I) 비스-히드로겐술페이트 염은 7.9°, 15.0°, 15.9°, 18.5° 및 25.9°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크, 또는 3개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비스-히드로겐술페이트 염은 5.7°, 7.4°, 7.9°, 9.4°, 11.5°, 13.7°, 15.0°, 15.9°, 16.9°, 17.7°, 18.5°, 18.9°, 20.3°, 20.9°, 21.6°, 22.4°, 22.9°, 23.3°, 24.0°, 24.4°, 24.6°, 25.3°, 25.9°, 26.5°, 27.3°, 28.7° 및 33.7°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서 10%와 동일하거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 도 26에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 A 다형체이다. 일부 이러한 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 A 다형체는 3.2°, 4.5°, 7.7°, 8.4°, 9.0°, 11.7°, 13.2°, 13.6°, 14.1°, 15.3°, 15.8°, 16.7°, 17.4°, 18.8°, 19.9°, 21.7°, 21.9°, 22.3°, 23.0°, 23.5°, 24.6°, 24.7°, 25.6°, 27.4° 및 29.0°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 A 다형체는 3.2°, 4.5°, 7.7°, 8.4°, 11.7°, 13.2°, 13.6°, 14.1°, 15.3°, 15.8°, 17.4°, 18.8°, 21.7°, 21.9°, 22.3°, 23.0°, 23.5°, 24.6°, 24.7°, 25.6°, 27.4° 및 29.0°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 A 다형체는 4.5°, 14.1°, 15.3°, 17.4°, 21.7°, 21.9°, 22.3°, 23.0°, 24.6°, 24.7°, 25.6° 및 27.4°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 A 다형체는 4.5°, 14.1°, 15.3°, 17.4°, 21.7°, 21.9°, 23.0°, 24.6°, 24.7° 및 25.6°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 A 다형체는 4.5°, 15.3°, 17.4°, 21.7°, 21.9°, 23.0°, 24.6° 및 24.7°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 A 다형체는 4.5°, 15.3°, 17.4°, 21.7° 및 21.9°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크, 또는 3개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 A 다형체는 4.5°, 15.3° 및 21.7°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 A 다형체는 3.2°, 4.5°, 7.7°, 8.4°, 9.0°, 11.7°, 13.2°, 13.6°, 14.1°, 15.3°, 15.8°, 16.7°, 17.4°, 18.8°, 19.9°, 21.7°, 21.9°, 22.3°, 23.0°, 23.5°, 24.6°, 24.7°, 25.6°, 27.4° 및 29.0°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서 10%와 동일하거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 도 27에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 B 다형체이다. 일부 이러한 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 B 다형체는 5.7°, 7.8°, 9.3°, 11.4°, 11.6°, 12.5°, 12.9°, 13.2°, 14.0°, 15.0°, 15.8°, 16.0°, 17.0°, 17.5°, 18.8°, 19.2°, 19.8°, 20.5°, 21.0°, 21.4°, 21.9°, 22.4°, 22.8°, 23.4°, 24.2°, 24.9°, 26.2°, 27.2°, 28.1°, 29.1° 및 31.6°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 B 다형체는 5.7°, 7.8°, 11.4°, 11.6°, 12.9°, 13.2°, 14.0°, 15.0°, 15.8°, 16.0°, 17.0°, 17.5°, 18.8°, 19.2°, 19.8°, 20.5°, 21.4°, 21.9°, 22.4°, 22.8°, 23.4°, 24.9°, 26.2°, 27.2° 및 29.1°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 B 다형체는 5.7°, 7.8°, 11.6°, 13.2°, 15.8°, 16.0°, 17.0°, 17.5°, 18.8°, 19.2°, 22.4°, 22.8°, 23.4°, 24.9° 및 26.2°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 B 다형체는 5.7°, 11.6°, 13.2°, 15.8°, 17.0°, 18.8°, 19.2°, 22.4°, 23.4° 및 26.2°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 B 다형체는 5.7°, 11.6°, 15.8°, 17.0°, 19.2°, 22.4°, 23.4° 및 26.2°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 B 다형체는 5.7°, 11.6°, 15.8°, 17.0° 및 22.4°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크, 또는 3개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 B 다형체는 5.7°, 11.6° 및 22.4°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 B 다형체는 5.7°, 7.8°, 9.3°, 11.4°, 11.6°, 12.5°, 12.9°, 13.2°, 14.0°, 15.0°, 15.8°, 16.0°, 17.0°, 17.5°, 18.8°, 19.2°, 19.8°, 20.5°, 21.0°, 21.4°, 21.9°, 22.4°, 22.8°, 23.4°, 24.2°, 24.9°, 26.2°, 27.2°, 28.1°, 29.1° 및 31.6°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서 10%와 동일하거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 도 28에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 비스-p-에탄술포네이트 염이다. 일부 이러한 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 화학식 (I) 비스-p-에탄술포네이트 염은 5.7°, 6.8°, 7.4°, 11.5°, 14.8°, 15.2°, 17.6°, 18.4°, 20.2°, 20.5°, 22.1°, 22.3°, 23.2°, 23.6°, 23.8°, 25.2°, 25.6°, 25.8°, 26.4°, 27.5°, 28.1° 및 28.8°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-에탄술포네이트 염은 6.8°, 7.4°, 14.8°, 15.2°, 18.4°, 20.5°, 22.3°, 25.2°, 25.6° 및 26.4°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-에탄술포네이트 염은 6.8°, 7.4°, 14.8°, 15.2° 및 20.5°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 피크, 또는 3개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-에탄술포네이트 염은 6.8°, 7.4° 및 14.8°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-에탄술포네이트 염은 5.7°, 6.8°, 7.4°, 11.5°, 14.8°, 15.2°, 17.6°, 18.4°, 20.2°, 20.5°, 22.1°, 22.3°, 23.2°, 23.6°, 23.8°, 25.2°, 25.6°, 25.8°, 26.4°, 27.5°, 28.1° 및 28.8°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서 10%와 동일하거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 염은 도 7에 따른 PXRD 패턴을 특징으로 하는 비스-p-메탄술포네이트 염이다. 일부 이러한 실시양태에서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 화학식 (I) 비스-p-메탄술포네이트 염은 5.6°, 7.1°, 7.6°, 11.4°, 15.1°, 15.4°, 16.6°, 18.2°, 20.4°, 21.5°, 22.3°, 22.7°, 23.1°, 24.4°, 24.9° 및 25.6°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-메탄술포네이트 염은 7.1°, 7.6°, 11.4°, 15.1°, 15.4°, 18.2°, 21.5°, 23.1°, 24.4°, 24.9° 및 25.6°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-메탄술포네이트 염은 7.1°, 7.6°, 15.1°, 15.4°, 18.2°, 21.5°, 23.1°, 24.4°, 24.9° 및 25.6°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-메탄술포네이트 염은 7.1°, 7.6°, 15.4°, 18.2°, 21.5° 및 23.1°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 피크, 3개 이상의 피크, 또는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-메탄술포네이트 염은 7.1°, 7.6°, 15.4°, 18.2° 및 23.1의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크, 또는 3개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-메탄술포네이트 염은 7.1°, 7.6° 및 15.4°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서의 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-p-메탄술포네이트 염은 5.6°, 7.1°, 7.6°, 11.4°, 15.1°, 15.4°, 16.6°, 18.2°, 20.4°, 21.5°, 22.3°, 22.7°, 23.1°, 24.4°, 24.9° 및 25.6°의 회절 각 2θ ± 0.2° 값에서 10%와 동일하거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크를 특징으로 한다.

화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 결정질 형태의 제조

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 결정질 산 염 형태는 (a) 유기 용매 및 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 합하여, 혼합물을 형성하는 단계; (b) 화학식 (I)의 당량당 2 내지 3 당량의 산을 단계 (a)에서 수득된 혼합물에 첨가하여, 고체 결정질 화학식 (I) 염을 포함하는 슬러리를 형성하는 단계; 및 (c) 슬러리로부터 결정질 화학식 (I) 염을 단리하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 염을 임의적으로 건조시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 산은 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 유기 용매는 본질적으로 무수이다. 유기 용매의 예에는 예를 들어 및 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 ("THF"), 이소프로필 알콜 ("IPA"), DMF, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 ("ACN"), 메틸 에틸 케톤, 및 이들의 조합물이 포함된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물을 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 용매 및 화학식 (I)의 혼합물은 용액이다. 일부 실시양태에서, 용매 및 화학식 (I)의 혼합물은 현탁액 또는 슬러리이다. 이러한 실시양태에서, 용매의 최소량은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기, 또는 그의 염이 적합한 온도에서 (예를 들어, 환류시에) 용해성인 양이거나, 또는 현탁액이 원하는 온도에서 교반될 수 있는 양이다. 용매의 최대량은 좁게 제한되지 않으며, 결정질 생성물의 실질적인 수율 및 허용가능한 순도를 생성하기에 적합한 화학식 (I) 또는 그의 염의 농도를 발생시키는 용매의 양이다.

산 대 화학식 (I)의 화합물의 당량 비는 약 2, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9 또는 약 3.0, 및 이들의 범위, 예컨대 약 2 내지 약 3, 약 2 내지 약 2.5, 또는 약 2.2 내지 약 2.3이다.

화학식 (I)의 화합물의 비스-히드로클로라이드 염의 결정질 형태는 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제공될 수 있다. 화학식 (I) 유리 염기를 용매와 혼합하여 혼합물을 형성한다. 혼합물은 적합하게는 슬러리 또는 용액일 수 있다. 일부 측면에서, 혼합물을 가열할 수 있다. 일부 측면에서, 혼합물을 가열하여 환류시킬 수 있다. 화학식 (I)의 당량당 약 2 내지 약 3 당량의 염산을 혼합물에 첨가하여, 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 포함하는 슬러리를 형성한다. 일부 측면에서, 슬러리를 예컨대 약 25℃ 미만으로 냉각시켜, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드의 결정화를 용이하게 할 수 있다. 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 예를 들어 여과 또는 원심분리를 비롯하여 관련 기술분야에 공지된 수단에 의해 슬러리로부터 단리시킬 수 있다. 단리된 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 임의적으로 세척하여 불순물을 제거할 수 있다. 이어서, 결정을 예를 들어 진공 오븐 건조 또는 유동 층 건조를 비롯하여 관련 기술분야에 공지된 수단에 의해 건조시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 이러한 측면에서, 건조된 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 (I)을 수증기를 포함하는 공기에 노출시켜 수화시킨다. 일부 측면에서, 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I은 3수화물이다.

