BR122024012946A2 - Composto, composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica e uso de um composto Download PDF

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BR122024012946A2
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Chang Hee Park
Seung Hyun Jung
Young Gil Ahn
Kwee Hyun Suh
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Hanmi Pharm. Co., Ltd.
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Abstract

A presente invenção refere-se a uma forma cristalina de um sal de 4-amino-N-(1-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida e uma composição farmacêutica contendo o mesmo. A forma cristalina do sal do composto pode ser facilmente utilizada para preparar uma composição farmacêutica contendo o mesmo como um ingrediente ativo.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a sais de 4-amino-N-(1-((3- cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida, formas cristalinas dos mesmos e composições farmacêuticas dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O composto 4-amino-N-(1-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-6- metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida (aqui referido como Fórmula (I)) é divulgada no pedido PCT WO 2013/100632. O composto é um inibidor de pan-RAF e possui uma atividade inibidora seletiva para quinases de RAF, FMS, DDR1 e DDR2.
[003] O composto de fórmula (I) preparado na referência citada acima é um sólido amorfo. Em comparação com as formas cristalinas, as formas amorfas são de forma geral menos adequadas para a produção em larga escala de drogas farmacêuticas e apresentam baixa solubilidade.
[004] Diferentes formas cristalinas de agentes farmacêuticos podem fornecer propriedades diferentes e aprimoradas em relação à estabilidade, solubilidade, taxa de dissolução, dureza, compressibilidade e ponto de fusão, entre outras propriedades físicas e mecânicas.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[005] Existe uma necessidade no estado da técnica na área química e terapêutica para identificação de novos sais e formas cristalinas de fórmula (I) com propriedades físico-químicas melhoradas e métodos para gerar esses sais e formas cristalinas de forma reprodutível.
SOLUÇÃO DO PROBLEMA
[006] A presente invenção refere-se a sais e formas cristalinas de um inibidor de pan-RAF, Fórmula (I), que tem o nome sistemático 4-amino-N-(1- ((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida e que pode ser representado pela fórmula:
[007] O composto de fórmula (I) é descrito por estrutura química e nome químico. A estrutura química predomina no caso de qualquer inconsistência entre a estrutura química e o nome químico.
[008] Em algumas formas de realização, um composto 4-amino- N-(1-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina- 7-carboxamida de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na forma cristalina é fornecida.
[009] Em algumas outras formas de realização, é fornecido um sal de fórmula (I), em que o sal é selecionado a partir do grupo que consiste em um sal de cloridrato, um sal de hidrogenossulfato, um sal de p-toluenossulfonato, um sal de etanossulfonato e um sal de metanossulfonato.
[010] Em algumas dessas formas de realização, o sal é selecionado a partir do grupo que consiste em sal de bis-cloridrato, sal de bis- hidrogenossulfato, sal de bis-p-toluenossulfonato, sal de bis-etanossulfonato e sal de bis-metanossulfonato.
[011] Em algumas outras formas de realização, uma forma I do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i) é fornecida da seguinte maneira: Formula (I)
[012] A forma I do polimorfo do sal de bis-cloridrato de fórmula (I): (a) é um tri-hidrato; e (b) é definido por um padrão de difração de raios X em pó possuindo três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,89°, 7,77°, 8,31 °, 11,80°, 16,68°, 23,22°, 23,69°, 26,89°, 27,51° e 29,53°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα.
[013] Em algumas outras formas de realização, uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos sais de fórmula (I) e formas cristalinas da presente invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é fornecida.
[014] Em algumas outras formas de realização, é fornecido um método para prevenir ou tratar a doença de crescimento celular anormal em um mamífero, em que a doença de crescimento celular anormal é causada pela ativação anormal de uma proteína quinase. O método compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos sais de fórmula (I) e formas cristalinas da presente invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para o mamífero. Em algumas dessas formas de realização, o mamífero é um humano.
[015] Em algumas outras formas de realização, é fornecido um método para preparar uma forma cristalina do sal de fórmula (I). O método compreende as etapas de: (a) adicionar um solvente orgânico à base livre do composto de fórmula (I) para formar uma mistura; (b) adicionar 2 a 3 equivalentes de um ácido a cada equivalente da base livre de fórmula (I) na mistura obtida na etapa (a) para formar uma pasta contendo sal de fórmula (I) cristalino sólido; e (c) isolar o sal de fórmula (I) cristalino sólido da pasta. O ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p- toluenossulfônico, ácido etanossulfônico, sal de ácido metanossulfônico e misturas dos mesmos.
[016] Em algumas outras formas de realização, é fornecido um método para preparar uma forma I ou forma V do polimorfo cristalino de bis- cloridrato de fórmula (I). O método compreende: (a) misturar a base livre de fórmula (I) com um solvente; (b) adicionar de cerca de 2 a cerca de 3 equivalentes de ácido clorídrico por equivalente de fórmula (I) à mistura para formar uma pasta que compreende bis-cloridrato cristalino sólido de fórmula (I); (c) isolar o bis-cloridrato cristalino sólido de fórmula (I) da pasta; e (d) secar o bis-cloridrato cristalino de fórmula (I). Quando o solvente é etanol, o bis-cloridrato cristalino de fórmula (I) seco é exposto ao ar compreendendo vapor de água e o polimorfo resultante é a forma I do polimorfo. Quando o solvente é dimetilformamida (“DMF”), o polimorfo resultante é a forma V do polimorfo.
[017] Em algumas outras formas de realização, é fornecido um método para preparar uma forma I do polimorfo cristalino de bis-cloridrato de fórmula (I). O método compreende: (a) misturar a base livre de fórmula (I) com etanol; (b) adicionar de cerca de 2 a cerca de 3 equivalentes de ácido clorídrico por equivalente de fórmula (I) à mistura para formar uma pasta que compreende bis-cloridrato cristalino sólido de fórmula (I); (c) isolar o bis-cloridrato cristalino sólido de fórmula (I) da pasta; e (d) secar o bis-cloridrato cristalino de fórmula (I). o bis-cloridrato cristalino de fórmula (I) seco é exposto ao ar compreendendo vapor de água e o polimorfo resultante é a forma I do polimorfo.
[018] Em algumas outras formas de realização, a base livre, o sal e as formas cristalinas de fórmula (I) incluem as formas de: forma I do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i), definido por um padrão de difração de raios X em pó (“PXRD”) de acordo com a Figura 35; forma I do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 14; forma III do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 17; forma IV do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 20; forma V do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 21; forma VI do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 22; polimorfo cristalino do sal de bis-hidrogenossulfato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 4; forma A do polimorfo cristalino do sal de bis-p-toluenossulfonato definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 26; forma B do polimorfo cristalino do sal de bis- p-toluenossulfonato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 27; polimorfo cristalino do sal de bis-etanossulfonato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 28; polimorfo cristalino do sal de bis- metanossulfonato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 7; e base livre cristalina, definida por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 29.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[019] A presente invenção pode fornecer novos sais e formas cristalinas de fórmula (I) com propriedades físico-químicas aprimoradas, e métodos para gerar esses sais e formas cristalinas de forma reprodutível.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[020] Figura 1 mostra um padrão de difração de raios X em pó (“PXRD”) para o sal cristalino de bis-cloridrato de fórmula (I).
[021] Figura 2 mostra um diagrama de calorimetria diferencial de varredura (“DSC”) para o sal cristalino de bis-cloridrato de fórmula (I).
[022] Figura 3 mostra um diagrama de sorção dinâmica de vapor (“DVS”) para o sal cristalino de bis-cloridrato de fórmula (I).
[023] Figura 4 mostra um padrão de PXRD para o sal cristalino de bis-hidrogenossulfato de fórmula (I).
[024] Figura 5 mostra um diagrama de DSC para o sal cristalino de bis-hidrogenossulfato de fórmula (I).
[025] Figura 6 mostra um diagrama de DVS para o sal cristalino de bis-hidrogenossulfato de fórmula (I).
[026] Figura 7 mostra um padrão de PXRD para o sal cristalino de bis-metanossulfonato de fórmula (I).
[027] Figura 8 mostra um padrão de PXRD para o sal cristalino de bis-benzenossulfonato de fórmula (I).
[028] Figura 9 mostra um padrão de PXRD para o sal de bis- bromidrato de fórmula (I).
[029] Figura 10 mostra um diagrama de DVS para a forma I do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[030] Figura 11 mostra um diagrama de DSC para a forma I do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[031] Figura 12 mostra um diagrama de DSC para a forma I do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[032] Figura 13 mostra um diagrama de DVS para a forma I do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[033] Figura 14 mostra um padrão de PXRD para a forma II do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[034] Figura 15 mostra um diagrama de DSC para a forma II do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[035] Figura 16 mostra um diagrama de DVS para a forma II do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[036] Figura 17 mostra um padrão de PXRD para a forma III do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[037] Figura 18 mostra um diagrama de DSC para a forma III do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[038] Figura 19 mostra um diagrama de DVS para a forma III do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[039] Figura 20 mostra um padrão de PXRD para a forma IV do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[040] Figura 21 mostra um padrão de PXRD para a forma V do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[041] Figura 22 mostra um padrão de PXRD para a forma VI do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[042] Figura 23 mostra um diagrama de DSC para a forma VI do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[043] Figura 24 mostra um padrão de PXRD para as formas I e VI do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
[044] Figura 25 mostra a interconversão da forma I do polimorfo de bis-cloridrato de fórmula (I) para as formas II a VI e ao bis-cloridrato de fórmula (I) amorfo como demonstrado nos presentes exemplos.
[045] Figura 26 mostra um padrão de PXRD para a forma A do polimorfo cristalino do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I).
[046] Figura 27 mostra um padrão de PXRD para a forma B do polimorfo cristalino do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I).
[047] Figura 28 mostra um padrão de PXRD para o sal cristalino de bis-etanossulfonato de fórmula (I).
[048] Figura 29 mostra um padrão de PXRD para a base livre cristalina de fórmula (I).
[049] Figura 30 mostra um padrão de PXRD para base livre de fórmula (I) amorfa.
[050] Figura 31 mostra um padrão de PXRD para o sal de bis- cloridrato de fórmula (I) amorfo.
[051] Figura 32 mostra sobreposições de padrões de PXRD para as formas I a VI do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i) e para o sal de bis-cloridrato de fórmula (I) amorfo.
[052] Figura 33 mostra padrões de PXRD para a forma I cristalina de bis-cloridrato de fórmula (I) aos 6 meses, 12 meses e 24 meses após a exposição a condições de 20 °C a 30 °C em 60% de umidade relativa e proteção contra a luz.
[053] Figura 34 mostra um padrão de PXRD para o sal cristalino de bis-cloridrato de fórmula (I).
[054] Figura 35 mostra um padrão de PXRD para a forma I do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[055] Agora será feita referência em detalhes a certas formas de realização da invenção, exemplos dos quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas anexas. Embora a invenção seja descrita em conjunto com as formas de realização enumeradas, será entendido que elas não se destinam a limitar a invenção a essas formas de realização. Pelo contrário, a invenção pretende abranger alternativas, modificações e equivalentes que podem ser incluídos no escopo da presente invenção, conforme definido pelas reivindicações. Um técnico no assunto reconhecerá muitos métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos, que podem ser utilizados na prática da presente invenção. A presente invenção não está de forma alguma limitada aos métodos e materiais descritos. No caso de uma ou mais das literaturas incorporadas, patentes e materiais semelhantes diferirem ou contradizerem este pedido, incluindo, mas não se limitando a termos definidos, uso de termos, técnicas descritas ou similares, esse pedido controla. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou no teste da invenção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionadas aqui são incorporadas por referência na sua totalidade.
[056] De acordo com a presente invenção, foi descoberto que um sal de ácido clorídrico, um sal de ácido sulfúrico, um sal de ácido p- toluenossulfônico, um sal de ácido etanossulfônico e um sal de ácido metanossulfônico do composto de fórmula (I) e formas cristalinas dos mesmos, possuem características físico-químicas aprimoradas em comparação com formas amorfas e formas de base livre, incluindo, por exemplo, manutenção estável a longo prazo sem a necessidade de condições particulares de armazenamento e excelente solubilidade em água.
[057] A presente invenção fornece formas cristalinas do composto de fórmula (I). A presente invenção ainda fornece várias formas polimórficas cristalinas de sais do composto de fórmula (I). A presente invenção ainda fornece processos para a preparação de várias formas polimórficas salinas e cristalinas do composto de fórmula (I).
[058] A menos que definido de outra forma, todos os termos, incluindo os termos técnicos e científicos aqui utilizados, têm o mesmo significado que de forma geral é entendido no contexto por um técnico no assunto no estado da técnica ao qual esta invenção pertence. No entanto, salvo especificação em contrário, o termo descrito abaixo terá o significado indicado abaixo em todo o relatório descritivo:
[059] Como aqui utilizado, o termo “cerca de” refere-se a estar dentro de 5% de um valor ou intervalo específico e de preferência dentro de 1% a 2%. Por exemplo, “cerca de 10%” refere-se a 9,5% a 10,5% e, de preferência, 9,8% a 10,2%. Para outro exemplo, “cerca de 100 °C” refere-se a 95 °C a 105 °C e, de preferência, 98 °C a 102 °C.
[060] Como usado aqui, o termo “base livre” refere-se ao composto parental de fórmula (I) como distinto de qualquer sal do mesmo.
[061] Como aqui utilizado, o termo “substancialmente puro” significa pelo menos 95% puro, de forma preferencial 99% puro, em que 95% puro significa não mais que 5% e 99% puro significa não mais que 1%, de qualquer outra forma do presente composto de fórmula (I) (por exemplo, outra forma cristalina ou forma amorfa). Como aqui utilizado, o termo “essencialmente” significa pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5% ou pelo menos 99,9% em uma base referenciada.
[062] Como usado aqui, um “polimorfo” ou “polimorfismo” refere- se à capacidade de uma substância existir em mais de uma forma de cristal, em que as diferentes formas de cristal de uma substância específica são chamadas de “polimorfos”. Em geral, acredita-se que o polimorfismo possa ser afetado pela capacidade de uma molécula de uma substância alterar sua conformação ou formar diferentes interações intermoleculares ou intramoleculares, particularmente ligações de hidrogênio, que se refletem em diferentes arranjos de átomos nas estruturas cristalinas de diferentes polimorfos. Os diferentes polimorfos de uma substância podem possuir diferentes energias da estrutura cristalina e, portanto, no estado sólido, podem mostrar propriedades físicas diferentes, como, por exemplo e sem limitação, forma, densidade, ponto de fusão, cor, estabilidade, solubilidade e taxa de dissolução, que pode, por sua vez, afetar propriedades como e sem limitação, estabilidade, taxa de dissolução e/ ou biodisponibilidade de um determinado polimorfo e sua adequação para uso como composição farmacêutica e farmacêutica.
