CN111655698A - 4-氨基-n-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺的盐及其结晶型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及4‑氨基‑N‑(1‑((3‑氯‑2‑氟苯基)氨基)‑6‑甲基异喹啉‑5‑基)噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑7‑甲酰胺的盐的结晶型，以及包含其的药物组合物。所述化合物的盐的结晶型可容易地用于制备包含其作为活性成分的药物组合物。

Description

4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基) 噻吩并[3，2-D]嘧啶-7-甲酰胺的盐及其结晶型

技术领域

本发明涉及4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺的盐、其结晶型及其药物组合物。

背景技术

PCT申请WO 2013/100632公开了化合物4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺(本文中称为式(I))。该化合物为pan-RAF抑制剂且具有针对RAF、FMS、DDR1和DDR2激酶的选择性抑制活性。

在以上引用的参考文献中制备的式(I)的化合物为无定形固体。与结晶型相比，无定形形式通常不适合大规模生产药物，并且溶解性差。

药剂的不同结晶型可在稳定性、溶解性、溶出速率、硬度、可压缩性和熔点以及其它物理和机械性质方面提供不同和改进的性质。

发明公开内容

技术问题

在化学和治疗领域中，需要鉴定具有改善的物理化学性质的式(I)的新的盐和结晶型，以及可再现地产生此类盐和结晶型的方法。

问题的解决

本发明涉及pan-RAF抑制剂式(I)的盐和结晶型，其具有系统命名4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺，并可表示为下式：

式(I)的化合物由化学结构和化学名称描述。在化学结构和化学名称之间有任何不一致的情况下，以化学结构为准。

在一些实施方案中，提供结晶型的式(I)化合物4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在一些其它实施方案中，提供式(I)的盐，其中所述盐选自盐酸盐、硫酸氢盐、对甲苯磺酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐。

在一些此类实施方案中，盐选自双-盐酸盐、双-硫酸氢盐、双-对甲苯磺酸盐、双-乙磺酸盐和双-甲磺酸盐。

在一些其它实施方案中，提供如下结晶的式(I)的双-盐酸盐多晶型I：

式(I)双-盐酸盐多晶型I：(a)为三水合物；且(b)其特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ±0.2°值处具有3个或更多个峰：5.89°、7.77°、8.31°、11.80°、16.68°、23.22°、23.69°、26.89°、27.51°和29.53°。

在一些其它实施方案中，提供药物组合物，其包含本发明的式(I)盐和结晶型的任一种以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一些其它实施方案中，提供一种用于预防或治疗哺乳动物中的细胞生长异常疾病的方法，其中所述细胞生长异常疾病由蛋白激酶异常活化引起。该方法包括向哺乳动物给药药物组合物，其包含本发明的式(I)盐和结晶型的任一种以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些此类实施方案中，哺乳动物为人。

在一些其它实施方案中，提供一种制备式(I)的结晶盐形式的方法。该方法包括以下步骤：(a)向式(I)的化合物的所述游离碱添加有机溶剂，以形成掺合物；(b)将2至3当量的酸添加至在步骤(a)中所得的掺合物中的每当量的式(I)游离碱中，以形成含固体式(I)结晶盐的浆液；和(c)从所述浆液中分离固体式(I)结晶盐。所述酸选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、甲磺酸盐及其混合物。

在一些其它实施方案中，提供一种制备结晶的式(I)的双-盐酸盐多晶型I或型V的方法。该方法包括：(a)将式(I)游离碱与溶剂掺混；(b)将相对于每当量的式(I)而言约2至约3当量的盐酸添加至所述掺合物中，以形成包含固体结晶的式(I)双-盐酸盐的浆液；(c)从所述浆液中分离固体结晶的式(I)双-盐酸盐；和(d)干燥所述结晶的式(I)双-盐酸盐。当所述溶剂为乙醇时，将经干燥的结晶的式(I)双-盐酸盐暴露于包含水蒸气的空气中，且所得多晶型为所述型I多晶型。当所述溶剂为二甲基甲酰胺(“DMF”)时，所得多晶型为所述型V多晶型。

在一些其它实施方案中，提供一种制备结晶的式(I)的双-盐酸盐多晶型I的方法。该方法包括：(a)用乙醇掺混式(I)游离碱；(b)将相对于每当量的式(I)而言约2至约3当量的盐酸添加至所述掺合物中，以形成包含固体结晶的式(I)双-盐酸盐的浆液；(c)从所述浆液中分离固体结晶的式(I)双-盐酸盐；和(d)干燥所述结晶的式(I)双-盐酸盐。将经干燥的结晶的式(I)双-盐酸盐暴露于包含水蒸气的空气中，且所得多晶型为型I多晶型。

在一些其它实施方案中，式(I)的游离碱、盐和结晶型包括以下：结晶的双-盐酸盐多晶型I，其特征在于与图35一致的粉末X-射线衍射(“PXRD”)谱图；结晶的双-盐酸盐多晶型II，其特征在于与图14一致的PXRD谱图；结晶的双-盐酸盐多晶型III，其特征在于与图17一致的PXRD谱图；结晶的双-盐酸盐多晶型IV，其特征在于与图20一致的PXRD谱图；结晶的双-盐酸盐多晶型V，其特征在于与图21一致的PXRD谱图；结晶的双-盐酸盐多晶型VI，其特征在于与图22一致的PXRD谱图；结晶的双-硫酸氢盐多晶型，其特征在于与图4一致的PXRD谱图；结晶的双-对甲苯磺酸盐多晶型A，其特征在于与图26一致的PXRD谱图；结晶的双-对甲苯磺酸盐多晶型B，其特征在于与图27一致的PXRD谱图；结晶的双-乙磺酸盐多晶型，其特征在于与图28一致的PXRD谱图；结晶的双-甲磺酸盐多晶型，其特征在于与图7一致的PXRD谱图；以及结晶的游离碱，其特征在于与图29一致的PXRD谱图。

发明的有利效果

本发明提供具有改善的物理化学性质的式(I)的新的盐和结晶型，以及可再现地产生此类盐和结晶型的方法。

附图说明

图1是出于了关于结晶的式(I)双-盐酸盐的粉末X-射线衍射(“PXRD”)谱图。

图2出于了关于结晶的式(I)双-盐酸盐的差示扫描量热分析(“DSC”)图表。

图3出于了关于结晶的式(I)双-盐酸盐的动态蒸汽吸附(“DVS”)图表。

图4示出了结晶的式(I)双-硫酸氢盐的PXRD谱图。

图5示出了结晶的式(I)双-硫酸氢盐的DSC图表。

图6示出了结晶的式(I)双-硫酸氢盐的DVS图表。

图7示出了结晶的式(I)双-甲磺酸盐的PXRD谱图。

图8示出了结晶的式(I)双-苯磺酸盐的PXRD谱图。

图9示出了式(I)双-溴氢酸盐的PXRD谱图。

图10示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型I的DVS图表。

图11示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型I的DSC图表。

图12示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型I的DSC图表。

图13示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型I的DVS图表。

图14示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型II的PXRD谱图。

图15示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型II的DSC图表。

图16示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型II的DVS图表。

图17示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型III的PXRD谱图。

图18示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型III的DSC图表。

图19示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型III的DVS图表。

图20示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型IV的PXRD谱图。

图21示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型V的PXRD谱图。

图22示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型VI的PXRD谱图。

图23示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型VI的DSC图表。

图24示出了式(I)双-盐酸盐结晶的多晶型型I和VI的PXRD谱图。

图25示出了如本发明实施例所示的式(I)双-盐酸盐多晶型I向型II至VI或相反方向的相互转化、以及向无定形式(I)双-盐酸盐的转化。

图26示出了结晶的式(I)双-对甲苯磺酸盐型A多晶型的PXRD谱图。

图27示出了结晶的式(I)双-对甲苯磺酸盐型B多晶型的PXRD谱图。

图28示出了结晶的式(I)双-乙磺酸盐的PXRD谱图。

图29示出了结晶的式(I)游离碱的PXRD谱图。

图30示出了无定形式(I)游离碱的PXRD谱图。

图31示出了无定形式(I)双-盐酸盐的PXRD谱图。

图32示出了式(I)双-盐酸盐结晶的多晶型型I至VI以及关于无定形式(I)双-盐酸盐的PXRD谱图叠加图。

图33示出了暴露于20℃至30℃、60％相对湿度和不受光照的条件6个月、12个月和24个月时，结晶的式(I)双-盐酸盐型I的PXRD谱图。

图34示出了结晶的式(I)双-盐酸盐的PXRD谱图。

图35示出了式(I)双-盐酸盐结晶多晶型I的PXRD谱图。

具体实施方式

现将详细参考本发明的某些实施方案，其实施例在所附的结构和式中示出。尽管将结合所列举的实施方案来描述本发明，但应当理解的是，它们并不旨在将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所限定的本发明的范围内的替代、修改和等同形式。本领域技术人员将认识到许多与本文描述的方法或材料相似或等同的方法和材料，其可用于实施本发明。本发明决不限于所描述的方法和材料。若并入的文献、专利和类似材料中的一个或多个与本申请不同或矛盾，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等，则以本申请为准。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试中，但以下描述适合的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用整体并入本文。

与本发明一致，已发现与无定形形式和游离碱形式相比，式(I)的化合物的盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐及其结晶型具有改善的物理化学性质，包括例如长期稳定的维护而无需特殊的储存条件，以及优异的水溶性。

本发明提供式(I)的化合物的结晶型。本发明还进一步提供式(I)化合物的盐的多种结晶的多晶型形式。本发明更进一步提供用于制备式(I)的化合物的多种盐以及结晶的多晶型形式的方法。

除非另有定义，否则本文所用的包括技术和科学术语在内的所有术语具有与本发明所属领域的普通技术人员在上下文中通常理解的含义相同的含义。然而，除非另有说明，否则以下描述的术语在整个说明书中具有以下指示的含义：

如本文所用，术语“约”是指在特定值或范围的5％之内，且优选在1％至2％之内。例如，“约10％”是指9.5％至10.5％，且优选地为9.8％至10.2％。再例如，“约100℃”是指95℃至105℃，且优选地为98℃至102℃。

如本文所用，术语“游离碱”是指与任何其盐不同的母体式(I)的化合物。

如本文所用，术语“基本上纯的”是指式(I)化合物的任何其它形式的至少95％纯、优选99％纯，其中95％纯是指存在不超过5％的式(I)的化合物的任何其它形式(例如，其它结晶型或无定形形式)，而99％的纯是指存在不超过1％式(I)的化合物的任何其它形式。如本文所用，术语“基本上”是指以参考为基础的至少90％、至少95％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。

如本文所用，“多晶型”或“多态性”是指物质以一种以上的晶体形式存在的能力，其中特定物质的不同晶体形式被称为“多晶型”。通常认为，多态性可受物质分子改变其构象或形成不同的分子间或分子内相互作用(特别是氢键)的能力的影响，这反映在多晶型的晶格中的不同原子排布上。物质的不同多晶型可拥有不同的晶格能，因此，在固态下，它们可显示出不同的物理特性，例如但不限于形式、密度、熔点、颜色、稳定性、溶解度以及溶出速率，这反过来可能会影响诸如但不限于给定多晶型的稳定性、溶出速率和/或生物利用度及其作为药物和药物组合物的适用性等性质。

如本文所用，关于式(I)的盐，术语双-(例如，双-盐酸盐)、2-(例如，2HCl)和二-(例如，二盐酸盐)可互换使用。例如，如本文所用，双-盐酸盐，双-氯化物和二盐酸盐具有相同的含义。

结晶型可通过在结晶型上测量的PXRD谱图中可观察到的峰的存在来表征。针对本文报道的盐和结晶型测量或计算的PXRD谱图表示可与其它实验确定的谱图进行比较以找到匹配的指纹。通过实验确定的PXRD图谱与本文报道的结晶型的PXRD图谱重叠或匹配，来确定各种结晶型的身份。在各种实施方案中，盐和晶体形式由PXRD峰表征。因此，在各种实施方案中，盐或结晶型的特征在于，与各自的PXRD谱图的以下匹配：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个峰；2个或更多个峰；3个或更多个峰；4个或更多个峰；5个或更多个峰等。在一些实施方案中，盐或晶体形式的特征可在于，匹配具有约5％或更高或约10％或更高的相对强度(I/Io)的峰，其中I指每个峰的强度，而Io指最高峰的强度。

