JP2024509269A - 脳がんの治療における使用のためのベルバラフェニブ - Google Patents
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Abstract
ＢＲＡＦ変異、ＮＲＡＳ変異、ＫＲＡＳ変異またはこれらの組み合わせを有する転移性脳がんを含む脳がんを治療するためのベルバラフェニブの使用のための方法が提供される。【選択図】図２
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月９日に出願された米国仮出願第６３／１５８，７９８号の優先権を主張する。その仮出願の全文は、参照により本出願に組み入れられる。
本出願は、２０２１年３月９日に出願された米国仮出願第６３／１５８，７９８号の優先権を主張する。その仮出願の全文は、参照により本出願に組み入れられる。
本開示の分野
本開示の分野は、一般に、脳内のがんの治療に関し、より具体的には、ＲＡＦキナーゼ阻害が有効であるがんの治療に関する。
本開示の分野は、一般に、脳内のがんの治療に関し、より具体的には、ＲＡＦキナーゼ阻害が有効であるがんの治療に関する。
背景
ＮＩＨからのデータに基づくと、２０１７年の脳および他の神経系がんの新規症例の割合は１０万人あたり６．４人であり、死亡率は１０万人あたり４．４人であり、集団の約０．６％が生涯のいずれかの時点で脳および他の神経系がんと診断される。さらに、２０１０年から２０１６年の期間での５年生存率は約３３％に過ぎなかった。
ＮＩＨからのデータに基づくと、２０１７年の脳および他の神経系がんの新規症例の割合は１０万人あたり６．４人であり、死亡率は１０万人あたり４．４人であり、集団の約０．６％が生涯のいずれかの時点で脳および他の神経系がんと診断される。さらに、２０１０年から２０１６年の期間での５年生存率は約３３％に過ぎなかった。
問題点として、脳がん治療法薬の有効性は、血液脳関門（ＢＢＢ）を形成する脳毛細血管壁を通過し、治療有効量で脳に入る薬物の能力に依存する。一部の推定によれば、小分子薬物の２％未満が実際に何らかの有意な量でＢＢＢを横切る。（Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ，Ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ－Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ：Ｂｏｔｔｌｅｎｅｃｋ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＮｅｕｒｏＲｘ．２００５ Ｊａｎ２（１）：３－１４．）。
神経膠芽腫は、毎年約１５，０００の新たな症例が診断される、脳内で発生する最も一般的な脳腫瘍であり、平均生存率は約１１～１５ヶ月である。
転移性脳腫瘍は、身体の他の場所で形成されたがんに由来し、成人で最も一般的な脳腫瘍であり、毎年推定２０万人および３０万人の新規症例が診断される。このような脳腫瘍の多くは、ＢＲＡＦおよびＮＲＡＳ変異から生じるＭＡＰＫシグナル伝達経路の機能不全によって引き起こされる、黒色腫などのがんの拡散から生じる。毛様細胞性星状細胞腫などのある種の小児脳腫瘍も、ＢＲＡＦなどのＭＡＰＫタンパク質中の変異によって引き起こされると考えられている（例えば、Ｆａｕｌｋｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，７４：８６７－８７２，（２０１５）；Ｐｅｎｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，５：５４，２０１５；およびＫｕｒａｎｉ，Ｃｈｉｌｄ’ｓ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，３５：１５２５－１５３６，（２０１９））。
過去１０年間にわたって、単独でのまたはＭＥＫ阻害剤と組み合わせたＢＲＡＦ阻害剤は、黒色腫の約５０％を占めるＢＲＡＦ Ｖ６００変異黒色腫を有する患者の治療における新しい画期的出来事となった。それにもかかわらず、脳への高悪性度の転移は、黒色腫患者における不良な転帰と関連しており、したがって、さらに優れた治療がなお必要とされる。また、今日まで、黒色腫の約２０％を占めるＮＲＡＳ変異を有する患者に対する標的化治療法は開発されていない。
したがって、ＮＲＡＳおよびＲＡＦ変異を有する転移性脳がんを含む脳がん のための改善された化学療法治療が必要とされている。
簡単な説明
いくつかの局面において、本開示は、転移性黒色腫を治療する方法であって、転移性黒色腫を治療することを必要とする対象に、前記転移性黒色腫を治療するのに有効な量のベルバラフェニブを投与することを含み、転移の部位が前記対象の脳内にある、方法に関する。
いくつかの局面において、本開示は、転移性黒色腫を治療する方法であって、転移性黒色腫を治療することを必要とする対象に、前記転移性黒色腫を治療するのに有効な量のベルバラフェニブを投与することを含み、転移の部位が前記対象の脳内にある、方法に関する。
いくつかの局面において、本開示は、脳がんを治療する方法に関する。本方法は、（ｉ）脳がんを治療するために、脳がんを治療することを必要とする対象に、治療有効量のベルバラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み；（ｉｉ）前記ベルバラフェニブの投与は、前記対象における脳がん細胞の増殖および生存能を阻害し；（ｉｉｉ）前記脳がんは、変異したＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とする。
いくつかの他の局面において、本開示は、併用療法を含む脳がんを治療する方法に関する。本方法は、（ｉ）脳がんを治療することを必要とする対象に、治療有効量のベルバラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することと；（ｉｉ）有効量のＭＥＫ阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することとを含み；（ｉｉｉ）前記ベルバラフェニブおよび前記ＭＥＫ阻害剤の投与は、前記対象における脳がん細胞の増殖および生存能を阻害し；（ｉｖ）前記脳がんは、変異したＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とする。
ベルバラフェニブは、経口投与後にマウスおよびラットの脳内に蓄積することができることが見出された。脳におけるベルバラフェニブの曝露は、血漿における曝露と類似していた（約１００％の脳対血漿比）。ベルバラフェニブの脳透過のこのレベルは、低いレベルの脳透過を有することが知られている現在承認されているＢＲＡＦ阻害剤とは有意に異なる。ベルバラフェニブは、黒色腫細胞を用いた同所性脳腫瘍モデルにおいて優れた抗腫瘍活性を示した。ベルバラフェニブは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ Ａ３７５ＳＭ黒色腫細胞を頭蓋内に移植されたマウスの全生存期間を有意に増加させた。さらに、本明細書中に提示されるデータは、ベルバラフェニブがＮＲＡＳ変異黒色腫患者を治療する治療的可能性を有することも実証する。
ベルバラフェニブは汎Ｒａｆ阻害剤であるので、Ｒａｆ悪性腫瘍に由来する任意の脳に転移した腫瘍が治療され得るであろう。
詳細な説明
ベルバラフェニブ
ベルバラフェニブは、ＢＲＡＦ ＷＴ、ＢＲＡＦＶ６００ＥおよびＣＲＡＦに対して強い阻害活性を示す強力かつ選択的な汎ＲＡＦキナーゼ阻害剤である。ベルバラフェニブは、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳまたはＫＲＡＳ変異を有する様々ながん細胞株の増殖を強く阻害し、前臨床動物モデルにおいて顕著な抗がん効果を示すことが以前に報告されている。
ベルバラフェニブ
ベルバラフェニブは、ＢＲＡＦ ＷＴ、ＢＲＡＦＶ６００ＥおよびＣＲＡＦに対して強い阻害活性を示す強力かつ選択的な汎ＲＡＦキナーゼ阻害剤である。ベルバラフェニブは、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳまたはＫＲＡＳ変異を有する様々ながん細胞株の増殖を強く阻害し、前臨床動物モデルにおいて顕著な抗がん効果を示すことが以前に報告されている。
ベルバラフェニブは、ＰＣＴ出願国際公開第２０１３／１００６３２号に開示されており、化学名４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド（本明細書では式（Ｉ）と呼ばれる）を有し、以下の化学構造：
を有する。
ベルバラフェニブは、ＢＲＡＦおよびＣＲＡＦアイソフォームの選択的阻害を提供する高度に強力かつ選択的なＩＩ型ＲＡＦ二量体阻害剤（汎ＲＡＦ阻害剤）である。ＢＲＡＦＶ６００選択的単量体阻害剤とは対照的に、ベルバラフェニブは、非ＢＲＡＦＶ６００変異体細胞中のＭＡＰＫ経路を活性化せず、代わりに、ＢＲＡＦおよびＣＲＡＦ二量体を阻害することによってＭＡＰＫシグナル伝達の抑制を維持し、ＢＲＡＦＶ６００およびＲＡＳ変異体腫瘍の両方において低下した細胞増殖および増加した抗腫瘍活性をもたらす。
３つのサブタイプ（Ａ－ＲＡＦ、Ｂ－ＲＡＦ、Ｃ－ＲＡＦ）からなるＲＡＦキナーゼファミリーは、ＲＡＳの下流のＭＡＰＫシグナル伝達経路の重要な構成要素である。ＲＡＦ遺伝子、特にコドンＶ６００でのＢＲＡＦにおける変異は、悪性黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がんおよび肺がんを含む様々ながんにおいて同定されている。Ｄａｖｉｅｓ Ｈ，Ｂｉｇｎｅｌｌ ＧＲ，Ｃｏｘ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＢＲＡＦ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ”，Ｎａｔｕｒｅ ４１７：９４９－５４，２００を参照されたい。ＢＲＡＦＶ６００変異は、ＢＲＡＦが単量体としてシグナル伝達することを可能にし、それによって下流のＭＡＰＫシグナル伝達経路を構成的に活性化する。
ＲＡＳ遺伝子は、ヒトのがんにおいて最も頻繁に変異する癌遺伝子である。ＲＡＳアイソフォームの中で、ＫＲＡＳが最も頻繁に変異し（８６％）、ＮＲＡＳがこれに続き（１１％）、主に皮膚黒色腫において変異している（２８％）。Ｃｏｘ ＡＤ，Ｆｅｓｉｋ ＳＷ，Ｋｉｍｍｅｌｍａｎ ＡＣ，ｅｔ ａｌ，“Ｄｒｕｇｇｉｎｇ ｔｈｅ ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ ＲＡＳ：Ｍｉｓｓｉｏｎ ｐｏｓｓｉｂｌｅ？”，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １３：８２８－５１，２０１４；Ｈｉｌｍｉ Ｋｏｄａｚ，Ｏｓｍａｎ Ｋｏｓｔｅｋ，Ｍｕｈａｍｍｅｔ Ｂｅｋｉｒ Ｈａｃｉｏｇｌｕ，ｅｔ ａｌ．，“Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ＲＡＳ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ（ＫＲＡＳ，ＮＲＡＳ，ＨＲＡＳ）ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｏｌｉｄ Ｃａｎｃｅｒ”，ＥＪＭＯ １：１－７，２０１７；およびＣａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎ，“Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｍｅｌａｎｏｍａ”，Ｃｅｌｌ １６１：１６８１－９６，２０１５を参照されたい。
ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびエンコラフェニブなどのＢＲＡＦ単量体阻害剤の発見は、ＢＲＡＦＶ６００変異体腫瘍を有する患者の治療に著しい進歩をもたらしたが、それにもかかわらず、主にＢＲＡＦ二量体化に収束するＢＲＡＦ増幅、ＢＲＡＦスプライスバリアントおよびＲＡＳ変異ならびにＢＲＡＦＶ６００単量体療法に対する耐性を含む様々な耐性機構のために、治療応答の持続性は制限されてきた。Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＲＪ，Ｆｌａｈｅｒｔｙ ＫＴ，“Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＢＲＡＦ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ”Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４９：１２９７－３０４，２０１３を参照されたい。
ベルバラフェニブは、ＢＲＡＦまたはＲＡＳ変異体黒色腫、ＮＳＣＬＣおよびＣＲＣ細胞株中のＭＡＰＫ経路におけるＭＥＫおよびＥＲＫのリン酸化を阻害する。ベルバラフェニブは、ＢＲＡＦまたはＲＡＳ変異体黒色腫、ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣおよび甲状腺がん細胞株の増殖をインビトロで阻害することが実証されている。
ベルバラフェニブは、インビトロで、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異体（ＩＣ５０＝７ｎＭ）、ＢＲＡＦ野生型（ＩＣ５０＝４１ｎＭ）およびＲＡＦ－１（ＣＲＡＦ）（ＩＣ５０＝２ｎＭ）を含むＲＡＦキナーゼの強力かつ選択的な阻害剤である。１８９のキナーゼアッセイのパネルで試験された場合、ベルバラフェニブは、７つの他の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）、以前のマクドナフネコ肉腫（ＦＭＳ）ホモログ、ジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ１（ＤＤＲ１）、ジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ２（ＤＤＲ２）、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８およびＥＰＨＢ２）に対して、１μＭで＞９０％の阻害を有する阻害活性を示した。
ベルバラフェニブのインビトロ抗腫瘍効果は、様々なマウス異種移植モデルにおける有効性に移行した。ベルバラフェニブは、ＢＲＡＦおよびＮＲＡＳ変異体黒色腫に対する、ＫＲＡＳ変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に対する、ならびにＢＲＡＦ変異体結腸直腸がん（ＣＲＣ）マウス異種移植モデルに対する単剤療法として、マウス異種移植モデルにおいて腫瘍増殖の用量依存的阻害を示す。
ベルバラフェニブ臨床データ
ベルバラフェニブは、現在までに、いくつかのがんに対して安全かつ有効な治療法を提供することが臨床試験において示されている。
ベルバラフェニブは、現在までに、いくつかのがんに対して安全かつ有効な治療法を提供することが臨床試験において示されている。