[063] Como aqui utilizado, em referência aos sais de fórmula (I), os termos bis- (por exemplo, bis-cloridrato), 2- (por exemplo, 2 HCl) e di- (por exemplo, di-cloridrato) são usados de forma Intercambiável. Por exemplo, como aqui utilizado, bis-cloridrato, bis-cloreto e di-hidrocloreto têm o mesmo significado.
[064] Uma forma cristalina pode ser caracterizada pela presença de picos observáveis em um padrão de PXRD medido na forma cristalina. Os padrões de PXRD medidos ou calculados para os sais e formas cristalinas aqui relatados representam uma impressão digital que pode ser comparada a outros padrões determinados experimentalmente para encontrar uma correspondência. A identidade das respectivas formas cristalinas é estabelecida por sobreposição ou combinação de um padrão de PXRD determinado experimentalmente com o padrão de PXRD das formas cristalinas aqui relatadas. Em várias formas de realização, os sais e formas cristalinas são caracterizados por picos de PXRD. Assim, em várias formas de realização, uma forma salina ou cristalina é caracterizada por uma combinação de: um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais picos; dois ou mais picos; três ou mais picos; quatro ou mais picos; cinco ou mais picos e assim por diante, dos respectivos padrões de PXRD. Em algumas formas de realização, uma forma salina ou cristalina pode ser caracterizada por uma combinação de picos com uma intensidade relativa (I/ Io) de cerca de 5% ou mais ou cerca de 10% ou mais, em que I indica a intensidade de cada pico e Io indica a intensidade do pico mais alto.
[065] A menos que especificado de outro modo, deve ser aparente para um técnico que os valores dos picos dos estudos de PXRD relatados nesta invenção estão associados a erros experimentais tipicamente observáveis neste campo. De forma específica, a menos que especificado de outra forma, um pico é interpretado como localizado a ± 0,5° do valor relatado aqui ou, de forma mais específica, um pico é interpretado como localizado a ± 0,2° do valor relatado aqui.
[066] Em algumas formas de realização, a porcentagem de cristalinidade de qualquer um dos sais ou formas cristalinas do composto de fórmula (I) aqui descrito pode variar em relação à quantidade total do composto de fórmula (I). Em particular, certas formas de realização proporcionam a porcentagem de cristalinidade de um sal ou forma cristalina do composto de fórmula (I) sendo pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos, 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 99%. Em algumas formas de realização, a porcentagem de cristalinidade pode ser substancialmente 100%, em que substancialmente 100% indica que toda a quantidade do composto de fórmula (I) parece ser cristalina, da melhor forma possível, usando métodos conhecidos no estado da técnica. Por conseguinte, as composições farmacêuticas e quantidades terapeuticamente eficazes do composto de fórmula (I) podem incluir quantidades que variam em cristalinidade. Isso inclui casos em que o composto de fórmula (I) é usado como ingrediente farmacêutico ativo (API) em várias formulações e formas sólidas, incluindo em que uma quantidade do composto de fórmula (I) na forma sólida é subsequentemente dissolvida, parcialmente dissolvida, ou suspenso ou disperso em um líquido.
SAIS DO COMPOSTO DE FÓRMULA(I)
[067] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece sais do composto de fórmula (I).
[068] A base livre de fórmula (I) é pouco solúvel em água com uma solubilidade inferior a 0,4 μg/ mL. Formas salinas dos compostos de base livre podem resultar em melhor solubilidade em água. As formas do sal também devem possuir propriedades físico-químicas gerais necessárias para aplicações farmacêuticas, tal como por exemplo, mas não se limitando a reprodutibilidade para a preparação dos polimorfos cristalinos específicos, um alto grau de cristalinidade, estabilidade de formas cristalinas, estabilidade química e baixa higroscopicidade.
[069] O composto de base livre de fórmula (I) pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito no documento WO 2013/100632, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[070] Para a identificação de tipos do sal adequados para o composto de fórmula (I), os sais do composto de base livre de fórmula (I) foram preparados usando vários ácidos e solventes de acordo com várias condições e procedimentos e as propriedades físico-químicas dos compostos assim obtidos foram avaliados. Em algumas formas de realização, os sais de fórmula (I) incluem um sal de ácido clorídrico (sal de cloridrato), um sal de ácido sulfúrico (sal de hidrogenossulfato), um sal de ácido p-toluenossulfônico (sal de p- toluenossulfonato), um sal de ácido etanossulfônico (sal de etanossulfonato) e um sal de ácido metanossulfônico (sal de metanossulfonato).
[071] Em algumas formas de realização, um sal de fórmula (I) é selecionado a partir de um sal de cloridrato, um sal de hidrogenossulfato, um sal de p-toluenossulfonato, um sal de etanossulfonato e um sal de metanossulfonato.
[072] Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) é selecionado a partir do sal de bis-cloridrato, sal de bis-hidrogenossulfato, sal de bis-p-toluenossulfonato, sal de bis-etanossulfonato e o sal de bis- metanossulfonato.
[073] Em uma forma de realização, o sal de fórmula (I) é o sal de bis-cloridrato. Em outra forma de realização, o sal de fórmula (I) é o sal de bis- hidrogenossulfato. Em outra forma de realização, o sal de fórmula (I) é o sal de bis-p-toluenossulfonato. Em outra forma de realização, o sal de fórmula (I) é o sal de bis-etanossulfonato. Em outra forma de realização, o sal de fórmula (I) é o sal de bis-metanossulfonato.
[074] Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) está na forma amorfa. Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) está na forma cristalina. Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) é uma mistura de formas amorfa e cristalina.
FORMAS CRISTALINAS DO COMPOSTO DE FÓRMULA(I) E SAIS DO MESMO
[075] Em algumas formas de realização, são fornecidos o composto cristalino de fórmula (I) e sais do mesmo. Com base na experimentação até a presente data, as formas cristalinas dos sais de fórmula (I) do mesmo proporcionam propriedades físico-químicas melhoradas em comparação com as formas de base livre e formas amorfas.
[076] Em algumas formas de realização, a forma cristalina do composto de fórmula (I) é uma base livre. Em algumas formas de realização, a base livre é definida por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 29. Em algumas dessas formas de realização, a base livre é definida por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete picos, três ou mais picos ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 4,6°, 9,2°, 12,7°, 13,8°, 25,9°, 26,5° e 27,0°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas formas de realização, a base livre é definida por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro ou cinco picos, ou três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 9,2°, 12,7°, 13,8°, 25,9° e 27,0°.
[077] Em algumas outras formas de realização, a forma cristalina do composto de fórmula (I) é um sal. Em algumas dessas formas de realização, o sal é selecionado a partir de um sal de cloridrato, um sal de hidrogenossulfato, um sal de p-toluenossulfonato, um sal de etanossulfonato e um sal de metanossulfonato. Em algumas dessas formas de realização, o sal é selecionado a partir do sal de bis-cloridrato, sal de bis-hidrogenossulfato, sal de bis-p-toluenossulfonato, sal de bis-etanossulfonato, sal de bis-metanossulfonato e o sal de bis-benzenossulfonato.
[078] Em uma forma de realização da presente invenção, são fornecidas várias formas cristalinas do sal de cloridrato do composto de fórmula (I).
[079] Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) é a forma I do polimorfo do sal de bis-cloridrato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 35. Em algumas dessas formas de realização, a forma I do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,89°, 7,77°, 8,31°, 11,80°, 16,68°, 23,22°, 23,69°, 26,89°, 27,51°, 28,29° e 29,53°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas dessas formas de realização, a forma I do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,89°, 7,77°, 8,31°, 11,80°, 16,68°, 23,69°, 26,89° e 27,51°. Em algumas formas de realização, a forma I do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro ou cinco picos, ou três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,89°, 7,77°, 8,31°, 16,68° e 26,89°. Em algumas formas de realização, a forma I do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois ou três picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,89°, 7,77° e 8,31°. Em algumas formas de realização, a forma I do polimorfo do sal de bis-cloridrato é caracterizada por picos possuindo razões I/ Io iguais ou superiores a 10% com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,89°, 7,77°, 8,31°, 11,80°, 16,68°, 23,22°, 23,69°, 26,89°, 27,51°, 28,29° e 29,53°.
[080] Em algumas formas de realização, a forma I do polimorfo cristalino do sal de bis-cloridrato de fórmula (i) é um tri-hidrato.
[081] Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) é a forma II do polimorfo do sal de bis-cloridrato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 14. Em algumas dessas formas de realização, a forma II do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito ou nove picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,19°, 6,55°, 7,00°, 9,01°, 9,85°, 11,64°, 12,86°, 14,05° e 25,31°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas formas de realização, a forma II do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro ou cinco picos, ou três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,19°, 6,55°, 7,00°, 9,01° e 12,86°. Em algumas formas de realização, a forma II do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois ou três picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,19°, 6,55° e 7,00°. Em algumas formas de realização, a forma II do polimorfo do sal de bis-cloridrato é caracterizada por picos possuindo razões I/ Io iguais ou superiores a 10% com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,19°, 6,55°, 7,00°, 9,01°, 9,85°, 11,64°, 12,86°, 14,05° e 25,31°.
[082] Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) é a forma III do polimorfo do sal de bis-cloridrato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 17. Em algumas formas de realização, a forma III do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,01°, 9,00°, 11,47°, 12,05°, 14,48°, 16,33°, 16,83°, 18,13°, 19,01°, 19,26°, 22,63°, 23,10°, 24,51° ± 0,2°, 25,31°, 25,94°, 26,51°, 27,10°, 28,12°, 30,44° e 31,25°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas formas de realização, a forma III do polimorfo do sal de bis- cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,01°, 9,00°, 11,47°, 16,33°, 18,13°, 22,63°, 23,10°, 25,94°, 27,10° e 30,44°. Em algumas dessas formas de realização, a forma III do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,01°, 9,00°, 11,47°, 14,48°, 16,33°, 18,13°, 22,63°, 23,10°, 27,10° e 30,47°. Em algumas formas de realização, a forma III do polimorfo do sal de bis- cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro ou cinco picos, ou três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,01°, 9,00°, 11,47°, 16,33° e 23,10°. Em algumas formas de realização, a forma III do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois ou três picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 9,00°, 11,47° e 6,33°. Em algumas formas de realização, a forma III do polimorfo do sal de bis- cloridrato é caracterizada por picos possuindo razões I/ Io iguais ou superiores a 10% com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,01°, 9,00°, 11,47°, 12,05°, 14,48°, 16,33°, 16,83°, 18,13°, 19,01°, 19,26°, 22,63°, 23,10°, 24,51°, 25,31°, 25,94°, 26,51°, 27,10°, 28,12°, 30,47° e 31,25°.
[083] Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) é a forma IV do polimorfo do sal de bis-cloridrato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 20. Em algumas dessas formas de realização, a forma IV do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,56°, 6,64°, 7,15°, 9,07°, 11,22°, 11,76°, 12,12°, 13,30°, 14,28°, 15,57°, 17,26°, 18,25°, 22,26°, 22,95°, 23,69°, 24,77°, 25,06°, 25,88°, 28,20°, 29,92°, 31,33° e 34,17°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas dessas formas de realização, a forma IV do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,64°, 7,15°, 9,07°, 11,22°, 11,76°, 13,30°, 22,95°, 23,69°, 24,77°, 25,06°, 28,20° e 29,92°. Em algumas dessas formas de realização, a forma IV do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,64°, 7,15°, 9,07°, 11,22°, 11,76°, 13,30°, 22,95°, 23,69°, 24,77° e 25,06°. Em algumas formas de realização, a forma IV do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro ou cinco picos, ou três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,64°, 9,07°, 11,22°, 11,76° e 13,30°. Em algumas formas de realização, a forma IV do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois ou três picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,64°, 11,22° e 11,76°. Em algumas formas de realização, a forma IV do polimorfo do sal de bis-cloridrato é caracterizada por picos possuindo razões I/ Io iguais ou superiores a 10% com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,56°, 6,64°, 7,15°, 9,07°, 11,22°, 11,76°, 12,12°, 13,30°, 14,28°, 15,57°, 17,26°, 18,2°, 22,3°, 22,9°, 23,7°, 24,8°, 25,1°, 25,9°, 28,2°, 29,9°, 31,3° e 34,2° (2θ ± 0,2°).
[084] Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) é a forma V do polimorfo do sal de bis-cloridrato definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 21. Em algumas dessas formas de realização, a forma V do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,44°, 6,58°, 7,48°, 9,22°, 10,84°, 11,47°, 12,45°, 13,17°, 16,61°, 17,18°, 17,92°, 18,52°, 22,21°, 23,07°, 23,84°, 24,70°, 25,37°, 26,08°, 27,33°, 29,12°, 31,02°, 31,43°, 34,65° e 37,46°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas dessas formas de realização, a forma V do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,58°, 7,48°, 9,22°, 10,84°, 11,47°, 13,17°, 16,61°, 17,18°, 18,52°, 22,21°, 23,07°, 23,84°, 24,70°, 25,37°, 26,08°, 27,33° e 29,12°. Em algumas dessas formas de realização, a forma V do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,58°, 7,48°, 9,22°, 10,84°, 11,47°, 13,17°, 17,18°, 18,52°, 23,07°, 23,84°, 24,70°, 25,37° e 27,33°. Em algumas dessas formas de realização, a forma V do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,58° ± 0,2°, 7,48° ± 0,2°, 9,22° ± 0,2°, 10,84° ± 0,2°, 11,47° ± 0,2°, 13,17° ± 0,2°, 17,18° ± 0,2°, 23,07° ± 0,2°, 24,70° ± 0,2° e 27,33° ± 0,2°. Em algumas formas de realização, a forma V do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro ou cinco picos, ou três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,58°, 7,48°, 11,47°, 13,17° e 23,07°. Em algumas formas de realização, a forma V do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois ou três picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,58°, 7,48° e 11,47°. Em algumas formas de realização, a forma II do polimorfo do sal de bis-cloridrato é caracterizada por picos possuindo razões I/ Io iguais ou superiores a 10% com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,44°, 6,58°, 7,48°, 9,22°, 10,84°, 11,47°, 12,45°, 13,17°, 16,61°, 17,18°, 17,92°, 18,52°, 22,21°, 23,07°, 23,84°, 24,70°, 25,37°, 26,08°, 27,33°, 29,12°, 31,02°, 31,43°, 34,65° e 37,46°.