除非另有说明，否则对于本领域技术人员应明显的是，本发明中报道的来自PXRD研究的峰的值与该领域中通常可观察到的实验误差有关。具体地，除非另有说明，否则峰被解释为位于本文报道的值的±0.5°内，或更具体地，峰被解释为位于本文报道的值的±0.2°内。

在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物的任何盐或结晶型的结晶度百分比可相对于式(I)的化合物的总量而变化。特别地，某些实施方案提供了式(I)化合物的盐或结晶型的结晶度百分比为至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。在一些实施方案中，结晶度百分比可为基本上100％，其中基本上100％表明式(I)化合物的全部量看起来是可使用本领域已知的方法确定的最好的结晶。因此，式(I)化合物的药物组合物和治疗有效量可包括结晶度变化的量。这些包括其中式(I)的化合物以各种制剂和固体形式用作活性药物成分(API)的情况，包括随后将一定量的固体形式的式(I)化合物溶解、部分溶解或悬浮或分散在液体中的情况。

式(I)的化合物的盐

在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的盐。

式(I)游离碱难溶于水，其溶解度小于0.4μg/mL。游离碱化合物的盐形式可能会改善水溶性。盐形式还应具有药物应用所需的总体物理化学性质，例如但不限于制备特定结晶的多晶型的可再现性、高度结晶性、结晶型的稳定性、化学稳定性和低吸湿性。

可根据WO 2013/100632中描述的方法来制备式(I)的化合物游离碱，通过引用其整体并入本文。

对于鉴定适当的式(I)的化合物的盐的类型，使用根据各种条件和程序的各种酸和溶剂来制备式(I)的化合物游离碱的盐，并评估所得盐的物理化学性质。在一些实施方案中，式(I)盐包括盐酸盐(盐酸盐)、硫酸盐(硫酸氢盐)、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、乙磺酸盐(乙磺酸盐)和甲磺酸盐(甲磺酸盐)。

在一些实施方案中，式(I)的盐选自盐酸盐、硫酸氢盐、对甲苯磺酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐。

在一些实施方案中，式(I)盐选自双-盐酸盐、双-硫酸氢盐、双-对甲苯磺酸盐、双-乙磺酸盐和双-甲磺酸盐。

在一个实施方案中，式(I)盐为双-盐酸盐。在另一个实施方案中，式(I)盐为双-硫酸氢盐。在另一个实施方案中，式(I)盐为双-对甲苯磺酸盐。在另一个实施方案中，式(I)盐为双-乙磺酸盐。在另一个实施方案中，式(I)盐为双-甲磺酸盐。

在一些实施方案中，式(I)盐为无定形形式。在一些实施方案中，式(I)盐为结晶型。在一些实施方案中，式(I)盐为无定形和结晶型的混合物。

式(I)的化合物及其盐的结晶型

在一些实施方案中，提供结晶的式(I)的化合物及其盐。根据迄今为止的实验，相对于游离碱形式和无定形形式，式(I)的盐的结晶型提供改善的物理化学性质。

在一些实施方案中，式(I)的化合物的结晶型为游离碱。在一些实施方案中，游离碱的特征在于与图29一致的PXRD谱图。在一些此类实施方案中，游离碱的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6或7个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为4.6°、9.2°、12.7°、13.8°、25.9°、26.5°和27.0°的那些。在一些实施方案中，游离碱的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4或5个峰，或3个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为9.2°、12.7°、13.8°、25.9°和27.0°的那些峰。

在一些其它实施方案中，式(I)的化合物的结晶型为盐。在一些此类实施方案中，盐选自盐酸盐、硫酸氢盐、对甲苯磺酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐。在一些此类实施方案中，盐选自双-盐酸盐、双-硫酸氢盐、双-对甲苯磺酸盐、双-乙磺酸盐、双-甲磺酸盐以及双-苯磺酸盐。

在本发明的一个实施方案中，提供多种式(I)的化合物的盐酸盐的结晶型。

在一些实施方案中，式(I)盐为双-盐酸盐多晶型I，其特征在于与图35一致的PXRD谱图。在一些此类实施方案中，双-盐酸盐多晶型I的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.89°、7.77°、8.31°、11.80°、16.68°、23.22°、23.69°、26.89°、27.51°、28.29°和29.53°的那些峰。在一些此类实施方案中，双-盐酸盐多晶型I的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7或8个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.89°、7.77°、8.31°、11.80°、16.68°、23.69°、26.89°和27.51的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型I的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4或5个峰，或3个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.89°、7.77°、8.31°、16.68°和26.89°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型I的特征在于，其PXRD谱图包含1、2或3个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.89°、7.77°和8.31°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型I的特征在于，其峰在衍射角2θ±0.2°值为5.89°、7.77°、8.31°、11.80°、16.68°、23.22°、23.69°、26.89°、27.51°、28.29°和29.53°处具有I/Io比率等于或大于10％。

在一些实施方案中，结晶的式(I)双-盐酸盐多晶型I为三水合物。

在一些实施方案中，式(I)盐为双-盐酸盐多晶型II，其特征在于与图14一致的PXRD谱图。在一些此类实施方案中，双-盐酸盐多晶型II的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8或9个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.19°、6.55°、7.00°、9.01°、9.85°、11.64°、12.86°、14.05°和25.31°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型II的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4或5个峰，或3个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.19°、6.55°、7.00°、9.01°和12.86°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型II的特征在于，其PXRD谱图包含1、2或3个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.19°、6.55°和7.00°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型II的特征在于，其峰在衍射角2θ±0.2°值为6.19°、6.55°、7.00°、9.01°、9.85°、11.64°、12.86°、14.05°和25.31°处具有I/Io比率等于或大于10％。

在一些实施方案中，式(I)盐为双-盐酸盐多晶型III，其特征在于与图17一致的PXRD谱图。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型III的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.01°、9.00°、11.47°、12.05°、14.48°、16.33°、16.83°、18.13°、19.01°、19.26°、22.63°、23.10°、24.51°±0.2°、25.31°、25.94°、26.51°、27.10°、28.12°、30.44°和31.25°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型III的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.01°、9.00°、11.47°、16.33°、18.13°、22.63°、23.10°、25.94°、27.10°和30.44°的那些峰。在一些此类实施方案中，双-盐酸盐多晶型III的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.01°、9.00°、11.47°、14.48°、16.33°、18.13°、22.63°、23.10°、27.10°和30.47°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型III的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4或5个峰，或3个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.01°、9.00°、11.47°、16.33°和23.10°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型III的特征在于，其PXRD谱图包含1、2或3个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为9.00°、11.47°和6.33°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型III的特征在于，其峰在衍射角2θ±0.2°值为6.01°、9.00°、11.47°、12.05°、14.48°、16.33°、16.83°、18.13°、19.01°、19.26°、22.63°、23.10°、24.51°、25.31°、25.94°、26.51°、27.10°、28.12°、30.47°和31.25°处具有I/Io比率等于或大于10％。

在一些实施方案中，式(I)盐为双-盐酸盐多晶型IV，其特征在于与图20一致的PXRD谱图。在一些此类实施方案中，双-盐酸盐多晶型IV的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.56°、6.64°、7.15°、9.07°、11.22°、11.76°、12.12°、13.30°、14.28°、15.57°、17.26°、18.25°、22.26°、22.95°、23.69°、24.77°、25.06°、25.88°、28.20°、29.92°、31.33°和34.17°的那些峰。在一些此类实施方案中，双-盐酸盐多晶型IV的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.64°、7.15°、9.07°、11.22°、11.76°、13.30°、22.95°、23.69°、24.77°、25.06°、28.20°和29.92°的那些峰。在一些此类实施方案中，双-盐酸盐多晶型IV的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.64°、7.15°、9.07°、11.22°、11.76°、13.30°、22.95°、23.69°、24.77°和25.06°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型IV的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4或5个峰，或3个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.64°、9.07°、11.22°、11.76°和13.30°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型IV的特征在于，其PXRD谱图包含1、2或3个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.64°、11.22°和11.76°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型IV的特征在于，其峰在衍射角2θ±0.2°值为5.56°、6.64°、7.15°、9.07°、11.22°、11.76°、12.12°、13.30°、14.28°、15.57°、17.26°、18.2°、22.3°、22.9°、23.7°、24.8°、25.1°、25.9°、28.2°、29.9°、31.3°和34.2°(2θ±0.2°)处具有I/Io比率等于或大于10％。

在一些实施方案中，式(I)盐为双-盐酸盐多晶型V，其特征在于与图21一致的PXRD谱图。在一些此类实施方案中，双-盐酸盐多晶型V的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.44°、6.58°、7.48°、9.22°、10.84°、11.47°、12.45°、13.17°、16.61°、17.18°、17.92°、18.52°、22.21°、23.07°、23.84°、24.70°、25.37°、26.08°、27.33°、29.12°、31.02°、31.43°、34.65°和37.46°的那些峰。在一些此类实施方案中，双-盐酸盐多晶型V的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.58°、7.48°、9.22°、10.84°、11.47°、13.17°、16.61°、17.18°、18.52°、22.21°、23.07°、23.84°、24.70°、25.37°、26.08°、27.33°和29.12°的那些峰。在一些此类实施方案中，双-盐酸盐多晶型V的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.58°、7.48°、9.22°、10.84°、11.47°、13.17°、17.18°、18.52°、23.07°、23.84°、24.70°、25.37°和27.33°的那些峰。在一些此类实施方案中，双-盐酸盐多晶型V的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.58°±0.2°、7.48°±0.2°、9.22°±0.2°、10.84°±0.2°、11.47°±0.2°、13.17°±0.2°、17.18°±0.2°、23.07°±0.2°、24.70°±0.2°和27.33°±0.2°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型V的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4或5个峰，或3个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.58°、7.48°、11.47°、13.17°和23.07°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型V的特征在于，其PXRD谱图包含1、2或3个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.58°、7.48°和11.47°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型II的特征在于，其峰在衍射角2θ±0.2°值为5.44°、6.58°、7.48°、9.22°、10.84°、11.47°、12.45°、13.17°、16.61°、17.18°、17.92°、18.52°、22.21°、23.07°、23.84°、24.70°、25.37°、26.08°、27.33°、29.12°、31.02°、31.43°、34.65°和37.46°处具有I/Io比率等于或大于10％。

在一些实施方案中，式(I)盐为双-盐酸盐多晶型VI，其特征在于与图22一致的PXRD谱图。在一些此类实施方案中，双-盐酸盐多晶型VI的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7或8个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.86°、8.47°、8.90°、12.10°、14.00°、16.30°、16.71°和23.49°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型VI的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4或5个峰，或3个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.86°、8.47°、8.90°、12.10°和23.49°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型VI的特征在于，其PXRD谱图包含1、2或3个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.86°、8.47°和8.90°的那些峰。在一些实施方案中，双-盐酸盐多晶型VI的特征在于，其峰在衍射角2θ±0.2°值为8.5°和8.9°处具有I/Io比率等于或大于10％。

在一些实施方案中，式(I)盐为双-硫酸氢盐，其特征在于与图4一致的PXRD谱图。在一些此类实施方案中，式(I)双-硫酸氢盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7或8个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.7°、7.4°、7.9°、9.4°、11.5°、13.7°、15.0°、15.9°、16.9°、17.7°、18.5°、18.9°、20.3°、20.9°、21.6°、22.4°、22.9°、23.3°、24.0°、24.4°、24.6°、25.3°、25.9°、26.5°、27.3°、28.7°和33.7°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-硫酸氢盐的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7或8个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.7°、7.4°、7.9°、11.5°、13.7°、15.0°、15.9°、18.5°、18.9°、20.3°、20.9°、21.6°、22.4°、22.9°、23.3°、24.0°、24.4°、24.6°、25.3°、25.9°、26.5°和27.3°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-硫酸氢盐的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7或8个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为7.4°、7.9°、11.5°、15.0°、15.9°、18.5°、18.9°、22.4°、22.9°、24.0°、24.4°、24.6°、25.3°和25.9°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-硫酸氢盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7或8个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为7.4°、7.9°、15.0°、15.9°、18.5°、22.4°、24.0°、24.4°、25.3°和25.9°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-硫酸氢盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4或5个峰，或3个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为7.9°、15.0°、15.9°、18.5°和25.9°的那些峰。在一些实施方案中，双-硫酸氢盐的特征在于，其峰在衍射角2θ±0.2°值为5.7°、7.4°、7.9°、9.4°、11.5°、13.7°、15.0°、15.9°、16.9°、17.7°、18.5°、18.9°、20.3°、20.9°、21.6°、22.4°、22.9°、23.3°、24.0°、24.4°、24.6°、25.3°、25.9°、26.5°、27.3°、28.7°和33.7°处具有I/Io比率等于或大于10％。