例えば、完了した非盲検の第Ｉａ相用量漸増は、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ遺伝子中に変異を保有する固形腫瘍を有する患者において、ベルバラフェニブのいくつかの用量およびスケジュールを調べた。少なくとも１回のベースライン後の腫瘍評価を受けた７２名の対象のうち６７名について、有効性を分析した。最良全奏効率（ＢＯＲＲ）は８．９６％（６／６７の対象）であり、客観的奏効率（ＯＲＲ）は４．４８％（３／６７の対象）であり、確認された最良全奏効としての部分奏効（ＰＲ）であった（黒色腫を有する２名の対象および消化管間質腫瘍を有する１名の対象）。ベルバラフェニブ１００ｍｇ１日１回用量レベルまたはそれを上回るレベルで治療された対象の５０．５７％（３４／６７）において疾患制御が観察された。５９名（８８．０６％）の対象が事象（疾患の進行または死亡）を発症し、そのすべてが進行性疾患（ＰＤ）として報告された。さらに、無増悪生存期間の中央値は１１．５３週であり、中央値の９５％信頼区間は［７．１２週、１３．３８週）であった。更新された結果では、ＢＯＲＲは１０．４５％（７／６７対象）であり、９５％正確信頼区間は［４．３０％、２０．３５％］であった。ＯＲＲは４．４８％のままである（３／６７対象）。さらに、ＢＲＡＦ変異体黒色腫対象に対するサブグループ再分析は、７．６９％（１／１３の対象）のＢＯＲＲを示し、ＤＣＲ、ＰＦＳの中央値および進行までの時間は全対象において変化しなかった。ＤＯＲ中央値は、８００ｍｇ１日２回群では３０．１８週に上昇し、１００．２９週である対象のＤＯＲを含む合計群では２３．９９週に上昇した。
別の非盲検第Ｉｂ相用量拡大試験では、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ遺伝子中に変異を保有する固形腫瘍を有する患者において、ベルバラフェニブを４５０ｍｇ１日２回の用量で評価した。登録後に少なくとも１用量のベルバラフェニブを服用し、ベースライン後に少なくとも１回の腫瘍評価を受けた６３名の対象のうち５９名について有効性を分析した。ＢＯＲＲは１１．８６％（７／５９対象）であり、ＯＲＲは６．７８％（４／５９対象）であり、確認された最良全奏効としてのＰＲであった（黒色腫を有する３名の対象およびＣＲＣを有する１名の対象）。対象の３５．５９％（２１／５９）において、疾患制御が観察された。５９名の対象のうち５０名（８４．７５％）が事象（疾患の進行または死亡）を発症し、１名の死亡例を除いてそのすべてがＰＤとして報告された。さらに、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は７．８３週間であり、中央値の９５％信頼区間は［７．２６週間、８．２６週間］であった。この研究における全奏効の奏効中央期間（ＤＯＲ）は、奏効者７名からの１５．６６週間であった。彼らのうち、２名のＢＲＡＦ変異体黒色腫応答者は、２２．４９週間のＤＯＲ中央値を示した。
健康な対象における別の第Ｉ相、単回投与、無作為化、クロスオーバー相対バイオアベイラビリティおよび食物効果研究では、第Ｉ相から第ＩＩ相錠剤への製剤変更の、ベルバラフェニブ曝露に対する影響を評価した。合計１８人の健康な対象が試験に登録され、以下の無作為化された治療を受けた：摂食状態で１錠の１５０ｍｇおよび１錠の５０ｍｇ第Ｉ相錠剤、摂食状態で２錠の１００ｍｇ第ＩＩ相錠剤または絶食状態で２錠の１００ｍｇ第ＩＩ相錠剤、治療間に１８日間の休薬を設ける。絶食状態と比較して摂食状態では、ベルバラフェニブ曝露に対する食物のプラスの効果が存在した。ベルバラフェニブ曝露、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｉｎｆは、２００ｍｇの単回用量で健康な対象にベルバラフェニブを摂食状態で投与した場合、絶食状態と比較して、それぞれ約２．２倍および２．８倍増加された。この試験では、重篤な有害事象、特別な関心のある有害事象または死亡は報告されなかった。
脳のがんに対して有効なベルバラフェニブ
本開示によれば、ベルバラフェニブがＢＢＢを効果的に横切り、脳内のがんの治療のための有効な化学療法薬であることが発見された。
本開示によれば、ベルバラフェニブがＢＢＢを効果的に横切り、脳内のがんの治療のための有効な化学療法薬であることが発見された。
本明細書で使用される場合、「血液脳関門」または「ＢＢＢ」は、循環血液中の溶質が中枢神経系の細胞外液中に非選択的に入るのを防ぐ内皮細胞の高度に選択的な半透性境界を指す。Ｄａｎｅｍａｎ“Ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ”，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７（１）２０１５を参照されたい。
現在までの実験的証拠に基づいて、ベルバラフェニブは（動物研究で示されたように）脳内に効果的に透過し、ベルバラフェニブは、２つの最も多く発現される排出阻害剤であるＰ－ｇｐおよびＢＣＲＰの基質ではないと考えられている。当技術分野で公知であるように、薬物がこれらの排出阻害剤の一方または両方の基質である場合、薬物は、通常、血液中に再び流出し、一般に、低い適切な脳透過を有するか、または適切な脳透過を有さない。例えば、ＲＡＦ阻害剤薬物エンコラフェニブは、Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰ排出基質であり、わずか約０．００４の脳対血漿比をもたらす（Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ Ｒｅｓ２０１８；１２９：４１４－２３を参照）。さらに、ＲＡＦ阻害剤薬物ベムラフェニブは、Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰ排出基質であり、わずか約０．００４～約０．０１の脳対血漿比をもたらす（Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２０１２；３４２：３３－４０参照）。さらに、ＲＡＦ阻害剤薬物ダブラフェニブは、Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰ排出基質であり、わずか約０．０２～約０．０４の脳対血漿比をもたらす（Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２０１３；３４４：６５５－６４参照）。対照的に、ベルバラフェニブは、Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰ排出基質ではなく、約０．８～約１．２の脳対血漿比を提供する。ベルバラフェニブの高い脳透過の発見は、ＭＡＰＫ変異を有する脳がんおよび転移性脳がんに対する治療選択肢を提供し得る。
成人における脳転移の最も一般的な原因とそれらのおよその頻度は、以下のとおりである。
略語 ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺がん、ＨＥＲ２：ヒト上皮成長因子受容体２、ＨＲ：ホルモン受容体、＋：は陽性を表す、－：は陰性を表す、ＴＮＢＣ：トリプルネガティブ乳がん、ＨＣＣ：肝細胞癌腫
参考文献
１．Ｃａｎｃｅｒ２０１１，１１７（８）、，ｐｐ１６８７－９６（ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ｃｎｃｒ．２５６３４）
２．Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ．２０１５，１７（１），ｐｐ１２２－１２８．（ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎｅｕｏｎｃ／ｎｏｕ０９９）
３．Ｃａｎｃｅｒ Ｍａｎａｇ Ｒｅｓ，２０１８，１０，ｐｐ５３２９－５３３８（ｄｏｉ：１０．２１４７／ＣＭＡＲ．Ｓ１７６７６３）
４．Ｔｕｍｏｒｉ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１９，１０５（５），４２７－４３３（ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０３００８９１６１８７６５５４１）
５．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，ｐｐ２５８１４－２５８２９（ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１５７３０）
参考文献
１．Ｃａｎｃｅｒ２０１１，１１７（８）、，ｐｐ１６８７－９６（ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ｃｎｃｒ．２５６３４）
２．Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ．２０１５，１７（１），ｐｐ１２２－１２８．（ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎｅｕｏｎｃ／ｎｏｕ０９９）
３．Ｃａｎｃｅｒ Ｍａｎａｇ Ｒｅｓ，２０１８，１０，ｐｐ５３２９－５３３８（ｄｏｉ：１０．２１４７／ＣＭＡＲ．Ｓ１７６７６３）
４．Ｔｕｍｏｒｉ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１９，１０５（５），４２７－４３３（ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０３００８９１６１８７６５５４１）
５．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，ｐｐ２５８１４－２５８２９（ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１５７３０）
本開示によれば、ベルバラフェニブがＢＢＢを効果的に横断することが動物研究において発見された。本開示の実験のげっ歯類モデルがヒトにおける効果を確実に予測することは当技術分野で公知であり、受け入れられている。したがって、ベルバラフェニブはヒトにおいてＢＢＢを効果的に横切ると考えられる。ヒト腫瘍細胞がヌードマウスの脳内に移植され、経口ベルバラフェニブ療法に応答して腫瘍が退縮することがルシフェラーゼアッセイによって示された本実施例は、ヒトへの治療法の移行可能性を指し示しているとさらに考えられる。
転移性脳腫瘍は、検出の時点でステージＩＩＩｂ以上に進行したがんの形態から生じる可能性が高い。
本発明は、脳特異的がんの他に、ＭＡＰＫ経路に依存するいくつかのがんに適用可能であり得る。後者の場合、脳転移が主な死因であり、転移性脳腫瘍を効果的に標的とする方法が生存を延長させる上で有効であり得ることを意味する。脳転移の状況では、化学療法および／または放射線療法を試みることが通常であり、成功しなかった場合、ＲＡＦおよびＭＥＫ阻害剤の組み合わせなどのより標的化された療法を使用することができる。
本開示の脳薬物動態実験に基づいて、臨床試験において安全で十分に耐容されることが示されている用量で投与されたベルバラフェニブは、治療量でＢＢＢを効果的に横切ると考えられる。１つのそのような指標薬物動態特性は、脳対血漿濃度比Ｂ／Ｐである。ベルバラフェニブＢ／Ｐ比は、ｎｇ・時間／ｇ脳組織の単位での脳についての曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）およびｎｇ・時間／ｍＬの単位での血漿についてのＡＵＣｌａｓｔから計算され得る。本開示によれば、ベルバラフェニブＢ／Ｐは、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６または約１．７またはそれより大きく、およびそれらから構築される任意の範囲、例えば、約０．３～約１．７、約０．７～約１．６または約０．８～約１．５である。最大ベルバラフェニブ脳濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、約４時、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間または約１０時間、およびそれらから構築される任意の範囲、例えば、約４時間～約１０時間、約５時間～約９時間または約６時間～約８時間である。脳内でのベルバラフェニブの半減期（ｔ１／２）は、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間または約１２時間、およびそれらから構築される任意の範囲、例えば、約３時間～約１２時間、約４時間～約１１時間または約５時間～約１０時間である。脳内での平均滞留時間（ＭＲＴｌａｓｔ）は、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間または約２０時間、およびそれらから構築される任意の範囲、例えば約７時間～約２０時間、約９時間～約１８時間または約１０時間～約１７時間である。
ベルバラフェニブ脳ＡＵＣｌａｓｔおよびピーク脳濃度（Ｃｍａｘ）は、用量によって変化する。ｋｇ体重当たり１５ｍｇの用量では、ｎｇ・時間／ｇ脳組織の単位でのＡＵＣｌａｓｔは、約２５，０００、約３０，０００、約３５，０００、約４０，０００、約４５，０００、約５０，０００、約５５，０００、約６０，０００、約６５，０００、約７０，０００、約７５，０００、約８０，０００、約８５，０００、約９０，０００、約９５，０００または約１００，０００またはそれより大きく、およびそれらから構築される任意の範囲、例えば約２５，０００～約１００，０００、約５０，０００～約９０，０００または約６５，０００～約８０，０００である。ｋｇ体重当たり１５ｍｇの用量では、グラム脳組織あたりのｎｇベルバラフェニブの単位でのＣｍａｘは、約１，０００、約１，５００、約２，０００、約２，５００、約３０００、約３，５００、約４，０００、約４，５００、約５，０００、約５，５００、約６，０００、約６，５００、約７，０００、約７，５００または約８，０００またはそれより大きく、それらから構築される任意の範囲、例えば、約１，０００～約８，０００、約２，０００～約７，０００、または約３，０００～約６，０００である。
治療可能ながん
いくつかの局面において、がんは転移性黒色腫であり、転移性黒色腫は、転移性黒色腫を治療することを必要とする対象に、前記転移性黒色腫を治療するのに有効な量のベルバラフェニブを含む治療法を適用することによって治療され、転移の部位は前記対象の脳内にある。
いくつかの局面において、がんは転移性黒色腫であり、転移性黒色腫は、転移性黒色腫を治療することを必要とする対象に、前記転移性黒色腫を治療するのに有効な量のベルバラフェニブを含む治療法を適用することによって治療され、転移の部位は前記対象の脳内にある。
いくつかの局面において、がんは脳がんであり、脳がんは、（ｉ）脳がんを治療するために、脳がんを治療することを必要とする対象に、治療有効量のベルバラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み；（ｉｉ）前記ベルバラフェニブの投与は、前記対象における脳がん細胞の増殖および生存能を阻害し；（ｉｉｉ）前記脳がんは、変異したＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とする。