[085] Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) é a forma VI do polimorfo do sal de bis-cloridrato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 22. Em algumas dessas formas de realização, a forma VI do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,86°, 8,47°, 8,90°, 12,10°, 14,00°, 16,30°, 16,71° e 23,49°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas formas de realização, a forma VI do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro ou cinco picos, ou três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,86°, 8,47°, 8,90°, 12,10° e 23,49°. Em algumas formas de realização, a forma VI do polimorfo do sal de bis-cloridrato é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois ou três picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,86°, 8,47° e 8,90°. Em algumas formas de realização, a forma VI do polimorfo do sal de bis-cloridrato é caracterizada por picos possuindo razões I/ Io iguais ou superiores a 10% com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 8,5° e 8,9°.
[086] Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) é um sal de bis-hidrogenossulfato definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 4. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis- hidrogenossulfato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos, três ou mais picos ou cinco ou mais picos selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,7°, 7,4°, 7,9°, 9,4°, 11,5°, 13,7°, 15,0°, 15,9°, 16,9°, 17,7°, 18,5°, 18,9°, 20,3°, 20,9°, 21,6°, 22,4°, 22,9°, 23,3°, 24,0°, 24,4°, 24,6°, 25,3°, 25,9°, 26,5°, 27,3°, 28,7° e 33,7°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-hidrogenossulfato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,7°, 7,4°, 7,9°, 11,5°, 13,7°, 15,0°, 15,9°, 18,5°, 18,9°, 20,3°, 20,9°, 21,6°, 22,4°, 22,9°, 23,3°, 24,0°, 24,4°, 24,6°, 25,3°, 25,9°, 26,5° e 27,3°. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-hidrogenossulfato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 7,4°, 7,9°, 11,5°, 15,0°, 15,9°, 18,5°, 18,9°, 22,4°, 22,9°, 24,0°, 24,4°, 24,6°, 25,3° e 25,9°. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-hidrogenossulfato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 7,4°, 7,9°, 15,0°, 15,9°, 18,5°, 22,4°, 24,0°, 24,4°, 25,3° e 25,9°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-hidrogenossulfato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro ou cinco picos, ou três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 7,9°, 15,0°, 15,9°, 18,5° e 25,9°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas formas de realização, o sal de bis- hidrogenossulfato é caracterizada por picos possuindo razões I/ Io iguais ou superiores a 10% com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,7°, 7,4°, 7,9°, 9,4°, 11,5°, 13,7°, 15,0°, 15,9°, 16,9°, 17,7°, 18,5°, 18,9°, 20,3°, 20,9°, 21,6°, 22,4°, 22,9°, 23,3°, 24,0°, 24,4°, 24,6°, 25,3°, 25,9°, 26,5°, 27,3°, 28,7° e 33,7°.
[087] Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) é uma forma A do polimorfo do sal de bis-p-toluenossulfonato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 26. Em algumas dessas formas de realização, a forma A do polimorfo do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 3,2°, 4,5°, 7,7°, 8,4°, 9,0°, 11,7°, 13,2°, 13,6°, 14,1°, 15,3°, 15,8°, 16,7°, 17,4°, 18,8°, 19,9°, 21,7°, 21,9°, 22,3°, 23,0°, 23,5°, 24,6°, 24,7°, 25,6°, 27,4° e 29,0° quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas dessas formas de realização, a forma A do polimorfo do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 3,2°, 4,5°, 7,7°, 8,4°, 11,7°, 13,2°, 13,6°, 14,1°, 15,3°, 15,8°, 17,4°, 18,8°, 21,7°, 21,9°, 22,3°, 23,0°, 23,5°, 24,6°, 24,7°, 25,6°, 27,4° e 29,0°. Em algumas dessas formas de realização, a forma A do polimorfo do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 4,5°, 14,1°, 15,3°, 17,4°, 21,7°, 21,9°, 22,3°, 23,0°, 24,6°, 24,7°, 25,6° e 27,4°. Em algumas dessas formas de realização, a forma A do polimorfo do sal de bis-p- toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos, três ou mais picos ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 4,5°, 14,1°, 15,3°, 17,4°, 21,7°, 21,9°, 23,0°, 24,6°, 24,7° e 25,6°. Em algumas dessas formas de realização, a forma A do polimorfo do sal de bis-p- toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos, três ou mais picos ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 4,5°, 15,3°, 17,4°, 21,7°, 21,9°, 23,0°, 24,6° e 24,7°. Em algumas formas de realização, a forma A do polimorfo do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro ou cinco picos, ou três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 4,5°, 15,3°, 17,4°, 21,7° e 21,9°. Em algumas formas de realização, a forma A do polimorfo do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois ou três picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 4,5°, 15,3° e 21,7°. Em algumas formas de realização, a forma A do polimorfo do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) é caracterizada por picos possuindo razões I/ Io iguais ou superiores a 10% com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 3,2°, 4,5°, 7,7°, 8,4°, 9,0°, 11,7°, 13,2°, 13,6°, 14,1°, 15,3°, 15,8°, 16,7°, 17,4°, 18,8°, 19,9°, 21,7°, 21,9°, 22,3°, 23,0°, 23,5°, 24,6°, 24,7°, 25,6°, 27,4° e 29,0°.
[088] Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) é uma forma B do polimorfo do sal de bis-p-toluenossulfonato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 27. Em algumas dessas formas de realização, a forma B do polimorfo do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,7°, 7,8°, 9,3°, 11,4°, 11,6°, 12,5°, 12,9°, 13,2°, 14,0°, 15,0°, 15,8°, 16,0°, 17,0°, 17,5°, 18,8°, 19,2°, 19,8°, 20,5°, 21,0°, 21,4°, 21,9°, 22,4°, 22,8°, 23,4°, 24,2°, 24,9°, 26,2°, 27,2°, 28,1°, 29,1° e 31,6°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas dessas formas de realização, a forma B do polimorfo do sal de bis-p- toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,7°, 7,8°, 11,4°, 11,6°, 12,9°, 13,2°, 14,0°, 15,0°, 15,8°, 16,0°, 17,0°, 17,5°, 18,8°, 19,2°, 19,8°, 20,5°, 21,4°, 21,9°, 22,4°, 22,8°, 23,4°, 24,9°, 26,2°, 27,2° e 29,1°. Em algumas dessas formas de realização, a forma B do polimorfo do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos, três ou mais picos ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,7°, 7,8°, 11,6°, 13,2°, 15,8°, 16,0°, 17,0°, 17,5°, 18,8°, 19,2°, 22,4°, 22,8°, 23,4°, 24,9° e 26,2°. Em algumas dessas formas de realização, a forma B do polimorfo do sal de bis-p- toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos, três ou mais picos ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,7°, 11,6°, 13,2°, 15,8°, 17,0°, 18,8°, 19,2°, 22,4°, 23,4° e 26,2°. Em algumas dessas formas de realização, a forma B do polimorfo do sal de bis-p- toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos, três ou mais picos ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,7°, 11,6°, 15,8°, 17,0°, 19,2°, 22,4°, 23,4° e 26,2°. Em algumas formas de realização, a forma B do polimorfo do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro ou cinco picos, ou três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,7°, 11,6°, 15,8°, 17,0° e 22,4°. Em algumas formas de realização, a forma B do polimorfo do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois ou três picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,7°, 11,6° e 22,4°. Em algumas formas de realização, a forma B do polimorfo do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) é caracterizada por picos possuindo razões I/ Io iguais ou superiores a 10% com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,7°, 7,8°, 9,3°, 11,4°, 11,6°, 12,5°, 12,9°, 13,2°, 14,0°, 15,0°, 15,8°, 16,0°, 17,0°, 17,5°, 18,8°, 19,2°, 19,8°, 20,5°, 21,0°, 21,4°, 21,9°, 22,4°, 22,8°, 23,4°, 24,2°, 24,9°, 26,2°, 27,2°, 28,1°, 29,1° e 31,6°.
[089] Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) é um sal de bis-p-etanossulfonato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 28. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-p- etanossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,7°, 6,8°, 7,4°, 11,5°, 14,8°, 15,2°, 17,6°, 18,4°, 20,2°, 20,5°, 22,1°, 22,3°, 23,2°, 23,6°, 23,8°, 25,2°, 25,6°, 25,8°, 26,4°, 27,5°, 28,1° e 28,8°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-p-etanossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,8°, 7,4°, 14,8°, 15,2°, 18,4°, 20,5°, 22,3°, 25,2°, 25,6° e 26,4°. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-p-etanossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro ou cinco picos, ou três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,8°, 7,4°, 14,8°, 15,2° e 20,5°. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-p-etanossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois ou três picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 6,8°, 7,4° e 14,8°. Em algumas formas de realização, o sal de bis-p-etanossulfonato de fórmula (I) é caracterizada por picos possuindo razões I/ Io iguais ou superiores a 10% com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,7°, 6,8°, 7,4°, 11,5°, 14,8°, 15,2°, 17,6°, 18,4°, 20,2°, 20,5°, 22,1°, 22,3°, 23,2°, 23,6°, 23,8°, 25,2°, 25,6°, 25,8°, 26,4°, 27,5°, 28,1° e 28,8°.
[090] Em algumas formas de realização, o sal de fórmula (I) é um sal de bis-p-metanossulfonato, definido por um padrão de PXRD, de acordo com a Figura 7. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-p- metanossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos, ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,6°, 7,1°, 7,6°, 11,4°, 15,1°, 15,4°, 16,6°, 18,2°, 20,4°, 21,5°, 22,3°, 22,7°, 23,1°, 24,4°, 24,9° e 25,6°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-p- metanossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 7,1°, 7,6°, 11,4°, 15,1°, 15,4°, 18,2°, 21,5°, 23,1°, 24,4°, 24,9° e 25,6°. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-p- metanossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez picos, três ou mais picos ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 7,1°, 7,6°, 15,1°, 15,4°, 18,2°, 21,5°, 23,1°, 24,4°, 24,9° e 25,6°. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-p- metanossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro, cinco ou seis picos, três ou mais picos ou cinco ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 7,1°, 7,6°, 15,4°, 18,2°, 21,5° e 23,1°. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-p-metanossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois, três, quatro ou cinco picos, ou três ou mais picos selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 7,1°, 7,6°, 15,4°, 18,2° e 23,1°. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-p-metanossulfonato de fórmula (I) é definido por um padrão de PXRD possuindo um, dois ou três picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 7,1°, 7,6° e 15,4°. Em algumas formas de realização, o sal de bis-p-metanossulfonato de fórmula (I) é caracterizada por picos possuindo razões I/ Io iguais ou superiores a 10% com valores do ângulo de difração 2θ ± 0,2° de 5,6°, 7,1°, 7,6°, 11,4°, 15,1°, 15,4°, 16,6°, 18,2°, 20,4°, 21,5°, 22,3°, 22,7°, 23,1°, 24,4°, 24,9° e 25,6°.
PREPARAÇÃO DE FORMAS CRISTALINAS DO COMPOSTO DE FÓRMULA(I) E SAIS DO MESMO
[091] Em algumas formas de realização, as formas cristalinas do sal de ácido de fórmula (I) podem ser preparadas por um processo compreendendo as etapas de: (a) combinar um solvente orgânico e a base livre do composto de fórmula (I) para formar uma mistura; (b) adicionar 2 a 3 equivalentes de um ácido por equivalente de fórmula (I) à mistura obtida na etapa (a) para formar uma pasta que compreende sal de fórmula (I) cristalino sólido; e (c) isolar o sal cristalino de fórmula (I) da pasta. O sal pode ser opcionalmente seco.
[092] Em algumas formas de realização, o ácido é selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e misturas dos mesmos.
[093] Em algumas formas de realização, o solvente orgânico é essencialmente anidro. Exemplos de solventes orgânicos incluem, por exemplo e sem limitação, metanol, etanol, tetra-hidrofurano (“THF”), álcool isopropílico (“IPA”), DMF, acetona, acetato de etila, acetonitrila (“ACN”), metiletilcetona e combinações dos mesmos. Em algumas formas de realização, o solvente pode ainda compreender água.
[094] Em algumas formas de realização, a mistura de solvente e Fórmula (I) é uma solução. Em algumas formas de realização, a mistura de solvente e a Fórmula (I) é uma suspensão ou uma pasta. Em tais formas de realização, a quantidade mínima de solvente é a quantidade na qual a base livre do composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, é solúvel a uma temperatura adequada (como, por exemplo, no refluxo) ou é a quantidade na qual uma suspensão pode ser agitada a uma temperatura desejada. A quantidade máxima de solvente não é estritamente limitada e é a quantidade de solvente que resulta em uma concentração de fórmula (I), ou um sal do mesmo, adequado para produzir um rendimento prático e uma pureza aceitável do produto cristalino.
[095] A razão equivalente de ácido para o composto de fórmula (I) é de cerca de 2, de cerca de 2,1, de cerca de 2,2, de cerca de 2,3, de cerca de 2,4, de cerca de 2,5, de cerca de 2,6, de cerca de 2,7, de cerca de 2,8, de cerca de 2,9 ou de cerca de 3,0 e suas faixas, tal como de cerca de 2 a cerca de 3, de cerca de 2 a cerca de 2,5, ou de cerca de 2,2 a cerca de 2,3.
[096] Uma forma cristalina de um sal de bis-cloridrato do composto de fórmula (I) pode ser produzida por um processo compreendendo os seguintes passos. A base livre de fórmula (I) é misturada com um solvente para formar uma mistura. A mistura pode ser adequadamente uma pasta ou uma solução. Em alguns aspectos, a mistura pode ser aquecida. Em alguns aspectos, a mistura pode ser aquecida ao refluxo. De cerca de 2 a cerca de 3 equivalentes de ácido clorídrico por equivalente de fórmula (I) são adicionados à mistura para formar uma pasta que compreende bis-cloridrato cristalino sólido de fórmula (I). Em alguns aspectos, a pasta pode ser resfriada, como abaixo de cerca de 25 °C, para facilitar a cristalização de bis-cloridrato de fórmula (I). o bis-cloridrato cristalino sólido de fórmula (I) pode ser isolado da pasta através de meios conhecidos no estado da técnica, incluindo, por exemplo, filtração ou centrifugação. o bis-cloridrato cristalino de fórmula (I) isolado pode opcionalmente ser lavado para remover impurezas. Os cristais podem então ser secos por meios conhecidos no estado da técnica, incluindo, por exemplo, secagem em estufa a vácuo ou secagem em leito fluidizado.
[097] Em algumas formas de realização, o solvente orgânico é selecionado a partir de metanol, etanol e uma mistura dos mesmos. Em tais aspectos, a forma cristalina de bis-cloridrato de fórmula (I) seca é hidratada por exposição ao ar compreendendo vapor de água. Em alguns aspectos, a forma I do polimorfo cristalino de bis-cloridrato de fórmula (I) é um tri-hidrato.
