BR112020014292A2 - Formulação farmacêutica tendo grânulos de everolimo e método de produção - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica estabilizada que compreende everolimo. especificamente, a presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica compreendendo grânulos incluindo everolimo, como um ingrediente ativo, e butilhidroxitolueno como um antioxidante. além disso, a presente invenção refere-se a um método para preparar uma formulação farmacêutica compreendendo everolimo, como um ingrediente ativo, e butilhidroxitolueno como um antioxidante, incluindo as etapas de: dissolver everolimo, butilhidroxitolueno e aglutinante(s) e preparar uma mistura; preparar grânulos da mistura; e adicionar um lubrificante aos grânulos para preparar uma mistura dos grânulos.
Description
PRODUÇÃO E USO Campo Técnico da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica estabilizada que inclui everolimo. Especificamente, a presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica estabilizada contendo grânulos que incluem everolimo, como um ingrediente ativo, e butilhidroxitolueno como um antioxidante. Fundamentos da Invenção
[002] Imunossupressores são compostos farmacêuticos que reduzem a atividade do sistema imunológico. Eles são comumente usados na terapia de doenças autoimunes. Acredita-se que as doenças autoimunes envolvam alguns tipos de hipersensibilidade do sistema imunológico, o que é conhecido, por exemplo, para a doença de Crohn, esclerose múltipla, artrite reumática, colite ulcerativa, doença de Addison e inúmeras outras doenças. Os imunossupressores são também usados para a prevenção e tratamento de rejeição ao transplante de órgãos devido às diferenças em haplotipos do antígeno leucocitário humano entre o doador e o receptor após um transplante de órgão.
[003] Os imunossupressores que foram desenvolvidos para uso terapêutico podem ser classificados de acordo com sua estrutura química e seu mecanismo de ação compostos imunosupressores incluem pimecrolimo, sirolimo, deforolimo, temsirolimo e zotarolimo.
[004] Everolimo é um derivativo de sirolimo em que um grupo hidroxietila é adicionado ao grupo 40-0O do sirolimo e é comercializado pela Novartis sob os nomes comerciais de ZortressO, nos EUA, e Certicand na República da Coréia e na Europa para prevenir rejeição ao transplante de órgãos. Além do uso como um imunossupressor, esse fármaco inibe uma via mTOR para inibir a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), dessa forma exibindo uma atividade antineoplásica. Assim, ele foi recentemente comercializado sob o nome comercial de AfinitorO com o objetivo de tratar de carcinoma de células renais avançado após o insucesso da terapia direcionada com VEGF com sunitinim ou sorafenibe. Muitas estudos clínicos também estão em andamento no câncer de mama, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer pancreático e similares.
[005] Everolimo é definido como dihidroxi-12-((2R)-l1- [ (18,3R,4R) -4- (2-hidroxietoxi)-3-metoxiciclohexil]propan-2-il)- 19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30.3.1.0(4,9) ]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona tendo a Formula I abaixo: o » CA ó o À on & : eo o o a ANLPSÔDSA / [Fórmula 1]
[006] Um método para preparar everolimo é exposto em US 5 665
772. US 5 665 772 especifica um composto de rapamicina e seus derivados e descreve uma etapa e método para sintetizar everolimo.
[007] Mais detalhes sobre o método para sintetizar everolimo e o rendimento são revelados em US 5 665 772 e descritos em WO 2012/066502.
[008] Quando administrados por via oral à humanos, derivados sólidos de sirolimo, como everolimo, são pouco solúveis em água e apresentam alto peso molecular, de tal maneira que eles têm dificuldade em permear membranas do trato gastrointestinal. Além do mais, a sua absorção na corrente sanguínea não é fácil em uma quantidade eficaz, uma vez que servem como substrato na bomba de efluxo, como para P-glicoproteína. Derivados de sirolimo, como everolimo, são assim conhecidos por terem problemas incluindo taxas imprevisíveis de solubilidade, biodisponibilidade não uniforme e instabilidade.