일부 특정 실시양태에서, 화학식 (I) 유리 염기를 임의적으로 알콜 용매와 혼합하여 용액을 형성한 후, 여과시킬 수 있다. 일부 측면에서, 용매는 에탄올 또는 메탄올이거나, 또는 메탄올이다. 용액 중에서 화학식 (I) 유리 염기의 농도는 적합하게는 약 1 g/L 내지 약 25 g/L, 약 5 g/L 내지 약 20 g/L, 또는 약 10 g/L이다. 온도는 화학식 (I) 유리 염기 농도에서 용액을 달성하기 위해 선택되며, 예를 들어 30℃ 초과, 예컨대 약 35℃ 내지 약 60℃ 또는 약 35℃ 내지 약 50℃이다. 임의적으로 활성탄을 교반하면서 혼합물에 첨가할 수 있다. 이어서, 혼합물을 임의적으로 여과 보조제, 예컨대 셀라이트(Celite)® (규조토)를 사용하여 여과한다. 이어서, 여과액을 예컨대 증발에 의해 농축시켜 화학식 (I) 유리 염기 잔류물을 형성할 수 있다. 이어서, 잔류물을 에탄올 중에 현탁시킨다. 일부 측면에서, 에탄올은 수성 에탄올이다. 일부 측면에서, 수성 알콜은 약 70% 에탄올 내지 약 90% 에탄올, 예컨대 약 80% 에탄올이다. 현탁액 중 화학식 (I) 유리 염기의 함량은 적합하게는 약 10 g/L 내지 약 150 g/L, 약 25 g/L 내지 약 75 g/L, 또는 약 50 g/L이다. 염산을 현탁액에 첨가하여, 본원에 기재된 산 대 화학식 (I) 유리 염기의 당량 비, 예컨대 약 2 내지 약 3, 약 2 내지 약 2.5, 또는 약 2.2 내지 약 2.3으로 혼합물을 형성한다. 혼합물을 교반하면서 가열하여 예컨대 환류시키고, 본질적으로 화학식 (I) 유리 염기에서 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드로의 전환을 완료하기에 충분한 시간 동안 유지시킨다. 이어서, 혼합물을 예컨대 약 35℃ 미만으로 냉각시키고, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 I을 예컨대 여과에 의해 단리시킨다. 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 I을 진공하에 예컨대 약 40℃ 내지 약 60℃의 적합한 온도에서 건조시킨다. 건조된 고체를 임의적으로 제분하거나 분쇄할 수 있다. 이어서, 건조된 고체를 수증기를 포함하는 공기에 노출시켜, 수화된 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 결정질 다형체 형태 I을 형성한다. 가습 조건은 적합하게는 약 50% RH 내지 약 95% RH, 약 60% RH 내지 약 90% RH, 또는 약 70% RH 내지 약 80% RH의 공기에 노출시키면서 약 30℃ 내지 약 50℃이다.

일부 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이고, 건조된 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드는 다형체 형태 V이다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 유리 염기를 DMF와 합하여, 약 10 g/L 내지 약 200 g/L, 약 25 g/L 내지 약 150 g/L 또는 약 50 g/L 내지 약 75 g/L의 화학식 (I) 함량을 갖는 현탁액을 형성한다. 현탁액을 가열하여 용액을 형성한다. 일부 측면에서, 온도는 100℃ 초과, 예컨대 약 120℃, 약 140℃, 또는 환류 온도이다. 염산을 본원에 기재된 산 대 화학식 (I) 유리 염기의 당량 비에서 용액에 첨가하여, 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 V를 포함하는 현탁액을 형성한다. 일부 측면에서, 산을 첨가하기 전에 용액을 100℃ 미만, 예컨대 약 80℃로 냉각시킨다. 이어서, 현탁액을 냉각시키고, 교반하면서 예컨대 약 30℃ 미만에서 적어도 1 시간 동안 숙성시키고, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 V를 예컨대 여과에 의해 단리시킨다. 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 V를 진공하에 적합한 온도에서, 예컨대 약 40℃ 내지 약 60℃에서 건조시킨다. 건조된 고체를 임의적으로 제분하거나 분쇄할 수 있다.

결정질 형태 II, 결정질 형태 III, 결정질 형태 IV, 및 결정질 형태 VI을 비롯하여 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드의 다양한 결정질 형태가 결정질 형태 I로부터 생성될 수 있다.

도 25는 화학식 (I)의 화합물의 비스-히드로클로라이드 염의 다형체 사이의 상호전환을 도시하고 요약한다. 결정질 형태 II, 형태 III, 및 형태 IV 및 무정형 형태는 결정질 형태 I의 재결정화에 의해 제조될 수 있다. 결정질 형태 V는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기로부터 제조될 수 있다. 결정질 형태 VI은 물 흡수 (예를 들어, 60% 초과의 상대 습도)에 의해 결정질 형태 I로 전환될 수 있다. 화학식 (I)의 모든 다른 결정질 형태를 약 80% 에탄올 중에서 동일한 환류 조건하에 결정질 형태 I로 전환시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 II는 형태 I로부터 제조될 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 형태 I 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염을 메탄올 및 THF와 합한 후, 가열하고, 냉각시키고, 건조시켜, 형태 II를 생성한다. 메탄올/THF 중 형태 I의 농도는 적합하게는 약 5 g/L 내지 약 100 g/L, 약 10 g/L 내지 약 50 g/L, 또는 약 10 g/L 내지 약 30 g/L이다. 메탄올 대 THF의 부피 비는 적합하게는 약 1.5:1 내지 약 0.25:1, 약 1:1 내지 약 0.5:1, 또는 약 0.75:1 내지 약 0.5:1이다. 온도는 적합하게는 적어도 60℃, 또는 환류이다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 교반하면서, 예컨대 약 30℃ 미만에서 적어도 1 시간 동안 숙성시키고, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 II를 예컨대 여과에 의해 단리한다. 형태 II 다형체를 진공하에 적합한 온도에서, 예컨대 약 40℃ 내지 약 60℃에서 건조시킨다. 건조된 고체를 임의적으로 제분하거나 분쇄할 수 있다. 이어서, 건조된 고체를 수증기를 포함하는 공기에 노출시켜, 수화된 형태 II를 형성한다. 가습 조건은 적합하게는 약 40% RH 내지 약 90% RH, 약 40% RH 내지 약 80% RH, 또는 약 50% RH 내지 약 70% RH의 공기에 노출시키면서 약 15℃ 내지 약 50℃, 또는 약 15℃ 내지 약 35℃이다. 형태 I의 제조와 관련하여 본원에 기재된 바와 같이 수성 에탄올 중에서의 가열, 단리, 건조, 및 가습에 의해 형태 II로부터 형태 I을 재생시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 III은 형태 I로부터 제조될 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 형태 I 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염을 메탄올 및 IPA와 합한 후, 가열하고, 냉각시키고, 건조시켜, 형태 II를 생성한다. 메탄올/IPA 중 형태 I의 농도는 적합하게는 약 5 g/L 내지 약 100 g/L, 약 10 g/L 내지 약 50 g/L, 또는 약 10 g/L 내지 약 30 g/L이다. 메탄올 대 IPA의 부피 비는 적합하게는 약 1.5:1 내지 약 0.25:1, 약 1:1 내지 약 0.5:1, 또는 약 0.75:1 내지 약 0.5:1이다. 온도는 적합하게는 적어도 60℃, 또는 환류이다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 교반하면서, 예컨대 약 30℃ 미만에서 적어도 1 시간 동안 숙성시키고, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 III을 예컨대 여과에 의해 단리한다. 형태 III 다형체를 진공하에 적합한 온도에서, 예컨대 약 40℃ 내지 약 60℃에서 건조시킨다. 건조된 고체를 임의적으로 제분하거나 분쇄할 수 있다. 이어서, 건조된 고체를 수증기를 포함하는 공기에 노출시켜, 수화된 형태 III을 형성한다. 가습 조건은 적합하게는 약 40% RH 내지 약 90% RH, 약 40% RH 내지 약 80% RH, 또는 약 50% RH 내지 약 70% RH의 공기에 노출시키면서 약 15℃ 내지 약 50℃, 또는 약 15℃ 내지 약 35℃에서이다. 형태 I의 제조와 관련하여 본원에 기재된 바와 같이 수성 에탄올 중에서의 가열, 단리, 건조, 및 가습에 의해 형태 III으로부터 형태 I을 재생시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 IV는 형태 I로부터 제조될 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 형태 I 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염을 DMF와 합한 후, 가열하여 용액을 형성하고, 냉각시키고, 건조시켜, 형태 IV를 생성한다. DMF 중 형태 I의 농도는 적합하게는 약 25 g/L 내지 약 250 g/L, 약 50 g/L 내지 약 150 g/L, 또는 약 75 g/L 내지 약 125 g/L이다. 용액을 적합하게는 적어도 130℃, 또는 환류의 온도에서 형성하여, 용액을 형성한다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 교반하면서, 예컨대 약 30℃ 미만에서 적어도 1 시간 동안 숙성시킨다. 임의적으로 시드 결정을 예컨대 냉각시키는 동안 또는 냉각시킨 후에 첨가할 수 있다. 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 IV를 예컨대 여과에 의해 단리한다. 형태 IV 다형체를 진공하에 적합한 온도에서, 예컨대 약 40℃ 내지 약 60℃에서 건조시킨다. 건조된 고체를 임의적으로 제분하거나 분쇄할 수 있다. 형태 I의 제조와 관련하여 본원에 기재된 바와 같이 수성 에탄올 중에서의 가열, 단리, 건조, 및 가습에 의해 형태 IV로부터 형태 I을 재생시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 VI은 형태 I로부터 제조될 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 형태 I 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염을 진공하에 적합한 온도에서, 예컨대 약 40℃ 내지 약 60℃에서 건조시킨다. 건조된 고체를 임의적으로 제분하거나 분쇄할 수 있다. 일부 측면에서, 적합하게는 약 40% RH 내지 약 90% RH, 약 40% RH 내지 약 80% RH, 또는 약 50% RH 내지 약 70% RH의 공기에 노출시키면서 약 15℃ 내지 약 35℃의 가습 조건에서 물 수화에 의해 형태 VI으로부터 형태 I을 재생시킬 수 있다. 일부 다른 측면에서, 적합하게는 적어도 1 일 동안 약 10% RH 내지 약 50% RH, 또는 약 10% RH 내지 약 30% RH의 공기에 노출시키면서 약 15℃ 내지 약 30℃의 가습 조건에서 물 수화에 의해 형태 VI으로부터 형태 I을 재생시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 무정형 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 I)으로부터 제조할 수 있다. 비스-히드로클로라이드 염을 약 50 g/L 내지 약 400 g/L, 약 100 g/L 내지 약 300 g/L, 또는 약 150 g/L 내지 약 250 g/L의 농도에서 DMSO와 합한 후, 혼합하면서 적어도 100℃, 적어도 110℃ 또는 적어도 120℃로 가열하여, 용액을 형성한다. 용액을 35℃ 미만으로 냉각시킨 후, 항-용매 (예를 들어, 아세톤)를 첨가하여, 무정형 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염의 슬러리를 형성한다. 아세톤 대 DMSO의 부피 비는 적합하게는 적어도 0.5:1, 적어도 1:1 또는 적어도 2:1이다. 무정형 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염을 예컨대 여과에 의해 단리하고, 진공하에 적합한 온도에서, 예컨대 약 40℃ 내지 약 60℃에서 건조시킨다. 건조된 고체를 임의적으로 제분하거나 분쇄할 수 있다.