[098] Em algumas formas de realização particulares, a base livre de fórmula (I) pode opcionalmente ser misturada com um solvente de álcool para formar uma solução seguida por filtração. Em alguns aspectos, o solvente é etanol ou metanol, ou é metanol. A concentração da base livre de fórmula (I) na solução é de forma adequada de cerca de 1 g/ L a cerca de 25 g/ L, de cerca de 5 g/ L a cerca de 20 g/ L, ou cerca de 10 g/ L. A temperatura é selecionada para obter uma solução na concentração de base livre de fórmula (I), por exemplo, superior a 30 °C, tal como de cerca de 35 °C a cerca de 60 °C ou de cerca de 35 °C a cerca de 50 °C. O carvão ativado pode ser opcionalmente adicionado à mistura com agitação. A mistura é então filtrada, opcionalmente com um auxiliar de filtração como o Celite® (terra de diatomáceas). O filtrado pode então ser concentrado, tal como por evaporação, para formar um resíduo de base livre de fórmula (I). O resíduo é então suspenso em etanol. Em alguns aspectos, o etanol é etanol aquoso. Em alguns aspectos, o álcool aquoso é de cerca de 70% de etanol a cerca de 90% de etanol, tal como cerca de 80% de etanol. O conteúdo da base livre de fórmula (I) na suspensão é de forma adequada de cerca de 10 g/ L a cerca de 150 g/ L, de cerca de 25 g/ L a cerca de 75 g/ L, ou cerca de 50 g/ L. O ácido clorídrico é adicionado à suspensão para formar uma mistura em uma proporção equivalente de ácido em relação à base livre de fórmula (I), conforme descrito em outras partes do presente documento, tal como de cerca de 2 a cerca de 3, de cerca de 2 a cerca de 2,5 ou de cerca de 2,2 a cerca de 2,3. A mistura é aquecida com agitação, tal como em refluxo e mantida durante um período de tempo suficiente para essencialmente concluir a conversão da base livre de fórmula (I) em bis-cloridrato de fórmula (I). A mistura é então resfriada a menos de cerca de 35 °C e a forma I de bis-cloridrato de fórmula (I) é isolada, tal como por filtração. A forma I de bis-cloridrato de fórmula (I) é seca sob vácuo a uma temperatura adequada, tal como de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. Os sólidos secos podem opcionalmente ser moídos ou triturados. O sólido seco é então exposto ao ar compreendendo vapor de água para formar a forma I do polimorfo cristalino de bis-cloridrato de fórmula (I) hidratado. As condições de umidificação são adequadamente de cerca de 30 °C a cerca de 50 °C com exposição ao ar a cerca de 50 % de UR a cerca de 95% de UR, de cerca de 60% de UR a cerca de 90% de UR, ou de cerca de 70% de UR a cerca de 80% de UR.
[099] Em algumas formas de realização, o solvente orgânico é DMF e o bis-cloridrato cristalino de fórmula (I) seco é a forma polimorfa V. Em tais formas de realização, a base livre de fórmula (I) é combinada com DMF para formar uma suspensão com um conteúdo de fórmula (I) de cerca de 10 g/ L a cerca de 200 g/ L, de cerca de 25 g/ L a cerca de 150 g/ L ou de cerca de 50 g/ L a cerca de 75 g/ L. A suspensão é aquecida para formar uma solução. Em alguns aspectos, a temperatura é superior a 100 °C, tal como cerca de 120 °C, cerca de 140 °C ou temperatura de refluxo. O ácido clorídrico é adicionado à solução em uma razão equivalente de ácido em relação à base livre de fórmula (I), tal como descrito em outro lugar neste documento, para formar uma suspensão que compreende a forma V cristalina sólida de bis-cloridrato de fórmula (I) Em alguns aspectos, a solução é resfriada a menos de 100 °C, tal como cerca de 80 °C, antes da adição de ácido. A suspensão é então resfriada e envelhecida com agitação, tal como a menos de cerca de 30 °C durante pelo menos uma hora e a forma V do polimorfo de bis-cloridrato de fórmula (I) é isolada, tal como por filtração. A forma V de bis-cloridrato de fórmula (I) é seca sob vácuo a uma temperatura adequada, tal como de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. Os sólidos secos podem opcionalmente ser moídos ou triturados.
[0100] Várias formas cristalinas de bis-cloridrato de fórmula (I) incluindo a forma II cristalina, a forma III cristalina, a forma IV cristalina e a forma VI cristalina podem ser produzidas a partir da forma I cristalina.
[0101] A Figura 25 ilustra e resume a interconversão entre os polimorfos do sal de bis-cloridrato do composto de fórmula (I). A forma II, forma III e forma IV cristalina e a forma amorfa podem ser preparadas por recristalização da forma I cristalina. A forma V cristalina pode ser preparada a partir da base livre do composto de fórmula (I). A forma VI cristalina pode ser convertida na forma I cristalina por absorção de água (por exemplo, mais de 60% de umidade relativa). Todas as outras formas cristalinas de fórmula (I) podem ser convertidas na forma I cristalina nas mesmas condições de refluxo em cerca de 80% de etanol.
[0102] Em algumas formas de realização, a forma II do polimorfo de bis-cloridrato de fórmula (I) pode ser preparada a partir da forma I. Em algumas dessas formas de realização, o sal da forma I de bis-cloridrato de fórmula (I) é combinado com metanol e THF seguido de aquecimento, resfriamento e secagem para gerar a forma II. A concentração da forma I em metanol/ THF é de forma adequada de cerca de 5 g/ L a cerca de 100 g/ L, de cerca de 10 g/ L a cerca de 50 g/ L, ou de cerca de 10 g/ L a cerca de 30 g/ L. A proporção em volume de metanol para THF é de forma adequada de cerca de 1,5: 1 a cerca de 0,25: 1, de cerca de 1: 1 a cerca de 0,5: 1 ou de cerca de 0,75: 1 a cerca de 0,5: 1. A temperatura é de forma adequada de pelo menos 60 °C ou refluxo. A mistura é então resfriada e envelhecida com agitação, tal como a menos de cerca de 30 °C durante pelo menos uma hora e a forma II do polimorfo de bis-cloridrato de fórmula (I) é isolada, tal como por filtração. A forma II do polimorfo é seco sob vácuo a uma temperatura adequada, tal como de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. Os sólidos secos podem opcionalmente ser moídos ou triturados. O sólido seco é então exposto ao ar compreendendo vapor de água para formar a forma II hidratada. As condições de umidificação são adequadas, de cerca de 15 °C a cerca de 50 °C, ou de cerca de 15 °C a cerca de 35 °C, com exposição ao ar de cerca de 40% de umidade relativa a cerca de 90% de umidade relativa, de cerca de 40% de umidade relativa. A cerca de 80% de UR ou de cerca de 50% de UR a cerca de 70% de UR. A forma I pode ser regenerada a partir da forma II por aquecimento em etanol aquoso, isolamento, secagem e umidificação, conforme descrito em outras partes do presente documento em conexão com a preparo da forma I.
[0103] Em algumas formas de realização, a forma III do polimorfo de bis-cloridrato de fórmula (I) pode ser preparada a partir da forma I. Em algumas dessas formas de realização, o sal de bis-cloridrato de fórmula (I) (Forma I) é combinado com metanol e IPA seguido de aquecimento, resfriamento e secagem para gerar a forma II. A concentração da forma I em metanol/ IPA é de forma adequada de cerca de 5 g/ L a cerca de 100 g/ L, de cerca de 10 g/ L a cerca de 50 g/ L, ou de cerca de 10 g/ L a cerca de 30 g/ L. A proporção em volume de metanol para IPA é de forma adequada de cerca de 1,5: 1 a cerca de 0,25: 1, de cerca de 1: 1 a cerca de 0,5: 1 ou de cerca de 0,75: 1 a cerca de 0,5: 1. A temperatura é de forma adequada de pelo menos 60 °C ou refluxo. A mistura é então resfriada e envelhecida com agitação, tal como a menos de cerca de 30 °C durante pelo menos uma hora e a forma III do polimorfo de bis-cloridrato de fórmula (I) é isolada, tal como por filtração. A forma III do polimorfo é seco sob vácuo a uma temperatura adequada, tal como de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. Os sólidos secos podem opcionalmente ser moídos ou triturados. O sólido seco é então exposto ao ar compreendendo vapor de água para formar a forma III hidratada. As condições de umidificação são adequadas, de cerca de 15 °C a cerca de 50 °C, ou de cerca de 15 °C a cerca de 35 °C, com exposição ao ar de cerca de 40% de umidade relativa a cerca de 90% de umidade relativa, de cerca de 40% de umidade relativa a cerca de 80% de UR ou de cerca de 50% de UR a cerca de 70% de UR. A forma I pode ser regenerada a partir da forma III por aquecimento em etanol aquoso, isolamento, secagem e umidificação, conforme descrito em outras partes do presente documento em conexão com a preparo da forma I.
[0104] Em algumas formas de realização, a forma IV do polimorfo de bis-cloridrato de fórmula (I) pode ser preparada a partir da forma I. Em algumas dessas formas de realização, o sal da forma I de bis-cloridrato de fórmula (I) é combinado com DMF seguido de aquecimento para formar uma solução, resfriamento e secagem para gerar a forma IV. A concentração da forma I no DMF é de forma adequada de cerca de 25 g/ L a cerca de 250 g/ L, de cerca de 50 g/ L a cerca de 150 g/ L, ou de cerca de 75 g/ L a cerca de 125 g/ L. Uma solução é formada a uma temperatura de pelo menos 130 °C, ou refluxo, para formar uma solução. A mistura é então resfriada e envelhecida com agitação, tal como a menos de cerca de 30 °C durante pelo menos uma hora. Os cristais de semente podem ser adicionados opcionalmente, tal como durante ou após o resfriamento. A forma IV do polimorfo de bis-cloridrato de fórmula (I) é isolada, tal como por filtração. A forma IV do polimorfo é seco sob vácuo a uma temperatura adequada, tal como de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. Os sólidos secos podem opcionalmente ser moídos ou triturados. A forma I pode ser regenerada a partir da forma IV por aquecimento em etanol aquoso, isolamento, secagem e umidificação, conforme descrito em outras partes do presente documento em conexão com a preparo da forma I.
[0105] Em algumas formas de realização, a forma VI do polimorfo de bis-cloridrato de fórmula (I) pode ser preparada a partir da forma I. Em algumas dessas formas de realização, o sal da forma I de bis-cloridrato de fórmula (I) é seco sob vácuo a uma temperatura adequada, tal como cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. Os sólidos secos podem opcionalmente ser moídos ou triturados. Em alguns aspectos, a forma I pode ser regenerada da forma VI por hidratação da água em condições de umidificação de forma adequada de cerca de 15 °C a cerca de 35 °C com exposição ao ar entre cerca de 40% de UR a cerca de 90% de UR, de cerca de 40% de UR a cerca de 80% de UR, ou de cerca de 50% de UR a cerca de 70% de UR. Em alguns outros aspectos, a forma I pode ser regenerada da forma VI por hidratação da água em condições de umidificação de forma adequada de cerca de 15 °C a cerca de 30 °C com exposição ao ar de cerca de 10% de UR a cerca de 50% de UR, ou de cerca de 10% de UR a cerca de 30% de UR por um período de pelo menos um dia.
[0106] Em algumas formas de realização, o bis-cloridrato de fórmula (I) amorfo pode ser preparado a partir do sal cristalino de bis-cloridrato de fórmula (I) (por exemplo, forma I). O sal de bis-cloridrato é combinado com DMSO a uma concentração de cerca de 50 g/ L a cerca de 400 g/ L, de cerca de 100 g/ L a cerca de 300 g/ L ou de cerca de 150 g/ L a cerca de 250 g/ L seguido de aquecimento com mistura a pelo menos 100 °C, pelo menos 110 °C ou pelo menos 120 °C para formar uma solução. A solução é resfriada a menos de 35 °C, seguida pela adição de um anti-solvente (por exemplo, acetona) para formar uma pasta do sal de bis-cloridrato de fórmula (I) amorfo. A razão de volume de acetona para DMSO é de forma adequada de pelo menos 0,5: 1, pelo menos 1: 1 ou pelo menos 2: 1. O sal de bis-cloridrato de fórmula (I) amorfo é isolado, tal como por filtração e seco sob vácuo a uma temperatura adequada, tal como de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. Os sólidos secos podem opcionalmente ser moídos ou triturados.
[0107] Em algumas formas de realização, o sal cristalino de bis- hidrogenossulfato de fórmula (I) pode ser preparado a partir da base livre de fórmula (I). Em tais formas de realização, a base livre de fórmula (I) é combinada com um solvente de álcool (por exemplo, metanol) para formar uma mistura a uma concentração adequada de cerca de 10 g/ L a cerca de 150 g/ L, de cerca de 20 g/ L a cerca de 100 g/ L, ou de cerca de 25 g/ L a cerca de 75 g/ L. Em alguns aspectos, o metanol é metanol aquoso com um teor de metanol de cerca de 70% a cerca de 90%, tal como cerca de 80%. O ácido sulfúrico é adicionado à mistura para formar uma mistura em uma proporção equivalente de ácido em relação à base livre de fórmula (I), conforme descrito em outras partes do presente documento, tal como de cerca de 2 a cerca de 3, de cerca de 2 a cerca de 2,5 ou de cerca de 2,2 a cerca de 2,3. Em alguns aspectos, a reação pode ser conduzida à temperatura ambiente. A mistura é agitada e mantida durante um período de tempo suficiente para essencialmente concluir a conversão da base livre de fórmula (I) em um sal de bis-hidrogenossulfato de fórmula (I) sólido em suspensão. O sal de bis-hidrogenossulfato de fórmula (I) é isolado, tal como por filtração e seco sob vácuo a uma temperatura adequada, tal como de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. Os sólidos secos podem opcionalmente ser moídos ou triturados.
[0108] Em algumas formas de realização, a forma A cristalina do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) pode ser preparada a partir da base livre de fórmula (I). Em tais formas de realização, a base livre de fórmula (I) é combinada com acetona para formar uma mistura em uma concentração adequada de cerca de 10 g/ L a cerca de 150 g/ L, de cerca de 20 g/ L a cerca de 100 g/ L, ou de cerca de 25 g/ L a cerca de 75 g/ L. O ácido p-toluenossulfônico é adicionado à mistura para formar uma mistura em uma proporção equivalente de ácido em relação à base livre de fórmula (I), conforme descrito em outras partes do presente documento, tal como de cerca de 2 a cerca de 3, de cerca de 2 a cerca de 2,5 ou de cerca de 2,2 a cerca de 2,3. Em alguns aspectos, a reação pode ser conduzida à temperatura ambiente. A mistura é agitada e mantida por um período de tempo suficiente para essencialmente concluir a conversão da base livre de fórmula (I) na forma A cristalina do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) sólido em suspensão, o sal é isolado, tal como por filtração e seco sob vácuo a uma temperatura adequada, tal como de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. Os sólidos secos podem opcionalmente ser moídos ou triturados.