[009] A Patente Coreana Nº 0695834 descreve uma composição farmacêutica tendo estabilidade melhorada ao preparar a mistura de derivados de sirolimo que são sensíveis a uma reação de oxidação e um antioxidante. A patente coreana diz que a estabilidade pode ser melhorada ao preparar um precipitado misto de um derivado de sirolimo com um antioxidante. No entanto, é desvantajoso em que procedimentos complicados devem ser associados a um processo real de manufatura.
[0010] Há uma questão relativa à estabilidade reduzida em uma formulação que inclui everolimo como um ingrediente ativo que é a sensibilidade à oxidação e que deve ser considerada na pesquisa sobre a formulação.
[0011] Os inventores, portanto, desenvolveram uma formulação farmacêutica incluindo everolimo como um ingrediente ativo e tendo propriedades farmaceuticamente melhoradas.
Sumário da invenção Problema técnico
[0012] A presente invenção visa a fornecer uma formulação farmacêutica incluindo everolimo como um ingrediente ativo e tendo propriedades farmaceuticamente melhoradas. Especificamente, enquanto investigavam um antioxidante que exercesse efeito antioxidante melhorado em uma formulação farmacêutica incluindo everolimo como um ingrediente ativo, foi surpreendentemente verificado que butilhidroxitolueno exibe um efeito antioxidante superior, tendo por base o que a presente invenção foi alcançada.
[0013] Além do mais, os inventores verificaram que a formulação tendo mais estabilidade melhorada pode ser fornecida preparando grânulos incluindo everolimo, como um ingrediente ativo, e butilhidroxitolueno como um antioxidante quando cada ingrediente é composto em uma razão de peso específica nos grânulos.
Solução ao Problema
[0014] A presente invenção provê grânulos incluindo everolimo, como um ingrediente ativo, e butilhidroxitolueno como um antioxidante. Os grânulos podem ser preparados por granulação a úmido, granulação seca e similares. De preferência, são preparados por granulação a úmido.
[0015] Ao preparar a formulação usando granulação a úmido, qualquer processo conhecido na técnica pode ser usado para a granulação a úmido para fins da presente invenção.
[0016] Os grânulos podem ser compostos, tendo por base o peso total dos grânulos, preferivelmente de 0,5 a 20% em peso de everolimo, mais preferivelmente, 1 a 10% em peso de everolimo.
[0017] Além do mais, os grânulos podem incluir, tendo por base o peso total dos grânulos, preferivelmente 0,05 a 10% em peso de butilhidroxitolueno como um antioxidante, mais preferivelmente, 0,1 a 5% em peso.
[0018] Além disso, os grânulos podem incluir também um aglutinante, um agente desintegrador e outros excipientes. Preferivelmente, os grânulos podem incluir também hipromelose como um aglutinante.
[0019] Adicionalmente, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada por (i) uma etapa de dissolução de everolimo, butilhidroxitolueno e aglutintante(s) e preparando uma mistura; (ii) uma etapa de preparação de grânulos para a mistura; e (iii) uma etapa de adição de um lubrificante aos grânulos para preparar uma mistura de grânulos.
[0020] Ainda, a mistura dos grânulos finais pode ser feita em comprimidos usando uma máquina para produção de um comprimido estável composto por everolimo, como um ingrediente ativo, e butilhidroxitolueno como um antioxidante.
[0021] A formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ainda incluir um lubrificante. O lubrificante pode ser, entre outros, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em behenato de glicerila, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio e dióxido de silício coloidal. Mais preferivelmente, o lubrificante da presente invenção pode ser behenato de glicerila.
Efeito da Invenção
[0022] A presente invenção, que é direcionada a uma formulação farmacêutica, composta por everolimo como um ingrediente ativo, exerce estabilidade superior e tem processo de manufatura simples, que permite a produção em massa.
Descrição Detalhada da Invenção
[0023] A presente invenção provê uma formulação farmacêutica que inclui grânulos com everolimo, como um ingrediente ativo, e butilhidroxitolueno como um antioxidante.
[0024] Especificamente, os grânulos têm uma estabilidade melhorada quando compostos por 0,5 a 20% em peso de everolimo e 0,05 a 10% em peso de butilhidroxitolueno, tendo por base o peso total dos grânulos.