在一些实施方案中，式(I)盐为双-对甲苯磺酸盐型A多晶型，其特征在于与图26一致的PXRD谱图。在一些此类实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型A多晶型的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为3.2°、4.5°、7.7°、8.4°、9.0°、11.7°、13.2°、13.6°、14.1°、15.3°、15.8°、16.7°、17.4°、18.8°、19.9°、21.7°、21.9°、22.3°、23.0°、23.5°、24.6°、24.7°、25.6°、27.4°和29.0°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型A多晶型的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为3.2°、4.5°、7.7°、8.4°、11.7°、13.2°、13.6°、14.1°、15.3°、15.8°、17.4°、18.8°、21.7°、21.9°、22.3°、23.0°、23.5°、24.6°、24.7°、25.6°、27.4°和29.0°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型A多晶型的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为4.5°、14.1°、15.3°、17.4°、21.7°、21.9°、22.3°、23.0°、24.6°、24.7°、25.6°和27.4°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型A多晶型的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7或8个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为4.5°、14.1°、15.3°、17.4°、21.7°、21.9°、23.0°、24.6°、24.7°和25.6°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型A多晶型的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7或8个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为4.5°、15.3°、17.4°、21.7°、21.9°、23.0°、24.6°和24.7°的那些峰。在一些实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型A多晶型的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4或5个峰，或3个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为4.5°、15.3°、17.4°、21.7°和21.9°的那些峰。在一些实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型A多晶型的特征在于，其PXRD谱图包含1、2或3个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为4.5°、15.3°和21.7°的那些峰。在一些实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型A多晶型的特征在于，其峰在衍射角2θ±0.2°值为3.2°、4.5°、7.7°、8.4°、9.0°、11.7°、13.2°、13.6°、14.1°、15.3°、15.8°、16.7°、17.4°、18.8°、19.9°、21.7°、21.9°、22.3°、23.0°、23.5°、24.6°、24.7°、25.6°、27.4°和29.0°处具有I/Io比率等于或大于10％。

在一些实施方案中，式(I)盐为双-对甲苯磺酸盐型B多晶型，其特征在于与图27一致的PXRD谱图。在一些此类实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型B多晶型的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.7°、7.8°、9.3°、11.4°、11.6°、12.5°、12.9°、13.2°、14.0°、15.0°、15.8°、16.0°、17.0°、17.5°、18.8°、19.2°、19.8°、20.5°、21.0°、21.4°、21.9°、22.4°、22.8°、23.4°、24.2°、24.9°、26.2°、27.2°、28.1°、29.1°和31.6°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型B多晶型的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.7°、7.8°、11.4°、11.6°、12.9°、13.2°、14.0°、15.0°、15.8°、16.0°、17.0°、17.5°、18.8°、19.2°、19.8°、20.5°、21.4°、21.9°、22.4°、22.8°、23.4°、24.9°、26.2°、27.2°和29.1°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型B多晶型的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7或8个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.7°、7.8°、11.6°、13.2°、15.8°、16.0°、17.0°、17.5°、18.8°、19.2°、22.4°、22.8°、23.4°、24.9°和26.2°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型B多晶型的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7或8个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.7°、11.6°、13.2°、15.8°、17.0°、18.8°、19.2°、22.4°、23.4°和26.2°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型B多晶型的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7或8个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.7°、11.6°、15.8°、17.0°、19.2°、22.4°、23.4°和26.2°的那些峰。在一些实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型B多晶型的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4或5个峰，或3个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.7°、11.6°、15.8°、17.0°和22.4°的那些峰。在一些实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型B多晶型的特征在于，其PXRD谱图包含1、2或3个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.7°、11.6°和22.4°的那些峰。在一些实施方案中，式(I)双-对甲苯磺酸盐型B多晶型的特征在于，其峰在衍射角2θ±0.2°值为5.7°、7.8°、9.3°、11.4°、11.6°、12.5°、12.9°、13.2°、14.0°、15.0°、15.8°、16.0°、17.0°、17.5°、18.8°、19.2°、19.8°、20.5°、21.0°、21.4°、21.9°、22.4°、22.8°、23.4°、24.2°、24.9°、26.2°、27.2°、28.1°、29.1°和31.6°处具有I/Io比率等于或大于10％。

在一些实施方案中，式(I)盐为双-乙磺酸盐，其特征在于与图28一致的PXRD谱图。在一些此类实施方案中，式(I)双-乙磺酸盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.7°、6.8°、7.4°、11.5°、14.8°、15.2°、17.6°、18.4°、20.2°、20.5°、22.1°、22.3°、23.2°、23.6°、23.8°、25.2°、25.6°、25.8°、26.4°、27.5°、28.1°和28.8°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-乙磺酸盐的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.8°、7.4°、14.8°、15.2°、18.4°、20.5°、22.3°、25.2°、25.6°和26.4°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-乙磺酸盐的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4或5个峰，或3个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.8°、7.4°、14.8°、15.2°和20.5°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-乙磺酸盐的特征在于，其PXRD谱图包含1、2或3个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为6.8°、7.4°和14.8°的那些峰。在一些实施方案中，式(I)双-乙磺酸盐的特征在于，其峰在衍射角2θ±0.2°值为5.7°、6.8°、7.4°、11.5°、14.8°、15.2°、17.6°、18.4°、20.2°、20.5°、22.1°、22.3°、23.2°、23.6°、23.8°、25.2°、25.6°、25.8°、26.4°、27.5°、28.1°和28.8°处具有I/Io比率等于或大于10％。

在一些实施方案中，式(I)盐为双-甲磺酸盐，其特征在于与图7一致的PXRD谱图。在一些此类实施方案中，式(I)双-甲磺酸盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为5.6°、7.1°、7.6°、11.4°、15.1°、15.4°、16.6°、18.2°、20.4°、21.5°、22.3°、22.7°、23.1°、24.4°、24.9°和25.6°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-甲磺酸盐的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为7.1°、7.6°、11.4°、15.1°、15.4°、18.2°、21.5°、23.1°、24.4°、24.9°和25.6°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-甲磺酸盐的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为7.1°、7.6°、15.1°、15.4°、18.2°、21.5°、23.1°、24.4°、24.9°和25.6°的峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-甲磺酸盐的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4、5或6个峰，3个或更多个峰，或5个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为7.1°、7.6°、15.4°、18.2°、21.5°和23.1°的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-甲磺酸盐的特征在于，其PXRD谱图包含1、2、3、4或5个峰，或3个或更多个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为7.1°、7.6°、15.4°、18.2°和23.1的那些峰。在一些此类实施方案中，式(I)双-甲磺酸盐的特征在于，其PXRD谱图包含1、2或3个峰，所述峰选自在衍射角2θ±0.2°处值为7.1°、7.6°和15.4°的那些峰。在一些实施方案中，式(I)双-甲磺酸盐的特征在于，其峰在衍射角2θ±0.2°值为5.6°、7.1°、7.6°、11.4°、15.1°、15.4°、16.6°、18.2°、20.4°、21.5°、22.3°、22.7°、23.1°、24.4°、24.9°和25.6°处具有I/Io比率等于或大于10％。

制备式(I)的化合物及其盐的结晶型

在一些实施方案中，式(I)的结晶酸盐形式可通过包括以下步骤的方法制备：(a)合并有机溶剂和式(I)的化合物的游离碱，以形成掺合物；(b)将相对于每当量的式(I)而言的2至3当量的酸添加至步骤(a)所得的掺合物中，以形成包含固体结晶的式(I)盐的浆液；且(c)从所述浆液中分离结晶的式(I)盐。任选地将盐干燥。

在一些实施方案中，酸选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、甲磺酸、苯磺酸及其混合物。

在一些实施方案中，有机溶剂基本上是无水的。有机溶剂的实例包括，例如但不限于，甲醇、乙醇、四氢呋喃(“THF”)、异丙醇(“IPA”)、DMF、丙酮、乙酸乙酯、乙腈(“ACN”)、甲基乙基酮及其组合。在一些实施方案中，溶剂可进一步包含水。

在一些实施方案中，溶剂和式(I)的掺合物为溶液。在一些实施方案中，溶剂和式(I)的掺合物为悬浮液或浆液。在此类实施方案中，溶剂的最小量是式(I)的化合物的游离碱或其盐在适合的温度(例如，在回流下)可溶的量或为可在所需温度搅拌悬浮液的量。溶剂的最大量没有严格限制，并且是导致式(I)或其盐的浓度适合于产生实际产率和可接受的结晶产物纯度的溶剂量。

酸与式(I)的化合物的当量比率为约2、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9或约3.0，以及其范围，例如约2至约3、约2至约2.5或约2.2至约2.3。

式(I)的化合物的双-盐酸盐的结晶型可由包括以下步骤的方法制备。将式(I)游离碱与溶剂掺混，以形成掺合物。掺合物可适当地为浆液或溶液。在一些方面中，掺合物可被加热。在一些方面中，掺合物可被加热至回流。将相对于每当量的式(I)而言的约2至约3当量的盐酸添加至掺合物中，以形成包含固体结晶的式(I)双-盐酸盐的浆液。在一些方面中，浆液可被冷却，例如冷却至低于约25℃，以促进式(I)双-盐酸盐的结晶。可通过本领域已知的手段将固体结晶的式(I)双-盐酸盐从浆液中分离，例如过滤或离心。分离的结晶的式(I)双-盐酸盐可任选地被洗涤以移除杂质。然后，可通过本领域已知的手段将晶体干燥，包括，例如真空炉干燥或流化床干燥。

在一些实施方案中，有机溶剂选自甲醇、乙醇及其混合物。在此方面中，经干燥的结晶的式(I)双-盐酸盐型(I)通过暴露于包含水蒸气的空气中来水合。在一些方面中，结晶的式(I)双-盐酸盐多晶型I为三水合物。

在一些特定的实施方案中，式(I)游离碱可任选地与醇溶剂掺混，以形成溶液然后过滤。在一些方面中，所述溶剂为乙醇或甲醇，或为甲醇。溶液中式(I)游离碱的浓度适当地为约1g/L至约25g/L、约5g/L至约20g/L或约10g/L。选择温度以获得式(I)游离碱的浓度的溶液，例如高于30℃，例如约35℃至约60℃或约35℃至约50℃。可任选地在搅拌下将活性炭添加至掺合物中。然后过滤掺合物，任选地通过例如

(硅藻土)的助滤剂。然后可浓缩滤液，例如通过蒸发，以形成式(I)游离碱残余物。然后将残余物悬浮于乙醇中。在一些方面中，乙醇为水性乙醇。在一些方面中，水性醇为约70％乙醇至约90％乙醇，例如约80％乙醇。悬浮液中的式(I)游离碱含量适当地为约10g/L至约150g/L、约25g/L至约75g/L或约50g/L。将盐酸添加至悬浮液中，以形成如本文其它地方所述的掺合物，其中酸与式(I)游离碱的当量比率例如为约2至约3、约2至约2.5或约2.2至约2.3。将掺合物加热并搅拌，例如加热至回流，并停留足够长的时候以基本上完成式(I)游离碱至式(I)双-盐酸盐的转化。然后将掺合物冷却，例如冷却至低于约35℃，并将式(I)双-盐酸盐型I分离，例如通过过滤分离。将式(I)双-盐酸盐型I在适当的温度真空干燥，例如约40℃至约60℃。经干燥的固体可任选地被研磨或磨碎。然后将经干燥的固体暴露于包含水蒸气的空气中，以形成经水合的式(I)双-盐酸盐结晶多晶型I。湿润条件适当地为约30℃至约50℃，并暴露于约50％RH至约95％RH、约60％RH至约90％RH或约70％RH至约80％RH的空气中。

在一些实施方案中，有机溶剂为DMF，且经干燥的结晶的式(I)双-盐酸盐为多晶型V。在此类实施方案中，式(I)游离碱与DMF合并，以形成含式(I)含量为约10g/L至约200g/L、约25g/L至约150g/L或约50g/L至约75g/L的悬浮液。将悬浮液加热以形成溶液。在一些方面中，温度大于100℃，例如约120℃、约140℃或回流温度。将盐酸以如本文其它地方所述的酸与式(I)游离碱的当量比率添加至溶液中，以形成包含固体结晶的式(I)双-盐酸盐型V的悬浮液。在一些方面中，在添加酸之前将溶液冷却至低于100℃，例如约80℃。然后将悬浮液在搅拌下冷却并老化，例如在低于约30℃持续至少1小时，并将式(I)双-盐酸盐多晶型V分离，例如通过过滤分离。将式(I)双-盐酸盐型V在适当的温度真空干燥，例如约40℃至约60℃。经干燥的固体可任选地被研磨或磨碎。