[0109] Em algumas formas de realização, a forma B cristalina do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) pode ser preparada a partir da base livre de fórmula (I). Em tais formas de realização, a base livre de fórmula (I) é combinada com ACN para formar uma mistura em uma concentração adequada de cerca de 10 g/ L a cerca de 150 g/ L, de cerca de 20 g/ L a cerca de 100 g/ L, ou de cerca de 25 g/ L a cerca de 75 g/ L. O ácido p-toluenossulfônico é adicionado à mistura para formar uma mistura em uma proporção equivalente de ácido em relação à base livre de fórmula (I), conforme descrito em outras partes do presente documento, tal como de cerca de 2 a cerca de 3, de cerca de 2 a cerca de 2,5 ou de cerca de 2,2 a cerca de 2,3. Em alguns aspectos, a reação pode ser conduzida à temperatura ambiente. A mistura é agitada e mantida por um período de tempo suficiente para essencialmente concluir a conversão da base livre de fórmula (I) na forma B cristalina do sal de bis-p-toluenossulfonato de fórmula (I) sólido em suspensão, o sal é isolado, tal como por filtração e seco sob vácuo a uma temperatura adequada, tal como de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. Os sólidos secos podem opcionalmente ser moídos ou triturados.
[0110] Em algumas formas de realização, o sal cristalino de bis- etanossulfonato de fórmula (I) pode ser preparado a partir da base livre de fórmula (I). Em tais formas de realização, a base livre de fórmula (I) é combinada com um solvente de álcool (por exemplo, etanol) para formar uma mistura a uma concentração adequada de cerca de 10 g/ L a cerca de 150 g/ L, de cerca de 20 g/ L a cerca de 100 g/ L, ou de cerca de 25 g/ L a cerca de 75 g/ L. O ácido etanossulfônico é adicionado à mistura para formar uma mistura em uma proporção equivalente de ácido em relação à base livre de fórmula (I), conforme descrito em outras partes do presente documento, tal como de cerca de 2 a cerca de 3, de cerca de 2 a cerca de 2,5 ou de cerca de 2,2 a cerca de 2,3. Em alguns aspectos, a reação pode ser conduzida a uma temperatura superior a cerca de 70 °C ou ao refluxo. A mistura é agitada e mantida a uma temperatura inferior a cerca de 35 °C, por um período de tempo suficiente para essencialmente concluir a conversão da base livre de fórmula (I) em um sal cristalino de etanossulfonato de fórmula (I) sólido em suspensão, o sal é isolado, tal como por filtração e seco sob vácuo a uma temperatura adequada, tal como de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. Os sólidos secos podem opcionalmente ser moídos ou triturados.
[0111] Em algumas formas de realização, o sal cristalino de bis- metanossulfonato de fórmula (I) pode ser preparado a partir da base livre de fórmula (I). Em tais formas de realização, a base livre de fórmula (I) é combinada com um solvente de álcool (por exemplo, etanol) para formar uma mistura a uma concentração adequada de cerca de 10 g/ L a cerca de 150 g/ L, de cerca de 20 g/ L a cerca de 100 g/ L, ou de cerca de 25 g/ L a cerca de 75 g/ L. O ácido metanossulfônico é adicionado à mistura para formar uma mistura em uma proporção equivalente de ácido em relação à base livre de fórmula (I), conforme descrito em outras partes do presente documento, tal como de cerca de 2 a cerca de 3, de cerca de 2 a cerca de 2,5 ou de cerca de 2,2 a cerca de 2,3. Em alguns aspectos, a reação pode ser conduzida a uma temperatura superior a cerca de 70 °C ou ao refluxo. A mistura é agitada e mantida a uma temperatura inferior a cerca de 35 °C, por um período de tempo suficiente para essencialmente concluir a conversão da base livre de fórmula (I) em um sal cristalino sólido de metanossulfonato de fórmula (I) em suspensão, o sal é isolado, tal como por filtração e seco sob vácuo a uma temperatura adequada, tal como de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. Os sólidos secos podem opcionalmente ser moídos ou triturados.
USO MÉDICO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0112] Conforme divulgado no documento WO 2013/100632, o composto de fórmula (I) demonstrou ser útil para prevenção ou tratamento de doenças do crescimento celular anormal causadas pela ativação anormal de uma proteína quinase.
[0113] Em uma forma de realização, a invenção fornece ainda um sal do composto de fórmula (I), uma forma cristalina de um sal do composto de fórmula (I) ou uma forma cristalina de uma base livre do composto de fórmula (I), tal como aqui descrito para uso na prevenção ou tratamento de doenças do crescimento celular anormal, inibindo a atividade da proteína quinase.
[0114] Em uma forma de realização adicional, a invenção fornece um método para a prevenção ou tratamento de doenças do crescimento celular anormal, compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal do composto de fórmula (I) ou uma forma cristalina de um sal do composto de fórmula (I), tal como aqui descrito.
[0115] Em uma forma de realização adicional, a proteína quinase é selecionada a partir de ALK, AMPK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMK, CDK2/cyclinE, CDK5/p25, CHK1, CK2, A-Raf, B-Raf, C-Raf, DDR1, DDR2, DMPK, EGFR1, Her2, Her4, EphA1, EphB1, FAK, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Fms (CSF-1), Fyn, GSK3beta, HIPK1, IKKbeta, IGFR- 1R, IR, Itk, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK6, MLCK, NEK2, p70S6K, PAK2, PDGFR alpha, PDGFR beta, PDK1, Pim- 1, PKA, PKBalpha, PKCalpha, Plk1, Ret, ROCK-I, Rsk1, SAPK2a, SGK, Src, Syk, Tie-2, Tec, Trk and ZAP-70.
[0116] Em uma forma de realização adicional, a doença de crescimento celular anormal a ser evitada ou tratada é selecionada a partir de câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer de fígado, câncer colorretal, câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer de cérebro, câncer de osso, melanoma, câncer de mama, adenose esclerosante, câncer uterino, câncer cervical, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de tireóide, câncer de paratireóide, câncer renal, sarcoma, câncer de próstata, câncer de uretra, câncer de bexiga, câncer de sangue, linfoma, fibroadenoma, inflamação, diabetes, obesidade, psoríase, artrite reumatóide, hemangioma, doença renal aguda e crônica, reestenose coronária, doenças autoimunes, asma, doenças neurodegenerativas, infecção aguda e doenças oculares causadas pela angiogênese.
[0117] Nesta forma de realização, o sal do composto de fórmula (I) ou a forma cristalina do sal do composto de fórmula (I) pode ser usado para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar as doenças do crescimento celular anormal causadas por ativação anormal de uma proteína quinase. A composição farmacêutica pode ser usada para prevenir ou tratar as mesmas doenças descritas para as o sal ou formas cristalinas do sal acima.
[0118] Por conseguinte, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica contendo um sal do composto de fórmula (I), de forma preferencial na forma cristalina, ou uma forma cristalina de uma base livre do composto de fórmula (I) e pelo menos um veículo ou agente farmaceuticamente aceitável ou diluente. A composição farmacêutica pode ser utilizada para a prevenção ou tratamento da doença de crescimento celular anormal causada pela ativação anormal de uma proteína quinase.
[0119] A dose de administração do sal do composto de fórmula (I), de forma preferencial na forma cristalina ou uma composição farmacêutica contendo o mesmo pode variar dependendo do sujeito a ser tratado, gravidade da doença ou estado de saúde do sujeito, taxa de administração e decisão do médico, mas pode ser administrada convencionalmente a um sujeito humano com um peso corporal de, por exemplo, 70 kg, por via de administração oral ou parentérica em uma quantidade de 10 mg a 2.000 mg como uma base livre com base no composto de fórmula (I), de forma preferencial em uma quantidade de 50 mg a 1.000 mg, 1 a 4 vezes ao dia ou em um horário on/ off. Em alguns casos, pode ser mais apropriado administrar uma dose mais baixa do que a mencionada acima, uma dose mais alta que a acima pode ser administrada se não causar efeitos colaterais prejudiciais e, no caso em que uma dose significativamente maior deve ser administrada, a administração pode ser realizada diariamente por várias doses divididas com uma dose menor por administração.
[0120] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada em várias formulações para administração oral de acordo com os métodos convencionais, como comprimidos, pílulas, pós, cápsulas, xaropes, emulsões, microemulsões ou administração parentérica.
[0121] A composição farmacêutica pode conter qualquer excipiente convencional não tóxico e aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, incluindo transportadores, diluentes, adjuvantes e veículos.
[0122] Quando a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é preparada como uma formulação para administração oral, o veículo a ser utilizado pode incluir, por exemplo e sem limitação, celulose, silicato de cálcio, amido de milho, lactose, sacarose, dextrose, fosfato de cálcio, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, gelatina, talco, tensoativo, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, diluentes e combinações dos mesmos. Além disso, quando a composição farmacêutica é preparada como uma formulação para administração oral, os diluentes a serem utilizados podem incluir, por exemplo e sem limitação, lactose, manitol, sacarídeo, celulose microcristalina, derivado de celulose, amido de milho e combinações dos mesmos. As formulações para administração oral também podem incluir, por exemplo e sem limitação, polímeros (por exemplo, polímeros hidrofílicos como polivinilpirrolidona), antioxidantes, conservantes, agentes umectantes, agentes lubrificantes, deslizantes, auxiliares de processamento, agentes de granulação, agentes dispersantes, corantes, agentes aromatizantes.
[0123] Comprimidos podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, ativo de superfície ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando em uma máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou ranhurados. Os comprimidos podem não ser revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, incluindo microencapsulação para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e, assim, proporcionar uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material de atraso de tempo, como monoestearato de gliceril ou distearato de gliceril sozinho ou com uma cera pode ser empregado e opcionalmente é formulado de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo a partir dele.
[0124] Quando a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é preparada como uma formulação para injeções, o veículo a ser utilizado pode incluir, por exemplo e sem limitação, água, solução salina, uma solução aquosa de glicose, uma solução aquosa semelhante a açúcar, álcoois, glicóis (por exemplo, polietilenoglicol 400), éteres, óleos, ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos, glicerídeos, tensoativos, agentes de suspensão, agentes emulsificantes e combinações dos mesmos.
[0125] Quando o alvo de ligação está localizado no cérebro, certas formas de realização da invenção fornecem formas do composto de fórmula (I) capaz de atravessar a barreira hematoencefálica. Certas doenças neurodegenerativas estão associadas a um aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica, de forma que o composto de fórmula (I) pode ser facilmente introduzido no cérebro. Quando a barreira hematoencefálica permanece intacta, existem várias abordagens conhecidas no estado da técnica para transportar moléculas através dela, incluindo, mas não se limitando a, métodos físicos, métodos com base em lipídios e métodos com base em receptores e canais.
[0126] Os métodos físicos de transporte do composto de fórmula (I) através da barreira hematoencefálica incluem, mas não estão limitados a contornar completamente a barreira hematoencefálica, ou criar aberturas na barreira hematoencefálica.
[0127] Os métodos de evasão incluem, mas não estão limitados a injeção direta no cérebro (ver, por exemplo, Papanastassiou et al., Gene Therapy 9: 398-406, 2002), infusão intersticial/ administração melhorada por convecção (ver, por exemplo, Bobo et al. al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91: 2076-2080, 1994) e implantar um dispositivo de administração no cérebro (ver, por exemplo, Gill et al., Nature Med. 9: 589-595, 2003; e Gliadel Wafers™, Guildford).
[0128] Os métodos de criação de aberturas na barreira incluem, mas não estão limitados a ultrassom (ver, por exemplo, Publicação de Patente US No. 2002/0038086), pressão osmótica (por exemplo, pela administração de manitol hipertônico (Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 e 2, Plenum Pressão, NY, 1989) e permeabilização, por exemplo, por bradicinina ou permeabilizador A-7 (ver, por exemplo, as patentes norte-americanas n° 5,112,596, 5,268,164, 5,506,206 e 5.686.416).
[0129] Os métodos com base em lipídios de transportar o composto de fórmula (I) através da barreira hematoencefálica incluem, mas não estão limitados a, encapsular o composto de fórmula (I) em lipossomas que são acoplados a fragmentos de ligação a anticorpos que se ligam a receptores no endotélio vascular da barreira hematoencefálica (ver, por exemplo, Publicação do Pedido de Patente US No. 2002/0025313) e revestimento do composto de fórmula (I) em partículas de lipoproteína de baixa densidade (ver, por exemplo, Publicação do Pedido de Patente US 2004/0204354) ou apolipoproteína E (ver, por exemplo, Publicação do Pedido de Patente US No. 2004/0131692).
[0130] Os métodos receptores e com base em canais de transporte do composto de fórmula (I) através da barreira hematoencefálica incluem, entre outros, o uso de bloqueadores de glicocorticóides para aumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica (ver, por exemplo, Publicação do Pedido de Patente dos EUA 2002/0065259, 2003/0162695 e 2005/0124533); ativar canais de potássio (ver, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2005/0089473), inibindo transportadores de drogas ABC (ver, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2003/0073713); revestir o composto de fórmula (I) com uma atividade de transferrina e moduladora de um ou mais receptores de transferrina (ver, por exemplo, Publicação do Pedido de Patente US No. 2003/0129186) e cationizar os anticorpos (ver, por exemplo, Patente US No. 5.004.697).
[0131] Para uso intracerebral, em certas formas de realização, as composições farmacêuticas podem ser administradas continuamente por infusão nos reservatórios de fluido do SNC, embora a injeção em bolus possa ser aceitável. As composições farmacêuticas podem ser administradas nos ventrículos do cérebro ou de outra forma Introduzidas no SNC ou no fluido espinhal. A administração pode ser realizada pelo uso de um cateter de permanência e um meio de administração contínua, como uma bomba, ou pode ser administrado por implantação, por exemplo, implantação intracerebral de um veículo de liberação sustentada. De forma mais específica, as composições farmacêuticas podem ser injetadas através de cânulas implantadas cronicamente ou infundidas cronicamente com a ajuda de minibombas osmóticas. Estão disponíveis bombas subcutâneas que fornecem proteínas através de um pequeno tubo para os ventrículos cerebrais. Bombas altamente sofisticadas podem ser reabastecidas através da pele e sua taxa de entrega pode ser definida sem intervenção cirúrgica. Exemplos de protocolos de administração e sistemas de administração adequados que envolvem um dispositivo de bomba subcutânea ou infusão intracerebroventricular contínua através de um sistema de administração de medicamentos totalmente implantado são aqueles usados para a administração de dopamina, agonistas de dopamina e agonistas colinérgicos em pacientes com doença de Alzheimer e modelos animais para a doença de Parkinson, como descrito por Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; e DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987.