일부 실시양태에서, 결정질 화학식 (I) 비스-히드로겐술페이트 염을 화학식 (I) 유리 염기로부터 제조할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 유리 염기를 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올)와 합하여, 약 10 g/L 내지 약 150 g/L, 약 20 g/L 내지 약 100 g/L, 또는 약 25 g/L 내지 약 75 g/L의 적합한 농도의 혼합물을 형성한다. 일부 측면에서, 메탄올은 약 70% 내지 약 90%, 예컨대 약 80%의 메탄올 함량을 갖는 수성 메탄올이다. 황산을 혼합물에 첨가하여, 본원에 기재된 산 대 화학식 (I) 유리 염기의 당량 비, 예컨대 약 2 내지 약 3, 약 2 내지 약 2.5, 또는 약 2.2 내지 약 2.3에서 혼합물을 형성한다. 일부 측면에서, 반응을 주위 온도에서 수행할 수 있다. 혼합물을 교반하고, 본질적으로 현탁액 중에서 화학식 (I) 유리 염기에서 고체 화학식 (I) 비스-히드로겐술페이트 염으로의 전환을 완료하는데 충분한 시간 동안 유지시킨다. 화학식 (I) 비스-히드로겐술페이트 염을 예컨대 여과에 의해 단리하고, 진공하에 적합한 온도에서, 예컨대 약 40℃ 내지 약 60℃에서 건조시킨다. 건조된 고체를 임의적으로 제분하거나 분쇄할 수 있다.

일부 실시양태에서, 결정질 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 A를 화학식 (I) 유리 염기로부터 제조할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 유리 염기를 아세톤과 합하여, 약 10 g/L 내지 약 150 g/L, 약 20 g/L 내지 약 100 g/L, 또는 약 25 g/L 내지 약 75 g/L의 적합한 농도에서 혼합물을 형성한다. p-톨루엔술폰산을 혼합물에 첨가하여, 본원에 기재된 산 대 화학식 (I) 유리 염기의 당량 비, 예컨대 약 2 내지 약 3, 약 2 내지 약 2.5, 또는 약 2.2 내지 약 2.3에서 혼합물을 형성한다. 일부 측면에서, 반응을 주위 온도에서 수행할 수 있다. 혼합물을 교반하고, 본질적으로 현탁액 중에서 화학식 (I) 유리 염기에서 고체 결정질 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 A로의 전환을 완료하는데 충분한 시간 동안 유지시키고, 염을 예컨대 여과에 의해 단리하고, 진공하에 적합한 온도에서, 예컨대 약 40℃ 내지 약 60℃에서 건조시킨다. 건조된 고체를 임의적으로 제분하거나 분쇄할 수 있다.

일부 실시양태에서, 결정질 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 B를 화학식 (I) 유리 염기로부터 제조할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 유리 염기를 ACN과 합하여, 약 10 g/L 내지 약 150 g/L, 약 20 g/L 내지 약 100 g/L, 또는 약 25 g/L 내지 약 75 g/L의 적합한 농도에서 혼합물을 형성한다. p-톨루엔술폰산을 혼합물에 첨가하여, 본원에 기재된 산 대 화학식 (I) 유리 염기의 당량 비, 예컨대 약 2 내지 약 3, 약 2 내지 약 2.5, 또는 약 2.2 내지 약 2.3에서 혼합물을 형성한다. 일부 측면에서, 반응을 주위 온도에서 수행할 수 있다. 혼합물을 교반하고, 본질적으로 현탁액 중에서 화학식 (I) 유리 염기에서 고체 결정질 화학식 (I) 비스-p-톨루엔술포네이트 염 형태 B로의 전환을 완료하는데 충분한 시간 동안 유지시키고, 염을 예컨대 여과에 의해 단리하고, 진공하에 적합한 온도에서, 예컨대 약 40℃ 내지 약 60℃에서 건조시킨다. 건조된 고체를 임의적으로 제분하거나 분쇄할 수 있다.

일부 실시양태에서, 결정질 화학식 (I) 비스-에탄술포네이트 염을 화학식 (I) 유리 염기로부터 제조할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 유리 염기를 알콜 용매 (예를 들어, 에탄올)와 합하여, 약 10 g/L 내지 약 150 g/L, 약 20 g/L 내지 약 100 g/L, 또는 약 25 g/L 내지 약 75 g/L의 적합한 농도에서 혼합물을 형성한다. 에탄술폰산을 혼합물에 첨가하여, 본원에 기재된 산 대 화학식 (I) 유리 염기의 당량 비, 예컨대 약 2 내지 약 3, 약 2 내지 약 2.5, 또는 약 2.2 내지 약 2.3에서 혼합물을 형성한다. 일부 측면에서, 반응을 약 70℃ 초과의 온도에서 또는 환류에서 수행할 수 있다. 혼합물을 교반하고, 본질적으로 현탁액 중에서 화학식 (I) 유리 염기에서 고체 결정질 화학식 (I) 에탄술포네이트 염으로의 전환을 완료하는데 충분한 시간 동안 약 35℃ 미만의 온도에서 유지시키고, 염을 예컨대 여과에 의해 단리하고, 진공하에 적합한 온도에서, 예컨대 약 40℃ 내지 약 60℃에서 건조시킨다. 건조된 고체를 임의적으로 제분하거나 분쇄할 수 있다.

일부 실시양태에서, 결정질 화학식 (I) 비스-메탄술포네이트 염을 화학식 (I) 유리 염기로부터 제조할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (I) 유리 염기를 알콜 용매 (예를 들어, 에탄올)와 합하여, 약 10 g/L 내지 약 150 g/L, 약 20 g/L 내지 약 100 g/L, 또는 약 25 g/L 내지 약 75 g/L의 적합한 농도에서 혼합물을 형성한다. 메탄술폰산을 혼합물에 첨가하여, 본원에 기재된 산 대 화학식 (I) 유리 염기의 당량 비, 예컨대 약 2 내지 약 3, 약 2 내지 약 2.5, 또는 약 2.2 내지 약 2.3에서 혼합물을 형성한다. 일부 측면에서, 반응을 약 70℃ 초과의 온도에서 또는 환류에서 수행할 수 있다. 혼합물을 교반하고, 본질적으로 현탁액 중에서 화학식 (I) 유리 염기에서 고체 결정질 화학식 (I) 메탄술포네이트 염으로의 전환을 완료하는데 충분한 시간 동안 약 35℃ 미만의 온도에서 유지시키고, 염을 예컨대 여과에 의해 단리하고, 진공하에 적합한 온도에서, 예컨대 약 40℃ 내지 약 60℃에서 건조시킨다. 건조된 고체를 임의적으로 제분하거나 분쇄할 수 있다.

의학적 용도 및 제약 조성물

WO 2013/100632에 개시된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 단백질 키나제의 비정상적인 활성화에 의해 초래되는 비정상적인 세포 성장 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 확인되었다.

한 실시양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 활성을 억제함으로써 비정상적인 세포 성장 질환을 예방하거나 치료하는데 사용하기 위해 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 염, 화학식 (I)의 화합물의 염의 결정질 형태, 또는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정질 형태를 추가로 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 비정상적인 세포 성장 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 염 또는 화학식 (I)의 화합물의 염의 결정질 형태의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 세포 성장 질환을 예방하거나 치료하기 위한 방법을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 단백질 키나제는 ALK, AMPK, 오로라(Aurora) A, 오로라 B, 오로라 C, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMK, CDK2/시클린E, CDK5/p25, CHK1, CK2, A-Raf, B-Raf, C-Raf, DDR1, DDR2, DMPK, EGFR1, Her2, Her4, EphA1, EphB1, FAK, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Fms (CSF-1), Fyn, GSK3베타, HIPK1, IKK베타, IGFR-1R, IR, Itk, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK6, MLCK, NEK2, p70S6K, PAK2, PDGFR 알파, PDGFR 베타, PDK1, Pim-1, PKA, PKB알파, PKC알파, Plk1, Ret, ROCK-I, Rsk1, SAPK2a, SGK, Src, Syk, Tie-2, Tec, Trk 및 ZAP-70으로부터 선택된다.

추가의 실시양태에서, 예방하거나 치료하고자 하는 비정상적인 세포 성장 질환은 위암, 폐암, 간암, 결장직장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 골암, 흑색종, 유방암, 경화선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암, 림프종, 섬유선종, 염증, 당뇨병, 비만, 건선, 류마티스성 관절염, 혈관종, 급성 및 만성 신장 질환, 관상동맥 재협착증, 자가면역 질환, 천식, 신경변성 질환, 급성 감염, 및 혈관신생에 의해 초래된 안구 질환으로부터 선택된다.

이 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 염 또는 화학식 (I)의 화합물의 염의 결정질 형태는 단백질 키나제의 비정상적인 활성화에 의해 초래되는 비정상적인 세포 성장 질환을 예방하거나 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다. 제약 조성물을 사용하여 상기에서 염 또는 염의 결정질 형태에 대해 기재된 것과 동일한 질환을 예방하거나 치료할 수 있다.

따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 염, 바람직하게는 결정질 형태, 또는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정질 형태 및 적어도 1종의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 단백질 키나제의 비정상적인 활성화에 의해 초래되는 비정상적인 세포 성장 질환의 예방하거나 치료를 위해 사용될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 염, 바람직하게는 결정질 형태 또는 이를 함유하는 제약 조성물의 투여 용량은 치료하고자 하는 대상체, 질병의 중증도 또는 대상체의 건강 상태, 투여 속도, 및 의사의 결정에 따라 달라질 수 있지만, 이는 통상적으로 매일 1 내지 4회로 또는 온/오프 스케줄로, 화학식 (I)의 화합물을 기준으로 유리 염기로서 10 mg 내지 2,000 mg의 양으로, 바람직하게는 50 mg 내지 1,000 mg의 양으로, 경구 또는 비경구 투여 경로를 통해, 예를 들어 70 kg의 체중을 갖는 인간 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, 상기 언급된 것보다 적은 용량을 투여하는 것이 더욱 적절할 수 있고, 유해한 부작용을 야기하지 않는 경우에는 상기보다 보다 높은 용량을 투여할 수고, 유의하게 더 큰 용량이 투여되어야 하는 경우에는 투여당 적은 용량으로 몇회로 나뉘어진 용량에 의해 매일 투여를 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 통상적인 방법에 따라 경구 투여를 위한 다양한 제형, 예컨대 정제, 환제, 분말, 캡슐, 시럽, 에멀젼, 미세에멀젼으로, 또는 비경구 투여를 위해 제조될 수 있다.

제약 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 제약상 허용가능한 부형제, 예컨대 담체, 희석제, 아주반트 및 비히클을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물이 경구 투여를 위한 제형으로 제조될 때, 사용되는 담체로는 예를 들어 및 비제한적으로, 셀룰로스, 규산칼슘, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 젤라틴, 활석, 계면활성제, 현탁화제, 유화제, 희석제, 및 이들의 조합물이 포함될 수 있다. 추가로, 제약 조성물이 경구 투여를 위한 제형으로 제조될 때, 사용되는 희석제로는 예를 들어 및 비제한적으로, 락토스, 만니톨, 당류, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 옥수수 전분, 및 이들의 조합물이 포함될 수 있다. 경구 투여용 제형은 또한 예를 들어 및 비제한적으로, 중합체 (예를 들어 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈), 항산화제, 보존제, 습윤제, 윤활제, 활주제, 가공 보조제, 과립화제, 분산제, 착색제, 향미제를 포함할 수 있다.