可从结晶型I制备式(I)双-盐酸盐的多种结晶型，包括结晶型II、结晶型III、结晶型IV和结晶型VI。

图25示出并总结了式(I)的化合物的双-盐酸盐的多晶型之间的相互转化。结晶型II、型III、型IV和无定形形式可通过结晶型I的重结晶制备。结晶型V可从式(I)的化合物的游离碱制备。结晶型VI可通过吸水(例如，大于60％的相对湿度)被转化为结晶型I。在约80％乙醇中回流的相同条件下，式(I)的所有其它结晶型可被转化为结晶型I。

在一些实施方案中，式(I)双-盐酸盐多晶型II可从型I制备。在一些此类实施方案中，将型I的式(I)双-盐酸盐与甲醇和THF合并，然后加热、冷却并干燥以生成型II。甲醇/THF中型I的浓度适当地为约5g/L至约100g/L、约10g/L至约50g/L或约10g/L至约30g/L。甲醇与THF的体积比率适当地为约1.5∶1至约0.25∶1、约1∶1至约0.5∶1或约0.75∶1至约0.5∶1。温度适当地为至少60℃或回流。然后将掺合物在搅拌下冷却并老化，例如在低于约30℃持续至少1小时，并将式(I)双-盐酸盐多晶型II分离，例如通过过滤分离。将型II多晶型在适当的温度真空干燥，例如约40℃至约60℃。经干燥的固体可任选地被研磨或磨碎。然后将经干燥的固体暴露于包含水蒸气的空气中，以形成经水合的型II。湿润条件适当地为约15℃至约50℃或约15℃至约35℃，并暴露于约40％RH至约90％RH、约40％RH至约80％RH或约50％RH至约70％RH的空气中。如本文关于制备型I的其它地方所述，通过在水性乙醇中加热、分离、干燥并加湿，型I可从型II中再生。

在一些实施方案中，式(I)双.-盐酸盐多晶型III可从型I制备。在一些此类实施方案中，型I的式(I)双.-盐酸盐与甲醇和IPA合并，然后加热、冷却并干燥以生成型II。甲醇/IPA中型I的浓度适当地为约5g/L至约100g/L、约10g/L至约50g/L或约10g/L至约30g/L.。甲醇与IPA的体积比率适当地为约1.5∶1至约0.25∶1、约1∶1至约0.5∶1或约0.75∶1至约0.5∶1。温度适当地为至少60℃或回流。然后将掺合物在搅拌下冷却并老化，例如在低于约30℃持续至少1小时，并将式(I)双-盐酸盐多晶型III分离，例如通过过滤分离。将型III多晶型在适当的温度真空干燥，例如约40℃至约60℃。经干燥的固体可任选地被研磨或磨碎。然后将经干燥的固体暴露于包含水蒸气的空气中，以形成经水合的型III。湿润条件适当地为约15℃至约50℃或约15℃至约35℃，并暴露于约40％RH至约90％RH、约40％RH至约80％RH或约50％RH至约70％RH的空气中。如本文关于制备型I的其它地方所述，通过在水性乙醇中加热、分离、干燥并加湿，型I可从型III中再生。

在一些实施方案中，式(I)双-盐酸盐多晶型IV可从型I制备。在一些此类实施方案中，型I的式(I)双-盐酸盐与DMF合并，然后加热以形成溶液，冷却并干燥以生成型IV。在DMF中型I的浓度适当地为约25g/L至约250g/L、约50g/L至约150g/L或约75g/L至约125g/L。在至少130℃或回流的适当的温度形成溶液，以形成溶液。然后将掺合物在搅拌下冷却并老化，例如在低于约30℃持续至少1小时。可任选地添加晶种，例如在冷却期间或在冷却以后。将式(I)双-盐酸盐多晶型IV分离，例如通过过滤分离。将型IV多晶型在适当的温度真空干燥，例如约40℃至约60℃。经干燥的固体可任选地被研磨或磨碎。如本文关于制备型I的其它地方所述，通过在水性乙醇中加热、分离、干燥并加湿，型I可从型IV中再生。

在一些实施方案中，式(I)双-盐酸盐多晶型VI可从型I制备。在一些此类实施方案中，将型I的式(I)双-盐酸盐在适当的温度真空干燥，例如约40℃至约60℃。经干燥的固体可任选地被研磨或磨碎。在一些方面中，通过在适当的约15℃至约35℃的加湿条件下的水合，并暴露于约40％RH至约90％RH、约40％RH至约80％RH或约50％RH至约70％RH的空气中，型I可从型VI中再生。在一些其它的方面，通过在适当的约15℃至约30℃的加湿条件下的水合，并暴露于约10％RH至约50％RH或约10％RH至约30％RH的空气中持续至少1天时间，型I可从型VI中再生。

在一些实施方案中，无定形式(I)双-盐酸盐可从结晶的式(I)双-盐酸盐(例如，型I)制备。将双-盐酸盐与约50g/L至约400g/L、约100g/L至约300g/L或约150g/L至约250g/L浓度的DMSO合并，然后混合加热至至少100℃，至少110℃或至少120℃。以形成溶液。将溶液冷却至低于35℃，然后添加抗溶剂(例如，丙酮)以形成无定形式(I)双-盐酸盐的浆液。丙酮与DMSO的体积比率适当地为至少0.5∶1、至少1∶1或至少2∶1。将无定形式(I)双-盐酸盐分离，例如通过过滤并在适当的温度真空干燥，例如约40℃至约60℃。经干燥的固体可任选地被研磨或磨碎。

在一些实施方案中，结晶的式(I)双-硫酸氢盐可从式(I)游离碱制备。在此类实施方案中，将式(I)游离碱与醇溶剂(例如，甲醇)合并，以形成适当浓度为约10g/L至约150g/L、约20g/L至约100g/L或约25g/L至约75g/L的掺合物。在一些方面中，甲醇为水性甲醇，其甲醇含量为约70％至约90％，例如约80％。将硫酸添加至所述掺合物中，以形成如本文其它地方所述的掺合物，其中酸与式(I)游离碱的当量比率为例如约2至约3、约2至约2.5或约2.2至约2.3。在一些方面中，反应可在环境温度进行。掺合物搅拌并停留足够长的时候以基本上完成在悬浮液中式(I)游离碱至固体式(I)双-硫酸氢盐的转化。将式(I)双-硫酸氢盐分离，例如通过过滤，并在适当的温度真空干燥，例如约40℃至约60℃。经干燥的固体可任选地被研磨或磨碎。

在一些实施方案中，结晶的式(I)双-对甲苯磺酸盐型A可从式(I)游离碱制备。在此类实施方案中，将式(I)游离碱与丙酮合并，以形成适当浓度为约10g/L至约150g/L、约20g/L至约100g/L或约25g/L至约75g/L的掺合物。将对甲苯磺酸添加至所述掺合物中，以形成如本文其它地方所述的掺合物，其中酸与式(I)游离碱的当量比率为例如约2至约3、约2至约2.5或约2.2至约2.3。在一些方面中，反应可在环境温度进行。掺合物搅拌并停留足够长的时候以基本上完成在悬浮液中式(I)游离碱至固体结晶的式(I)双-对甲苯磺酸盐型A的转化，分离盐，例如通过过滤分离，并在适当的温度真空干燥，例如约40℃至约60℃。经干燥的固体可任选地被研磨或磨碎。

在一些实施方案中，结晶的式(I)双-对甲苯磺酸盐型B可从式(I)游离碱制备。在此类实施方案中，将式(I)游离碱与ACN合并以形成适当浓度为约10g/L至约150g/L、约20g/L至约100g/L或约25g/L至约75g/L的掺合物。将对甲苯磺酸添加至所述掺合物中，以形成如本文其它地方所述的掺合物，其中酸与式(I)游离碱的当量比率为例如约2至约3、约2至约2.5或约2.2至约2.3。在一些方面中，反应可在环境温度进行。掺合物搅拌并停留足够长的时候以基本上完成在悬浮液中式(I)游离碱至固体结晶的式(I)双-对甲苯磺酸盐型B的转化，分离盐，例如通过过滤分离，并在适当的温度真空干燥，例如约40℃至约60℃。经干燥的固体可任选地被研磨或磨碎。

在一些实施方案中，结晶的式(I)双-乙磺酸盐可从式(I)游离碱制备。在此类实施方案中，将式(I)游离碱与醇溶剂(例如，乙醇)合并以形成适当浓度为约10g/L至约150g/L、约20g/L至约100g/L或约25g/L至约75g/L的掺合物。将乙磺酸添加至所述掺合物中，以形成如本文其它地方所述的掺合物，其中酸与式(I)游离碱的当量比率为例如约2至约3、约2至约2.5或约2.2至约2.3。在一些方面中，反应可在大于约70℃或回流的温度进行。掺合物搅拌并在低于约35℃的温度停留足够长的时候以基本上完成在悬浮液中式(I)游离碱至固体结晶的式(I)乙磺酸盐的转化，分离盐，例如通过过滤分离，并在适当的温度真空干燥，例如约40℃至约60℃。经干燥的固体可任选地被研磨或磨碎。

在一些实施方案中，结晶的式(I)双-甲磺酸盐可从式(I)游离碱制备。在此类实施方案中，将式(I)游离碱与醇溶剂(例如，乙醇)合并，以形成适当浓度为约10g/L至约150g/L、约20g/L至约100g/L或约25g/L至约75g/L的掺合物。将甲磺酸添加至所述掺合物中，以形成如本文其它地方所述的掺合物，其中酸与式(I)游离碱的当量比率为例如约2至约3、约2至约2.5或约2.2至约2.3。在一些方面中，反应可在大于约70℃或回流的温度进行。掺合物搅拌并在低于约35℃的温度停留足够长的时候以基本上完成在悬浮液中式(I)游离碱至固体结晶的式(I)甲磺酸盐的转化，分离盐，例如通过过滤分离，并在适当的温度真空干燥，例如约40℃至约60℃。经干燥的固体可任选地被研磨或磨碎。

医药用途和药物组合物

如WO 2013/100632中所公开，式(I)的化合物已显示出对预防或治疗由蛋白激酶的异常激活引起的细胞生长异常疾病有用。

在一个实施方案中，本发明进一步提供如本文所述的式(I)的化合物的盐、式(I)的化合物的盐的结晶型或式(I)的化合物的游离碱的结晶型，其用于通过抑制蛋白激酶的活性来预防或治疗细胞生长异常疾病。

在另一个实施方案中，本发明提供用于预防或治疗细胞生长异常疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的如本文所述的式(I)的化合物的盐或式(I)的化合物的盐的结晶型。

在另一个实施方案中，蛋白激酶选自ALK、AMPK、Aurora A、Aurora B、Aurora C、Axl、Blk、Bmx、BTK、CaMK、CDK2/cyclinE、CDK5/p25、CHK1、CK2、A-Raf、B-Raf、C-Raf、DDR1、DDR2、DMPK、EGFR1、Her2、Her4、EphA1、EphB1、FAK、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-1、Flt-3、Flt-4、Fms(CSF-1)、Fyn、GSK3β、HIPK1、IKKβ、IGFR-1R、IR、Itk、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、Met、MKK6、MLCK、NEK2、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PDGFRβ、PDK1、Pim-1、PKA、PKBα、PKCα、Plk1、Ret、ROCK-I、Rsk1、SAPK2a、SGK、Src、Syk、Tie-2、Tec、Trk和ZAP-70。

在另一个实施方案中，待预防或治疗的细胞生长异常疾病选自胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、子宫颈癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌、淋巴瘤、纤维性瘤、炎症、糖尿病、肥胖症、银屑病、类风湿性关节炎、血管瘤、急性和慢性肾病、冠状动脉再狭窄、自身免疫性疾病、哮喘、神经退行性疾病、急性感染和眼部疾病，其由血管生成引起。

在该实施方案中，式(I)的化合物的盐或式(I)的化合物的盐的结晶型可用于制备药物组合物，该药物组合物用于预防或治疗由蛋白质激酶异常激活引起的细胞生长异常疾病。药物组合物可用于预防或治疗与上述盐或盐的结晶型相同的疾病。