[0132] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos exemplos que sequem. No entanto, estes exemplos são apenas para fins ilustrativos e a invenção não se destina a ser limitada por esses exemplos.
APARELHO DE ANÁLISE E MÉTODO DE PXRD
[0133] As análises de PXRD das amostras foram realizadas na faixa de 3° 2θ a 40° 2θ usando um analisador D8 Advance (Bruker ASX, Alemanha). Quando a quantidade de uma determinada amostra era inferior a 100 mg, cerca de 5 mg a 10 mg da amostra foram suavemente comprimidos em uma lâmina de vidro que foi montada no suporte de amostras. Quando a quantidade de uma determinada amostra era superior a 100 mg, cerca de 100 mg da amostra eram suavemente comprimidos em um suporte de amostra de plástico, de forma que a superfície da amostra se tornasse plana e posicionada imediatamente no topo do nível do suporte de amostra.
[0134] A medição foi realizada da seguinte forma. Material do ânodo (Kα): Cu Kα (1,54056 A). Faixa de digitalização: 3° a 40°. Configurações do gerador: 100 mA, 40,0 kV. Velocidade de digitalização: 1 seg/ passo. Fenda do mergulhador: 0,3°. Fenda anti-dispersão: 0,3°. Temperatura: 20 °C. Tamanho do passo: 0,02° 2θ. Rotação: uso. Raio do goniômetro: 435 mm.
APARELHO DE ANÁLISE E MÉTODO DE CALORIMETRIA DIFERENCIAL DE VARREDURA (DSC)
[0135] A análise do calorímetro diferencial de varredura (DSC) foi realizada como STA-1000 (Scinco, Coréia) de 30 °C a 350 °C. Uma amostra em uma quantidade de 5 mg a 10 mg foi pesada e adicionada a uma ventoinha de alumínio de DSC e a ventoinha foi selada com uma tampa de alumínio perfurada de maneira não vedada. Em seguida, a amostra foi aquecida a uma velocidade de varredura de 10 °C/ min, de 30 °C a 350 °C e a reação do fluxo de calor gerada foi monitorada em um DSC.
APARELHO DE ANÁLISE E MÉTODO DE SORÇÃO DINÂMICA DE VAPOR (DVS)
[0136] A análise de sorção dinâmica de vapor (DVS) foi realizada em um analisador de vantagem do DVS (sistema de medição de superfície, Reino Unido) a 25 °C com uma umidade relativa de 0% a 90%. Uma amostra em uma quantidade de 10 mg foi colocada em uma panela de equilíbrio de sorção de vapor de malha de arame e, em seguida, anexada a um balanço dinâmico de sorção de vapor de vantagem do DVS através de sistemas de medição de superfície. A amostra foi submetida a um perfil de rampa de 0% a 90% de umidade relativa em incrementos de 10%, mantendo a amostra em cada etapa até que um peso estável fosse alcançado (99,5% de conclusão da etapa). Após a conclusão do ciclo de sorção, a amostra foi seca usando o mesmo processo, mantendo uma umidade relativa de 0%. As alterações no peso da amostra durante o ciclo de adsorção/ dessorção (repetidas 3 vezes) foram registradas e a higroscopicidade da amostra foi medida. Os diagramas isotérmicos do DVS são apresentados nas Figuras 1, 3, 6, 10, 13, 16 e 19, em que o objetivo PP (%) se refere à umidade relativa, “SORP” refere-se à adsorção e “DESORP” refere- se à dessorção.
EXEMPLOS: PREPARAÇÃO DE FORMAS CRISTALINAS DE SAIS DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I) EXEMPLO 1: TRIAGEM DO SAL DE FÓRMULA (I)
[0137] Várias formas do sal de fórmula (I) foram preparadas a partir da base livre de fórmula (I) e caracterizadas por solubilidade em água, PXRD, DSC, DVS e higroscopicidade.
EXEMPLO 1A: AVALIAÇÃO DOS VALORES DE PKA DO SAL DE BIS-CLORIDRATO DE FÓRMULA (I)
[0138] O sal de bis-cloridrato de fórmula (I) foi preparado como descrito abaixo. Os valores de pKa foram medidos com o método GLpKa e foram determinados como 3,86 (pKa1), 4,73 (pKa2) e 10,30 (pKa3). Com base nestes valores de pKa, acredita-se que a Fórmula (I) seja um composto fracamente básico.
EXEMPLO 1B: PREPARAÇÃO E AVALIAÇÃO DE SAIS ÁCIDOS DE FÓRMULA (I)
[0139] Para cada sal de Exemplo 1B, formou-se uma mistura de 40 mL (20 v/ p) de um solvente adequado e 2 g de base livre de fórmula (I) com agitação à temperatura ambiente. O ácido indicado (2,2 eq.) foi adicionado à mistura e a formação do sal foi monitorada por verificação visual. O sal sólido de bis-ácido resultante foi agitado durante 24 horas à temperatura ambiente e depois filtrado e lavado com um solvente adequado.
[0140] O sal de bis-cloridrato de fórmula (I) foi preparado e caracterizado por PXRD, DSC e DVS.
[0141] Os resultados do PXRD do sal de bis-cloridrato estão indicados na Figura 34 e na Tabela 1, os resultados do DSC estão indicados na Figura 2 e os resultados do DVS estão indicados na Figura 3. Na Tabela 1, os ângulos de difração são relatados em graus 2θ, os valores d são relatados em Angstroms e a intensidade é relatada em contagens por segundo. TABELA 1
[0142] 2θ: ângulo de difração; d: distância entre as faces de cristal; I/ Io (%): intensidade relativa (I indica a intensidade de cada pico; Io indica a intensidade do pico mais alto).
[0143] A higroscopicidade do sal de bis-cloridrato de fórmula (I) foi medida a 25 °C e 75% de UR e o conteúdo de água foi determinado para aumentar de 6,2% para 11,7%.
[0144] O sal de bis-hidrogenossulfato de fórmula (I) foi preparado e caracterizado por PXRD, DSC e DVS.
[0145] Os resultados do PXRD do sal de bis-hidrogenossulfato estão indicados na Figura 4 e na Tabela 2, os resultados do DSC estão indicados na Figura 5 e os resultados do DVS estão indicados na Figura 6. TABELA 2
[0146] A higroscopicidade do sal de bis-hidrogenossulfato de fórmula (I) foi medida a 25 °C e 75% de UR e o conteúdo de água foi determinado para aumentar de 2,6% para 17,1%.
[0147] O sal de ácido bis-metanossulfônico de fórmula (I) foi preparado e caracterizado por PXRD, DSC e DVS.
[0148] Os resultados do PXRD do sal de ácido bis- metanossulfônico estão indicados na Figura 7 e na Tabela 3. TABELA 3
[0149] O sal de ácido bis-benzenossulfônico de fórmula (I) foi preparado e caracterizado por PXRD, DSC e DVS.
[0150] Os resultados do PXRD do sal de ácido bis- benzenossulfônico estão indicados na Figura 8. Picos característicos em graus 2θ ± 0,2 são observados em 7.17 e 7.58.
[0151] O sal de bis-bromidrato de fórmula (I) foi preparado e caracterizado por PXRD, DSC e DVS.
[0152] Os resultados do PXRD do sal de bis-bromidrato estão indicados na Figura 9, que indicam que o sal é amorfo.
[0153] O conteúdo de água, solubilidade em água (mg/ mL), aparência, rendimento do sal (%) e resultados do PXRD para cada um dos sais do Exemplo 1B estão resumidos na Tabela 4, em que “MsOH” refere-se ao ácido metanossulfônico; “BsOH” refere-se ao ácido benzenossulfônico; “OW” refere-se a esbranquiçado; “W” refere-se ao branco; “Crist” refere-se a cristalino; e “Amorfo” refere-se a amorfo. A solubilidade foi medida por HPLC de acordo com os capítulos gerais de KP, USP e EP. Em resumo, os sais eram de forma geral praticamente insolúveis em água, muito pouco solúveis em tampão de pH 1,6 e praticamente insolúveis em tampões com um pH superior a 3. TABELA 4
EXEMPLO 2: PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DA FORMAI DO POLIMORFO CRISTALINO DO SAL DE BIS-CLORIDRATO DE FÓRMULA (I)
[0154] A forma I do polimorfo do sal de bis-cloridrato de fórmula (I) foi preparada pelo método do Exemplo 3.
[0155] As propriedades físico-químicas da forma I do sal de bis- cloridrato de fórmula (I) foram medidas incluindo aparência, higroscopicidade, pH de uma solução aquosa, ponto de fusão/ análise térmica, constante de dissociação, coeficiente de partição e forma (isto é, cristalina ou amorfa).
[0156] A aparência foi avaliada de acordo com o teste detalhado em The Korean Pharmacopoeia, 10° edição. A aparência foi determinada como um pó marrom pálido ou esbranquiçado.
[0157] A solubilidade foi medida por HPLC de acordo com os capítulos gerais de KP, USP e EP. O sal de bis-cloridrato de fórmula (I) era ligeiramente solúvel em tampão de pH 1,2 e pH 2,0 e praticamente insolúvel em tampão em pH 3,0 e água. O sal de bis-cloridrato de fórmula (I) era muito solúvel em dimetilsulfóxido (“DMSO”), pouco solúvel em metanol, muito pouco solúvel em etanol, praticamente solúvel em diclorometano, ACN, acetato de etila, n- hexano e éter etílico. Os resultados de solubilidade foram os mesmos entre o teste de HPLC e o teste de observação. Os resultados da solubilidade pelo teste de HPLC e teste de observação são mostrados na Tabela 5. TABELA 5
[0158] A higroscopicidade foi medida por DVS, em que a curva do DVS para o bis-cloridrato de fórmula (I) foi registrada em um analisador de DVS Advantage I (SMS, Reino Unido). O DVS foi operado por 3 ciclos para medir os efeitos de adsorção superficial da água, de 0% de UR a 90% de UR a 25°. Figura 10 mostra o comportamento de absorção de umidade da forma I de bis-cloridrato de fórmula (I).
[0159] O resultado do DVS indica uma mudança no conteúdo de água (%), pela absorção e dessorção de água a 0% de UR a 90% de UR. A absorção de água ocorreu rapidamente (cerca de 9,4% de 0% de umidade relativa a 20% de umidade relativa) e, em seguida, a absorção de água aumentou para 14,1% de 20% de umidade relativa a 90% de umidade relativa. A dessorção de água ocorreu lentamente para cerca de 5,2% de 90% de UR a 10% de UR e, em seguida, a dessorção de água diminuiu rapidamente para cerca de 8,9% de 10% de UR a ~0% de UR. Os resultados do conteúdo de água foram reproduzíveis durante o processo de absorção-dessorção. Foi confirmado que a absorção de água é de cerca de 14,1% de 0% de umidade relativa a 90% de umidade relativa. O gráfico do DVS de bis-cloridrato de fórmula (I) é mostrado na Figura 10.
[0160] O pH da solução aquosa foi medido através da preparação de soluções aquosas a 0,01%, 0,1% e 1% de bis-cloridrato de fórmula (I) e depois agitando a solução por 30 minutos à temperatura ambiente seguida de filtração. O pH da solução aquosa filtrada foi medido com um medidor de pH de bolso S2K713 (ISFETCOM, Japão) de acordo com o método da Farmacopeia Coreana.
[0161] O pH para uma solução aquosa de bis-cloridrato de fórmula (I) (concentrado = 1%) foi de cerca de 1,8 à temperatura ambiente. O pH diminuiu com a concentração. O pH de uma solução de 0,1 mg/ mL (0,01%) foi de 3,9; o pH de uma solução a 1 mg/ mL (0,1%) foi de 2,6; e o pH de uma solução de 10 mg/ mL (1%) foi de 1,8.
[0162] O ponto de fusão e a análise térmica foram medidos por DSC, em que o termograma do DSC de bis-cloridrato de fórmula (I) foi registrado em um DSC STA S-1000 (Scinco, Coréia), operando a uma taxa de 10 °C/ min. A curva do DSC foi obtida em um copo de alumínio padrão, de 30 °C a 350 °C.
[0163] Os resultados do termograma do DSC indicam que o ponto de fusão (degradação) de bis-cloridrato de fórmula (I) é de 197 °C a 225 °C. A perda de peso e o amplo pico endotérmico causado pelo material volátil foram observados de 40 °C a 150 °C, o outro pico endotérmico causado pela fusão e decomposição foi observado de 197 °C (início) a 225 °C (máximo). O bis- cloridrato de fórmula (I) decompôs-se a 230 °C a 233 °C por observação visual. O gráfico do DSC é mostrado na Figura 11.
[0164] Pensa-se que a forma I do polimorfo cristalino de bis- cloridrato de fórmula (I) é um tri-hidrato. Como indicado na Figura 11, foi observada uma perda de peso nos testes TGA/ DSC de cerca de 10% entre 40 °C e 150 °C, devido à perda de água. A quantidade inicial de água foi confirmada por titulação de Karl-Fisher. Acredita-se que a quantidade de água perdida no teste TGA/ DSC de forma geral corresponda à quantidade teórica de 8,92% de água no tri-hidrato. Essa conclusão foi alcançada, embora o teor de água nos lotes de produção do sal de bis-cloridrato de fórmula (I) tenha sido maior (como cerca de 9 a 13% de água) do que o valor teórico (8,92%). Sem estar vinculado a nenhuma teoria em particular, acredita-se que o conteúdo de água superior a cerca de 8,92% decorra do excesso de umidade provavelmente decorrente da etapa de hidratação usada para obter um tri-hidrato. Um exemplo desse processo é o seguinte: (i) filtração do sal de bis-cloridrato de fórmula (I) (como um tri-hidrato) precipitado em uma etapa final de cristalização; (ii) secar o bolo úmido filtrado para remover solventes orgânicos residuais a temperatura elevada (acredita-se que uma porção de água correspondente ao tri-hidrato seja removida nesta etapa); e (iii) restauração de um tri-hidrato através de uma etapa de hidratação. Crê-se que, apesar do teor de água superior a cerca de 8,92%, a forma I do polimorfo de bis-cloridrato em lotes de produção permanece como um tri-hidrato.
[0165] Análise por DVS, como mostrado na Figura 10, indicaram que o teor de água da forma I do polimorfo tri-hidrato de bis-cloridrato de fórmula (I) mudou de cerca de 9% para cerca de 14%, de 20% para 90% de umidade relativa e de cerca de 14% para cerca de 9%, de 90% para 20% de umidade relativa. Sem estar vinculado a nenhuma teoria em particular, acredita-se que o conteúdo de água acima de 8,92% (até 5% de excesso de água, para um teor total de água de cerca de 14%) resultou da adsorção de água no tri-hidrato e não da formação de um tetra-hidrato por cristalização (um tetra-hidrato teria um teor de água teórico de cerca de 11,6%) porque os espectros de PXRD da amostra de tri-hidrato não mudaram mesmo com até cerca de 5% de teor de água adicional.