いくつかの局面において、がんは脳がんであり、脳がんは、（ｉ）脳がんを治療することを必要とする対象に、治療有効量のベルバラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することと；（ｉｉ）有効量のＭＥＫ阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することとを含み；（ｉｉｉ）前記ベルバラフェニブおよび前記ＭＥＫ阻害剤の投与は、前記対象における脳がん細胞の増殖および生存能を阻害し；（ｉｖ）前記脳がんは、変異したＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とする。
いくつかの局面において、がんは脳がんであり、治療有効量のベルバラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物が脳がんの治療における使用のために提供される。いくつかのそのような局面において、脳がんは、変異したＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とする。そのような局面のいずれにおいても、ベルバラフェニブの投与は、脳がん細胞の増殖および生存能を阻害する。
いくつかの局面において、がんは脳がんであり、治療有効量のベルバラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物が脳がんの治療における使用のために提供される。このような局面において、医薬組成物は、本明細書の他の箇所に記載されるように、治療有効量のＭＥＫ阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩と組み合わせて投与される。いくつかのそのような局面において、脳がんは、変異したＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とする。そのような局面のいずれにおいても、ベルバラフェニブとＭＥＫ阻害剤の組み合わせの投与は、脳がん細胞の増殖および生存能を阻害する。
本開示の様々な局面のいずれにおいても、脳がんは、（ｉ）例えば、限定されないが、神経膠芽腫などの、脳内に起源を有するがん（ｉｉ）小児患者に生じる脳腫瘍、または（ｉｉｉ）黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸腺癌などの結腸直腸（ＣＲＣ）がん、肺腺癌、頭頸部扁平細胞癌腫および膵管腺癌を含むが、これらに限定されない、脳に転移したＲＡＳ変異体がんであり得る。他のこのようながんには、乳癌腫、膀胱尿路上皮癌腫、胆嚢、腎芽腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺、胆管、腺癌、絨毛癌腫および肉腫が含まれ得る。前述したもののいずれかの組み合わせに罹患している患者も治療可能であり得る。
いくつかの局面において、がんは、ＲＡＦ変異を有する。
いくつかの局面において、がんは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する。
いくつかの局面において、がんは、ＲＡＦ二量体クラス２／融合変異、またはクラス３変異などの非標準ＢＲＡＦ変異を有する。
いくつかの局面において、がんは、Ｇ１３、Ｇ１２またはＱ６１ＮＲＡＳ変異のうちの１つ以上を有する。
いくつかの局面において、がんは、ＮＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｋ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ変異、ＮＲＡＳＧ１２Ｒ変異およびＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異から選択される少なくとも１つの変異を有し、脳に転移している。いくつかの局面において、がんは、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌおよびこれらの組合せから選択されるＮＲＡＳ変異を有する黒色腫である。
いくつかの局面において、がんは、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ変異およびＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異から選択される少なくとも１つの変異を有し、脳に転移している。いくつかの局面において、がんは、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄおよびこれらの組み合わせから選択されるＫＲＡＳ変異を有する結腸直腸腺癌である。いくつかの局面において、がんは、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｄおよびこれらの組み合わせから選択されるＫＲＡＳ変異を有する膵管腺癌である。いくつかの局面において、がんは、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄおよびこれらの組み合わせから選択されるＫＲＡＳ変異を有する肺腺癌である。
いくつかのそのような局面において、脳がんは、ＢＲＡＦ変異およびＮＲＡＳ変異、またはＢＲＡＦ変異およびＫＲＡＳ変異などの２つの変異を有する。一局面において、がんは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異およびＮＲＡＳＱ６１Ｌ変異を有する。
いくつかの局面において、がんは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異、ＮＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｋ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｈ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｌ変異およびＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異から選択される少なくとも１つの変異を有する。
いくつかの局面において、がんは、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有する肉腫、ＮＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｋ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｈ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｌ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有する黒色腫、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する胆嚢がん、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＧ１２Ｄ変異を有する膀胱がん、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有する膀胱がんおよびこれらの組み合わせから選択される。
いくつかの局面において、がんは、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有する肉腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｈ変異を有する黒色腫、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する胆嚢がん、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する膀胱がん、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有する膀胱がんおよびこれらの組み合わせである。
いくつかの局面において、がんは、ＮＲＡＳＱ６１Ｌ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｈ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｋ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ変異を有する黒色腫およびこれらの組み合わせから選択される。
いくつかの局面において、脳がんは小児患者に存在し、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異またはＫＩＡＡ１５４９－ＢＲＡＦ融合癌遺伝子を有する腫瘍から選択される。一局面において、腫瘍は、毛様細胞性星状細胞腫などの神経膠腫である。１つ以上のこのようなＢＲＡＦ変異を有する他の神経膠腫には、毛様類粘液星細胞腫、未分化星状細胞腫、多形神経膠芽腫、びまん性線維性星細胞腫、多形黄色星細胞腫、線維形成性乳児星細胞腫および神経節膠腫が含まれる。
投薬
対象は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約２．５ｍｇのベルバラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩、１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約７．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１２．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１７．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約２０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約２２．５ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約２５ｍｇ／ｋｇ、およびそれらから構築される任意の範囲、例えば１日当たり約２．５ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約２５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約７．５ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約２０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約１５ｍｇ／ｋｇで適切に治療され得る。
対象は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約２．５ｍｇのベルバラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩、１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約７．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１２．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１７．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約２０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約２２．５ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約２５ｍｇ／ｋｇ、およびそれらから構築される任意の範囲、例えば１日当たり約２．５ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約２５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約７．５ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約２０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約１５ｍｇ／ｋｇで適切に治療され得る。
ベルバラフェニブの用量は、最大耐容用量に対する応答を誘発するのに十分な用量の範囲であり得る。例えば、いずれかの特定の用量に拘束されないが、１日用量は、適切には、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇまたは約１５００ｍｇ、およびそれらから構築される任意の範囲、例えば１００ｍｇ～１３００ｍｇ、２００ｍｇ～１３００ｍｇ、６００ｍｇ～１３００ｍｇ、７００ｍｇ～１２００ｍｇまたは８００ｍｇ～１０００ｍｇであり得る。ベルバラフェニブは、前述の１日用量範囲に従って、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投薬され得る。
いくつかの局面において、ベルバラフェニブは１日２回投薬される。１つのこのような局面において、ベルバラフェニブは、２５０ｍｇ１日２回、３００ｍｇ１日２回、３５０ｍｇ１日２回、４００ｍｇ１日２回、４５０ｍｇ１日２回または５００ｍｇ１日２回で投薬され得る。投薬は、食物ありまたはなしで行われ得る。投薬スケジュールは、適切には、２８日のスケジュールの毎日、または２８日のスケジュールの２１日以上であり得る。
ベルバラフェニブの形態
ベルバラフェニブは、好適には、その立体異性体、幾何異性体および互変異性体、ならびに溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容され得る塩またはプロドラッグの形態であり得る。いくつかの特定の局面では、ベルバラフェニブは、その薬学的に許容され得る塩である。
ベルバラフェニブは、好適には、その立体異性体、幾何異性体および互変異性体、ならびに溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容され得る塩またはプロドラッグの形態であり得る。いくつかの特定の局面では、ベルバラフェニブは、その薬学的に許容され得る塩である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないものではない塩を指す。ベルバラフェニブの例示的な酸塩としては、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩が挙げられる。いくつかの局面において、塩は、ビス－塩酸塩、ビス－硫酸水素塩、ビス－ｐ－トルエンスルホン酸塩、ビス－エタンスルホン酸塩およびビス－メタンスルホン酸塩からなる群から選択される。いくつかの局面において、塩は、ビス－塩酸塩またはビス－メタンスルホン酸塩である。一局面において、塩はビス－メタンスルホン酸塩である。