因此，本发明提供包含式(I)的化合物的盐(优选为结晶型)的药物组合物，或式(I)的化合物的游离碱的结晶型和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。药物组合物可用于预防或治疗由蛋白质激酶异常激活引起的细胞生长异常疾病。

式(I)化合物的盐的给药剂量，优选以结晶型或包含其的药物组合物的给药剂量，可根据要治疗的受试者、疾病的严重程度或受试者的健康状况、给药速率和医师决定变化，但通常可通过口服或肠道外给药途径、以10mg至2,000mg、优选50mg至1,000mg的基于式(I)的化合物的游离碱形式，每天1至4次或按开/关时间表向体重为例如70kg的人类受试者给药。在某些情况下，比上述剂量更低的剂量可能更合适，若不引起有害的副作用，并且在要明显增加剂量的情况下，则可给药比上述剂量更高的剂量，可每天分几次剂量、每次给药的剂量较少来给药。

根据本发明的药物组合物可以按照常规方法制成用于口服给药的各种制剂，例如片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、微乳剂，或用于肠道外给药。

药物组合物可包含任何常规的无毒、药学上可接受的赋形剂，包括载体、稀释剂、佐剂和媒剂。

当将本发明的药物组合物制成口服制剂时，所用的载体可包括例如但不限于纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石粉、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂及其组合。另外，当将药物组合物制成用于口服给药的制剂时，所用的稀释剂可包括例如但不限于乳糖、甘露醇、糖类、微晶纤维素、纤维素衍生物、玉米淀粉及其组合。用于口服给药的制剂还可包括例如但不限于聚合物(例如亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮)、抗氧化剂、防腐剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、加工助剂、制粒剂、分散剂、着色剂、调味剂。

可通过在适合的机器中将自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒压缩，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合来制备压制的片剂。模制片剂可通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕。片剂可不包衣或可通过已知技术包衣，包括微囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续作用。例如，可使用延时材料，例如单独使用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或与蜡一起使用，并任选地配制以提供活性成分从中的缓慢或受控释放。

当将本发明的药物组合物制成注射剂时，所用的载体可包括例如但不限于水、盐水、葡萄糖水溶液、糖状水溶液、醇、二醇(例如，聚乙二醇400)、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂及其组合。

当结合靶位于大脑中时，本发明的某些实施方案提供了能够穿过血脑屏障的式(I)化合物的形式。某些神经退行性疾病与血脑屏障渗透性的增加有关，因此式(I)的化合物可以很容易地引入大脑。当血脑屏障保持完整时，存在几种本领域已知的用于在其上转运分子的方法，包括但不限于物理方法，基于脂质的方法以及基于受体和通道的方法。

跨血脑屏障运输式(I)化合物的物理方法包括但不限于完全避开血脑屏障或通过在血脑屏障中形成开口来规避。

规避方法包括但不限于直接注射到大脑中(参见，例如，Papanastassiou等人，Gene Therapy 9：398-406，2002)、间质输注/对流增强递送(参见，例如，Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080，1994)，并且将递送装置植入脑中(参见，例如，Gill等人，Nature Med.9：589-595，2003；以及Gliadel Wafers^TM，Guildford)。

在屏障中形成开口的方法包括但不限于超声波(参见，例如，美国专利公开号2002/0038086)、渗透压(例如，通过施用高渗性甘露醇(Neuwelt，E.A.，Implication ofthe Blood-Brain Barrier and its Manipulation，Volumes 1 and 2，Plenum Press，N.Y.，1989))，以及通过例如缓激肽或透化剂A-7进行透化(例如，美国专利号5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。

跨血脑屏障转运式(I)的化合物的基于脂质的方法包括但不限于将式(I)的化合物包裹在与抗体结合片段偶联的脂质体中，该抗体结合片段与血脑屏障血管内皮上的受体结合(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0025313)，并将式(I)的化合物包被在低密度脂蛋白颗粒中(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见，例如美国专利申请公开号2004/0131692)。

跨血脑屏障转运式(I)化合物的基于受体和通道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻滞剂增加血脑屏障的渗透性(参见，例如，美国专利申请公开2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见，例如，美国专利申请公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运蛋白(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0073713)；用运铁蛋白包被式(I)的化合物并调节一种或多种运铁蛋白受体的活性(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0129186)，并将抗体阳离子化(参见，例如，美国专利号5,004,697)。

对于脑内使用，在某些实施方案中，尽管大剂量注射可被接受，药物组合物可通过输注到CNS的流体储库中而连续地给药。可将药物组合物给药至脑室中，或者引入CNS或脊髓液中。可通过使用留置导管以及例如泵的连续给药途径进行给药，或可通过诸如脑内植入缓释载体来进行给药。更具体地，药物组合物可通过慢性植入的插管或在渗透性微型泵的帮助下慢性注入而被注射。可用皮下泵通过小管递送蛋白至脑室。可以通过皮肤重新填充高度复杂的泵，并且可以在不进行手术干预的情况下设置其输送速率。涉及皮下泵装置或通过完全植入的药物输送系统进行连续脑室内灌注的适合给药方案和给药系统的实例是用于向阿尔茨海默氏病患者和帕金森氏病动物模型给药多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂的给药方案和给药系统，如Harbaugh，J.Neural Transm.Suppl.24：271，1987；和DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143，1987所述。

在下文中，将参考以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明目的，且本发明并不旨在被这些实施例限制。

PXRD的分析仪器及方法

使用D8 Advance(Bruker ASX，德国)分析仪在3°2θ至40°2θ范围内进行样品的PXRD分析。当给定样品的量小于100mg时，将约5mg至10mg的样品在载玻片上轻轻地加压，将载玻片安装在样品架上。当给定样品的量大于100mg时，将约100mg的样品在塑料样品架中轻轻压缩，以使样品表面变平并立即位于样品架水平面上。

测量如下进行。阳极材料(Kα)：Cu Kα

扫描范围：3°至40°。发生器设置：100mA，40.0kV。扫描速度：1秒/步。发散射狭缝：0.3°。防散射狭缝：0.3°。温度：20℃。步长：0.02°2θ。旋转：使用。测角仪半径：435毫米。

差示扫描量热分析(DSC)的分析仪器和方法

差示扫描量热仪(DSC)的分析是在STA-1000(Scinco，韩国)、在30℃至350℃进行的。称量5mg至10mg的样品，并将其添加到铝制DSC盘中，并用带孔的铝盖以非密封方式密封盘。然后，将样品以10℃/min的扫描速度从30℃加热至350℃，并在DSC中监测所产生的热流反应。

动态蒸汽吸附(DVS)的分析仪器和方法

动态蒸汽吸附(DVS)分析是在DVS Advantage(Surface测量系统，英国)分析仪中于25℃、相对湿度为0％至90％的条件下进行的。将10mg的样品放入金属丝网蒸汽吸附天平中，然后通过Surface测量系统连接到DVS Advantage动态蒸汽吸附天平上。使样品以10％的增量从0％到90％的相对湿度变化，在每个步骤中保持样品直到达到稳定的重量(步骤完成99.5％)。吸收循环完成后，使用相同的方法干燥样品，同时保持0％的相对湿度。记录在吸收/解吸循环中样品重量的变化(重复3次)，并测量样品的吸湿性。DVS等温线图在图1、3、6、10、13、16和19中示出，其中目标PP(％)是指相对湿度，“SORP”是指吸收，“DESORP”是指解吸。

实施例：制备式(I)的化合物的盐的结晶型

实施例1：式(I)盐的筛选

式(I)的多种盐形式从式(I)游离碱制备，并被水溶解度、PXRD、DSC、DVS和吸湿性表征。

实施例1A：评估式(I)双-盐酸盐的pKa值

式(I)双-盐酸盐如下所述制备。用GLpKa方法测量pKa值，并确定为3.86(pKa1)、4.73(pKa2)和10.30(pKa3)。基于这些pKa值，认为式(I)是弱碱性化合物。

实施例1B：制备和评估式(I)酸盐。

对于各种实施例1B盐，在室温，通过搅拌形成了40mL(20v/w)的适当的溶剂与2g式(I)游离碱的混合物。将指定的酸(2.2当量)添加至混合物中，并经目视检测盐的形成。在室温，将所得固体双-酸盐搅拌24小时，然后过滤，并用适当的溶剂洗涤。

制备式(I)双-盐酸盐，并经PXRD、DSC和DVS表征。

双-盐酸盐PXRD结果示于图34和表1中，DSC结果示于图2中，且DVS结果示于图3中。在表1中，衍射角以度数2θ表示，d值以埃(Angstrom)表示，强度以每秒计数表示。

表1

2θ：衍射角；d：晶面之间的距离；I/I_o

(％)：相对强度(I表示每个峰的强度；I_o表示最高峰的强度)

在25℃和75％RH测量式(I)双-盐酸盐的吸湿性，且从6.2％增加至11.7％来测量水含量。

制备式(I)双-硫酸氢盐并经PXRD、DSC和DVS表征。

双-硫酸氢盐的PXRD结果示于图4和表2中，DSC结果示于图5中，且DVS结果示于图6中。

表2

在25℃和75％RH测量式(I)双-硫酸氢盐的吸湿性，且从2.6％增加至17.1％来测量水含量。

制备式(I)双-甲磺酸盐，且经PXRD、DSC和DVS表征。

双-甲磺酸盐的PXRD结果示于图7和表3中。

表3

制备式(I)双-苯磺酸盐，且经PXRD、DSC和DVS表征。

双-苯磺酸盐PXRD结果示于图8中。在7.17和7.58处观察到按度2θ±0.2计的特征峰。

制备式(I)双-溴氢酸盐，且经PXRD、DSC和DVS表征。

双-溴氢酸盐的PXRD结果示于图9中，其表明盐为无定形的。

表4中总结了实施例1B的每种盐的水含量、在水中的溶解度(mg/mL)、外观、盐产率(％)和PXRD结果，其中“MsOH”是指甲磺酸；“BsOH”是指苯磺酸；“OW”是指灰白色；“W”是指白色；“Cryst”是指结晶；而“Amorph”是指无定形。溶解度根据KP、USP和EP一般章节通过HPLC测量。总之，这些盐通常实际上不溶于水，在pH 1.6缓冲液中极微溶，而实际上不溶于pH值超过3的缓冲液。

表4

酸	HCl	H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>	MsOH	BsOH	HBr
						外观	OW	W	OW	OW	OW
产率(％)	95	89	56	25	60
						PXRD	结晶	结晶	结晶	结晶	无定形
H<sub>2</sub>O溶解度(mg/mL)	0.12	0.16	0.05	0.03	0.05
						水含量(％)	6.2	2.6	2.1	0.9	2.9

实施例2：结晶的式(I)双-盐酸盐多晶型I的物理化学性质

通过实施例3的方法制备式(I)双-盐酸盐多晶型I。

测量式(I)双-盐酸盐型I的物理化学性质，其包括外观、稀释性、水溶液pH、熔点/热分析、解离常数、分配系数和形式(即晶体或无定形)。

根据在第10版的《韩国药典》(The Korean Pharmacopoeia)中详述的测试评估外观。确定外观为浅棕色或灰白色粉末。

溶解度根据KP、USP和EP一般章节通过HPLC测量。式(I)双-盐酸盐在pH 1.2和pH2.0缓冲液中极微溶，几乎不溶于超过pH 3.0和水的缓冲液。式(I)双-盐酸盐易溶于二甲基亚砜(“DMSO”)，难溶于甲醇，极微溶于乙醇，几乎不溶于二氯甲烷、ACN、乙酸乙酯、正己烷和乙醚。HPLC测试和观察测试之间的溶解度结果相同。通过HPLC测试和观察测试得出的溶解度结果示于表5中。

表5

吸湿性通过DVS测量，其中在DVS Advantage I分析仪(SMS，英国)中记录了式(I)双-盐酸盐的DVS曲线。在3个循环中操作DVS，以测量水在25°的表面吸附效果(从0％RH到90％RH)。图10显示了式(I)双-盐酸盐型I的水分吸附行为。

DVS结果表明，在0％RH至90％RH时，水的吸收和解吸会改变水含量(％)。水的吸收迅速发生(从0％RH至20％RH约占9.4％)，然后从20％RH到90％RH的水的吸收增至14.1％。水的缓慢解吸从90％RH到10％RH达到约5.2％，然后在10％RH至约0％RH时水的解吸迅速降低至约8.9％。在吸收-解吸过程中，水含量结果是可再现的结果。确认从0％RH至90％RH的水的吸收为约14.1％。式(I)双-盐酸盐的DVS图示于图10中。