압축된 정제는 적합한 기계에서 임의적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같이 자유-흐름 형태로 활성 성분을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말형 활성 성분의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅되거나 또는 스코어링될 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 미세캡슐화를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅되어, 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시키고, 이로써 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있고, 임의적으로 그로부터 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화된다.

본 발명에 따른 제약 조성물이 주사를 위한 제형으로서 제조되는 경우, 사용되는 담체로는 예를 들어 및 비제한적으로, 물, 식염수, 수성 글루코스 용액, 수성 당-유사 용액, 알콜, 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400), 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르, 글리세리드, 계면활성제, 현탁화제, 유화제, 및 이들의 조합물이 포함될 수 있다.

결합 표적이 뇌에 위치하는 경우에, 본 발명의 특정 실시양태는 혈관-뇌 장벽을 가로지를 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 형태를 제공한다. 특정한 신경변성 질환은 혈관-뇌 장벽의 투과성 증가와 연관이 있고, 따라서 화학식 (I)의 화합물은 뇌에 용이하게 도입될 수 있다. 혈관-뇌 장벽이 온전하게 유지되는 경우, 이를 가로질러 분자를 수송하기 위해 관련 기술분야에 공지된 몇몇 접근법, 예컨대 비제한적으로 물리적 방법, 지질-기반 방법, 및 수용체 및 채널-기반 방법이 존재한다.

혈관-뇌 장벽을 가로질러 화학식 (I)의 화합물을 수송하기 위한 물리적 방법에는 혈관-뇌 장벽을 완전히 우회하는 것 또는 혈관-뇌 장벽에 개구부를 생성하는 것이 포함되나 이로 제한되지 않는다.

우회 방법에는 뇌로 직접 주사 (예를 들어, [Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002] 참고), 간질 주입/대류-강화 전달 (예를 들어, [Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994)] 참고), 및 뇌에 전달 기기의 이식 (예를 들어, [Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003] 참고; 및 글리아델 웨이퍼스(Gliadel Wafers)™, 길드포드(Guildford))가 포함되나 이로 제한되지 않는다.

뇌에 개구부를 생성하는 방법에는 초음파 (예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2002/0038086 참고), 삼투압 (예를 들어, 고장성 만니톨의 투여에 의해 (Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989)), 및 예를 들어 브라디키닌 또는 투과화제 A-7에 의한 투과 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,112,596, 5,268,164, 5,506,206, 및 5,686,416 참고)가 포함되나 이로 제한되지 않는다.

혈관-뇌 장벽을 가로질러 화학식 (I)의 화합물을 수송하는 지질-기반 방법에는 혈관-뇌 장벽의 혈관 내피 상의 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링된 리포좀에 화학식 (I)의 화합물을 캡슐화시키는 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2002/0025313 참고), 및 저밀도 지단백질 입자 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0204354 참고) 또는 아포지단백질 E (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0131692 참고)로 화학식 (I)의 화합물을 코팅하는 것이 포함되나 이로 제한되지 않는다.

혈관-뇌 장벽을 가로질러 화학식 (I)의 화합물을 수송하는 수용체 및 채널-기반 방법에는 혈관-뇌 장벽의 투과성을 증가시키기 위해 글루코코르티코이드 차단제를 사용하는 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2002/0065259, 2003/0162695, 및 2005/0124533 참고); 칼륨 채널을 활성화시키는 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0089473 참고), ABC 약물 수송체를 억제하는 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0073713 참고); 트랜스페린으로 화학식 (I)의 화합물을 코팅하고, 1종 이상의 트랜스페린 수용체의 활성을 조절하는 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0129186 참고), 및 항체를 양이온화시키는 것 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,004,697 참고)이 포함되나 이로 제한되지 않는다.

대뇌 사용의 경우, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 주입에 의해 CNS의 유체 저장소로 연속적으로 투여될 수 있지만, 볼루스 주사가 허용될 수 있다. 제약 조성물은 뇌실로 투여될 수 있거나 또는 달리 CNS 또는 척수액으로 도입될 수 있다. 투여는 유치 카테터 및 연속 투여 수단, 예컨대 펌프의 사용에 의해 수행될 수 있거나, 또는 이식, 예를 들어 지속-방출 비히클의 대뇌 이식에 의해 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 제약 조성물은 만성적으로 이식된 캐뉼라를 통해 주사될 수 있거나 또는 삼투압 미니펌프의 도움으로 만성적으로 주입될 수 있다. 소형 튜브를 통해 뇌실로 단백질을 전달하는 피하 펌프가 이용가능하다. 피부를 통해 매우 정교한 펌프가 재충전될 수 있고, 그들의 전달 속도는 수술적 개입없이 설정될 수 있다. 피하 펌프 기기, 또는 완전히 이식된 약물 전달 시스템을 통한 연속적인 뇌실내 주입을 수반하는 적합한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는 예를 들어 [Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; 및 DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987]에 기재된 바와 같이 알츠하이머 질환 환자 및 파킨슨 질환의 동물 모델에 대한 도파민, 도파민 효능제 및 콜린성 효능제의 투여를 위해 사용되는 것이다.

이후, 본 발명은 하기 실시예를 참고하여 더욱 상세하게 기재될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

PXRD의 분석 장치 및 방법

샘플의 PXRD 분석을 D8 어드밴스(Advance) (브루커 에이에스엑스(Bruker ASX), 독일) 분석기를 사용하여 3° 2θ 내지 40° 2θ의 범위에서 수행하였다. 주어진 샘플의 양이 100 mg 미만인 경우에는, 약 5 mg 내지 10 mg의 샘플을 샘플 홀더에 구비된 유리 슬라이드 상에서 부드럽게 압축시켰다. 주어진 샘플의 양이 100 mg 초과인 경우에는, 약 100 mg의 샘플을 플라스틱 샘플 홀더에서 부드럽게 압축시켜, 샘플 표면이 편평해지고, 샘플 홀더 수준의 바로 위에 위치시켰다.

측정은 다음과 같이 수행하였다. 애노드 물질 (Kα): Cu Kα (1.54056 Å). 스캔 범위: 3° 내지 40°. 발전기 설정: 100 mA, 40.0 kV. 스캔 속도: 1 sec/단계. 다이버 슬릿: 0.3°. 산란 방지 슬릿: 0.3°. 온도: 20℃. 단계 크기: 0.02° 2θ. 회전: 사용. 각도계 반경: 435 mm.

시차 주사 열량법 (DSC)의 분석 장치 및 방법

시차 주사 열량 (DSC) 분석은 30℃ 내지 350℃에서 STA-1000 (신코(Scinco), 대한민국)에서 수행하였다. 5 mg 내지 10 mg의 양의 샘플을 칭량하고, 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 팬을 천공된 알루미늄 뚜껑으로 비-밀봉 방식으로 밀봉하였다. 이어서, 샘플을 30℃에서 350℃로 10℃/min의 스캔 속도에서 가열하고, 생성된 열 흐름 반응을 DSC에서 모니터링하였다.

동적 증기 흡착 (DVS)의 분석 장치 및 방법

동적 증기 흡착 (DVS) 분석은 0%에서 90% 상대 습도에서 25℃에서 DVS 어드밴티지 (표면 측정 시스템, 영국) 분석기에서 수행하였다. 10 mg 양의 샘플을 와이어-메쉬 증기 흡착 밸런스 팬에 넣은 다음, 표면 측정 시스템을 통해 DVS 어드밴티지 동적 증기 흡착 밸런스에 부착시켰다. 안정한 중량이 달성될 때까지 (99.5% 단계 완료) 각각의 단계에서 샘플을 유지시키면서, 샘플을 10% 증분으로 0%에서 90% 상대 습도의 경사 프로파일에 적용하였다. 흡착 주기의 완료시, 샘플을 0%의 상대 습도를 유지하면서 동일한 공정을 이용하여 건조시켰다. 흡착/탈착 주기 동안에 (3 회 반복됨) 샘플 중량에서의 변화를 기록하였고, 샘플의 흡습성을 측정하였다. DVS 등온선 다이어그램이 도 1, 3, 6, 10, 13, 16 및 19에 제시되어 있으며, 여기서 표적 PP(%)은 상대 습도를 나타내고, "SORP"는 흡착을 나타내고, "DESORP"는 탈착을 나타낸다.

실시예: 화학식 (I)의 화합물의 염의 결정질 형태의 제조

실시예 1: 화학식 (I)의 염 스크리닝

화학식 (I)의 다양한 염 형태를 화학식 (I) 유리 염기로부터 제조하였고, 수용성, PXRD, DSC, DVS 및 흡습성에 의해 특징분석하였다.

실시예 1A: 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염의 pKa 값의 평가

화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다. pKa 값을 GLpKa 방법에 의해 측정하였고, 3.86 (pKa1), 4.73 (pKa2), 및 10.30 (pKa3)으로 결정되었다. 이들 pKa 값을 기준으로 하여, 화학식 (I)은 약염기성 화합물인 것으로 믿어진다.

실시예 1B: 화학식 (I) 산 염의 제조 및 평가.

각각의 실시예 1B 염의 경우, 40 mL (20 v/w)의 적합한 용매 및 2 g의 화학식 (I) 유리 염기의 혼합물을 교반시키면서 실온에서 형성하였다. 지정된 산 (2.2 eq.)을 혼합물에 첨가하였고, 염 형성을 시각적 검사에 의해 모니터링하였다. 생성된 고체 비스-산 염을 24 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 여과하고, 적합한 용매로 세척하였다.

화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염을 제조하고, PXRD, DSC 및 DVS에 의해 특징분석하였다.

비스-히드로클로라이드 염 PXRD 결과를 도 34 및 표 1에 나타내었고, DSC 결과는 도 2에 나타내었고, DVS 결과는 도 3에 나타내었다. 표 1에서, 회절 각은 °2θ로 보고되었고, d 값은 옹스트롬으로 보고되었고, 강도는 초당 카운트로 보고되었다.

표 1

2θ: 회절 각; d: 결정 면 사이의 거리; I/I₀ (%): 상대 강도 (I는 각각의 피크의 강도를 나타내고; I_o는 가장 높은 피크의 강도를 나타냄)

화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염의 흡습성을 25℃ 및 75% RH에서 측정하였고, 물 함량은 6.2%에서 11.7%로 증가되는 것으로 결정되었다.

화학식 (I) 비스-히드로겐술페이트 염을 제조하고, PXRD, DSC 및 DVS에 의해 특징분석하였다.

비스-히드로겐술페이트 염 PXRD 결과는 도 4 및 표 2에 나타내었고, DSC 결과는 도 5에 나타내었고, DVS 결과는 도 6에 나타내었다.

표 2

화학식 (I) 비스-히드로겐술페이트 염의 흡습성을 25℃ 및 75% RH에서 측정하였고, 물 함량은 2.6%에서 17.1%로 증가하는 것으로 결정되었다.

화학식 (I) 비스-메탄술폰산 염을 제조하고, PXRD, DSC 및 DVS에 의해 특징분석하였다.

비스-메탄술폰산 염 PXRD 결과는 도 7 및 표 3에 나타내었다.

표 3

화학식 (I) 비스-벤젠술폰산 염을 제조하고, PXRD, DSC 및 DVS에 의해 특징분석하였다.