ベルバラフェニブは、適切には、非晶質形態または結晶形態のいずれかであり得る。いくつかの局面において、塩は結晶性である。いくつかのそのような局面において、塩はビス－メタンスルホン酸塩である。いくつかの特定の局面において、ビス－メタンスルホン酸塩は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したときに、５．６°、７．１°、７．６°、１１．４°、１５．１°、１５．４°、１６．６°、１８．２°、２０．４°、２１．５°、２２．３°、２２．７°、２３．１°、２４．４°、２４．９°および２５．６°の回折角２θ±０．２°の値のピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つもしくは１０のピーク、３つ以上のピーク、または５つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする。いくつかの局面において、塩はビス－塩酸塩である。いくつかの特定の局面において、ビス塩酸塩は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したときに、５．８９°±０．２°、７．７７°±０．２°、８．３１°±０．２°、１１．８０°±０．２°、１６．６８°±０．２°、２３．２２°±０．２°、２３．６９°±０．２°、２６．８９°±０．２°、２７．５１°±０．２°および２９．５３°±０．２°の回折角２θ値におけるピークから選択される３つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＩ型多形である。固体形態（結晶性または非晶質）は、ＣｕＫα（１．５４０５６Å）線および回転を使用して、２５℃、ならびに４０．０ＫＶおよび１００ｍＡで動作する、ドイツのＢＲＵＫＥＲ ＡＸＳ製のＤ８ ＡＤＶＡＮＣＥに記録されたＰＸＲＤによって適切に決定され得る。
ベルバラフェニブおよび本開示の範囲内の他の活性物質は、１つ以上の薬学的に許容され得る担体、補助剤および／または賦形剤とともに、カプセル、錠剤（丸剤）、粉末、シロップ、分散液、懸濁液、エマルジョン、溶液などの形態で適切に製剤化され得る。適切な液体担体の非限定的な例としては、水；生理食塩水；水性デキストロース；グリコール；エタノール；石油、動物、植物または合成起源のものを含む油；およびこれらの組み合わせが挙げられる。適切な薬学的補助剤／賦形剤の非限定的な例には、デンプン、セルロース、ポリビニルピロリドン、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、粉類、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。ベルバラフェニブはまた、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などのさらなる従来の医薬添加剤とともに適切に製剤化され得る。このような組成物は、いずれにしても、対象への適切な投与のために適切な剤形を調製するように、有効量のベルバラフェニブを含有するであろう。
ベルバラフェニブは、経口的に対象に適切に投与され得る。
ベルバラフェニブの機能および作用
本開示の様々な局面のいずれにおいても、ベルバラフェニブ治療法は、（ｉ）脳がん転移の阻害；（ｉｉ）脳がん転移サイズの縮小；（ｉｉｉ）脳がん転移数の低下；（ｉｖ）脳がん細胞の数の低下；（ｖ）脳がん細胞生存能の低下；および（ｖｉ）脳がん細胞増殖の阻害のうちの１つ以上をもたらし得る。
本開示の様々な局面のいずれにおいても、ベルバラフェニブ治療法は、（ｉ）脳がん転移の阻害；（ｉｉ）脳がん転移サイズの縮小；（ｉｉｉ）脳がん転移数の低下；（ｉｖ）脳がん細胞の数の低下；（ｖ）脳がん細胞生存能の低下；および（ｖｉ）脳がん細胞増殖の阻害のうちの１つ以上をもたらし得る。
本明細書において使用される場合、「阻害する」および「阻害」は、阻害剤の非存在下における標的酵素の活性と比較した、標的酵素の活性の減少を指す。いくつかの局面において、「阻害する」および「阻害」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の、活性の減少を意味する。他の局面において、阻害するおよび阻害は、約５％～約２５％、約２５％～約５０％、約５０％～約７５％、または約７５％～１００％の活性の減少を意味する。いくつかの局面において、阻害するおよび阻害は、約９５％～１００％の活性の減少、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の活性の減少を意味する。このような減少は、当業者により認識可能であろう様々な技術を使用して測定され得る。
本明細書で使用される場合、「低下させる」および「低下」は、化学療法の非存在下でのその測定指標と比較した、サイズ、数および生存能などの示された測定指標の減少を指す。いくつかの局面において、「低下させる」および「低下」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の測定指標の減少を意味する。他の局面において、低下させるおよび低下とは、約５％～約２５％、約２５％～約５０％、約５０％～約７５％または約７５％～１００％の測定指標の減少を意味する。いくつかの局面において、低下させるおよび低下とは、約９５％～１００％の測定指標の減少、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の活性の減少を意味する。このような減少は、当業者により認識可能であろう様々な技術を使用して測定され得る。
ＭＥＫ阻害剤との併用療法
いくつかの局面において、少なくとも１つの追加の治療が、ベルバラフェニブ療法とともに投与され得る。いくつかのそのような局面において、少なくとも１つの追加の治療法は化学療法剤である。
いくつかの局面において、少なくとも１つの追加の治療が、ベルバラフェニブ療法とともに投与され得る。いくつかのそのような局面において、少なくとも１つの追加の治療法は化学療法剤である。
いくつかのそのような局面において、追加の治療法はＭＥＫ阻害剤薬物である。本開示の範囲内のＭＥＫ阻害剤の例としては、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチニブ、レファメチニブ、ＰＤ－０３２５９０１およびＢＩ－８４７３２５ならびにこれらの薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
本開示のいくつかの特定の局面において、ＭＥＫ阻害剤はコビメチニブまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））である。コビメチニブは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２（ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）の中心成分）経路の可逆的で強力かつ高度に選択的な阻害剤であり、複数のヒトがんモデルにおいて単剤抗腫瘍活性を有する。コビメチニブは、ＣＡＳ登録番号１１６８０９１－６８－６を有し、化学名Ｓ）［３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）フェニル］［３－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル）メタノンであり、以下の構造：
である。
Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）は、コビメチニブのフマル酸塩である。コビメチニブは、米国特許第７，８０３，８３９号および同第８，３６２，００２号に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が組み入れられる。
コビメチニブは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２の阻害を介して様々なヒト腫瘍細胞株の増殖を阻害する。さらに、コビメチニブは、異種移植腫瘍モデルにおいてＥＲＫリン酸化を阻害し、アポトーシスを刺激する。コビメチニブは腫瘍異種移植片中に蓄積し、血漿濃度が低下した後も腫瘍中に高濃度で保たれる。ＥＲＫ１リン酸化を阻害するコビメチニブの活性は、血漿中よりも腫瘍組織中のその濃度とより密接に相関しており、一般に、低下したＥＲＫ１リン酸化と腫瘍異種移植片モデルにおける有効性との間には良好な相関関係が存在する。腫瘍退縮が、いくつかのヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて観察されている。試験した最高用量での１００％の退縮まで、この退縮は用量依存性であった。試験したモデルには、ＣＲＣ、悪性黒色腫、乳癌腫および肺癌腫が含まれる。
単剤として投与されたコビメチニブの薬物動態は、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳまたはＫＲＡＳ変異を有する患者における１日当たり６０ｍｇのコビメチニブ用量の評価を含んだＳｔｕｄｙ ＭＥＫ４５９２ｇでの単回および複数回投薬後の経口投与後にがん患者において特徴付けられている。全体で６名の患者（その全員が黒色腫を有していた；６．２％）が確認された部分奏効（ＰＲ）を有し、２８名の患者（２８．９％）が安定疾患（ＳＤ）を有し、４０名の患者（４１．２％）が進行性疾患を有していた。１４名の結腸直腸がん（ＣＲＣ）患者のうち、すべての患者が進行性疾患（ＰＤ）を経験した。Ｓｔｕｄｙ ＭＥＫ４５９２ｇのステージＩＩＩでは、１８名の患者が登録され、１８名の患者のうち１４名に対して最良全奏効が評価された。４名の患者（２２．２％）が最良全奏効としてＳＤを有し、２名の患者（１１．１％）が未確認の腫瘍応答を有した。
コビメチニブは、中程度の吸収速度（最大濃度までの時間［ｔｍａｘ］の中央値が１～３時間）および４８．８時間の平均終末相半減期（ｔ１／２）（２３．１～８０時間の範囲）を有する。コビメチニブは、濃度非依存的に血漿タンパク質に結合する（９５％）。コビメチニブは、０．０５ ｍｇ／ｋｇ（７０ｋｇの成人に対して約３．５ ｍｇ／ｋｇ）～８０ ｍｇの用量範囲で線形薬物動態を示し、健康な対象でのＳｔｕｄｙ ＭＥＫ４９５２ｇにおいて、絶対バイオアベイラビリティは、４５．９％（９０％ ＣＩ：３９．７４％、５３．０６％であると決定されたコビメチニブの薬物動態は、健康な対象における絶食状態での投与と比較して、摂食状態で投与された場合に変化しない。食物はコビメチニブの薬物動態を変化させないので、コビメチニブは食物とともに、または食物なしで投与され得る。プロトンポンプ阻害剤であるラベプラゾールは、絶食状態でのコビメチニブ単独投与と比較して、高脂肪食の存在下または非存在下で投与されたかどうかにかかわらず、コビメチニブの薬物動態に対して最小限の効果を有するようである。したがって、胃内ｐＨの増加はコビメチニブの薬物動態に影響を与えず、胃内ｐＨの変化に対して感受性がないことを示している。
コビメチニブ塩、結晶形態およびプロドラッグは、本開示の範囲内である。コビメチニブ、調製方法および治療的使用は、国際公開第２００７／０４４５１５号、国際公開第２０１４／０２７０５６号および国際公開第２０１４／０５９４２２号に開示されており、これらの各々は参照により本明細書に組み入れられる。例えば、本開示のいくつかの局面において、ＭＥＫ阻害剤は、結晶性ヘミフマル酸コビメチニブ多形Ａ形である。
本開示の範囲内のＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）用量は、１日当たり約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇまたは約６０ｍｇのＭＥＫ阻害剤である。特定の態様において、ＭＥＫ阻害剤はコビメチニブであり、約６０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約２０ｍｇで投薬される。
ＭＥＫ阻害剤は、好適には１日１回投与される。いくつかの局面において、ＭＥＫ阻害剤は、２８日の治療サイクルの連続する２１日間、１日１回投与される。いくつかの局面において、ＭＥＫ阻害剤は、２８日の治療サイクルの１～２１日目または３～２３日目に１日１回投与される。
Ｈａｎｍｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒの動物実験委員会は、実施例１～３の動物実験プロトコルを承認した。
実施例１：マウスにおけるベルバラフェニブの脳分布。
実施例１は、経口投与後のマウスにおけるベルバラフェニブの薬物動態プロファイルおよび脳分布を評価した。
実施例１は、経口投与後のマウスにおけるベルバラフェニブの薬物動態プロファイルおよび脳分布を評価した。
マウス系統は、Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ Ｉｎｃ．，Ｋｏｒｅａによって供給されたＩＣＲ（ＣＤ－１（登録商標））であった。マウスは雄であり、投薬の開始時に８週齢であり、３０±１グラムの体重範囲を有していた。
実験の開始前に、馴化のためにマウスを通常の動物実験室ケージ内で５日間飼育した。ケージは、ポリスルホン１２９１Ｈ（Ｗ４２５×Ｄ２６６×Ｈ１８５ｍｍ、Ｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ、Ｉｔａｌｙ）であった。２２±２℃の温度、５０±２０％の相対湿度、１０～１５回／時の換気頻度、１２時間の明／暗サイクル、１５０～３００ルクスの光強度、少なくとも毎週のケージ交換で、１２匹のマウスを各ケージに収容した。マウスには、豊富な水道水とともに、Ｐｉｃｏｌａｂ Ｒｏｄｅｎｔ飼料（５０５３、Ｌａｂ Ｄｉｅｔ、ＵＳＡ）を与えた。
室温で保存された９９．６％の純度のベルバラフェニブ二塩酸塩をマウスに投薬した。投薬は、活性成分遊離塩基を基礎としており、アッセイおよび含水量について補正された。投薬ビヒクルは、ＤＭＳＯ（５％）、クレモフォアＥＬ（５％）および脱イオン水（９０％）であった。１．９５０ ｍｇ／ｍＬの最終濃度になるように、投薬のためのベルバラフェニブ（２８．０８ ｍｇ）を１４．４０ ｍＬのビヒクルに溶解した。
単回１日投薬レジメンでは、マウスを一晩絶食させた。マウスの体重を治療の日に測定し、そこから投薬量を設定した。次いで、マウスに１０ ｍＬ／ｋｇのベルバラフェニブ溶液を投薬し、それによって１５ ｍｇ／ｋｇの活性用量を与えた。マウスには、投薬の４時間後に給餌した。
投薬前および投薬後の期間中に、一般的な臨床徴候を観察した。臨床徴候は観察されなかった。
ベルバラフェニブ投与の０．５、１、２、４、７、２４、４８、および７２時間後に後眼窩神経叢から血液（０．３ｍＬ）を採取した。１２，０００ｒｐｍで２分間の遠心分離（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）によって血漿を得て、次いで採取し、分析まで－２０℃で保存した（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ、ＭＤＦ－Ｕ３３４－ＰＫ）。