通过制备0.01％、0.1％和1％的式(I)双-盐酸盐的水溶液，然后在室温震荡溶液30分钟，然后通过过滤，来测量水溶液的pH。根据韩国药典所述的方法，用S2K713 PocketpH计(ISFETCOM，日本)测量过滤后水溶液的pH。

式(I)双-盐酸盐(浓度＝1％)水溶液在室温的pH值为约1.8。pH随浓度降低。0.1mg/mL(0.01％)溶液的pH为3.9；1mg/mL(0.1％)溶液的pH为2.6；10mg/mL(1％)溶液的pH为1.8。

熔点和热分析通过DSC测量，其中在以10℃/min的速率操作的STA S-1000DSC(Scinco，韩国)中记录式(I)双-盐酸盐的DSC热分析图。在30℃至350℃的标准铝杯中获得DSC曲线。

DSC热分析结果表明，式(I)双-盐酸盐的熔点(降解)为197℃至225℃。在40℃至150℃之间观察到由挥发性物质引起的失重和宽的吸热峰，在197℃(起始)至225℃(最高)观察到了另一种由熔化和分解引起的吸热峰。目视观察式(I)双-盐酸盐在230℃至233℃分解。DSC图示于图11中。

结晶的式(I)双-盐酸盐多晶型I被认为是三水合物。如图11所示，在40℃至150℃之间，在TGA/DSC测试中观察到约10％的重量损失是由失水引起的。通过Karl-Fisher滴定法确认了初始水含量。据信，在TGA/DSC测试中损失的水含量通常相当于三水合物中理论水含量的8.92％。即使式(I)双-盐酸盐生产批次中的水含量(例如约9至13％的水)高于理论值(8.92％)，也可得出此结论。不受任何特定理论的束缚，据信，超过约8.92％的水含量是由可能来自用于获得三水合物的润湿步骤的过量水分引起的。这种方法的一个实施例如下：(i)过滤在最终结晶步骤中沉淀的式(I)双-盐酸盐(为三水合物)；(ii)在高温干燥过滤的湿滤，并以除去残留的有机溶剂(据信在该步骤中除去了一部分与三水合物相对应的水)；和(iii)通过润湿步骤将其还原成三水合物。据信，尽管水含量超过约8.92％，但生产批次中的双-盐酸盐多晶型I仍为三水合物。

通过DVS分析，如图10所示，相对湿度从20％至90％时，式(I)双-盐酸盐三水合物多晶型I的水含量从约9％变至约14％，且相对湿度从90％至20％时，从约14％变至约9％。不受任何特定理论的束缚，据信，水含量超过约8.92％(对于总水含量约14％，过量水至多约5％)是由于水吸附到三水合物上而不是因为通过结晶形成四水合物(四水合物的理论水含量约为11.6％)，因为即使增加了至多约5％的水含量，三水合物样品的PXRD谱也并未改变。

离解pKa用T3(Sirius Analytical Instrument Ltd.，英国)测量。将约1mg的式(I)双-盐酸盐转移至GLpKa烧杯中，将其溶解于43％至53％的MDM溶液(ISA水/MeOH/ACN/p-二噁烷＝40/20/20/20，Sirius)中，用0.5N HCl调节至pH 1.8，并用0.5N KOH滴定至pH12.2。通过外推法计算作为水溶液的pKa。

经测定，式(I)双-盐酸盐的解离常数(pKa)在水溶液中为3.86(pKa1)、4.73(pKa2)和10.30(pKa3)。解离常数数据示于表6中。

表6

分配系数LogP用T3(Sirius Analytical Instrument Ltd.，英国)测量。向15mLGLpKa烧杯中加入约1mg的式(I)双-盐酸盐，将其溶于辛醇/150mM KCl中，用0.5N HCl调节至pH 1.8，并用0.5N KOH滴定至pH 12.2。辛醇-水体系的分配系数是通过校正空白滴定曲线与滴定曲线之间的差异，并通过插入先前测得的解离常数的值来确定的。

在pH 7.4时，式(I)双-盐酸盐的分布系数(LogD)被测定为5.24，且式(I)双-盐酸盐在辛醇相与水相中的分布比率被测定为约200,000至1。式(I)双-盐酸盐在pH值为11或更高时呈中性状态，LogP为4.33，式(I)双-盐酸盐在辛醇相与水相中的分布比率为约20,000至1。式(I)双-盐酸盐的分布系数结果示于表7中。

表7：

固体形式(结晶或无定形)是通过PXRD测定的，记录在德国BRUKER AXS制造的D8ADVANCE中，使用Cu Kα

线和旋转，在25℃和40.0KV以及100mA下操作。

如图1所示，式(I)双-盐酸盐具有结晶型。衍射谱图峰数据示于表8中。

表8

实施例3：制备式(I)的化合物的二盐酸盐的结晶型(型I)

如本文所引用，从式(I)游离碱(根据本文引用的WO 2013/100632中公开的方法或其类似方法制备)制备式(I)的化合物的二盐酸盐(98.3％纯度)。将200g的式(I)的化合物和10L的甲醇装入20L的反应器中，然后添加活性炭(20g)。将反应混合物加热至40至45℃，然后搅拌2小时。将反应混合物冷却至约30℃，通过硅藻土垫过滤，并用1L的甲醇洗涤。将滤液真空浓缩。将残余物悬浮于4.0L的80％乙醇水溶液中，然后添加浓HCl溶液。将混合物搅拌回流2小时然后冷却至30℃以形成沉淀。将沉淀过滤4小时，然后用2.0L的乙醇洗涤。将过滤的固体在50℃的真空炉中干燥24小时。将经干燥的固体研磨并储存在湿度箱中(40℃，75％RH)过夜。产率：198g(99.0％)；水分：12％；以及离子色谱IC测定的HCl含量：13.0％(理论值13.0％为2HCl)。

特征分析

在实施例3中制备的结晶型的PXRD分析结果示于图35中，DSC结果示于图12中，且DVS结果示于图13中。

型I的特征在于熔点的起始温度(DSC)为约221℃(图12)。

在上述结晶型的PXRD谱中具有相对强度(I/Io)为3％或更高的峰示于下表9中。对于具有I/Io比率等于或大于10％的峰，其衍射角为5.89°、7.77°、8.31°、11.80°、16.68°、23.22°、23.69°、26.89°、27.51°、28.29°和29.53°(2θ±0.2°)。

表9

实施例4：制备式(I)的化合物的二盐酸盐的结晶型(型II)

将25g的实施例3制备的式(I)的化合物的二盐酸盐结晶型(型I)装入反应器中，然后添加500mL的甲醇和750mL的THF。将所得悬浮液加热至回流18小时。将反应混合物冷却至20至25℃。过滤产生的沉淀，然后用125mL的THF洗涤。将过滤的固体在50℃的真空炉中干燥21小时。将所得固体研磨并储存在湿度箱中(25℃，60％RH)21小时。产率：17.8g(71.0％)；水分；13.9％；以及IC测得的HCl含量：13.2％(2HCl为理论值13.0％)。

特征分析

在实施例4中制备的结晶型的PXRD分析结果示于图14中，DSC结果示于图15中，且DVS结果示于图16中。

在上述结晶型的PXRD谱中具有相对强度(I/Io)为3％或更高的峰示于下表10中。对于具有I/Io比率等于或大于10％的峰，其衍射角为6.19°、6.55°、7.00°、9.01°、9.85°、11.64°、12.86°、14.05°和25.31°(2θ±0.2°)。

型II的特征在于熔点的起始温度(DSC)为约213℃(图15)。

表10

实施例5：制备式(I)的化合物的二盐酸盐的结晶型(型III)

将25g的实施例3中制备的式(I)的化合物的二盐酸盐的结晶型(型I)装入反应器中，然后添加500mL的甲醇和750mL的IPA。将所得悬浮液加热至回流18小时。将反应混合物冷却至20至25℃。过滤产生的沉淀，然后用125mL的IPA洗涤。将过滤的固体在50℃的真空炉中干燥21小时。将所得固体研磨并储存在湿度箱中(25℃，60％RH)21小时。产率：18.4g(74.0％)；水分：0.4％；ID：以及HCl含量为13.2％(理论值13.0％为2HCl；以及残留溶剂：2％的甲醇。

特征分析

在实施例5中制备的结晶型的PXRD分析结果示于图17中，DSC结果示于图18中，且DVS结果示于图19中。

型II的特征在于熔点的起始温度(DSC)为约254℃(图18)。

在上述结晶型的PXRD谱中具有相对强度(I/Io)为3％或更高的峰示于下表11中。对于具有I/Io比率等于或大于10％的峰，其衍射角为6.01°、9.00°、11.47°、12.05°、14.48°、16.33°、16.83°、18.13°、19.01°、19.26°、22.63°、23.10°、24.51°、25.31°、25.94°、26.51°、27.10°、28.12°、30.47°和31.25°(2θ±0.2°)。

表11

实施例6：制备式(I)的化合物的二盐酸盐的结晶型(型IV)

将5g的实施例3中制备的式(I)的化合物的二盐酸盐的结晶型(型I)装入反应器中，然后添加50mL的DMF。将混合物加热至回流1小时。将反应混合物冷却至20至25℃。在20至25℃添加晶种化合物。将所得固体在20至25℃搅拌24小时，过滤然后用50mL的正庚烷洗涤。将过滤的固体在50℃的真空炉中干燥21小时。产率：0.72g(14.4％)；残余溶剂：2.1％DMF。

特征分析

实施例6中制备的结晶型的PXRD分析结果示于图20中。

在上述结晶型的PXRD谱中具有相对强度(I/Io)为3％或更高的峰示于下表12。对于具有I/Io比率等于或大于10％的峰，其衍射角为5.56°、6.64°、7.15°、9.07°、11.22°、11.76°、12.12°、13.30°、14.28°、15.57°、17.26°、18.2°、22.3°、22.9°、23.7°、24.8°、25.1°、25.9°、28.2°、29.9°、31.3°和34.2°(2θ±0.2°)。

表12

实施例7：制备式(I)的化合物的二盐酸盐的结晶型(型V)

将20g的式(I)的化合物的游离碱(99.7％纯度，＜0.1％H₂O)装入反应器中，然后添加300mL的DMF。混合物加热至140℃。将反应混合物冷却至80℃，然后添加8mL的浓HCl。将所得固体在20至25℃搅拌2.5小时，过滤然后用50mL的正庚烷洗涤。将过滤的固体在50℃的真空炉中干燥21小时。产率：26g(110％)；残余溶剂：12.4％的DMF。

特征分析

在实施例7中制备的结晶型的PXRD分析结果示于图21中。

在上述结晶型的PXRD谱中具有相对强度(I/Io)为3％或更高的峰示于下表13中。对于具有I/Io比率等于或大于10％的峰，其衍射角为5.44°、6.58°、7.48°、9.22°、10.84°、11.47°、12.45°、13.17°、16.61°、17.18°、17.92°、18.52°、22.21°、23.07°、23.84°、24.70°、25.37°、26.08°、27.33°、29.12°、31.02°、31.43°、34.65°和37.46°(2θ±0.2°)。

表13

实施例8：制备式(I)的化合物的二盐酸盐的结晶型(型VI)

将20g在实施例1中制备的式(I)的化合物的二盐酸盐的结晶型(型I)在50℃的真空炉中干燥24小时。产率：17.4g(87.0％)；水分：0.7％。

特征分析

在实施例8中制备的结晶型的PXRD分析结果示于图22中，且DSC结果示于图23中。

型VI的特征在于熔点的起始温度(DSC)为约220℃(图23)。

在上述结晶型的PXRD谱中具有相对强度(I/Io)为3％或更高的峰示于下表14中。对于具有I/Io比率等于或大于10％的峰，其衍射角为8.5°和8.9°(2θ±0.2°)。

表14

实施例9：自型VI制备式(I)双-盐酸盐多晶型I

通过两种方法将结晶型VI转化为型I。在第一种方法中，型VI在25℃暴露于60％的相对湿度。在第二种方法中，型VI在21℃暴露于20％的相对湿度。图24中显示了将型VI转化为型I的PXRD结果。描述为：(i)型I；(ii)型VI，通过在真空烘箱中于50℃干燥型I 24小时来制备；(iii)型VI，在21℃和20％RH暴露3小时后产生的水含量为8.0％；(iv)型VI，在21℃和20％RH暴露6小时后产生的水含量为10.4％；(v)型VI，在21℃和20％RH暴露5天之后产生的水含量为10.1％；和(vi)型VI，在25℃和60％RH暴露后产生的水含量为11.3％。