[0025] Mais especificamente, os grânulos têm uma estabilidade melhorada quando compostos por 1 a 10% em peso de everolimo e 0,1 a 5% em peso de butilhidroxitolueno, tendo por base o peso total dos grânulos.
[0026] Os grânulos podem ser obtidos por um método convencional de preparação de grânulo composto por granulação seca ou granulação a úmido. Preferivelmente, podem ser preparados por granulação a úmido.
[0027] Os grânulos de acordo com a presente invenção podem ainda conter um aglutinante. O termo “aglutinante”, neste relatório descritivo, refere-se a uma substância que proporciona elasticidade e adesão de modo que uma dureza de uma formulação tal como formada, especialmente, uma dureza de um comprimido tal como formada, seja aumentada. O aglutinante de acordo com a presente invenção pode ser um aglutinante convencionalmente usado, preferivelmente, hipromelose.
[0028] A formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ainda incluir um lubrificante. o termo “lubrificante”, neste relatório descritivo, refere-se a uma substância com a qual fluidez melhorada é fornecida à formulação. O lubrificante pode ser, entre outros, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em behenato de glicerila, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio e dióxido de silício coloidal. Preferivelmente, behenato de glicerila pode ser usado como um lubrificante.
[0029] A formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ainda incluir um diluente. O termo “diluente”, neste relatório descritivo, refere-se a uma substância inativa usada como um filtro para fornecer um volume desejado, fluidez e compressabilidade quando preparada uma forma farmacêutica sólida. Por exemplo, o diluente pode ser, entre outros, hidrato de lactose, lactose anidra, sacarose, amido de milho ou fosfato cálcico dibásico na forma de anidra ou hidrato.
[0030] A formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ainda incluir um agente desintegrador. O termo “agente desintegrador”, neste relatório descritivo, refere-se a uma substância usada para acelerar a desintegração da forma sólida para que o ingrediente ativo exercendo o efeito medicinal seja liberado da forma num tempo curto. Por exemplo, o agente desintegrador pode ser, entre outros, carboximetilcelulose cálcica (CMC-Ca), crospovidona, glicolato amido de sódio, croscarmelose sódica ou hidroxipropilcelulose com baixo teor de substituintes.
[0031] A formulação farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em uma forma farmacêutica oral. A forma farmacêutica oral pode ser, entre outra, comprimidos.
[0032] A formulação farmacêutica da presente invenção pode ser usada na prevenção ou tratamento de rejeição ao transplante de órgãos.
[0033] A presente invenção provê um método para preparar a formulação farmacêutica com everolimo, como um ingrediente ativo, e butilhidroxitolueno como um antioxidante, incluindo as etapas de: dissolver everolimo, butilhidroxitolueno e aglutinante(s), e preparar uma mistura; preparar os primeiros grânulos da mistura; e adicionar um lubrificante aos grânulos para preparar a mistura dos grânulos.
[0034] A seguir, a presente invenção será explicada mais detalhadamente através de exemplos de trabalho. No entanto, os exemplos são meramente fornecidos para melhor entendimento da presente invenção, mas não deverão ser interpretados como a limitação ao âmbito reivindicado.
[0035] Método para preparar um comprimido contendo everolimo
[0036] Hipromelose, butilhidroxitolueno e everolimo foram adicionados a um solvente orgânico para obter uma solução aglutinante. A solução aglutinante foi adicionada a uma mistura de hidrato de lactose, crospovidona e hipromelose, seguidos de granulação, secagem e peneiramento por uma máquina de peneirar. Os grânulos após o peneiramento foram misturados com hidrato de lactose, lactose anidra e crospovidona, seguido de adição de behenato de glicerila e finalmente misturando para preparar uma mistura granular de everolimo. A mistura final foi feita em comprimidos por uma máquina de produção de comprimidos para preparar um comprimido. O comprimido preparado contém 1,0 mg de everolimo. Exemplos 1 a 5
[0037] Os comprimidos dos Exemplos 1 a 5 foram preparados de acordo com o método acima, ressaltando que a porcentagem em peso (%$p) do everolimo e butilhidroxitolueno tendo por base o peso total da intra-parte (grânulos) é diferente em cada exemplo de acordo com a Tabela 1 abaixo.