[0166] A dissociação, pKa, foi medida com um T3 (Sirius Analytical Instrument Ltd., Reino Unido). Cerca de 1 mg de bis-cloridrato de fórmula (I) foi transferido para um copo de GLpKa, dissolvido com 43% a 53% de solução MDM (ISA Water/ MeOH/ ACN/ p-dioxano = 40/ 20/ 20/ 20, Sirius), ajustado para pH 1,8 com HCl 0,5 N e titulado até pH 12,2 com KOH 0,5 N. O pKa como uma solução aquosa foi calculado por extrapolação.
[0167] As constantes de dissociação (pKa) de bis-cloridrato de fórmula (I) foram determinadas como 3,86 (pKa1), 4,73 (pKa2) e 10,30 (pKa3) como uma solução aquosa. Os dados constantes da dissociação estão indicados na Tabela 6. TABELA 6
[0168] O coeficiente de partição, LogP, foi medido com um T3 (Sirius Analytical Instrument Ltd., UK). Cerca de 1 mg de bis-cloridrato de fórmula (I) foi adicionado a um copo de 15 mL de GLpKa, dissolvido com octanol/ KCl 150 mM, ajustado para pH 1,8 com HCl 0,5 N e titulado até pH 12,2 com KOH 0,5 N. O coeficiente de partição do sistema octanol-água foi determinado corrigindo a diferença entre as curvas de titulação do branco da curva de titulação, inserindo o valor da constante de dissociação medida anteriormente.
[0169] O coeficiente de distribuição (LogD) de bis-cloridrato de fórmula (I) foi determinado como 5,24 a pH 7,4 e a razão distribuída de bis- cloridrato de fórmula (I) em uma fase de octanol para fase aquosa foi determinada em cerca de 200.000 para 1. O bis-cloridrato de fórmula (I) está presente em estado neutro a pH 11 ou superior, LogP é 4,33 e a proporção distribuída de bis-cloridrato de fórmula (I) na fase octanol/ fase aquosa é de aproximadamente 20.000 a 1. A distribuição dos resultados do coeficiente de bis- cloridrato de fórmula (I) são mostrados na Tabela 7. TABELA 7
[0170] A forma sólida (cristalina ou amorfa) foi determinada por PXRD registrada em um D8 ADVANCE fabricado pela BRUKER AXS na Alemanha, operando a 25 °C e a 40,0 KV e 100 mA, usando a linha e rotação Cu Kα (1,54056 A).
[0171] Como mostrado na Figura 1, o bis-cloridrato de fórmula (I) tem uma forma cristalina. Os dados de pico do padrão de difração estão indicados na Tabela 8. TABELA 8
EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA (FORMAI) DE UM SAL DICLORIDRATO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0172] Um sal de dicloridrato bruto de um composto de fórmula (I) (pureza de 98,3%) foi preparado a partir de uma base livre de fórmula (I) preparada de acordo com o método divulgado no documento WO 2013/100632 aqui referido ou um método semelhante, como aqui referido. 200 g do composto de fórmula (I) e 10 L de metanol foram carregados em um reator de 20 L, seguido por carvão ativado (20 g). A mistura de reação foi aquecida de 40 °C a 45 °C e depois agitada por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a ~ 30 °C, filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com 1 L de metanol. O filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi suspenso em 4,0 L de uma solução aquosa de etanol a 80% e depois foi adicionada uma solução concentrada de HCl. A mistura foi agitada durante 2 horas ao refluxo e depois foi resfriada a 30 °C para formar um precipitado. O precipitado foi filtrado por 4 horas e depois lavado com 2,0 L de etanol. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a vácuo a 50 °C por 24 horas. Os sólidos secos foram triturados e armazenados em uma câmara de umidade (40 °C, 75% de UR) durante a noite. Rendimento: 198 g (99,0%); Umidade: 12%; e conteúdo de HCl por cromatografia iônica IC: 13,0% (valor teórico 13,0% como 2 HCl).
ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS
[0173]Os resultados da análise de PXRD da forma cristalina preparada no Exemplo 3 são mostrados na Figura 35, os resultados do DSC são mostrados na Figura 12 e os resultados do DVS são mostrados na Figura 13.
[0174]A forma I foi caracterizada por um ponto de fusão com uma temperatura de início (DSC) de cerca de 221 °C (Figura 12).
[0175]Os picos com uma intensidade relativa (I/ Io) de 3% ou mais no espectro de PXRD da forma cristalina acima são mostrados na Tabela 9 abaixo. Para picos com uma relação I/ Io igual ou superior a 10%, os ângulos de difração foram de 5,89°, 7,77°, 8,31°, 11,80°, 16,68°, 23,22°, 23,69°, 26,89°, 27,51°, 28,29° e 29,53° (2θ ± 0,2°). TABELA 9
EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA (FORMAII) DE UM DI- HIDROCLORETO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0176] Foram carregados 25 g da forma cristalina (Forma I) do sal dicloridrato do composto de fórmula (I) preparado no Exemplo 3 em um reator, em seguida foram adicionados 500 mL de metanol e 750 mL de THF. A suspensão resultante foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada de 20 a 25 °C. Os precipitados gerados foram filtrados e depois lavados com 125 mL de THF. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a vácuo a 50 °C por 21 horas. Os sólidos resultantes foram triturados e armazenados em uma câmara de umidade (25 °C, 60% de UR) por 21 horas. Rendimento: 17,8 g (71,0%); Umidade: 13,9%; e conteúdo de HCl por IC: 13,2% (valor teórico 13,0% como 2 HCl).
ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS
[0177] Os resultados da análise de PXRD da forma cristalina preparada no Exemplo 4 são mostrados na Figura 14, os resultados do DSC são mostrados na Figura 15 e os resultados do DVS são mostrados na Figura 16.
[0178] Os picos com uma intensidade relativa (I/ Io) de 3% ou mais no espectro de PXRD da forma cristalina acima são mostrados na Tabela 10 abaixo. Para picos com uma relação I/ Io igual ou superior a 10%, os ângulos de difração foram de 6,19°, 6,55°, 7,00°, 9,01°, 9,85°, 11,64°, 12,86°, 14,05° e 25,31° (2θ ± 0,2°).
[0179] A forma II foi caracterizada por um ponto de fusão com uma temperatura de início (DSC) de cerca de 213 °C (Figura 15). TABELA 10
EXEMPLO 5: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA (FORMAIII) DE UM DI- HIDROCLORETO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0180] Foram carregados 25 g da forma cristalina (Forma I) do di- hidrocloreto do composto de fórmula (I) preparado no Exemplo 3 em um reator, em seguida foram adicionados 500 mL de metanol e 750 mL de IPA. A suspensão resultante foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada de 20 a 25 °C. Os precipitados gerados foram filtrados e depois lavados com 125 mL de IPA. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a vácuo a 50 °C por 21 horas. Os sólidos resultantes foram triturados e armazenados em uma câmara de umidade (25 °C, 60% de UR) por 21 horas. Rendimento: 18,4 g (74,0%); Umidade: 0,4%; ID: e conteúdo de HCl em 13,2% (valor teórico 13,0% como 2 HCl); e Solvente residual: 2% de metanol.
ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS
[0181] Os resultados da análise de PXRD da forma cristalina preparada no Exemplo 5 são mostrados na Figura 17, os resultados do DSC são mostrados na Figura 18 e os resultados do DVS são mostrados na Figura 19.
[0182] A forma II foi caracterizada por um ponto de fusão com uma temperatura de início (DSC) de cerca de 254 °C (Figura 18).
[0183] Os picos com uma intensidade relativa (I/ Io) de 3% ou mais no espectro de PXRD da forma cristalina acima são mostrados na Tabela 11 abaixo. Para picos com uma relação I/ Io igual ou superior a 10%, os ângulos de difração foram de 6,01°, 9,00°, 11,47°, 12,05°, 14,48°, 16,33°, 16,83°, 18,13°, 19,01°, 19,26°, 22,63°, 23,10°, 24,51°, 25,31°, 25,94°, 26,51°, 27,10°, 28,12°, 30,47° e 31,25° (2θ ± 0,2°). TABELA11
EXEMPLO6: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA (FORMA IV) DE UM DI- HIDROCLORETO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0184] Foram carregados 5 g da forma cristalina (Forma I) do di- hidrocloreto do composto de fórmula (I) preparada no Exemplo 3 em um reator, em seguida foram adicionados 50 mL de DMF. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada de 20 a 25 °C. O composto de semeadura foi adicionado de 20 a 25 °C. Os sólidos resultantes foram agitados por 24 horas de 20 a 25 °C, filtrados e depois lavados com 50 mL de n-Heptano. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a vácuo a 50 °C por 21 horas. Rendimento: 0,72 g (14,4%); Solvente residual: 2,1% de DMF.
ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS
[0185] Os resultados da análise de PXRD da forma cristalina preparada no Exemplo 6 são mostrados na Figura 20.
[0186] Os picos com uma intensidade relativa (I/ Io) de 3% ou mais no espectro de PXRD da forma cristalina acima são mostrados na Tabela 12 abaixo. Para picos com uma relação I/ Io igual ou superior a 10%, os ângulos de difração foram de 5,56°, 6,64°, 7,15°, 9,07°, 11,22°, 11,76°, 12,12°, 13,30°, 14,28°, 15,57°, 17,26°, 18,2°, 22,3°, 22,9°, 23,7°, 24,8°, 25,1°, 25,9°, 28,2°, 29,9°, 31,3° e 34,2° (2θ ± 0,2°). TABELA 12
EXEMPLO 7: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA (FORMAV) DE UM DI- HIDROCLORETO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0187] Foram carregados 20 g de uma base livre do composto de fórmula (I) (99,7% de pureza, <0,1% H2O) em um reator, em seguida foram adicionados 300 mL de DMF. A mistura foi aquecida a 140 °C. A mistura de reação foi resfriada a 80 °C e depois 8 mL de conc. de HCl foi adicionado. O sólido resultante foi agitado por 2,5 horas de 20 a 25 °C, filtrado e depois lavado com 50 mL de n-Heptano. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a vácuo a 50 °C por 21 horas. Rendimento: 26 g (110%); Solvente residual: 12,4% de DMF.
ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS
[0188] Os resultados da análise de PXRD da forma cristalina preparada no Exemplo 7 são mostrados na Figura 21.
[0189] Os picos com uma intensidade relativa (I/ Io) de 3% ou mais no espectro de PXRD da forma cristalina acima são mostrados na Tabela 13 abaixo. Para picos com uma relação I/ Io igual ou superior a 10%, os ângulos de difração foram de 5,44°, 6,58°, 7,48°, 9,22°, 10,84°, 11,47°, 12,45°, 13,17°, 16,61°, 17,18°, 17,92°, 18,52°, 22,21°, 23,07°, 23,84°, 24,70°, 25,37°, 26,08°, 27,33°, 29,12°, 31,02°, 31,43°, 34,65° e 37,46° (2θ ± 0,2°). TABELA 13
EXEMPLO 8: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA (FORMAVI) DE UM DI- HIDROCLORETO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0190] 20 g da forma cristalina (Forma I) do dicloridrato do composto de fórmula (I) preparado no Exemplo 1 foram secos em um forno a vácuo a 50 °C por 24 horas. Rendimento: 17,4 g (87,0%); Umidade: 0,7%.
ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS
[0191] Os resultados da análise de PXRD da forma cristalina preparada no Exemplo 8 são mostrados na Figura 22 e os resultados do DSC são mostrados na Figura 23.
[0192] A forma VI foi caracterizada por um ponto de fusão com uma temperatura de início (DSC) de cerca de 220 °C (Figura 23).
[0193] Os picos com uma intensidade relativa (I/ Io) de 3% ou mais no espectro de PXRD da forma cristalina acima são mostrados na Tabela 14 abaixo. Para picos com uma relação I/ Io igual ou superior a 10%, os ângulos de difração foram de 8,5° e 8,9° (2θ ± 0,2°). TABELA 14
EXEMPLO 9: PREPARAÇÃO DA FORMAI DO POLIMORFO DE BIS-CLORIDRATO DE FÓRMULA (I) A PARTIR DA FORMA VI
[0194] A forma VI cristalina foi convertida na forma I por dois métodos. Em um primeiro método, a forma VI foi exposta a uma umidade relativa de 60% a 25 °C. Em um segundo método, a forma VI foi exposta a uma umidade relativa de 20% a 21 °C. Os resultados do PXRD para a conversão da forma VI em forma I estão indicados na Figura 24. São representados: (i) forma I; (ii) forma VI preparada secando a forma I a 50 °C em um forno a vácuo por 24 horas; (iii) forma VI após exposição a 21 °C e 20% de umidade relativa por 3 horas, resultando em um teor de água de 8,0%; (iv) forma VI após exposição a 21 °C e 20% de umidade relativa por 6 horas, resultando em um teor de água de 10,4%; (v) forma VI após exposição a 21 °C e 20% de umidade relativa por 5 dias, resultando em um teor de água de 10,1%; e (vi) forma VI após exposição a 25 °C e 60% de UR, resultando em um teor de água de 11,3%.
EXEMPLO 10: RESUMO DA INTERCONVERSÃO DO POLIMORFO DE BIS-CLORIDRATO DE FÓRMULA (I)
[0195] Figura 25 resume a interconversão da forma I do polimorfo de bis-cloridrato de fórmula (I) para as formas II a VI e para o bis-cloridrato amorfo de fórmula (I) como descrito nos presentes exemplos.
EXEMPLO 11: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA DE UM SAL DE BI- HIDROGENOSSULFATO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0196] Foram carregados 500 mg de uma base livre do composto de fórmula (I) em um reator, em seguida foram adicionados 10 mL de metanol a 80% (MeOH) à mistura de suspensão, foi adicionado ácido sulfúrico (2,2 eq). O sólido resultante foi agitado por 12 horas de 20 a 25 °C. O sólido resultante foi filtrado e depois lavado com 10 mL de 80% de MeOH. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a vácuo a 50 °C por 18 horas. Foram obtidos 648 mg do composto do título (Rendimento: 92%).
ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS
[0197] Os resultados da análise de PXRD da forma cristalina preparada no Exemplo 11 são mostrados na Figura 4.