各時点でのマウスの瀉血後に、灌流せずに直ちに脳を収集した。脳組織を生理食塩水で１～２回洗浄して表面の血液を除去した。次いで、脳を切断した。収集した脳組織を正確に秤量し、脳重量に基づいて４倍生理食塩水と混合した（５倍の最終希釈倍率）。次いで、各脳試料をホモジナイズし、１．５ｍＬチューブに入れ、分析まで－２０℃で保存した（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ、ＭＤＦ－Ｕ３３４－ＰＫ）。
ブランクマトリックスとして使用するために、非治療動物の血漿および脳を同様に得た。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ／Ｘｅｖｏ ＴＱ（Ｗａｔｅｒｓ ＵＳＡ））を使用した分析によって決定されたベルバラフェニブの血漿および脳濃度。
Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ８．１（Ｃｅｒｔａｒａ、ＵＳＡ）を使用する非コンパートメント法によって、血漿および脳の濃度－時間データからベルバラフェニブの薬物動態パラメータを計算した。ピーク血漿および脳濃度（Ｃｍａｘ）および対応する時間（Ｔｍａｘ）を生データから直接得た。血漿曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）は、線形対数台形加算によって得られた。無限大に外挿された投薬時間からのＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ）、半減期（ｔ１／２）および平均滞留時間（ＭＴＲｌａｓｔ）などの他のＰＫパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して計算された。ベルバラフェニブの血漿濃度および脳濃度を平均±標準偏差として示した。脳におけるＡＵＣｌａｓｔを血漿におけるＡＵＣｌａｓｔで割ることによって、ベルバラフェニブの脳対血漿（Ｂ／Ｐ）比を計算した。
１５ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与後のベルバラフェニブの、マウスにおける平均（±標準偏差）血漿および脳濃度－時間プロファイル（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＭＲＴおよびＢ／Ｐ比を表１に示す。
３０ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与後のベルバラフェニブの、マウスにおける平均（±標準偏差）血漿および脳濃度－時間プロファイル（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＢ／Ｐ比を表２に示す。
実施例１の結果は、１５ｍｇ／ｋｇの用量でのベルバラフェニブの経口投与後に、血漿中のＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘは、それぞれ８４２６４．０ｎｇ・ｈ／ｍＬおよび４７８２．１ｎｇ／ｍＬであったことを示す。血漿Ｔｍａｘおよび半減期は、それぞれ４．０時間および６．６時間であった。脳におけるＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘは、それぞれ７８２５９．６ｎｇ・ｈ／ｇおよび５２３８．８ｎｇ／ｇであった。脳のＴｍａｘおよび半減期は、それぞれ７．０時間および６．３時間であった。実施例１の結果は、３０ｍｇ／ｋｇの用量でのベルバラフェニブの経口投与後に、血漿中のＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘは、それぞれ１３２７３１．０ｎｇ・ｈ／ｍＬおよび６２１１．４ｎｇ／ｍＬであったことを示す。血漿Ｔｍａｘは７．０時間であった。脳におけるＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘは、それぞれ１００７３５．８ｎｇ・ｈ／ｇおよび６０９９．０ｎｇ／ｇであった。脳のＴｍａｘは７．０時間であった。データは、ベルバラフェニブが血漿中よりもわずかに遅いＴｍａｘで脳にゆっくりと分布したことを示している。ベルバラフェニブの脳および血漿における曝露は、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘが約１倍の差であり、類似していた。１５．０ ｍｇ／ｋｇおよび３０．０ ｍｇ／ｋｇでのベルバラフェニブのＡＵＣｌａｓｔに基づくＢ／Ｐ比は、マウスにおいてそれぞれ０．９２９および０．８であり、マウス脳における高い分布を示す。したがって、本実施例は、血液脳関門を通じたベルバラフェニブの高い透過性を示す。
実施例２：ラットにおけるベルバラフェニブの脳分布。
実施例２は、経口投与後のラットにおけるベルバラフェニブの薬物動態プロファイルおよび脳分布を評価した。
実施例２は、経口投与後のラットにおけるベルバラフェニブの薬物動態プロファイルおよび脳分布を評価した。
ラット系統は、Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ Ｉｎｃ．，Ｋｏｒｅａによって供給されたＳＤであった。ラットは雄であり、投薬の開始時に７週齢であり、２３０．１±６．４グラムの体重範囲を有していた。
実験の開始前に、馴化のためにラットを通常の動物実験室ケージ内で５日間飼育した。ケージは、ポリスルホン１２９１Ｈ（Ｗ４２５×Ｄ２６６×Ｈ１８５ｍｍ、Ｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ、Ｉｔａｌｙ）であった。２２±２℃の温度、５０±２０％の相対湿度、１０～１５回／時の換気頻度、１２時間の明／暗サイクル、１５０～３００ルクスの光強度、少なくとも毎週のケージ交換で、３匹のラットを各ケージに収容した。マウスには、豊富な水道水とともに、Ｐｉｃｏｌａｂ Ｒｏｄｅｎｔ飼料（５０５３、Ｌａｂ Ｄｉｅｔ、ＵＳＡ）を与えた。
室温で保存された９９．６％の純度のベルバラフェニブ二塩酸塩をラットに投薬した。投薬は、活性成分遊離塩基を基礎としており、アッセイおよび含水量について補正された。投薬ビヒクルは、ＤＭＳＯ（１０％）、ＰＥＧ４００（５０％）および脱イオン水（４０％）であった。１．９５０ｍｇ／ｍＬの最終濃度になるように、投薬のためのベルバラフェニブ（１６９．５１ｍｇ）を８６．９３ｍＬのビヒクルに溶解した。
単回１日投薬レジメンでは、ラットを一晩絶食させた。ラットの体重を治療の日に測定し、そこから投薬量を設定した。次いで、ラットに１０ ｍＬ／ｋｇのベルバラフェニブ溶液を投薬し、それによって１５ ｍｇ／ｋｇの活性用量を与えた。ラットには、投薬の４時間後に給餌した。
投薬前および投薬後の期間中に、一般的な臨床徴候を観察した。臨床徴候は観察されなかった。
ベルバラフェニブ投与の０．５、１、２、４、７、２４、４８、および７２時間後に腹部動脈から血液（０．３ｍＬ）を採取した。１２，０００ｒｐｍで２分間の遠心分離（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）によって血漿を得て、次いで採取し、分析まで－２０℃で保存した（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ、ＭＤＦ－Ｕ３３４－ＰＫ）。
各時点でのラットの瀉血後に、灌流せずに直ちに脳を収集した。脳組織を生理食塩水で１～２回洗浄して表面の血液を除去した。次いで、脳を切断した。収集した脳組織を正確に秤量し、脳重量に基づいて４倍生理食塩水と混合した（５倍の最終希釈倍率）。次いで、各脳試料をホモジナイズし、１．５ｍＬチューブに入れ、分析まで－２０℃で保存した（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ、ＭＤＦ－Ｕ３３４－ＰＫ）。
ブランクマトリックスとして使用するために、非治療動物の血漿および脳を同様に得た。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ／Ｘｅｖｏ ＴＱ（Ｗａｔｅｒｓ ＵＳＡ））を使用した分析によって決定されたベルバラフェニブの血漿および脳濃度。
Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ８．１（Ｃｅｒｔａｒａ、ＵＳＡ）を使用する非コンパートメント法によって、血漿および脳の濃度－時間データからベルバラフェニブの薬物動態パラメータを計算した。ピーク血漿および脳濃度（Ｃｍａｘ）および対応する時間（Ｔｍａｘ）を生データから直接得た。血漿曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）は、線形対数台形加算によって得られた。無限大に外挿された投薬時間からのＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ）、半減期（ｔ１／２）および平均滞留時間（ＭＴＲｌａｓｔ）などの他のＰＫパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して計算された。ベルバラフェニブの血漿濃度および脳濃度を平均±標準偏差として示した。脳におけるＡＵＣｌａｓｔを血漿におけるＡＵＣｌａｓｔで割ることによって、ベルバラフェニブの脳対血漿（Ｂ／Ｐ）比を計算した。
１５ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与後のベルバラフェニブの、ラットにおける平均（±標準偏差）血漿および脳濃度－時間プロファイル（ＡＵＣ）、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＭＲＴおよびＢ／Ｐ比を表３に示す。
３０ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与後のベルバラフェニブの、ラットにおける平均（±標準偏差）血漿および脳濃度－時間プロファイル（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＢ／Ｐ比を表４に示す。
実施例２の結果は、１５ｍｇ／ｋｇの用量でのベルバラフェニブの経口投与後に、血漿中のＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘは、それぞれ４９４１８．４ｎｇ・ｈ／ｍＬおよび２１３２．９ｎｇ／ｍＬであったことを示す。血漿Ｔｍａｘおよび半減期は、それぞれ４．０時間および１２．５時間であった。脳におけるＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘは、それぞれ６７９５４．７ｎｇ・ｈ／ｇおよび３９１４．３ｎｇ／ｇであった。脳のＴｍａｘおよび半減期は、それぞれ７．０時間および９．０時間であった。実施例２の結果は、３０ｍｇ／ｋｇの用量でのベルバラフェニブの経口投与後に、血漿中のＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘは、それぞれ９７９８８．０ｎｇ・ｈ／ｍＬおよび４１５１．７ｎｇ／ｍＬであったことを示す。血漿Ｔｍａｘは７．０時間であった。脳におけるＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘは、それぞれ１１３６７０．１ｎｇ・ｈ／ｇおよび４８７６．０ｎｇ／ｇであった。脳のＴｍａｘは７．０時間であった。脳における曝露は血漿における曝露よりも高かった。ベルバラフェニブのＡＵＣｌａｓｔに基づくＢ／Ｐ比は、ラットにおいて１５ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ１．３７５および１．２であり、ラット脳における高い分布を示した。したがって、本実施例は、血液脳関門を通じたベルバラフェニブの高い透過性を示す。
実施例３：ヒトＢＣＲＰおよびＭＤＲ１ ＡＢＣ（排出）輸送体とのベルバラフェニブの相互作用
ベルバラフェニブが血液脳関門上に発現される排出輸送体Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰの基質であるかどうかを決定するために実験を行った。
ベルバラフェニブが血液脳関門上に発現される排出輸送体Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰの基質であるかどうかを決定するために実験を行った。
ベルバラフェニブ２ＨＣｌ（１０ｍＭ、１．３３ｍＭ、１ ｍＭおよび０．１ｍＭ）のストック溶液をＤＭＳＯ中で調製した。系列希釈（７段階、３倍）をＤＭＳＯ中で調製し、阻害アッセイにおける試験溶液として使用した（１００倍希釈）。基質実験における希釈倍数は１００倍であった。アッセイ緩衝液中の溶媒濃度は、アッセイにおいて１．５％（ｖ／ｖ）を超えなかった。
検出のために使用される機器には、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍａｘトリプル四重極ＭＳを備えたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００シリーズＵＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ ＭＡ）およびＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ ＦｌｕｏＳｔａｒ Ｏｍｅｇａ多機能マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれる。
ヒトＡＢＣ輸送体を過剰発現する細胞から調製された裏返しにした膜小胞を用いて、小胞輸送アッセイを行った。輸送体は、化学的選択によって哺乳動物の（ＫおよびＭ）細胞中でＳＯＬＶＯ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって発現されている。
小胞輸送アッセイのパラメータを表６に列挙する。「ＢＣＲＰ」は、乳がん抵抗性タンパク質を指し、「ＭＤＲ１」は多剤耐性タンパク質１を指し、「Ｅ３Ｓ」は、エストロン－３－サルファートを指し、「ＮＭＱ」はＮ－メチルキニジンを指す。
ベルバラフェニブ２ＨＣｌを、膜小胞調製物（総タンパク質：ＭＤＲ１については５０μｇ／ウェル、ＢＣＲＰについては２５μｇ／ウェル）およびプローブ基質とインキュベートした。小胞内への輸送体を介した取り込みと受動拡散を区別するために、４ｍＭＡＴＰまたはＡＭＰの存在下でインキュベーションを実施した。ベルバラフェニブ２ＨＣｌを０．７５μＬの溶媒（最終インキュベーション体積の１％）中の反応混合物に添加した。反応混合物を３７±１℃（またはＢＣＲＰについては３２±１℃）で１５分間プレインキュベートした。２５μＬの１２ｍＭＭｇＡＴＰ（またはバックグラウンド対照として、アッセイ緩衝液中の１２ｍＭＡＭＰ）を添加することによって反応を開始し、別々にプレインキュベートした。２００μＬの氷冷洗浄緩衝液の添加および９６ウェルプレート（フィルタープレート）に取り付けたガラスファイバーフィルターによる即時のろ過によって反応をクエンチした。フィルターを洗浄し（５×２００μＬの氷冷洗浄緩衝液）、乾燥させ、ろ過された小胞内の基質の量を液体シンチレーションカウンティングによって決定した。治療群が表６に列挙されている。