Tabela 1 [O eee a Da a | Ds Frerario (nO) %p de everolimo com base no peso total da 8,2 5,0 2,7 1,1 1,1 intra-parte Hipromelose (mg) [4:00 [4.00 | 15,00 | 20,00 | 50,00 Hidrato de lactose 1,00 15,00 | 64,80 | 34,80 Intra- (ma) arte P Crospovidona (mg) 6,00 6,00 6,00 6,00 (grânul os) Butilhidroxitolueno 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 (mg) %p de butilhidroxitolueno 1,6 1,0 0,5 0,2 0,2 com base n o peso total da intra-parte Peso total da intra- 12,2 | 20,2 | 37,2 | 92,0 | 92,0 parte (mg)
[O eee a Da a | Ds Prospoviaena (nO [6-9 | 5100 | 600 | 6.00 | 6,00 Hidrato de lactose 63,80 | 55,80 | 37,80 (mg) 112,0 |112,0 [113,0 Extra- Lactose anidra (mg) 96,00 | 96,00 o [ [o parte Behenato de glicerila (mg) Peso total da extra- 187,8 [179,8 | 162,8 | 113,0 | 112,0 parte (mg) Peso total da intra- e 200,0 | 200,0 | 200,0 [200,0 [200,0 extra-partes (mg) Exemplo de teste 1 Teste de impurezas nos Exemplos 1 a 5
[0038] A estabilidade foi avaliada através do teste de impurezas nos comprimidos dos Exemplos 1 a 5, usando a condição dos testes de impurezas abaixo. Cada formulação foi armazenada em uma condição de estresse (60 ºC de temperatura) por quatro semanas para avaliar a quantidade de impurezas por cromatografia líquida.
Método de Teste 1) Detector: Espectrômetro UV (comprimento da onda: 276 nm) 2) Coluna: Zorbax SB-C18 4,6 x 250 mm, 5 um 3) Quantidade de Injeção: 50 uL 4) Vazão: 2,0 mL/min. 5) Temperatura na coluna: Temperatura constante próxima a 55 ºC 6) Temperatura na amostra: Temperatura constante próxima a 4 “ºC 7) Tempo de análise: 60 minutos 8) Fase móvel: Fase móvel A - Água, acetonitrila e metanol (30 : 20 : 50) Fase móvel B - Acetonitrila la fes fee Fase móvel A Fase móvel B (minutos) CN a
FE Fte Fte
[0039] Os resultados do teste de impurezas dos Exemplos 1 a 5 estão mostrados na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2 Resultados dos testes de impureza dos Exemplos 1 a 5 Total de Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo impurezas (3%) 1 2 3 4 5 2 semanas em condições de 2,05 0,56 0,45 1,76 2,20 estresse 4 semanas em condições de 2,16 0,87 0,93 2,48 2,71 estresse
[0040] Como mostrado na Tabela 2, a quantidade total de impurezas nos Exemplos 2 e 3 não foi maior do que 1%, a partir do que, a alta estabilidade foi confirmada. Confirmou-se que a quantidade total de impurezas nos Exemplos 1, 4 e 5 são duas ou três vezes maiores do que no Exemplo 2 e 3.
Exemplo de Teste 2 Teste de estabilidade de acordo com o tipo de lubrificante
[0041] Um lubrificante se refere a uma substância com a qual a fluidez melhorada é fornecida para a formulação. Nesse teste, avaliou-se a estabilidade de uma formulação de acordo com o tipo de lubrificante na qual o lubrificante é behenato de glicerila, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio ou dióxido de silício coloidal.