비스-벤젠술폰산 염 PXRD 결과는 도 8에 나타내었다. °2θ ± 0.2에서 특징적인 피크는 7.17 및 7.58에서 확인되었다.

화학식 (I) 비스-히드로브로마이드 염을 제조하고, PXRD, DSC 및 DVS에 의해 특징분석하였다.

비스-히드로브로마이드 염 PXRD 결과는 도 9에 나타내었고, 해당 염이 무정형임을 나타내었다.

실시예 1B의 각각의 염에 대한 물 함량, 물에서의 용해도 (mg/mL), 외관, 염 수율 (%) 및 PXRD 결과를 표 4에 요약하였고, "MsOH"는 메탄 술폰산을 나타내고; "BsOH"는 벤젠술폰산을 나타내고; "OW"는 회백색을 나타내고; "W"는 백색을 나타내고; "Cryst"는 결정질을 나타내고; "Amorph"는 무정형을 나타낸다. 용해도는 KP, USP 및 EP 일반 챕터에 따라 HPLC에 의해 측정하였다. 요컨대, 염은 일반적으로 물에 거의 불용성이고, pH 1.6 완충제 중에서 약간 가용성이고, 3 초과의 pH를 갖는 완충제 중에서는 거의 불용성이었다.

표 4

실시예 2: 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I의 물리화학적 성질

화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I을 실시예 3의 방법에 의해 제조하였다.

외관, 흡습성, 수성 용액의 pH, 융점/열 분석, 해리 상수, 분배 계수 및 형태 (즉, 결정질 또는 무정형)를 비롯하여 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 형태 I의 물리화학적 성질을 측정하였다.

외관을 대한 약전 제10판에 상세된 시험에 따라 평가하였다. 외관은 옅은 갈색 또는 회백색 분말인 것으로 결정되었다.

용해도를 KP, USP 및 EP 일반 챕터에 따라 HPLC에 의해 측정하였다. 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염은 pH 1.2 및 pH 2.0 완충제 중에서 매우 약간 가용성이었고, pH 3.0 초과의 완충제 및 물 중에서는 거의 불용성이었다. 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염은 디메틸술폭시드 ("DMSO") 중에서 매우 가용성, 메탄올 중에서 난용성, 에탄올 중에서 매우 약간 가용성, 디클로로메탄, ACN, 에틸 아세테이트, n-헥산, 및 에틸 에테르 중에서 거의 불용성이었다. 용해도 결과는 HPLC 시험과 관찰 시험 사이에서 동일하였다. HPLC 시험 및 관찰 시험에 의한 용해도 결과는 표 5에 도시되어 있다.

표 5

흡습성은 DVS에 의해 측정하였고, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드에 대한 DVS 곡선을 DVS 어드밴티지 I 분석기 (SMS, 영국)에 기록하였다. 25℃에서 0% RH에서 90% RH에서 물의 표면 흡착 효과의 측정을 위해 DVS를 3 주기에 걸쳐 작동시켰다. 도 10은 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 I의 수분 흡수 거동을 도시한다.

DVS 결과는 0% RH-90% RH에서 물 흡수 및 탈착에 의한 물 함량 (%)의 변화를 나타낸다. 물 흡수가 신속히 발생한 다음 (0% RH에서 20% RH에서 약 9.4%), 물 흡수가 20% RH에서 90% RH에서 14.1%로 증가하였다. 물 탈착이 90% RH에서 10% RH에서 약 5.2%로 천천히 발생한 다음, 물 탈착이 10% RH에서 ~0% RH에서 약 8.9%로 급격히 감소하였다. 물 함량 결과는 흡수-탈착 공정 동안에 재현가능한 결과이었다. 물 흡수가 0% RH에서 90% RH에서 약 14.1%인 것으로 확인되었다. 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드의 DVS 차트가 도 10에 도시된다.

화학식 (I) 비스-히드로클로라이드의 0.01%, 0.1% 및 1% 수성 용액을 제조한 다음, 용액을 실온에서 30 분 동안 진탕시킨 후, 여과함으로써, 수성 용액 pH를 측정하였다. 여과된 수성 용액의 pH를 대한 약전의 방법에 따라 S2K713 포켓(Pocket) pH 측정기 (이스펫콤(ISFETCOM), 일본)에 의해 측정하였다.

화학식 (I) 비스-히드로클로라이드의 수성 용액 (농도 =1%)의 pH는 실온에서 약 1.8이었다. pH는 농도에 따라 감소하였다. 0.1 mg/mL (0.01%) 용액의 pH는 3.9이었고; 1 mg/mL (0.1%) 용액의 pH는 2.6이었고; 10 mg/mL (1%) 용액의 pH는 1.8이었다.

융점 및 열 분석을 DSC에 의해 측정하였고, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드의 DSC 온도기록을 10℃/min의 속도로 작동하는 STA S-1000 DSC (신코, 대한민국)에서 기록하였다. DSC 곡선을 표준 알루미늄 컵에서 30℃ 내지 350℃에서 수득하였다.

DSC 온도기록 결과는, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드의 융점 (분해점)이 197℃ 내지 225℃임을 나타낸다. 휘발성 물질에 의해 초래된 중량 손실 및 넓은 흡열 피크는 40℃ 내지 150℃에서 관찰되었고, 용융 및 분해에 의해 초래된 다른 흡열 피크는 197℃ (개시) 내지 225℃ (최대)에서 관찰되었다. 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드는 시각적 관찰에 의해 230℃ 내지 233℃에서 분해되었다. DSC 플롯이 도 11에 도시된다.

결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I은 3수화물인 것으로 믿어진다. 도 11에 도시된 바와 같이, TGA/DSC 시험에서 약 10%의 중량 손실이 40℃ 내지 150℃에서 관찰되었고, 이는 물 손실로 인한 것이다. 물의 초기 양을 칼-피셔(Karl-Fisher) 적정에 의해 확인하였다. TGA/DSC 시험에서 손실된 물의 양은 일반적으로 3수화물에서 8.92% 물의 이론적 양에 상응하는 것으로 믿어진다. 심지어 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 생성 배치에서 물 함량이 이론적 값 (8.92%)에 비해 높은 경우더라도 (예컨대, 약 9 내지 13% 물) 이러한 결론에 도달하였다. 임의의 특별한 이론에 얽매이지 않고, 약 8.92%를 초과하는 물 함량은 3수화물을 수득하기 위해 사용된 보습 단계로부터 유래될 가능성이 있는 과량의 수분으로부터 발생한 것이라고 믿는다. 이러한 공정의 한 예는 다음과 같다: (i) 최종 결정화 단계에서 침전된 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 (3수화물로서)의 여과; (ii) 승온에서 잔류 유기 용매를 제거하기 위해 여과된 습윤 케이크의 건조 (3수화물에 상응하는 물의 일부가 이 단계에서 제거되는 것으로 믿어짐); 및 (iii) 보습 관계를 통한 3수화물의 복구. 약 8.92%를 초과하는 물 함량에도 불구하고, 생성 배치에서 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I이 3수화물로서 유지되는 것으로 믿어진다.

도 10에 도시된 바와 같이 DVS에 의한 분석은, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 3수화물 다형체 형태 I의 물 함량이 20%에서 90% 상대 습도에서 약 9%에서 약 14%로, 및 90%에서 20% 상대 습도에서 약 14%에서 약 9%로 변화하였음을 나타낸다. 임의의 특별한 이론에 얽매이지 않고, 3수화물 샘플의 PXRD 스펙트럼이 심지어 약 5% 이하의 추가의 물 함량에 의해서도 변하지 않았기 때문에, 약 8.92%를 초과하는 물 함량 (약 14%의 총 물 함량의 경우 약 5% 이하의 과량의 물)이 결정화에 의해 4수화물의 형성으로부터가 아니라 (4수화물은 약 11.6%의 이론적 물 함량을 가질 것임), 3수화물 상에서 물 흡착으로 인한 것으로 믿어진다.

해리, pKa는 T3 (시리우스 애널리티컬 인스트루먼트 리미티드(Sirius Analytical Instrument Ltd.), 영국)에 의해 측정되었다. 약 1 mg의 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 GLpKa 비커로 옮기고, 43% 내지 53% MDM 용액 (ISA 물/MeOH/ACN/p-디옥산 = 40 / 20 / 20 / 20, 시리우스)에 용해시키고, 0.5 N HCl에 의해 pH 1.8로 조정하고, 0.5 N KOH에 의해 pH 12.2까지 적정하였다. 수성 용액으로서의 pKa는 외삽에 의해 계산되었다.

화학식 (I) 비스-히드로클로라이드의 해리 상수 (pKa)는 수성 용액으로서 3.86 (pKa1), 4.73 (pKa2), 및 10.30 (pKa3)으로 측정되었다. 해리 상수 데이터는 표 6에 나타내었다.

표 6

분배 계수, LogP는 T3 (시리우스 애널리티컬 인스트루먼트 리미티드, 영국)에 의해 측정하였다. 약 1 mg의 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 15 mL GLpKa 비커에 첨가하고, 옥탄올/150 mM KCl에 용해시키고, 0.5 N HCl에 의해 pH 1.8로 조정하고, 0.5 N KOH에 의해 pH 12.2까지 적정하였다. 옥탄올-물 시스템의 분배 계수는 이전에 측정된 해리 상수의 값을 삽입함으로써, 적정 곡선으로부터 블랭크의 적정 곡선 사이의 차이를 보정함으로써 결정되었다.

화학식 (I) 비스-히드로클로라이드의 분배 계수 (LogD)는 pH 7.4에서 5.24인 것으로 결정되었고, 옥탄올 상 대 물 상에서 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드의 분배 비는 약 200,000 대 1로 결정되었다. 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드는 pH 11 이상에서 중성 상태로 존재하고, LogP는 4.33이며, 옥탄올 상 대 물 상에서 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드의 분배 비는 약 20,000 대 1이다. 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드의 분배 계수 결과는 표 7에 도시되어 있다.

표 7

고체 형태 (결정질 또는 무정형)는 Cu Kα (1.54056 Å) 라인 및 회전을 이용하여 25℃에서 및 40.0 KV 및 100 mA에서 작동하는, 브루커 에이엑스에스 (독일)에 의해 제조된 D8 어드밴스에 기록된 PXRD에 의해 결정되었다.

도 1에 도시된 바와 같이, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드는 결정질 형태를 갖는다. 회절 패턴 피크 데이터는 표 8에 나타내었다.

표 8

실시예 3: 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드 염의 결정질 형태 (형태 I)의 제조

화학식 (I)의 화합물의 조 디히드로클로라이드 염 (98.3% 순도)을 본원에 인용된 WO 2013/100632에 개시된 방법 또는 본원에 인용된 그와 유사한 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 유리 염기로부터 제조하였다. 200 g의 화학식 (I)의 화합물 및 10 L의 메탄올을 20 L의 반응기에 충전한 후, 활성탄 (20 g)을 충전하였다. 반응 혼합물을 40 내지 45℃로 가열한 다음, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ~30℃로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 1 L의 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 4.0 L의 80% 수성 에탄올 용액에 현탁시킨 다음, 진한 HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 교반한 다음, 30℃로 냉각시켜, 침전물을 형성하였다. 침전물을 4 시간 동안 여과한 다음, 2.0 L의 에탄올로 세척하였다. 여과된 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 24 시간 동안 건조시켰다. 건조된 고체를 분쇄하고, 습윤 챔버에서 (40℃, 75% RH) 밤새 보관하였다. 수율: 198 g (99.0%); 수분: 12%; 및 이온 크로마토그래피 IC에 의한 HCl 함량: 13.0% (2 HCl로서 이론적 값 13.0%).