対照は以下のとおりであった。ＡＭＰとのインキュベーションは、すべてのデータ点に対してバックグラウンド活性値を与えた。プローブ基質（溶媒のみ）とのインキュベーションにより、１００％の活性値が得られた。基準阻害剤は、阻害の陽性対照としての役割を果たした。
小胞輸送基質アッセイのための実験方法。膜小胞内へのベルバラフェニブ２ＨＣｌの取り込みは、ＢＣＲＰまたはＭＤＲ１ ＡＢＣ輸送体を過剰発現する細胞および対照細胞から調製された裏返しにした膜小胞（総タンパク質：ＭＤＲ１については５０μｇ／ウェルまたはＢＣＲＰについては２５μｇ／ウェル）を使用して決定した。ベルバラフェニブ２ＨＣｌが小胞内に能動的に輸送されるかどうかを決定するために、２つのインキュベーション時点（２分および２０分）および２つの濃度（１μＭおよび１０μＭ）のベルバラフェニブ２ＨＣｌをＡＴＰまたはＡＭＰの存在下で試験した。ＢＣＲＰについては３２℃、ＭＤＲ１アッセイについては３７℃で１５分間、反応混合物および開始試薬（ＭｇＡＴＰおよびＡＭＰ溶液）をプレインキュベートした。開始試薬（ＭｇＡＴＰまたはＡＭＰ）を適切なウェルに添加することによって、反応を開始した。２００μＬの氷冷洗浄緩衝液の添加および９６ウェルプレート（フィルタープレート）に取り付けたガラスファイバーフィルターによる即時のろ過によって反応をクエンチした。５×２００μＬの氷冷洗浄緩衝液でフィルターを洗浄し、乾燥させた。１００μＬのＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）で小胞を２回洗浄した後、小胞内に保持された蓄積されたベルバラフェニブ２ＨＣｌの量をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ検出によって決定した。実現可能性試験のための条件および実験群を表７に列挙する。
すべてのウェルについて、転位置されたプローブ基質の量をｃｐｍで決定した。以下の式を使用して相対活性を計算した：相対活性％＝（Ａ－Ｂ）／（Ｃ－Ｄ）＊１００。Ａは、ＴＡおよびＡＴＰの存在下での転位置された基質の量である。Ｂは、ＴＡおよびＡＭＰの存在下での転位置された基質の量である。Ｃは、溶媒およびＡＴＰの存在下での転位置された基質の量である。Ｄは、溶媒およびＡＭＰの存在下での転位置された基質の量である。
小胞輸送基質アッセイでは、輸送体含有小胞および対照小胞の両方において、以下の式を使用して、各濃度および時点について、ＴＡのＡＴＰ依存性輸送およびＡＴＰ依存性蓄積倍数を計算した：
ＡＴＰ依存性輸送＝ｎＡＴＰ－ＮＡＭＰ
蓄積倍数＝ｎＡＴＰ／ｎＡＭＰ
ｎＡＴＰは、ｐｍｏｌ／ｍｇで表した、４ｍＭＡＴＰの存在下での転位置されたＴＡの量である。ｎＡＭＰは、ｐｍｏｌ／ｍｇで表した、４ｍＭＡＭＰの存在下での転位置されたＴＡの量である。
ＡＴＰ依存性輸送＝ｎＡＴＰ－ＮＡＭＰ
蓄積倍数＝ｎＡＴＰ／ｎＡＭＰ
ｎＡＴＰは、ｐｍｏｌ／ｍｇで表した、４ｍＭＡＴＰの存在下での転位置されたＴＡの量である。ｎＡＭＰは、ｐｍｏｌ／ｍｇで表した、４ｍＭＡＭＰの存在下での転位置されたＴＡの量である。
ＡＴＰ依存性蓄積倍数値が輸送体含有小胞において＞２であり、輸送体の公知の阻害剤によって阻害され得る場合、ＴＡは調査された輸送体の基質であると考えることができる。さらに、同様のＡＴＰ依存性倍数蓄積は、対照小胞では観察されない。
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）を基本的なデータ処理のために使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ））をカーブフィッティングおよび反応パラメータの決定のために使用した。小胞輸送阻害アッセイでは、適用可能な場合、ＩＣ５０（μＭ）を計算した。最大活性を５０％阻害するために必要とされるＴＡの濃度として、ＩＣ５０を定義した。４パラメトリックロジスティック方程式［ｌｏｇ（阻害剤）対応答－可変勾配］からＩＣ５０値を導き、非線形回帰を用いて、曲線を相対活性対ＴＡ濃度プロットにフィッティングした。別段の明記がなければ、最高（最大応答）および最低（最大に阻害された応答）の値は、それぞれ１００および０の一定値に制約されなかった。
結果は、ベルバラフェニブ２ＨＣｌが、用量依存的に、適用された濃度でＢＣＲＰ媒介性Ｅ３Ｓ蓄積を阻害したことを示している。調査した最低の濃度（０．０２μＭ）でさえ、７０％の阻害が検出された。曲線の最上部を１００％に拘束すると、０．０１１μＭのＩＣ５０値が推定された。
結果は、ベルバラフェニブ２ＨＣｌが、適用された濃度で、ＭＤＲ１媒介ＮＭＱ蓄積を用量依存的に阻害し、３２％の最大阻害であったことをさらに示す。阻害が５０％に達しなかったとしても、２９．６４μＭのＩＣ５０値が相互作用について推定された。推定のために、ボトム拘束（ｂｏｔｔｏｍ ｃｏｎｓｔｒａｉｎ）（０％）を適用した。
小胞輸送基質アッセイでは、ベルバラフェニブ２ＨＣｌのＡＴＰ依存性蓄積はＡＴＰおよびＡＭＰの存在下で類似しており（ＡＴＰ依存性蓄積倍数は＜２であった）、試験したすべての条件下で、（ＢＣＲＰおよびＭＤＲ１の両方について）輸送体発現小胞または対照小胞のいずれかにおけるベルバラフェニブ２ＨＣｌの能動的蓄積がないことを示す。陽性対照実験により、適用された小胞での輸送体の機能が確認された。結果の要約を表８に示す。
データは、ベルバラフェニブ２ＨＣｌが０．０１１μＭの推定ＩＣ５０値でＢＣＲＰを阻害したことを示す。データは、ベルバラフェニブ２ＨＣｌがＭＤＲ１を最高の適用された濃度（１３．３μＭ）で３２％阻害し、２９．６４μＭの推定ＩＣ５０値であることをさらに示す。結論として、適用された実験条件下でＡＴＰまたは輸送体依存性蓄積が検出されなかったので、ベルバラフェニブ２ＨＣｌはおそらくＭＤＲ１またはＢＣＲＰの基質ではない。
実施例４：異種移植（ｘｅｎｏｇｒａｐｈｉｃ）脳転移マウスモデルにおけるベルバラフェニブの抗腫瘍有効性評価。
マウス系統は、Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ Ｉｎｃ．，Ｋｏｒｅａによって作製され、供給されたＢＡＬＢ／ｃ Ｎｕｄｅ（ｎｕ／ｎｕ）であった。マウスは雄であり、投薬の開始時に７週齢であり、１３．９～２０．４グラムの体重範囲を有していた。
マウス系統は、Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ Ｉｎｃ．，Ｋｏｒｅａによって作製され、供給されたＢＡＬＢ／ｃ Ｎｕｄｅ（ｎｕ／ｎｕ）であった。マウスは雄であり、投薬の開始時に７週齢であり、１３．９～２０．４グラムの体重範囲を有していた。
実験の開始前に、馴化のためにマウスを通常の動物実験室ケージ内で少なくとも１週間飼育した。ケージは、ポリスルホン１２９１Ｈ（Ｗ４２５×Ｄ２６６×Ｈ１８５ｍｍ、Ｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ、Ｉｔａｌｙ）であった。２２±２℃の温度、５０±２０％の相対湿度、１０～１５回／時の換気頻度、１２時間の明／暗サイクル、１５０～３００ルクスの光強度、少なくとも毎週のケージ交換で、８匹のマウスを各ケージに収容した。マウスには、Ｐｉｃｏｌａｂ Ｒｏｄｅｎｔ飼料（５０５３、Ｌａｂ Ｄｉｅｔ、ＵＳＡ）を自由に与えた。ＵＶ照射およびろ過後に水道水を自由に与えた。
がん細胞株は、ＢＲＡＦＶ６００変異を有するＡ３７５ＳＭ－Ｌｕｃであった。その細胞株は、黒色腫におけるＢＲＡＦＶ６００に対するＲＡＦ阻害剤の有効性研究に適していると考えられた。
Ａ３７５ＳＭ－Ｌｕｃ細胞株を以下のようにして確立した。１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、ＵＳＡ）を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、ＵＳＡ）中に２．５×１０５細胞／ウェルを有する２４ウェル透明平底プレート中にＡ３７５ＳＭ細胞を播種した。翌日、ＣＭＶ－ホタルルシフェラーゼレンチウイルス（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を、８μｇ／ｍＬのポリブレン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ、ＵＳＡ）を含有する完全培地中に希釈した。調製された培地中で細胞を８００ｘｇで９０分間遠心分離し、続いて新鮮な培地中で２～３日間インキュベートした。ピューロマイシンを用いて安定なクローンを選択し、１０μＬ（１５ｍｇ／ｍＬ）のＤ－ルシフェリン（Ｇｏｌｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＵＳＡ）を加えた後、ＩＶＩＳ（登録商標）Ｌｕｍｉｎａ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩＩ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）で個々のクローンの発光を測定することによって、ルシフェラーゼ活性について個々のクローンをスクリーニングした。インビトロ培地はＭＥＭ １０％ＦＢＳであった。インビトロ培養条件は、３７℃、５％ＣＯ２でのインキュベーションであった。
インビボ細胞接種は以下のとおりであった。３０ｍｇ／ｋｇのＺｏｌｅｔｉｌ ５０（Ｖｉｒｂａｃ、Ｆｒａｎｃｅ）および１０ｍｇ／ｋｇのＲｏｍｐｕｎ（Ｂａｙｅｒ Ｋｏｒｅａ、Ｋｏｒｅａ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって、マウスを麻酔した。定位固定装置（Ｄａｖｉｄ Ｋｏｐｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）を用いて、右前頭半球（ブレグマからＡＰ＋２．０、ＭＬ－１．０、ＤＶ＋２．０）中に、１０μＬのリン酸緩衝生理食塩水に懸濁された５０００個の細胞を頭蓋内注入した。２日にわたってマウスモデルを作製した。
接種（移植）から６～７日後に、ＢＬＩによる腫瘍量によってマウスを無作為化した（１群あたり８匹のマウス）。次いで、室温で保存された９９．６％の純度のベルバラフェニブ二塩酸塩をマウスに投薬した。投薬は、活性成分遊離塩基を基礎としており、アッセイおよび含水量について補正された。投薬ビヒクルは、ＤＭＳＯ（５％）、クレモフォアＥＬ（５％）および脱イオン水（９０％）であった。投薬のためのベルバラフェニブをビヒクルに溶解した。
１０２日間にわたって１日１回（ＱＤ）、ベルバラフェニブ（群２および３）およびビヒクル（群１）を１０ｍＬ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）で投薬した。試験群の設計および用量レベルを以下の表９に示す。
試験期間中少なくとも１日１回、一般的な臨床徴候を観察した。体重測定は、投薬期間中に週２回行った。相対体重（％）は、Ｘ日の体重（ｇ）／当初体重（ｇ）×１００（Ｘ日＝体重測定日）によって算出された。毎週、ＩＶＩＳ（登録商標）Ｌｕｍｉｎａ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩＩ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を使用して生物発光イメージング（ＢＬＩ）によって、腫瘍量を測定した。Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ（登録商標）ソフトウェアで露光時間およびピクセルビニングを最適化し、生物発光シグナルを強度マップとして表示した。第１～３群のマウスの長期生存を示すカプラン・マイヤー生存曲線を薬物投与の日からプロットした。全生存率の中央値（ｍＯＳ）は、その後にマウスの５０％が死亡し、５０％が生存した時間であった。
データを平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表した。統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（登録商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＵＳＡ）によって行った。群間の有意差を評価するために、ロングレンジ検定（ｌｏｎｇ－ｒａｎｇｅ ｔｅｓｔ）を行った。０．０５未満のｐ値を統計学的に有意とみなした。
臨床徴候、体重減少および臨床徴候を以下の表１０に報告する。ベルバラフェニブ群２および３では、投与の７日目から発毛が示され、１１日間、他の臨床徴候または体重減少は認められなかった。１１日後、ビヒクル群は、体重減少、ならびに腫瘍成長による衰弱によって引き起こされた、痩せ、低体温、蒼白、点状出血、痂皮、衰弱および膨満などの様々な臨床徴候を示した。同様の臨床徴候が、１４日目から群２（５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブ）において生じ、１６日目から群３（１５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブ）において生じた。群２および３における影響は、薬物ではなく腫瘍の影響によるものであった。表１０において：「ｂｅｌｖ．」はベルバラフェニブを指し、「－－－－」は顕著な所見がないことを指し、「ＥＭ」は脱毛を指し、「Ｈ」は低体温を指し、「ＨＧ」は発毛を指し、「ＰＡ」は蒼白を指し、「Ｗ」は虚弱を指し、」「Ｄ」は死亡を指し、「Ｐ」は点状出血を指し、「Ｓ」は痂皮を指し、括弧内のデータは、全生存動物の数あたりの症候を有する動物の数を指す。
１、５、１２、１９、２６、３３、４０、４７、５４、６１、６８、７５、８２、８９、９６および１０３日目のそれぞれに、１５ｍｇ／ｍＬのＤ－ルシフェリンをマウスに腹腔内注射し、ＩＶＩＳ（登録商標）Ｌｕｍｉｎａ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩＩ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｍａｇｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を用いたＢＬＩイメージングで評価した。結果を図１に示す。
ＢＬＩを使用して、長期的な脳増殖を定量化した。５ｍｇ／ｋｇで投薬されたベルバラフェニブは、ビヒクルよりも効果的な腫瘍阻害を示し、１５ｍｇ／ｋｇで投薬されたベルバラフェニブは、ビヒクルと比較して顕著に遅延した腫瘍増殖をもたらした。より具体的には、５ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇで投薬されたベルバラフェニブは、ビヒクルと比較して（ｍＯＳ２４．５日）、有意に延長された生存期間をもたらし、それぞれ３４．５日（ｐ＜０．０５）および７０．０日（ｐ＜０．００１）の生存期間中央値（ｍＯＳ）であった。図２および表１１を参照されたい。表１１において：「ｍＯＳ」は、全生存期間の中央値を指し、最大体重減少は、Ｙ日目における（１－個々の相対体重の平均）×１００によって計算した。Ｙ日は、この例での最大の体重減少を有する。