[0042] Os comprimidos dos Exemplos 6 a 8 foram preparados da mesma maneira que nos Exemplos 1 a 5, ressaltando que a composição está de acordo com a Tabela 3 abaixo. Tabela 3 [O eee a RD Frerarimo (= Hipromelose (mg) 15,00 15,00 15,00 15,00 Intra- Hidrato de lactose parte 15,00 15,00 15,00 15,00 (mg) (grânulos) Crospovidona (mg) Butilhidroxitolueno 0,20 0,20 0,20 0,20 (mg) Lactose anidra (mg) | 113,00 | 113,00 | 113,00 | 113,00 Extra- Hidrato de lactose 37,80 37,80 37,80 37,80 parte (mg) Pronpovidena tEO | 69o | eoo | 6.00 | 6.00 | o ee O RD Behenato de glicerila (mg) Estearato de magnésio (mg) stearil fumarato de sódio (mg) Dióxido de silício coloidal (mg)
[0043] As formulações dos Exemplos 3 e 6 a 8 foram armazenadas em uma condição de estresse (60 ºC de temperatura) por quatro semanas para avaliar a quantidade de impurezas por cromatografia líquida usando o método de teste abaixo. Método de Teste 1) Detector: espectrômetro UV (comprimento da onda: 276 nm) 2) Coluna : Zorbax SB-C18 4,6 x 250 mm, 5 UM 3) Quantidade da Injeção: 50 uL 4) Vazão: 2,0 mL/min 5) Temperatura da coluna: Temperatura constante perto de 55 ºC 6) Temperatura da amostra: Temperatura constante próxima a 4 ºC
7) Tempo de análise: 60 minutos 8) Fase móvel: Fase móvel A - Água, acetonitrila e metanol (30 : 20 : 50) Fase móvel B - Acetonitrila Tempo Fase móvel Fase móvel B (minutos) A o 100 [ 38 100 [ js e Je ER Ec
[0044] Os resultados dos testes de impurezas dos Exemplos 3 e 6 a 8 de acordo com o tipo de lubrificante estão mostrados na Tabela 4 abaixo.
Tabela 4 Resultados dos testes de impureza dos Exemplos 3 e 6 a 8 Total de Exemplo 3 | Exemplo 6 | Exemplo 7 | Exemplo 8 impurezas (%) 2 semanas sob condições de 0,45 3,91 1,15 1,24 estresse 4 semanas sob condições de 0,93 7,12 3,01 3,12 estresse
[0045] Como mostrado na Tabela 4 acima, foi confirmado que o Exemplo 3 apresentava estabilidade superior. A quantidade de impurezas produzidas nos Exemplos 7 e 8 é duas vezes maior que no Exemplo 3, enquanto no Exemplo 6 é sete vezes maior que no Exemplo
3.
[0046] Como resultado, foi confirmado que a porcentagem em peso de everolimo e o antioxidante na intra-parte (grânulos) e o tipo de lubrificante têm um efeito importante na estabilidade da formulação incluindo everolimo.
Claims (14)
1. Formulação farmacêutica tendo grânulos com everolimo caracterizada pelo fato de que compreende grânulos incluindo everolimo como um ingrediente ativo e butilhidroxitolueno como um antioxidante.
2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os grânulos compreendem 0,5 a 20% em peso de everolimo e 0,05 a 10% em peso de butilhidroxitolueno tendo por base o peso total dos grânulos.
3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que os grânulos compreendem 1 a 10% em peso de everolimo e 0,1 a 5% em peso de butilhidroxitolueno tendo por base o peso total dos grânulos.
4, Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que os grânulos são preparados por granulação a úmido.
5. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os grânulos compreendem ainda hipromelose como um aglutinante.
6. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende ainda um lubrificante.
7. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em behenato de glicerila, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio e dióxido de silício coloidal.
8. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é behenato de glicerila.
9. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é preparada em forma farmacêutica oral.
10. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a forma farmacêutica oral é um comprimido.
11. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é para prevenção ou tratamento de rejeição ao órgão transplantado.
12. Método para preparar uma formulação farmacêutica compreendendo everolimo, como um ingrediente ativo, e butilhidroxitolueno como um antioxidante, caracterizado pelo fato de que inclui as etapas de: dissolver everolimo, butilhidroxitolueno e aglutinante(s), e preparar uma mistura; preparar grânulos da mistura; e adicionar um lubrificante aos grânulos para preparar uma mistura de grânulos.
13. Método para preparar uma formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o aglutinante é hipromelose e o lubrificante é behenato de glicerila.
14. Uso de uma formulação farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para a prevenção ou tratamento de rejeição ao órgão transplantado.
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