实施例10：式(I)双-盐酸盐多晶型相互转化的总结

图25总结了如本实施例所述的式(I)双-盐酸盐多晶型I至型II至VI以及来自型II至VI的相互转化，以及转化为无定形式(I)双-盐酸盐的转化。

实施例11：制备式(I)的化合物的双-硫酸氢盐的结晶型

将500mg的式(I)的化合物的游离碱装入反应器中，然后添加10mL的80％甲醇(MeOH)。向悬浮液混合物中添加硫酸(2.2当量)。将所得固体在20至25℃搅拌12小时。将所得固体过滤，然后用10mL的80％MeOH洗涤。将过滤的固体在50℃的真空炉中干燥18小时。获得648mg的标题化合物(产率：92％)。

特征分析

在实施例11中制备的结晶型的PXRD分析结果示于图4中。

在上述结晶型的PXRD谱中具有相对强度(I/Io)为3％或更高的峰示于下表15中。对于具有I/Io比率等于或大于10％的峰，其衍射角为5.7°、7.4°、7.9°、9.4°、11.5°、13.7°、15.0°、15.9°、16.9°、17.7°、18.5°、18.9°、20.3°、20.9°、21.6°、22.4°、22.9°、23.3°、24.0°、24.4°、24.6°、25.3°、25.9°、26.5°、27.3°、28.7°和33.7°(2θ±0.2°)。

表15

实施例12：制备式(I)的化合物的二(对甲苯磺酸盐)的结晶型(型A)

步骤1：制备式(I)的化合物的无定形形式的二(对甲苯磺酸盐)

将0.5g的式(I)的化合物的游离碱装入反应器中，然后添加10mL的丙酮(AC)。向悬浮液混合物中添加对甲苯磺酸单水合物(2.2当量)。将所得固体在20至25℃搅拌24小时，然后过滤，随后用2.5mL的AC洗涤。将过滤的固体在50℃的炉子内干燥18小时。产率：0.3g(35％)。

步骤2：制备式2化合物的二(对甲苯磺酸盐)的结晶型(型A)

将15g的式(I)的化合物的无定形形式装入反应器中，然后添加300mL的乙酸乙酯(EA)。将悬浮液混合物搅拌回流24小时，过滤，然后用75mL的EA洗涤。将过滤的固体在50℃的真空炉中干燥18小时。产率：11g(73％)。

特征分析

在实施例12中制备的结晶型的PXRD分析结果示于图26中。

在上述结晶型的PXRD谱中具有相对强度(I/Io)为3％或更高的峰示于下表16中。对于具有I/Io比率等于或大于10％的峰，其衍射角为3.2°、4.5°、7.7°、8.4°、9.0°、11.7°、13.2°、13.6°、14.1°、15.3°、15.8°、16.7°、17.4°、18.8°、19.9°、21.7°、21.9°、22.3°、23.0°、23.5°、24.6°、24.7°、25.6°、27.4°和29.0°(2θ±0.2°)。

表16

实施例13：制备式(I)的化合物的二(对甲苯磺酸盐)的结晶型(型B)

将3g的式(I)的化合物的游离碱装入反应器中，然后添加50mL的ACN。向悬浮液混合物中添加ACN(10mL)中的对甲苯磺酸单水合物(2.2当量)。将所得固体在20至25℃搅拌24小时，过滤，然后用50mL的ACN洗涤。将过滤的固体在50℃的炉子内干燥18小时。产率：4.92g(95％)。

特征分析

在实施例13中制备的结晶型的PXRD分析结果示于图27。

在上述结晶型的PXRD谱中具有相对强度(I/Io)为3％或更高的峰示于下表17中。对于具有I/Io比率等于或大于10％的峰，其衍射角为5.7°、7.8°、9.3°、11.4°、11.6°、12.5°、12.9°、13.2°、14.0°、15.0°、15.8°、16.0°、17.0°、17.5°、18.8°、19.2°、19.8°、20.5°、21.0°、21.4°、21.9°、22.4°、22.8°、23.4°、24.2°、24.9°、26.2°、27.2°、28.1°、29.1°和31.6°(2θ±0.2°)。

表17

实施例14：制备式(I)的化合物的二乙磺酸盐的结晶型

步骤1：制备粗制的式(I)的化合物的二乙磺酸盐

将10g的式(I)的化合物的游离碱装入反应器中，然后添加200mL的乙醇(EtOH)。向悬浮液混合物中添加乙磺酸(2.2当量)。将所得固体搅拌回流12小时，然后在20至25℃搅拌2小时。将所得固体过滤，然后用50mL的EtOH洗涤。将过滤的固体在50℃的炉子内干燥18小时。产率：12g(80％)。

步骤2：制备式(I)的化合物的二乙磺酸盐的结晶型

12g的粗制式(I)的化合物的二乙磺酸盐装入反应器中，然后添加240mL的EtOH。将所得固体搅拌回流12小时，然后在20至25℃搅拌2小时。将所得固体过滤，然后用60mL的EtOH洗涤。将过滤的固体在50℃的炉子内干燥18小时。产率：11g(92％)。

特征分析

在实施例14中制备的结晶型的PXRD分析结果示于图28中。

在上述结晶型的PXRD谱中具有相对强度(I/Io)为3％或更高的峰示于下表18中。对于具有I/Io比率等于或大于10％的峰，其衍射角为5.7°、6.8°、7.4°、11.5°、14.8°、15.2°、17.6°、18.4°、20.2°、20.5°、22.1°、22.3°、23.2°、23.6°、23.8°、25.2°、25.6°、25.8°、26.4°、27.5°、28.1°和28.8°(2θ±0.2°)。

表18

实施例15：制备式(I)的化合物的二甲磺酸盐的结晶型

步骤1：制备粗制的式(I)的化合物的二甲磺酸盐

将3g的式(I)的化合物的游离碱装入反应器中，然后添加60mL的EtOH。向悬浮液混合物中添加甲磺酸(2.2当量)。将所得固体搅拌回流18小时，然后在20至25℃搅拌2小时。将所得固体过滤，然后用15mL的EtOH洗涤。将过滤的固体在80℃的炉子中干燥18小时。产率：4.25g(101％)。

步骤2：制备式(I)的化合物的二甲磺酸盐的结晶型

将3.6g的粗制式(I)的化合物的二甲磺酸盐装入反应器中，然后添加72mL的EtOH。向悬浮液混合物中添加甲磺酸(2.0当量)。将所得固体搅拌回流18小时，然后在20至25℃搅拌2小时。将所得固体过滤，然后用18mL的EtOH洗涤。将过滤的固体在80℃的炉子中干燥18小时。产率：3.68g(102％)。

特征分析

在实施例15中制备的结晶型的PXRD分析结果示于图7中。

在上述结晶型的PXRD谱中具有相对强度(I/Io)为3％或更高的峰示于下表19中。对于具有I/Io比率等于或大于10％的峰，其衍射角为5.6°、7.1°、7.6°、11.4°、15.1°、15.4°、16.6°、18.2°、20.4°、21.5°、22.3°、22.7°、23.1°、24.4°、24.9°和25.6°(2θ±0.2°)。

表19

实施例16：制备式(I)的化合物的游离碱的结晶型

将200.0g式(I)的化合物的二盐酸盐(2HCl)的结晶型装入10L的反应器中，然后添加1.0L的DMSO和4.0L的MeOH。将所得悬浮液加热至55至60℃以溶解式(I)的化合物，同时用机械搅拌子搅拌。在维持反应器温度在55至60℃并以200rpm搅拌的同时，在2小时内将347mL的DIPEA添加至反应混合物中。在维持反应器温度在55至60℃并以50至60rpm弱搅拌的同时，将所得混合物加热并搅拌36小时，以形成沉淀。将反应混合物冷却至20至25℃然后搅拌6小时。然后用10.0L的MeOH洗涤过滤产生的沉淀。将过滤的固体在40℃的真空炉中干燥48小时。产率：146g(94.6％)。

特征分析

在实施例16中制备的结晶型的PXRD分析结果示于图29

在上述结晶型的PXRD谱中具有相对强度(I/Io)为3％或更高的峰示于下表20中。对于具有I/Io比率等于或大于10％的峰，其衍射角为9.2°、12.7°、13.8°和26.5°(2θ±0.2°)。

表20

对比实施例1：制备式(I)的化合物游离碱的无定形形式

根据本文所引用的WO 2013/100632中公开的方法制备式(I)的化合物的无定形形式。

特征分析

对比实施例1制备的无定形形式的PXRD分析结果示于图30中。

无定形形式未能在PXRD谱中显示处任何特定的衍射谱图。

对比实施例2：制备式(I)的化合物双-盐酸盐的无定形形式

将5g的式(I)双-盐酸盐(100.2％测定，12.0％H₂O)装入反应器中，然后添加25mL的DMSO。将悬浮液混合物加热至130℃持续1.5小时，以形成黄色澄清溶液。将反应混合物冷却至20至25℃。在15分钟内，在20至25℃逐滴添加50mL的丙酮以形成浆液，将所得固体在20至25℃搅拌18小时，然后过滤浆液并用50mL的丙酮洗涤。将过滤的固体在50℃的真空炉中干燥24小时。产率：4.26g(85％)，水分：5.5％，残余溶剂：12％DMSO。

图31显示PXRD谱图，其特征在于不存在尖锐的峰，且指向式(I)双-盐酸盐的无定形形式。

图32显示并重叠了关于式(I)双-盐酸盐结晶型I至VI和关于无定形式(I)双-盐酸盐的PXRD谱图。

测试实施例1：应力稳定性测试

为了比较在实施例3(结晶的式(I)双-盐酸盐型I)和16(式(I)结晶的游离碱)以及中制备的结晶型与对比实施例1制备的无定形形式之间的物理化学稳定性，通过将样品在60℃储存长达4周的不同时间来进行应力稳定性测试。结果总结在下表21中。

表21

如上表21所示，与无定形形式相比，游离碱的结晶型和二盐酸盐的结晶型(型I)表现出明显优越的稳定性。7天后无定形形式显示出纯度变化。因此，可以看出，根据本发明的结晶型显示出比无定形形式更好的物理化学稳定性。

在相对湿度为60％、在20℃至30℃、不受光照的条件下，分别于3个月、6个月、9个月、12个月、18个月和24个月评估了结晶的式(I)双-盐酸盐型I的稳定性。稳定性标准包括以下内容。在3至24个月的每个间隔中，结晶的式(I)双-盐酸盐型I呈现为浅棕色至灰白色粉末。通过如本文其它地方所述的IR、PXRD和HPLC方法进行鉴定，结果报告为通过/失败。用已知杂质在相对保留时间(“RRT”)为1.1、1.7和2.1处通过HPLC测定纯度。结果示于表22中，其中“Init”是指起始，“Iden”是指鉴别，“Imp”是指杂质，“A.U.I.”是指任何未指定的杂质，“T.U.I.”是指总的未指定的杂质，“T.I.”是指总杂质，且“N.D.”是指未测量。起始、6个月、12个月和24个月的PXRD结果示于图33中。

表22

Claims (58)

1.一种化合物，其选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其为结晶型：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为选自盐酸盐、硫酸氢盐、对甲苯磺酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐的盐。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述盐选自双-盐酸盐、双-硫酸氢盐、双-对甲苯磺酸盐、双-乙磺酸盐和双-甲磺酸盐。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述盐为双-盐酸盐多晶型I，其特征在于与图35一致的粉末X-射线衍射谱图。

5.根据权利要求3或权利要求4所述的化合物，其中所述双-盐酸盐为多晶型I，其特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：5.89°±0.2°、7.77°±0.2°、8.31°±0.2°、11.80°±0.2°、16.68°±0.2°、23.22°±0.2°、23.69°±0.2°、26.89°±0.2°、27.51°±0.2°和29.53°±0.2°。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述双-盐酸盐多晶型I的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：5.89°±0.2°、7.77°±0.2°、8.31°±0.2°、16.68°±0.2°和26.89°±0.2°。

7.根据权利要求3至6中任一项所述的化合物，其中所述双-盐酸盐为三水合物。

8.根据权利要求3所述的化合物，其中所述盐为双-盐酸盐多晶型II，其特征在于与图14一致的粉末X-射线衍射谱图。

9.根据权利要求3或权利要求8所述的化合物，其中所述双-盐酸盐为多晶型II，其特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：6.19°±0.2°、6.55°±0.2°、7.00°±0.2°、9.01°±0.2°、9.85°±0.2°、11.64°±0.2°、12.86°±0.2°、14.05°±0.2°和25.31°±0.2°。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述双-盐酸盐多晶型II的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：6.19°±0.2°、6.55°±0.2°、7.00°±0.2°、9.01°±0.2°和12.86°±0.2°。