表１１の生データが、ビヒクル（表１２）、５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブ（表１３）および１５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブ（表１４）について表１２～１４に示されている。
実施例５：従来技術の汎ＲＡＦ、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥおよびＭＥＫ阻害剤と比較したベルバラフェニブの脳対血漿比。
汎ＲＡＦ阻害剤ベルバラフェニブの脳対血漿比を、汎ＲＡＦ阻害剤ＤＡＹ１０１（トボラフェニブ、ＭＬＮ２４８０）；ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ阻害剤ダブラフェニブ、ベムラフェニブおよびエンコラフェニブ；ならびにＭＥＫ阻害剤であるコビメチニブ、トラメチニブおよびセルメチニブと比較した。結果を以下の表１５に示す。脳対血漿比は、血漿に対する脳曝露の百分率として定義されるＢ／Ｐ（非臨床）に関して表される。ベルバラフェニブのＢ／Ｐは、本開示に従って実験的に決定され、９３％のＢ／Ｐはマウスについてのものであり、１３８％のＢ／Ｐはラットについてのものである。ＤＡＹ１０１のＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｇａｍｐａ，ｅｔ ａｌ．，“Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｌｕｘ ｏｆ Ｔｈｒｅｅ ｐａｎ－ＲＡＦ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ”，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３６８：４４６－４６１，Ｍａｒｃｈ ２０１９から入手した。ダブラフェニブのＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｍｉｔｔａｐａｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ｌｉｍｉｔｉｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ－Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｂ－ＲａＦＶ６００Ｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ ｔｏ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ”，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４４：６５５－３６４，２０１３から入手した。ベムラフェニブのＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｍｉｔｔａｐａｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＢＣＢ１）ａｎｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＢＣＧ２）ｏｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ＢＲＡＦ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ（ＰＬＸ４０３２）”，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４２：３３－４０，２０１３から入手した。エンコラフェニブのＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＤＲ１／ＡＢＣＢ１）ａｎｄ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＢＣＲＰ／ＡＢＣＧ２）ａｆｆｅｃｔ ｂｒａｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ ｉｎ ｍｉｃｅ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１８ Ｍａｒ；４１４－４２３から入手した。コビメチニブのＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｃｈｏｏ，ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＭＥＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ”，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ．２０１４ Ｎｏｖ ３；１１（１１）：４１９９－２０７から入手した。トラメチニブのＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｖａｉｄｈｙａｎａｔｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，“Ｆａｃｔｏｒｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｔｈｅ ＣＮＳ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ ＭＥＫ－１／２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ”，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ．２１０４ Ａｕｇ；４２（８）：１２９２－１３００から入手した。セルメチニブのＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｇｏｏｉｊｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ａ ｐａｎｅｌ ｏｆ ＭＥＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８ Ｊａｎ １５；１４２（２）：３８１－３９１から入手した。表１５において、「Ｐ－ｇｐ」はＰ－糖タンパク質（ＭＤＲ１、ＡＢＤＢ１）を指し、「ＢＣＲＰ」は乳がん抵抗性タンパク質（ＡＢＣＧ２）を指す。
汎ＲＡＦ阻害剤ベルバラフェニブの脳対血漿比を、汎ＲＡＦ阻害剤ＤＡＹ１０１（トボラフェニブ、ＭＬＮ２４８０）；ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ阻害剤ダブラフェニブ、ベムラフェニブおよびエンコラフェニブ；ならびにＭＥＫ阻害剤であるコビメチニブ、トラメチニブおよびセルメチニブと比較した。結果を以下の表１５に示す。脳対血漿比は、血漿に対する脳曝露の百分率として定義されるＢ／Ｐ（非臨床）に関して表される。ベルバラフェニブのＢ／Ｐは、本開示に従って実験的に決定され、９３％のＢ／Ｐはマウスについてのものであり、１３８％のＢ／Ｐはラットについてのものである。ＤＡＹ１０１のＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｇａｍｐａ，ｅｔ ａｌ．，“Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｌｕｘ ｏｆ Ｔｈｒｅｅ ｐａｎ－ＲＡＦ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ”，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３６８：４４６－４６１，Ｍａｒｃｈ ２０１９から入手した。ダブラフェニブのＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｍｉｔｔａｐａｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ｌｉｍｉｔｉｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ－Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｂ－ＲａＦＶ６００Ｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ ｔｏ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ”，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４４：６５５－３６４，２０１３から入手した。ベムラフェニブのＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｍｉｔｔａｐａｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＢＣＢ１）ａｎｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＢＣＧ２）ｏｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ＢＲＡＦ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ（ＰＬＸ４０３２）”，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４２：３３－４０，２０１３から入手した。エンコラフェニブのＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＤＲ１／ＡＢＣＢ１）ａｎｄ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＢＣＲＰ／ＡＢＣＧ２）ａｆｆｅｃｔ ｂｒａｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ ｉｎ ｍｉｃｅ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１８ Ｍａｒ；４１４－４２３から入手した。コビメチニブのＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｃｈｏｏ，ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＭＥＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ”，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ．２０１４ Ｎｏｖ ３；１１（１１）：４１９９－２０７から入手した。トラメチニブのＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｖａｉｄｈｙａｎａｔｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，“Ｆａｃｔｏｒｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｔｈｅ ＣＮＳ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ ＭＥＫ－１／２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ”，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ．２１０４ Ａｕｇ；４２（８）：１２９２－１３００から入手した。セルメチニブのＢ／Ｐはマウスに対するものであり、Ｇｏｏｉｊｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ａ ｐａｎｅｌ ｏｆ ＭＥＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８ Ｊａｎ １５；１４２（２）：３８１－３９１から入手した。表１５において、「Ｐ－ｇｐ」はＰ－糖タンパク質（ＭＤＲ１、ＡＢＤＢ１）を指し、「ＢＣＲＰ」は乳がん抵抗性タンパク質（ＡＢＣＧ２）を指す。
この明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、かつ任意の当業者による任意のデバイスまたはシステムの作製および使用、ならびに任意の組み込まれる方法の実行を含む、本発明の実施を可能にするために、実施例を使用する。本発明の特許取得の対象となる範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者に想起される他の実施例を含み得る。そのような他の実施例は、それらが特許請求の範囲の文言と異ならない構造的要素を有する場合、またはそれらが特許請求の範囲の文言と実質的でない差異を有する同等の構造的要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。
Claims (62)
- 転移性黒色腫を治療する方法であって、転移性黒色腫を治療することを必要とする対象に、前記転移性黒色腫を治療するのに有効な量のベルバラフェニブを投与することを含み、転移の部位が前記対象の脳内にある、方法。
- 前記黒色腫がＲＡＦ変異を有する、請求項１に記載の方法。
- 前記黒色腫が、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する、請求項２に記載の方法。
- 前記黒色腫が、ＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記黒色腫が、ＮＲＡＳ変異を有する、請求項４に記載の方法。
- 前記黒色腫が、ＮＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｋ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ変異、ＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｈ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｌ変異およびこれらの組み合わせを有する、請求項５に記載の方法。
- 前記対象が、１日当たり約２．５ｍｇ／ｋｇ体重～約２５ｍｇ／ｋｇ体重のベルバラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩で治療される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、１日当たり約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇのベルバラフェニブ、またはその薬学的に許容され得る塩で治療される、請求項７に記載の方法。