[0198] Os picos com uma intensidade relativa (I/ Io) de 3% ou mais no espectro de PXRD da forma cristalina acima são mostrados na Tabela 15 abaixo. Para picos com uma relação I/ Io igual ou superior a 10%, os ângulos de difração foram de 5,7°, 7,4°, 7,9°, 9,4°, 11,5°, 13,7°, 15,0°, 15,9°, 16,9°, 17,7°, 18,5°, 18,9°, 20,3°, 20,9°, 21,6°, 22,4°, 22,9°, 23,3°, 24,0°, 24,4°, 24,6°, 25,3°, 25,9°, 26,5°, 27,3°, 28,7° e 33,7° (2θ ± 0,2°). TABELA 15
EXEMPLO 12: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA (FORMA A) DE UM DI (P- TOLUENOSSULFONATO) DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0199] Etapa 1: preparação de uma forma amorfa do di (p- toluenossulfonato) de um composto de fórmula (I).
[0200] Foram carregados 0,5 g de uma base livre do composto de fórmula (I) em um reator, em seguida foram adicionados 10 mL de acetona (AC). À mistura de suspensão, foi adicionado monohidrato de ácido p- toluenossulfônico (2,2 eq). O sólido resultante foi agitado por 24 horas de 20 a 25 °C e depois filtrado e depois lavado com 2,5 mL de AC. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a 50 °C por 18 horas. Rendimento: 0,3 g (35%).
[0201] Etapa 2: Preparação da forma cristalina (Forma A) de um di (p-toluenossulfonato) de um composto de fórmula 2.
[0202] Foram carregados 15 g da forma amorfa do composto de fórmula (I) em um reator, em seguida foram adicionados 300 mL de acetato de etila (EA). A mistura de suspensão foi agitada durante 24 horas ao refluxo, filtrada e depois lavada com 75 mL de EA. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a vácuo a 50 °C por 18 horas. Rendimento: 11 g (73%).
ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS
[0203] Os resultados da análise de PXRD da forma cristalina preparada no Exemplo 12 são mostrados na Figura 26.
[0204] Os picos com uma intensidade relativa (I/ Io) de 3% ou mais no espectro de PXRD da forma cristalina acima são mostrados na Tabela 16 abaixo. Para picos com uma relação I/ Io igual ou superior a 10%, os ângulos de difração foram de 3,2°, 4,5°, 7,7°, 8,4°, 9,0°, 11,7°, 13,2°, 13,6°, 14,1°, 15,3°, 15,8°, 16,7°, 17,4°, 18,8°, 19,9°, 21,7°, 21,9°, 22,3°, 23,0°, 23,5°, 24,6°, 24,7°, 25,6°, 27,4° e 29,0° (2θ ± 0,2°). TABELA16
EXEMPLO13: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA (FORMA B) DE UM DI (P- TOLUENOSSULFONATO) DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0205] Foram carregados 3 g de uma base livre do composto de fórmula (I) em um reator, em seguida foram adicionados 50 mL de ACN. À mistura de suspensão, foi adicionado monohidrato de ácido p-toluenossulfônico (2,2 eq) em ACN (10 mL). O sólido resultante foi agitado por 24 horas de 20 a 25 °C, filtrado e depois lavado com 50 mL de ACN. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a 50 °C por 18 horas. Rendimento: 4,92 g (95%).
ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS
[0206] Os resultados da análise de PXRD da forma cristalina preparada no Exemplo 13 são mostrados na Figura 27.
[0207] Os picos com uma intensidade relativa (I/ Io) de 3% ou mais no espectro de PXRD da forma cristalina acima são mostrados na Tabela 17 abaixo. Para picos com uma relação I/ Io igual ou superior a 10%, os ângulos de difração foram de 5,7°, 7,8°, 9,3°, 11,4°, 11,6°, 12,5°, 12,9°, 13,2°, 14,0°, 15,0°, 15,8°, 16,0°, 17,0°, 17,5°, 18,8°, 19,2°, 19,8°, 20,5°, 21,0°, 21,4°, 21,9°, 22,4°, 22,8°, 23,4°, 24,2°, 24,9°, 26,2°, 27,2°, 28,1°, 29,1° e 31,6° (2θ ± 0,2°). TABELA 17
EXEMPLO 14: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA DE UM DIETANOSSULFONATO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0208] Etapa 1: preparação de dietanossulfonato bruto de um composto de fórmula (I).
[0209] Foram carregados 10 g de uma base livre do composto de fórmula (I) em um reator, em seguida foram adicionados 200 mL de etanol (EtOH). À mistura de suspensão, foi adicionado ácido etanossulfônico (2,2 eq). O sólido resultante foi agitado por 12 horas em refluxo e depois agitado por 2 horas de 20 a 25 °C. O sólido resultante foi filtrado e depois lavado com 50 mL de EtOH. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a 50 °C por 18 horas. Rendimento: 12 g (80%).
[0210] Etapa 2: Preparação da forma cristalina do dietanossulfonato de um composto de fórmula (I).
[0211] Foram carregados 12 g do dietanossulfonato bruto do composto de fórmula (I) foram carregados em um reator, em seguida foram adicionados 240 mL de EtOH. O sólido resultante foi agitado por 12 horas em refluxo e depois agitado por 2 horas de 20 a 25 °C. O sólido resultante foi filtrado e depois lavado com 60 mL de EtOH. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a 50 °C por 18 horas. Rendimento: 11 g (92%).
ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS
[0212] Os resultados da análise de PXRD da forma cristalina preparada no Exemplo 14 são mostrados na Figura 28.
[0213] Os picos com uma intensidade relativa (I/ Io) de 3% ou mais no espectro de PXRD da forma cristalina acima são mostrados na Tabela 18 abaixo. Para picos com uma relação I/ Io igual ou superior a 10%, os ângulos de difração foram de 5,7°, 6,8°, 7,4°, 11,5°, 14,8°, 15,2°, 17,6°, 18,4°, 20,2°, 20,5°, 22,1°, 22,3°, 23,2°, 23,6°, 23,8°, 25,2°, 25,6°, 25,8°, 26,4°, 27,5°, 28,1° e 28,8° (2θ ± 0,2°). TABELA 18
EXEMPLO 15: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA DE UM DIMETANOSSULFONATO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0214] Etapa 1: preparação de dimetanossulfonato bruto de um composto de fórmula (I).
[0215] Foram carregados 3 g de uma base livre do composto de fórmula (I) em um reator, em seguida foram adicionados 60 mL de EtOH. À mistura de suspensão, foi adicionado ácido metanossulfônico (2,2 eq.). O sólido resultante foi agitado por 18 horas em refluxo e depois agitado por 2 horas de 20 a 25 °C. O sólido resultante foi filtrado e depois lavado com 15 mL de EtOH. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a 80 °C por 18 horas. Rendimento: 4,25 g (101%).
[0216] Etapa 2: Preparação da forma cristalina do dimetanossulfonato de um composto de fórmula (I).
[0217] Foram carregados 3,6 g de dimetanossulfonato bruto do composto de fórmula (I) em um reator, em seguida foram adicionados 72 mL de EtOH. À mistura de suspensão, foi adicionado ácido metanossulfônico (2,0 eq.). O sólido resultante foi agitado por 18 horas em refluxo e depois agitado por 2 horas de 20 a 25 °C. O sólido resultante foi filtrado e depois lavado com 18 mL de EtOH. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a 80 °C por 18 horas. Rendimento: 3,68 g (102%).
ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS
[0218] Os resultados da análise de PXRD da forma cristalina preparada no Exemplo 15 são mostrados na Figura 7.
[0219] Os picos com uma intensidade relativa (I/ Io) de 3% ou mais no espectro de PXRD da forma cristalina acima são mostrados na Tabela 19 abaixo. Para picos com uma relação I/ Io igual ou superior a 10%, os ângulos de difração foram de 5,6°, 7,1°, 7,6°, 11,4°, 15,1°, 15,4°, 16,6°, 18,2°, 20,4°, 21,5°, 22,3°, 22,7°, 23,1°, 24,4°, 24,9° e 25,6° (2θ ± 0,2°). TABELA 19
EXEMPLO 16: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA DE UMA BASE LIVRE DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0220] Foram carregados 200,0 g de uma forma cristalina de um sal dicloridrato (2HCl) do composto de fórmula (I) em um reator de 10 L, em seguida foram adicionados 1,0 L de DMSO e 4,0 L de MeOH. A suspensão resultante foi aquecida de 55 a 60 °C para dissolver o composto de fórmula (I) enquanto se agitava com um agitador mecânico. Enquanto se mantinha a temperatura do reator de 55 a 60 °C e agitava a 200 rpm, 347 mL de DIPEA foram adicionados à mistura de reação por 2 horas. Mantendo a temperatura do reator de 55 a 60 °C e com agitação fraca de 50 a 60 rpm, a mistura resultante foi aquecida e agitada por 36 horas para formar um precipitado. A mistura de reação foi resfriada de 20 a 25 °C e depois agitada por 6 horas. Os precipitados gerados foram filtrados e depois lavados com 10,0 L de MeOH. Os sólidos filtrados foram secos em estufa a vácuo a 40 °C por 48 horas. Rendimento: 146 g (94,6%).
ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS
[0221] Os resultados da análise de PXRD da forma cristalina preparada no Exemplo 16 são mostrados na Figura 29.
[0222] Os picos com uma intensidade relativa (I/ Io) de 3% ou mais no espectro de PXRD da forma cristalina acima são mostrados na Tabela 20 abaixo. Para picos com uma relação I/ Io igual ou superior a 10%, os ângulos de difração foram de 9,2°, 12,7°, 13,8° e 26,5° (2θ ± 0,2°). TABELA20
EXEMPLO COMPARATIVO1: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA AMORFA DO COMPOSTO DE BASE LIVRE DE FÓRMULA (I)
[0223] Uma forma amorfa do composto de fórmula (I) foi preparada de acordo com o método divulgado no documento WO 2013/100632 aqui referido.
ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS
[0224] Os resultados da análise de PXRD da forma amorfa preparada no Exemplo Comparativo 1 são mostrados na Figura 30.
[0225] A forma amorfa falhou em mostrar qualquer padrão de difração particular em um espectro de PXRD.
EXEMPLO COMPARATIVO 2: PREPARAÇÃO DE UMA FORMA AMORFA DO COMPOSTO DE BIS-CLORIDRATO DE FÓRMULA (I)
[0226] Foram carregados 5 g do sal de bis-cloridrato de fórmula (I) (ensaio de 100,2%, 12,0% de H2O) em um reator e, em seguida, foram adicionados 25 mL de DMSO. A mistura de suspensão foi aquecida a 130 °C durante 1,5 horas para formar uma solução límpida amarela. A mistura de reação foi resfriada de 20 a 25 °C. 50 mL de acetona foram adicionados gota a gota por 15 minutos de 20 a 25 °C para formar uma pasta, o sólido resultante foi agitado por 18 horas de 20 a 25 °C e a pasta foi então filtrada e lavada com 50 mL de acetona. Os sólidos filtrados foram secos em um forno a vácuo a 50 °C por 24 horas. Rendimento: 4,26 g (85%), Umidade: 5,5%, Solvente residual: 12% de DMSO.
[0227] Figura 31 mostra o padrão de PXRD caracterizado por uma ausência de picos agudos e denotando a forma amorfa de bis-cloridrato de fórmula (I).
[0228] Figura 32 mostra a sobreposição de padrões de PXRD para as formas I a VI cristalinas de bis-cloridrato de fórmula (I) e para o bis-cloridrato de fórmula (I) amorfo.
EXEMPLO DE TESTE 1: TESTE DE ESTABILIDADE AO ESTRESSE
[0229] A fim de comparar a estabilidade físico-química entre a forma cristalina preparada no Exemplo 3 (Forma I cristalina de bis-cloridrato de fórmula (I)) e 16 (base livre cristalina de fórmula (I)) e a forma amorfa preparada no Exemplo Comparativo 1, um teste de estabilidade ao estresse foi realizado armazenando amostras a 60 °C, por diferentes períodos de tempo, até 4 semanas. Os resultados estão resumidos na Tabela 21 abaixo. TABELA 21
[0230] Como mostrado na Tabela 21 acima, a forma cristalina da base livre e a forma cristalina (Forma I) do dicloridrato exibiram estabilidade notavelmente superior sobre a forma amorfa. A forma amorfa mostrou uma mudança de pureza após 7 dias. Portanto, pode-se ver que as formas cristalinas de acordo com a presente invenção mostram estabilidade físico-química superior à forma amorfa.
[0231] A estabilidade da forma I cristalina de bis-cloridrato de fórmula (I) foi avaliada em 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses e 24 meses em condições de 20 °C a 30 °C a 60% de umidade relativa e proteção contra luz. Os critérios de estabilidade incluíram o seguinte. A cada intervalo de 3 a 24 meses, a forma I cristalina de bis-cloridrato de fórmula (I) apareceu como um pó marrom pálido a esbranquiçado. A identificação foi realizada pelos métodos de IR, PXRD e HPLC, conforme descrito em outra parte do presente documento, com resultados relatados como aprovado/ reprovado. A pureza foi determinada por HPLC com impurezas conhecidas em tempos de retenção relativos (“RRT”) de 1.1, 1.7 e 2.1. Os resultados são mostrados na Tabela 22, em que “Init” refere-se à inicial, “Iden” refere-se à identificação, “Imp” refere-se à impureza, “A.U.I.” refere-se a qualquer impureza não especificada, “T.U.I.” refere-se à impureza total não especificada, “T.I.” refere-se a impurezas totais e “N.D.” refere-se a não detectado. Os resultados do PXRD no inicial, 6 meses, 12 meses e 24 meses estão representados na Figura 33. TABELA 22

Claims (5)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado a partir de um composto de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, na forma cristalina: , em que a forma cristalina de um sal é sal de bis-metanossulfonato, definido por um padrão de difração de raios X em pó possuindo três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ de 7,1° ± 0,2°, 7,6° ± 0,2°, 15,4° ± 0,2°, 18,2° ± 0,2° e 23,1° ± 0,2°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo sal de bis-metanossulfonato ser definido por um padrão de difração de raios X em pó possuindo três ou mais picos, selecionados a partir daqueles com valores do ângulo de difração 2θ de 7,1° ± 0,2°, 7,6° ± 0,2°, 15,1° ± 0,2°, 15,4° ± 0,2°, 18,2° ± 0,2°, 21,5° ± 0,2°, 23,1° ± 0,2°, 24,4° ± 0,2°, 24,9° ± 0,2° e 25,6° ± 0,2°, quando irradiado com uma fonte de luz Cu-Kα.
3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 2, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
4. USO DE UMA COMPOSIÇÂO FARMACÊUTICA, conforme definida na reivindicação 3, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença de crescimento celular anormal em um mamífero, em que a doença de crescimento celular anormal é causada pela ativação anormal de uma proteína quinase.
5. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de crescimento celular anormal em um mamífero, em que a doença de crescimento celular anormal é causada pela ativação anormal de uma proteína quinase.
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