특징의 분석

실시예 3에서 제조된 결정질 형태의 PXRD 분석의 결과가 도 35에 도시되고, DSC 결과는 도 12에 도시되고, DVS 결과는 도 13에 도시된다.

형태 I은 약 221℃의 개시 온도 (DSC)를 갖는 융점을 특징으로 하였다 (도 12).

상기 결정질 형태의 PXRD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 9에 도시된다. 10%와 같거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크의 경우, 회절 각은 5.89°, 7.77°, 8.31°, 11.80°, 16.68°, 23.22°, 23.69°, 26.89°, 27.51°, 28.29° 및 29.53° (2θ ± 0.2°)이었다.

표 9

실시예 4: 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 II)의 제조

실시예 3에서 제조된 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드 염의 결정질 형태 (형태 I) 25 g을 반응기에 충전한 다음, 500 mL의 메탄올 및 750 mL의 THF를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과한 다음, 125 mL의 THF로 세척하였다. 여과된 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 21 시간 동안 건조시켰다. 생성된 고체를 분쇄하고, 습윤 챔버에서 (25℃, 60% RH) 21 시간 동안 보관하였다. 수율: 17.8 g (71.0%); 수분; 13.9%; 및 IC에 의한 HCl 함량: 13.2% (2 HCl로서 이론적 값 13.0%).

특징의 분석

실시예 4에서 제조된 결정질 형태의 PXRD 분석의 결과는 도 14에 도시되고, DSC 결과는 도 15에 도시되고, DVS 결과는 도 16에 도시된다.

상기 결정질 형태의 PXRD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 10에 도시된다. 10%와 같거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크의 경우, 회절 각은 6.19°, 6.55°, 7.00°, 9.01°, 9.85°, 11.64°, 12.86°, 14.05° 및 25.31° (2θ ± 0.2°)이었다.

형태 II는 약 213℃의 개시 온도 (DSC)를 갖는 융점을 특징으로 하였다 (도 15).

표 10

실시예 5: 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 III)의 제조

실시예 3에서 제조된 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 I) 25 g을 반응기에 충전한 다음, 500 mL의 메탄올 및 750 mL의 IPA를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과한 다음, 125 mL의 IPA로 세척하였다. 여과된 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 21 시간 동안 건조시켰다. 생성된 고체를 분쇄하고, 습윤 챔버에서 (25℃, 60% RH) 21 시간 동안 보관하였다. 수율: 18.4 g (74.0%); 수분: 0.4%; ID: 및 HCl 함량 13.2% (2 HCl로서 이론적 값 13.0%; 및 잔류 용매: 2%의 메탄올.

특징의 분석

실시예 5에서 제조된 결정질 형태의 PXRD 분석의 결과는 도 17에 도시되고, DSC 결과는 도 18에 도시되고, DVS 결과는 도 19에 도시된다.

형태 II는 약 254℃의 개시 온도 (DSC)를 갖는 융점을 특징으로 하였다 (도 18).

상기 결정질 형태의 PXRD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 11에 도시된다. 10%와 같거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크의 경우, 회절 각은 6.01°, 9.00°, 11.47°, 12.05°, 14.48°, 16.33°, 16.83°, 18.13°, 19.01°, 19.26°, 22.63°, 23.10°, 24.51°, 25.31°, 25.94°, 26.51°, 27.10°, 28.12°, 30.47° 및 31.25° (2θ ± 0.2°)이었다.

표 11

실시예 6: 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 IV)의 제조

실시예 3에서 제조된 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 I) 5 g을 반응기에 충전한 다음, 50 mL의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 시딩 화합물을 20 내지 25℃에서 첨가하였다. 생성된 고체를 24 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하고, 여과한 다음, 50 mL의 n-헵탄으로 세척하였다. 여과된 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 21 시간 동안 건조시켰다. 수율: 0.72 g (14.4%); 잔류 용매: 2.1% DMF.

특징의 분석

실시예 6에서 제조된 결정질 형태의 PXRD 분석의 결과는 도 20에 도시된다.

상기 결정질 형태의 PXRD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 12에 도시된다. 10%와 같거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크의 경우, 회절 각은 5.56°, 6.64°, 7.15°, 9.07°, 11.22°, 11.76°, 12.12°, 13.30°, 14.28°, 15.57°, 17.26°, 18.2°, 22.3°, 22.9°, 23.7°, 24.8°, 25.1°, 25.9°, 28.2°, 29.9°, 31.3° 및 34.2° (2θ ± 0.2°)이었다.

표 12

실시예 7: 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 V)의 제조

화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 (99.7% 순도, < 0.1% H2O) 20 g을 반응기에 충전한 다음, 300 mL의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각시킨 다음, 8 mL의 진한 HCl을 첨가하였다. 생성된 고체를 2.5 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하고, 여과한 다음, 50 mL의 n-헵탄으로 세척하였다. 여과된 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 21 시간 동안 건조시켰다. 수율: 26 g (110%); 잔류 용매: 12.4%의 DMF.

특징의 분석

실시예 7에서 제조된 결정질 형태의 PXRD 분석의 결과는 도 21에 도시된다.

상기 결정질 형태의 PXRD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 13에 도시된다. 10%와 같거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크의 경우, 회절 각은 5.44°, 6.58°, 7.48°, 9.22°, 10.84°, 11.47°, 12.45°, 13.17°, 16.61°, 17.18°, 17.92°, 18.52°, 22.21°, 23.07°, 23.84°, 24.70°, 25.37°, 26.08°, 27.33°, 29.12°, 31.02°, 31.43°, 34.65° 및 37.46° (2θ ± 0.2°)이었다.

표 13

실시예 8: 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 VI)의 제조

실시예 1에서 제조된 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 I) 20 g을 진공 오븐에서 50℃에서 24 시간 동안 건조시켰다. 수율: 17.4 g (87.0%); 수분: 0.7%.

특징의 분석

실시예 8에서 제조된 결정질 형태의 PXRD 분석의 결과는 도 22에 도시되고, DSC 결과는 도 23에 도시된다.

형태 VI은 약 220℃의 개시 온도 (DSC)를 갖는 융점을 특징으로 한다 (도 23).

상기 결정질 형태의 PXRD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 14에 도시된다. 10%와 같거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크의 경우, 회절 각은 8.5° 및 8.9° (2θ ± 0.2°)이었다.

표 14

실시예 9: 형태 VI으로부터 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I의 제조.

결정질 형태 VI을 2가지 방법에 의해 형태 I로 전환시켰다. 첫번째 방법에서는, 형태 VI을 25℃에서 60%의 상대 습도에 노출시켰다. 두번째 방법에서는, 형태 VI을 21℃에서 20%의 상대 습도에 노출시켰다. 형태 VI의 형태 I로의 전환에 대한 PXRD 결과는 도 24에 나타내었다. 하기가 도시된다: (i) 형태 I; (ii) 50℃에서 진공 오븐에서 24 시간 동안 형태 I을 건조시킴으로써 제조된 형태 VI; (iii) 21℃ 및 20% RH에서 3 시간 동안 노출 후, 8.0%의 물 함량을 갖는 형태 VI; (iv) 21℃ 및 20% RH에서 6 시간 동안 노출 후, 10.4%의 물 함량을 갖는 형태 VI; (v) 21℃ 및 20% RH에서 5 일 동안 노출 후, 10.1%의 물 함량을 갖는 형태 VI; 및 (vi) 25℃ 및 60% RH에서 노출 후, 11.3%의 물 함량을 갖는 형태 VI.

실시예 10: 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 상호전환의 요약

도 25는 본 실시예에 기재된 바와 같이 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I의 형태 II 내지 VI으로의 및 이들로부터의, 및 무정형 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드로의 상호전환을 요약한다.

실시예 11: 화학식 (I)의 화합물의 비스-히드로겐술페이트 염의 결정질 형태의 제조

화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 500 mg을 반응기에 충전한 다음, 10 mL의 80% 메탄올 (MeOH)을 첨가하였다. 현탁액 혼합물에, 황산 (2.2 eq)을 첨가하였다. 생성된 고체를 20 내지 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 다음, 10 mL의 80% MeOH로 세척하였다. 여과된 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 648 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 92%).

특징의 분석

실시예 11에서 제조된 결정질 형태의 PXRD 분석의 결과는 도 4에 도시된다.

상기 결정질 형태의 PXRD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 15에 도시된다. 10%와 같거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크의 경우, 회절 각은 5.7°, 7.4°, 7.9°, 9.4°, 11.5°, 13.7°, 15.0°, 15.9°, 16.9°, 17.7°, 18.5°, 18.9°, 20.3°, 20.9°, 21.6°, 22.4°, 22.9°, 23.3°, 24.0°, 24.4°, 24.6°, 25.3°, 25.9°, 26.5°, 27.3°, 28.7° 및 33.7° (2θ ± 0.2°)이었다.

표 15

실시예 12: 화학식 (I)의 화합물의 디(p-톨루엔술포네이트)의 결정질 형태 (형태 A)의 제조

단계 1: 화학식 (I)의 화합물의 디(p-톨루엔술포네이트)의 무정형 형태의 제조

화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 0.5 g을 반응기에 충전한 다음, 10 mL의 아세톤 (AC)을 첨가하였다. 현탁액 혼합물에, p-톨루엔술폰산 일수화물 (2.2 eq)을 첨가하였다. 생성된 고체를 24 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한 다음, 여과한 다음, 2.5 mL의 AC로 세척하였다. 여과된 고체를 오븐에서 50℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 수율: 0.3 g (35%)

단계 2: 화학식 2의 화합물의 디(p-톨루엔술포네이트)의 결정질 형태 (형태 A)의 제조

화학식 (I)의 화합물의 무정형 형태 15 g을 반응기에 충전한 다음, 300 mL의 에틸 아세테이트 (EA)를 첨가하였다. 현탁액 혼합물을 24 시간 동안 환류하에 교반하고, 여과한 다음, 75 mL의 EA로 세척하였다. 여과된 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 수율: 11 g (73%)

특징의 분석

실시예 12에서 제조된 결정질 형태의 PXRD 분석의 결과는 도 26에 도시된다.

상기 결정질 형태의 PXRD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 16에 도시된다. 10%와 같거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크의 경우, 회절 각은 3.2°, 4.5°, 7.7°, 8.4°, 9.0°, 11.7°, 13.2°, 13.6°, 14.1°, 15.3°, 15.8°, 16.7°, 17.4°, 18.8°, 19.9°, 21.7°, 21.9°, 22.3°, 23.0°, 23.5°, 24.6°, 24.7°, 25.6°, 27.4° 및 29.0° (2θ ± 0.2°)이었다.