11.根据权利要求3所述的化合物，其中所述盐为双-盐酸盐多晶型III，其特征在于与图17一致的粉末X-射线衍射谱图。

12.根据权利要求3或权利要求11所述的化合物，其中所述双-盐酸盐为多晶型III，其特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：6.01°±0.2°、9.00°±0.2°、11.47°±0.2°、14.48°±0.2°、16.33°±0.2°、18.13°±0.2°、22.63°±0.2°、23.10°±0.2°、27.10°±0.2°和30.47°±0.2°。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述双-盐酸盐多晶型III的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：6.01°±0.2°、9.00°±0.2°、11.47°±0.2°、16.33°±0.2°和23.10°±0.2°。

14.根据权利要求3所述的化合物，其中所述盐为双-盐酸盐多晶型IV，其特征在于与图20一致的粉末X-射线衍射谱图。

15.根据权利要求3或权利要求14所述的化合物，其中所述双-盐酸盐为多晶型IV，其特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：6.64°±0.2°、7.15°±0.2°、9.07°±0.2°、11.22°±0.2°、11.76°±0.2°、13.30°±0.2°、22.95°±0.2°、23.69°±0.2°、24.77°±0.2°和25.06°±0.2°。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述双-盐酸盐多晶型IV的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：6.64°±0.2°、9.07°±0.2°、11.22°±0.2°、11.76°±0.2°和13.30°±0.2°。

17.根据权利要求3所述的化合物，其中所述盐为双-盐酸盐多晶型V，其特征在于与图21一致的粉末X-射线衍射谱图。

18.根据权利要求3或权利要求17所述的化合物，其中所述双-盐酸盐为多晶型V，其特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：6.58°±0.2°、7.48°±0.2°、9.22°±0.2°、10.84°±0.2°、11.47°±0.2°、13.17°±0.2°、17.18°±0.2°、23.07°±0.2°、24.70°±0.2°和27.33°±0.2°。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述双-盐酸盐多晶型V的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：6.58°±0.2°、7.48°±0.2°、11.47°±0.2°、13.17°±0.2°和23.07°±0.2°。

20.根据权利要求3所述的化合物，其中所述盐为双-盐酸盐多晶型VI，其特征在于与图22一致的粉末X-射线衍射谱图。

21.根据权利要求3或权利要求20所述的化合物，其中所述双-盐酸盐为多晶型VI，其特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：5.86°±0.2°、8.47°±0.2°、8.90°±0.2°、12.10°±0.2°、14.00°±0.2°、16.30°±0.2°、16.71°±0.2°和23.49°±0.2°。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述双-盐酸盐多晶型VI的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：5.86°±0.2°、8.47°±0.2°、8.90°±0.2°、12.10°±0.2°和23.49°±0.2°。

23.根据权利要求3所述的化合物，其中所述盐为所述双-硫酸氢盐，其特征在于与图4一致的粉末X-射线衍射谱图。

24.根据权利要求3或权利要求23所述的化合物，其中所述双-硫酸氢盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：7.4°±0.2°、7.9°±0.2°、15.0°±0.2°、15.9°±0.2°、18.5°±0.2°、22.4°±0.2°、24.0°±0.2°、24.4°±0.2°、25.3°±0.2°和25.9°±0.2°。

25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述双-硫酸氢盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：7.9°±0.2°、15.0°±0.2°、15.9°±0.2°、18.5°±0.2°和25.9°±0.2°。

26.根据权利要求3所述的化合物，其中所述盐为双-对甲苯磺酸盐多晶型A，其特征在于与图26一致的粉末X-射线衍射谱图。

27.根据权利要求3或权利要求26所述的化合物，其中所述双-对甲苯磺酸盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：4.5°±0.2°、14.1°±0.2°、15.3°±0.2°、17.4°±0.2°、21.7°±0.2°、21.9°±0.2°、23.0°±0.2°、24.6°±0.2°、24.7°±0.2°和25.6°±0.2°。

28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述双-对甲苯磺酸盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：4.5°±0.2°、15.3°±0.2°、17.4°±0.2°、21.7°±0.2°和21.9°±0.2°。

29.根据权利要求3所述的化合物，其中所述盐为双-对甲苯磺酸盐多晶型B，其特征在于与图27一致的粉末X-射线衍射谱图。

30.根据权利要求3或权利要求29所述的化合物，其中所述双-对甲苯磺酸盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：5.7°±0.2°、11.6°±0.2°、13.2°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、18.8°±0.2°、19.2°±0.2°、22.4°±0.2°、23.4°±0.2°和26.2°±0.2°。

31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述双-对甲苯磺酸盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：5.7°±0.2°、11.6°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°和22.4°±0.2°。

32.根据权利要求3所述的化合物，其中所述盐为双-乙磺酸盐，其特征在于与图28一致的粉末X-射线衍射谱图。

33.根据权利要求3或权利要求32所述的化合物，其中所述双-乙磺酸盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：6.8°±0.2°、7.4°±0.2°、14.8°±0.2°、15.2°±0.2°、18.4°±0.2°、20.5°±0.2°、22.3°±0.2°、25.2°±0.2°、25.6°±0.2°和26.4°±0.2°。

34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述双-乙磺酸盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：6.8°±0.2°、7.4°±0.2°、14.8°±0.2°、15.2°±0.2°和20.5°±0.2°。

35.根据权利要求3所述的化合物，其中所述盐为双-甲磺酸盐，其特征在于与图7一致的粉末X-射线衍射谱图。

36.根据权利要求3或权利要求35所述的化合物，其中所述双-甲磺酸盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：7.1°±0.2°、7.6°±0.2°、15.1°±0.2°、15.4°±0.2°、18.2°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°、24.4°±0.2°、24.9°±0.2°和25.6°±0.2°。

37.根据权利要求36所述的化合物，其中所述双-甲磺酸盐的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：7.1°±0.2°、7.6°±0.2°、15.4°±0.2°、18.2°±0.2°和23.1°±0.2°。

38.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为游离碱。

39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述游离碱的特征在于与图29一致的粉末X-射线衍射谱图。

40.根据权利要求38所述的化合物，其中所述游离碱的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：4.6°±0.2°、9.2°±0.2°、12.7°±0.2°、13.8°±0.2°、25.9°±0.2°、26.5°±0.2°和27.0°±0.2°。

41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述游离碱的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：9.2°±0.2°、12.7°±0.2°、13.8°±0.2°、25.9°±0.2°和27.0°±0.2°。

42.式(I)的化合物的盐，其中所述盐选自盐酸盐、硫酸氢盐、对甲苯磺酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐：

43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述盐选自双-盐酸盐、双-硫酸氢盐、双-对甲苯磺酸盐、双-乙磺酸盐和双-甲磺酸盐。

44.根据权利要求42或权利要求43所述的化合物，其为无定形形式。

45.药物组合物，其包含根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

46.一种用于治疗哺乳动物中的细胞生长异常疾病的方法，其中所述细胞生长异常疾病由蛋白激酶异常活化引起，所述方法包括向所述哺乳动物给药根据权利要求45所述的药物组合物。

47.一种制备式(I)的化合物的结晶盐形式的方法

所述方法包括：

(a)向式(I)的化合物的游离碱添加有机溶剂以形成掺合物；

(b)添加2至3当量的酸至在步骤(a)中所得的掺合物中的每当量的式(I)游离碱中，以形成含固体式(I)结晶盐的浆液；和

(c)从所述浆液中分离所述固体式(I)结晶盐，其中所述酸选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、甲磺酸、苯磺酸及其混合物。

48.一种制备结晶式(I)的双-盐酸盐多晶型I或型V的方法：

所述方法包括：

(a)将式(I)游离碱与溶剂掺混；

(b)将相对于每当量的式(I)而言约2至约3当量的盐酸添加至所述掺合物中，以形成包含固体结晶的式(I)双-盐酸盐的浆液；

(c)从所述浆液中分离固体结晶的式(I)双-盐酸盐；和

(d)干燥所述结晶的式(I)双-盐酸盐，

其中：

(a)所述溶剂为乙醇，将所述经干燥的结晶的式(I)双-盐酸盐暴露于包含水蒸气的空气中，且所得多晶型为所述型I多晶型；或

(b)所述溶剂为二甲基甲酰胺且所得多晶型为所述型V多晶型。

49.一种制备结晶式(I)的双-盐酸盐多晶型I的方法：

所述方法包括：

(a)用乙醇掺混式(I)游离碱；

(b)将相对于每当量的式(I)而言约2至约3当量的盐酸添加至所述掺合物中，以形成包含固体结晶的式(I)双-盐酸盐的浆液；

(c)从所述浆液中分离固体结晶的式(I)双-盐酸盐；和

(d)干燥所述结晶的式(I)双-盐酸盐，

其中所述经干燥的结晶的式(I)双-盐酸盐暴露于包含水蒸气的空气中，且所得多晶型为所述型I多晶型。

50.根据权利要求49所述的方法，其进一步包括从式(I)双-盐酸盐多晶型I形成式(I)双-盐酸盐多晶型II，所述方法包括：

(a)用甲醇和四氢呋喃掺混式(I)双-盐酸盐多晶型I，以形成悬浮液；

(b)将所述悬浮液加热至回流然后冷却以形成包含结晶的式(I)双-盐酸盐多晶型II的浆液；

(c)从所述浆液中分离固体结晶的式(I)双-盐酸盐型II；和

(d)干燥所述结晶的式(I)双-盐酸盐型II。

51.根据权利要求49所述的方法，其进一步包括从式(I)双-盐酸盐多晶型I形成式(I)双-盐酸盐多晶型III，所述方法包括：

(a)用甲醇和异丙醇掺混式(I)双-盐酸盐多晶型I，以形成悬浮液；

(b)将所述悬浮液加热至回流然后冷却，以形成包含结晶的式(I)双-盐酸盐多晶型III的浆液；

(c)从所述浆液中分离固体结晶的式(I)双-盐酸盐型III；和

(d)干燥所述结晶的式(I)双-盐酸盐型III。

52.根据权利要求49所述的方法，其进一步包括从式(I)双-盐酸盐多晶型I形成式(I)双-盐酸盐多晶型IV，所述方法包括：

(a)用二甲基甲酰胺掺混式(I)双-盐酸盐多晶型I，以形成悬浮液；

(b)将所述悬浮液加热至回流然后冷却，以形成包含结晶的式(I)双-盐酸盐多晶型IV的浆液；

(c)从所述浆液中分离固体结晶的式(I)双-盐酸盐型IV；和

(d)干燥所述结晶的式(I)双-盐酸盐型IV。

53.根据权利要求49所述的方法，其进一步包括从式(I)双-盐酸盐多晶型I形成式(I)双-盐酸盐多晶型VI，所述方法包括在真空炉中用二甲基甲酰胺将式(I)双-盐酸盐多晶型I干燥至水分含量小于1.0％，以形成结晶的式(I)双-盐酸盐型VI。

54.结晶的式(I)双-盐酸盐化合物多晶型I：

其中所述式(I)双-盐酸盐多晶型I：

(a)为三水合物；和

(b)其特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：5.89°±0.2°、7.77°±0.2°、8.31°±0.2°、11.80°±0.2°、16.68°±0.2°、23.22°±0.2°、23.69°±0.2°、26.89°±0.2°、27.51°±0.2°和29.53°±0.2°。

55.根据权利要求54所述的化合物，其中所述式(I)双-盐酸盐多晶型I的特征在于，当用Cu-Kα光源辐射时，粉末X-射线衍射谱图在选自以下的衍射角2θ值处具有3个或更多个峰：5.89°±0.2°、7.77°±0.2°、8.31°±0.2°、16.68°±0.2°和26.89°±0.2°。

56.根据权利要求54或权利要求55所述的化合物，其中所述式(I)双-盐酸盐多晶型I的特征在于与图35一致的粉末X-射线衍射谱图。

57.药物组合物，其包含根据权利要求54至56中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

58.一种用于治疗哺乳动物中的细胞生长异常疾病的方法，其中所述细胞生长异常疾病由蛋白激酶异常活化引起，所述方法包括向所述哺乳动物给药根据权利要求57所述的药物组合物。

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