표 16

실시예 13: 화학식 (I)의 화합물의 디(p-톨루엔술포네이트)의 결정질 형태 (형태 B)의 제조

화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 3 g을 반응기에 충전한 다음, 50 mL의 ACN을 첨가하였다. 현탁액 혼합물에, ACN (10 mL) 중 p-톨루엔술폰산 일수화물 (2.2 eq)을 첨가하였다. 생성된 고체를 24 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하고, 여과한 다음, 50 mL의 ACN으로 세척하였다. 여과된 고체를 오븐에서 50℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 수율: 4.92 g (95%).

특징의 분석

실시예 13에서 제조된 결정질 형태의 PXRD 분석의 결과는 도 27에 도시된다.

상기 결정질 형태의 PXRD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 17에 도시된다. 10%와 같거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크의 경우, 회절 각은 5.7°, 7.8°, 9.3°, 11.4°, 11.6°, 12.5°, 12.9°, 13.2°, 14.0°, 15.0°, 15.8°, 16.0°, 17.0°, 17.5°, 18.8°, 19.2°, 19.8°, 20.5°, 21.0°, 21.4°, 21.9°, 22.4°, 22.8°, 23.4°, 24.2°, 24.9°, 26.2°, 27.2°, 28.1°, 29.1° 및 31.6° (2θ ± 0.2°)이었다.

표 17

실시예 14: 화학식 (I)의 화합물의 디에탄술포네이트의 결정질 형태의 제조

단계 1: 화학식 (I)의 화합물의 조 디에탄술포네이트의 제조

화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 10 g을 반응기에 충전한 다음, 200 mL의 에탄올(EtOH)을 첨가하였다. 현탁액 혼합물에, 에탄술폰산 (2.2 eq)을 첨가하였다. 생성된 고체를 12 시간 동안 환류하에 교반한 다음, 2 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 다음, 50 mL의 EtOH로 세척하였다. 여과된 고체를 오븐에서 50℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 수율: 12 g (80%).

단계 2: 화학식 (I)의 화합물의 디에탄술포네이트의 결정질 형태의 제조

화학식 (I)의 화합물의 조 디에탄술포네이트 12 g을 반응기에 충전한 다음, 240 mL의 EtOH를 첨가하였다. 생성된 고체를 12 시간 동안 환류하에 교반한 다음, 2 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 다음, 60 mL의 EtOH로 세척하였다. 여과된 고체를 오븐에서 50℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 수율: 11 g (92%).

특징의 분석

실시예 14에서 제조된 결정질 형태의 PXRD 분석의 결과는 도 28에 도시된다.

상기 결정질 형태의 PXRD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 18에 도시된다. 10%와 같거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크의 경우, 회절 각은 5.7°, 6.8°, 7.4°, 11.5°, 14.8°, 15.2°, 17.6°, 18.4°, 20.2°, 20.5°, 22.1°, 22.3°, 23.2°, 23.6°, 23.8°, 25.2°, 25.6°, 25.8°, 26.4°, 27.5°, 28.1° 및 28.8° (2θ ± 0.2°)이었다.

표 18

실시예 15: 화학식 (I)의 화합물의 디메탄술포네이트의 결정질 형태의 제조

단계 1: 화학식 (I)의 화합물의 조 디메탄술포네이트의 제조

화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 3 g을 반응기에 충전한 다음, 60 mL의 EtOH를 첨가하였다. 현탁액 혼합물에, 메탄술폰산 (2.2 eq.)을 첨가하였다. 생성된 고체를 18 시간 동안 환류하에 교반한 다음, 2 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 다음, 15 mL의 EtOH로 세척하였다. 여과된 고체를 오븐에서 80℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 수율: 4.25 g (101%).

단계 2: 화학식 (I)의 화합물의 디메탄술포네이트의 결정질 형태의 제조

화학식 (I)의 화합물의 조 디메탄술포네이트 3.6 g을 반응기에 충전한 다음, 72 mL의 EtOH를 첨가하였다. 현탁액 혼합물에, 메탄술폰산 (2.0 eq.)을 첨가하였다. 생성된 고체를 18 시간 동안 환류하에 교반한 다음, 2 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 다음, 18 mL의 EtOH로 세척하였다. 여과된 고체를 오븐에서 80℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 수율: 3.68 g (102%).

특징의 분석

실시예 15에서 제조된 결정질 형태의 PXRD 분석의 결과는 도 7에 도시된다.

상기 결정질 형태의 PXRD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 19에 도시된다. 10%와 같거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크의 경우, 회절 각은 5.6°, 7.1°, 7.6°, 11.4°, 15.1°, 15.4°, 16.6°, 18.2°, 20.4°, 21.5°, 22.3°, 22.7°, 23.1°, 24.4°, 24.9° 및 25.6° (2θ ± 0.2°)이었다.

표 19

실시예 16: 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정질 형태의 제조

화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드 염 (2HCl)의 결정질 형태 200.0 g을 10 L의 반응기에 충전한 다음, 1.0 L의 DMSO 및 4.0 L의 MeOH를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 55 내지 60℃로 가열하여, 기계적 교반기에 의해 교반하면서 화학식 (I)의 화합물을 용해시켰다. 반응기 온도를 55 내지 60℃에서 유지하고, 200 rpm에서 교반하면서, 347 mL의 DIPEA를 반응 혼합물에 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응기 온도를 55 내지 60℃에서 유지하고, 50 내지 60 rpm에서 약하게 교반하면서, 생성된 혼합물을 가열하고, 36 시간 동안 교반하여, 침전물을 형성하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시킨 다음, 6 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과한 다음, 10.0 L의 MeOH로 세척하였다. 여과된 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 48 시간 동안 건조시켰다. 수율: 146 g (94.6%).

특징의 분석

실시예 16에서 제조된 결정질 형태의 PXRD 분석의 결과는 도 29에 도시된다.

상기 결정질 형태의 PXRD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 20에 도시된다. 10%와 같거나 그보다 높은 I/Io 비를 갖는 피크의 경우, 회절 각은 9.2°, 12.7°, 13.8° 및 26.5° (2θ ± 0.2°)이었다.

표 20

비교예 1: 화학식 (I)의 화합물 유리 염기의 무정형 형태의 제조

화학식 (I)의 화합물의 무정형 형태를 본원에 인용된 WO 2013/100632에 개시된 방법에 따라 제조하였다.

특징의 분석

비교예 1에서 제조된 무정형 형태의 PXRD 분석의 결과는 도 30에 도시된다.

무정형 형태는 PXRD 스펙트럼에서 임의의 특별한 회절 패턴을 나타내는데 실패하였다.

비교예 2: 화학식 (I)의 화합물 비스-히드로클로라이드의 무정형 형태의 제조

화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 (100.2% 검정, 12.0% H₂O) 5 g을 반응기에 충전한 다음, 25 mL의 DMSO를 첨가하였다. 현탁액 혼합물을 1.5 시간 동안 130℃로 가열하여, 황색의 맑은 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 50 mL의 아세톤을 15 분 동안 20 내지 25℃에서 적가하여, 슬러리를 형성하였고, 생성된 고체를 18 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한 다음, 슬러리를 여과하고, 50 mL의 아세톤으로 세척하였다. 여과된 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 24 시간 동안 건조시켰다. 수율: 4.26 g (85%), 수분: 5.5%, 잔류 용매: 12% DMSO.

도 31은 날카로운 피크가 없는 것을 특징으로 하는 PXRD 패턴을 도시하며, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드의 무정형 형태를 나타낸다.

도 32는 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 결정질 형태 I 내지 VI에 대한 및 무정형 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드에 대한 PXRD 패턴 오버레이를 도시한다.

시험 실시예 1: 스트레스 안정성 시험

실시예 3 (결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 I) 및 16 (화학식 (I) 결정질 유리 염기)에서 제조된 결정질 형태, 및 비교예 1에서 제조된 무정형 형태 사이에서 물리화학적 안정성을 비교하기 위해, 샘플을 60℃에서 4 주 이하의 상이한 기간 동안 보관함으로써 스트레스 안정성 시험을 수행하였다. 결과를 하기 표 21에 요약하였다.

표 21

상기 표 21에 도시된 바와 같이, 유리 염기의 결정질 형태 및 디히드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 I)는 무정형 형태에 비해 현저하게 우수한 안정성을 나타내었다. 무정형 형태는 7 일 후에 순도의 변화를 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 결정질 형태는 무정형 형태에 비해 우수한 물리화학적 안정성을 나타내는 것으로 확인될 수 있다.

결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 I의 안정성을 60% 상대 습도에서 20℃ 내지 30℃ 및 빛으로부터의 보호의 조건하에 3 개월, 6 개월, 9 개월, 12 개월, 18 개월 및 24 개월째에 평가하였다. 안정성 기준에는 다음이 포함된다. 3 내지 24 개월의 각각의 간격에서, 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 I은 옅은 갈색 내지 회백색 분말로서 보였다. 본원에 기재된 IR, PXRD 및 HPLC 방법에 의해 식별을 수행하였고, 결과는 통과/실패로 보고하였다. 순도를 1.1, 1.7 및 2.1의 상대 체류 시간 ("RRT")에서 공지된 불순물을 사용하여 HPLC에 의해 측정하였다. 결과는 표 22에 도시되고, 여기서 "Init"는 초기를 나타내고, "Iden"은 식별을 나타내고, "Imp"는 불순물을 나타내고, "A.U.I."는 임의의 불특정 불순물을 나타내고, "T.U.I."는 총 불특정 불순물을 나타내고, "T.I."는 총 불순물을 나타내고, "N.D."는 검출되지 않음을 나타낸다. 초기, 6 개월, 12 개월 및 24 개월째의 PXRD 결과는 도 33에 도시된다.

표 22

Claims

화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택된, 결정질 형태의 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 히드로클로라이드 염, 히드로겐술페이트 염, p-톨루엔술포네이트 염, 에탄술포네이트 염 및 메탄술포네이트 염으로부터 선택된 염인 화합물.
제2항에 있어서, 염이 비스-히드로클로라이드 염, 비스-히드로겐술페이트 염, 비스-p-톨루엔술포네이트 염, 비스-에탄술포네이트 염 및 비스-메탄술포네이트 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
제3항에 있어서, 염이 도 35에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I인 화합물.
제3항 또는 제4항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염이 5.89°± 0.2°, 7.77°± 0.2°, 8.31°± 0.2°, 11.80°± 0.2°, 16.68°± 0.2°, 23.22°± 0.2°, 23.69°± 0.2°, 26.89°± 0.2°, 27.51°± 0.2° 및 29.53°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 I인 화합물.
제5항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I이 5.89°± 0.2°, 7.77°± 0.2°, 8.31°± 0.2°, 16.68°± 0.2° 및 26.89°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 비스-히드로클로라이드 염이 3수화물인 화합물.
제3항에 있어서, 염이 도 14에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 II인 화합물.
제3항 또는 제8항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염이 6.19°± 0.2°, 6.55°± 0.2°, 7.00°± 0.2°, 9.01°± 0.2°, 9.85°± 0.2°, 11.64°± 0.2°, 12.86°± 0.2°, 14.05°± 0.2° 및 25.31°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 II인 화합물.
제9항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 II가 6.19°± 0.2°, 6.55°± 0.2°, 7.00°± 0.2°, 9.01°± 0.2° 및 12.86°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제3항에 있어서, 염이 도 17에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 III인 화합물.
제3항 또는 제11항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염이 6.01°± 0.2°, 9.00°± 0.2°, 11.47°± 0.2°, 14.48°± 0.2°, 16.33°± 0.2°, 18.13°± 0.2°, 22.63°± 0.2°, 23.10°± 0.2°, 27.10°± 0.2° 및 30.47°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 III인 화합물.
제12항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 III이 6.01°± 0.2°, 9.00°± 0.2°, 11.47°± 0.2°, 16.33°± 0.2° 및 23.10°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제3항에 있어서, 염이 도 20에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 IV인 화합물.
제3항 또는 제14항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염이 6.64°± 0.2°, 7.15°± 0.2°, 9.07°± 0.2°, 11.22°± 0.2°, 11.76°± 0.2°, 13.30°± 0.2°, 22.95°± 0.2°, 23.69°± 0.2°, 24.77°± 0.2° 및 25.06°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 IV인 화합물.
제15항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 IV가 6.64°± 0.2°, 9.07°± 0.2°, 11.22°± 0.2°, 11.76°± 0.2° 및 13.30°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제3항에 있어서, 염이 도 21에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 V인 화합물.
제3항 또는 제17항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염이 6.58°± 0.2°, 7.48°± 0.2°, 9.22°± 0.2°, 10.84°± 0.2°, 11.47°± 0.2°, 13.17°± 0.2°, 17.18°± 0.2°, 23.07°± 0.2°, 24.70°± 0.2° 및 27.33°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 V인 화합물.
제18항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 V가 6.58°± 0.2°, 7.48°± 0.2°, 11.47°± 0.2°, 13.17°± 0.2° 및 23.07°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제3항에 있어서, 염이 도 22에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 VI인 화합물.
제3항 또는 제20항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염이 5.86°± 0.2°, 8.47°± 0.2°, 8.90°± 0.2°, 12.10°± 0.2°, 14.00°± 0.2°, 16.30°± 0.2°, 16.71°± 0.2° 및 23.49°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 VI인 화합물.
제21항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 VI이 5.86°± 0.2°, 8.47°± 0.2°, 8.90°± 0.2°, 12.10°± 0.2° 및 23.49°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제3항에 있어서, 염이 도 4에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 비스-히드로겐술페이트 염인 화합물.
제3항 또는 제23항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로겐술페이트 염이 7.4°± 0.2°, 7.9°± 0.2°, 15.0°± 0.2°, 15.9°± 0.2°, 18.5°± 0.2°, 22.4°± 0.2°, 24.0°± 0.2°, 24.4°± 0.2°, 25.3°± 0.2° 및 25.9°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제24항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-히드로겐술페이트 염이 7.9°± 0.2°, 15.0°± 0.2°, 15.9°± 0.2°, 18.5°± 0.2° 및 25.9°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제3항에 있어서, 염이 도 26에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 비스-p-톨루엔술포네이트 다형체 형태 A인 화합물.
제3항 또는 제26항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-p-톨루엔술포네이트 염이 4.5°± 0.2°, 14.1°± 0.2°, 15.3°± 0.2°, 17.4°± 0.2°, 21.7°± 0.2°, 21.9°± 0.2°, 23.0°± 0.2°, 24.6°± 0.2°, 24.7°± 0.2° 및 25.6°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제27항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-p-톨루엔술포네이트 염이 4.5°± 0.2°, 15.3°± 0.2°, 17.4°± 0.2°, 21.7°± 0.2° 및 21.9°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제3항에 있어서, 염이 도 27에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 비스-p-톨루엔술포네이트 염 다형체 형태 B인 화합물.
제3항 또는 제29항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-p-톨루엔술포네이트 염이 5.7°± 0.2°, 11.6°± 0.2°, 13.2°± 0.2°, 15.8°± 0.2°, 17.0°± 0.2°, 18.8°± 0.2°, 19.2°± 0.2°, 22.4°± 0.2°, 23.4°± 0.2° 및 26.2°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제30항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-p-톨루엔술포네이트 염이 5.7°± 0.2°, 11.6°± 0.2°, 15.8°± 0.2°, 17.0°± 0.2° 및 22.4°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제3항에 있어서, 염이 도 28에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 비스-에탄술포네이트 염인 화합물.
제3항 또는 제32항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-에탄술포네이트 염이 6.8°± 0.2°, 7.4°± 0.2°, 14.8°± 0.2°, 15.2°± 0.2°, 18.4°± 0.2°, 20.5°± 0.2°, 22.3°± 0.2°, 25.2°± 0.2°, 25.6°± 0.2° 및 26.4°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제33항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-에탄술포네이트 염이 6.8°± 0.2°, 7.4°± 0.2°, 14.8°± 0.2°, 15.2°± 0.2° 및 20.5°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제3항에 있어서, 염이 도 7에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 비스-메탄술포네이트 염인 화합물.
제3항 또는 제35항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-메탄술포네이트 염이 7.1°± 0.2°, 7.6°± 0.2°, 15.1°± 0.2°, 15.4°± 0.2°, 18.2°± 0.2°, 21.5°± 0.2°, 23.1°± 0.2°, 24.4°± 0.2°, 24.9°± 0.2° 및 25.6°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제36항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 비스-메탄술포네이트 염이 7.1°± 0.2°, 7.6°± 0.2°, 15.4°± 0.2°, 18.2°± 0.2° 및 23.1°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 유리 염기인 화합물.
제38항에 있어서, 유리 염기가 도 29에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제38항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 유리 염기가 4.6°± 0.2°, 9.2°± 0.2°, 12.7°± 0.2°, 13.8°± 0.2°, 25.9°± 0.2°, 26.5°± 0.2° 및 27.0°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제40항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 유리 염기가 9.2°± 0.2°, 12.7°± 0.2°, 13.8°± 0.2°, 25.9°± 0.2° 및 27.0°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
히드로클로라이드 염, 히드로겐술페이트 염, p-톨루엔술포네이트 염, 에탄술포네이트 염 및 메탄술포네이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물의 염.
제42항에 있어서, 염이 비스-히드로클로라이드 염, 비스-히드로겐술페이트 염, 비스-p-톨루엔술포네이트 염, 비스-에탄술포네이트 염 및 비스-메탄술포네이트 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
제42항 또는 제43항에 있어서, 무정형 형태인 화합물.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 화합물, 및 적어도 1종의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제45항의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포 성장 질환을 치료하는 방법이며, 여기서 비정상적인 세포 성장 질환은 단백질 키나제의 비정상적인 활성화에 의해 초래되는 것인 방법.
(a) 유기 용매를 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기에 첨가하여, 혼합물을 형성하고;
(b) 단계 (a)에서 수득된 혼합물 중의 화학식 (I) 유리 염기의 각 당량에 대해 2 내지 3 당량의 산을 첨가하여, 고체 화학식 (I) 결정질 염을 함유하는 슬러리를 형성하고;
(c) 슬러리로부터 고체 화학식 (I) 결정질 염을 단리하는 것을 포함하는,
화학식 (I)의 화합물의 결정질 염 형태의 제조 방법이며:

여기서 산은 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
(a) 화학식 (I) 유리 염기를 용매와 혼합하고;
(b) 화학식 (I)의 당량당 약 2 내지 약 3 당량의 염산을 혼합물에 첨가하여, 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 포함하는 슬러리를 형성하고;
(c) 슬러리로부터 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 단리하고;
(d) 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 건조시키는 것을 포함하는,
화학식 (I)의 결정질 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I 또는 형태 V의 제조 방법이며:

여기서 (a) 용매는 에탄올이고, 건조된 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드는 수증기를 포함하는 공기에 노출되고, 생성된 다형체는 형태 I 다형체이거나; 또는
(b) 용매는 디메틸포름아미드이고, 생성된 다형체는 형태 V 다형체인 방법.
(a) 화학식 (I) 유리 염기를 에탄올과 혼합하고;
(b) 화학식 (I)의 당량당 약 2 내지 약 3 당량의 염산을 혼합물에 첨가하여, 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 포함하는 슬러리를 형성하고;
(c) 슬러리로부터 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 단리하고;
(d) 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드를 건조시키는 것을 포함하는,
화학식 (I)의 결정질 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I의 제조 방법이며:

여기서 건조된 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드는 수증기를 포함하는 공기에 노출되고, 생성된 다형체는 형태 I 다형체인 방법.
제49항에 있어서,
(a) 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I을 메탄올 및 테트라히드로푸란과 혼합하여, 현탁액을 형성하고;
(b) 현탁액을 가열하여 환류시킨 후, 냉각시켜, 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 II를 포함하는 슬러리를 형성하고;
(c) 슬러리로부터 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 II를 단리하고;
(d) 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 II를 건조시키는 것을 포함하는,
화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I로부터 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 II를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제49항에 있어서,
(a) 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I을 메탄올 및 이소프로필 알콜과 혼합하여, 현탁액을 형성하고;
(b) 현탁액을 가열하여 환류시킨 후, 냉각시켜, 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 III을 포함하는 슬러리를 형성하고;
(c) 슬러리로부터 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 III을 단리하고;
(d) 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 III을 건조시키는 것을 포함하는,
화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I로부터 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 III을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제49항에 있어서,
(a) 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I을 디메틸포름아미드와 혼합하여, 현탁액을 형성하고;
(b) 현탁액을 가열하여 환류시킨 후, 냉각시켜, 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 IV를 포함하는 슬러리를 형성하고;
(c) 슬러리로부터 고체 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 IV를 단리하고;
(d) 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 IV를 건조시키는 것을 포함하는,
화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I로부터 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 IV를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제49항에 있어서, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I을 디메틸포름아미드와 함께 진공 오븐에서 1.0% 미만의 수분 함량으로 건조시켜, 결정질 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 형태 VI을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 I로부터 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 다형체 형태 VI을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
화학식 (I)의 결정질 비스-히드로클로라이드 염 화합물 다형체 형태 I이며,

여기서 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I이
(a) 3수화물이고;
(b) Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 5.89°± 0.2°, 7.77°± 0.2°, 8.31°± 0.2°, 11.80°± 0.2°, 16.68°± 0.2°, 23.22°± 0.2°, 23.69°± 0.2°, 26.89°± 0.2°, 27.51°± 0.2° 및 29.53°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 결정질 비스-히드로클로라이드 염 화합물 다형체 형태 I.
제54항에 있어서, Cu-Kα 광원에 의해 조사될 때, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I이 5.89°± 0.2°, 7.77°± 0.2°, 8.31°± 0.2°, 16.68°± 0.2° 및 26.89°± 0.2°의 회절 각 2θ 값에서의 것들로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제54항 또는 제55항에 있어서, 화학식 (I) 비스-히드로클로라이드 염 다형체 형태 I이 도 35에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 화합물.
제54항 내지 제56항 중 어느 한 항의 화합물, 및 적어도 1종의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제57항의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포 성장 질환을 치료하는 방법이며, 여기서 비정상적인 세포 성장 질환은 단백질 키나제의 비정상적인 활성화에 의해 초래되는 것인 방법.