- 前記対象が、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇまたは約５００ｍｇのベルバラフェニブ、またはその薬学的に許容され得る塩で１日２回治療される、請求項７または請求項８に記載の方法。
- ベルバラフェニブが、２８日の治療サイクルの連続する２８日間、毎日投与される、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
- ベルバラフェニブが経口投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 脳がんを治療する方法であって、
（ｉ）前記脳がんを治療するために、脳がんを治療することを必要とする対象に、治療有効量のベルバラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み；
（ｉｉ）前記ベルバラフェニブの投与は、前記対象における脳がん細胞の増殖および生存能を阻害し；
（ｉｉｉ）前記脳がんは、変異したＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とする、方法。 - 前記がんが、神経膠芽腫および黒色腫、肺、乳房、結腸直腸（ＣＲＣ）、膀胱、胆嚢、腎芽腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺、胆管、腺癌、絨毛癌、肉腫、扁平細胞から選択される転移性がんならびにこれらの組み合わせから選択される、請求項１２に記載の方法。
- 前記転移性がんが、黒色腫、腎芽腫、ＧＩＳＴ、ＣＲＣ、肉腫、胆嚢、膀胱およびこれらの組み合わせから選択される、請求項１３に記載の方法。
- 前記がんがＲＡＦ変異を有する、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する、請求項１５に記載の方法。
- 前記がんが、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する腎芽腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する黒色腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するＧＩＳＴ、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するＣＲＣおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
- 前記がんが、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する黒色腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する腎芽腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するＧＩＳＴおよびこれらの組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
- 前記がんが、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する黒色腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するＧＩＳＴおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項１８に記載の方法。
- 前記黒色腫が転移性であるか、または切除不能である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、ＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異を有する、請求項１２～２０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異、ＮＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｋ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｈ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｌ変異およびＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異から選択される少なくとも１つの変異を有する、請求項２１に記載の方法。
- 前記がんが、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有する肉腫、ＮＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｋ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｈ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｌ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有する黒色腫、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する胆嚢がん、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＧ１２Ｄ変異を有する膀胱がん、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有する膀胱がんおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項２２に記載の方法。
- 前記がんが、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有する肉腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｈ変異を有する黒色腫、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する胆嚢がん、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する膀胱がん、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有する膀胱がんおよびこれらの組み合わせである、請求項２３に記載の方法。
- 前記がんが、ＮＲＡＳＱ６１Ｌ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｈ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｋ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ変異を有する黒色腫およびこれらの組み合わせから選択される、請求項２２に記載の方法。
- 前記がんが、ＮＲＡＳ変異を有する黒色腫である、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、１日当たり約２．５ｍｇ／ｋｇ体重～約２５ｍｇ／ｋｇ体重のベルバラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩で治療される、請求項１２～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、１日当たり約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇのベルバラフェニブ、またはその薬学的に許容され得る塩で治療される、請求項２７に記載の方法。
- 前記対象が、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇまたは約５００ｍｇのベルバラフェニブ、またはその薬学的に許容され得る塩で１日２回治療される、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
- ベルバラフェニブが、２８日の治療サイクルの連続する２８日間、毎日投与される、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
- ベルバラフェニブが経口投与される、請求項１２～３０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項１２～３１のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも１つの追加の治療法を適用することをさらに含む、請求項１２～３２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの追加の治療法が化学療法剤である、請求項３３に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの追加の治療法がＭＥＫ阻害剤である、請求項３４に記載の方法。
- 前記ＭＥＫ阻害剤がコビメチニブである、請求項３５に記載の方法。
- 前記投与することが、（ｉ）脳がん転移の阻害；（ｉｉ）脳がん転移サイズの低下；（ｉｉｉ）脳がん転移数の低下；（ｉｖ）脳がん細胞の数の低下；（ｖ）脳がん細胞生存率の低下；および（ｖｉ）脳がん細胞増殖の阻害のうちの１つ以上をもたらす、請求項１２～３６のいずれか一項に記載の方法。
- 脳がんを治療する方法であって、
（ｉ）脳がんを治療することを必要とする対象に、治療有効量のベルバラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することと；
（ｉｉ）有効量のＭＥＫ阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することと
を含み；
（ｉｉｉ）前記ベルバラフェニブおよび前記ＭＥＫ阻害剤の投与は、前記対象における脳がん細胞の増殖および生存能を阻害し；
（ｉｖ）前記脳がんは、変異したＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とする、
方法。 - 前記がんが、神経膠芽腫および黒色腫、肺、乳房、結腸直腸（ＣＲＣ）、膀胱、胆嚢、腎芽腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺、胆管、腺癌、絨毛癌、肉腫、扁平細胞から選択される転移性がんならびにこれらの組み合わせから選択される、請求項３８に記載の方法。
- 前記転移性がんが、黒色腫、腎芽腫、ＧＩＳＴ、ＣＲＣ、肉腫、胆嚢、膀胱およびこれらの組み合わせから選択される、請求項３９に記載の方法。
- 前記がんがＲＡＦ変異を有する、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する、請求項４１に記載の方法。
- 前記がんが、ＢＲＡＦＶ６００Ｅを有する腎芽腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する黒色腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するＧＩＳＴ、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するＣＲＣおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
- 前記がんが、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する黒色腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する腎芽腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するＧＩＳＴおよびこれらの組み合わせである、請求項４３に記載の方法。
- 前記がんが、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する黒色腫、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するＧＩＳＴおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項４４に記載の方法。
- 前記黒色腫が転移性であるか、または切除不能である、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、ＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異を有する、請求項３８～４６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異、ＮＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｋ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｈ変異、ＮＲＡＳＱ６１Ｌ変異およびＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異から選択される少なくとも１つの変異を有する、請求項４７に記載の方法。
- 前記がんが、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有する肉腫、ＮＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｋ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｈ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｌ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有する黒色腫、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する胆嚢がん、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＱ６１Ｈ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する膀胱がん、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有する膀胱がんおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項４８に記載の方法。
- 前記がんが、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有する肉腫、ＮＲＡＳＧ６１Ｒ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＧ６１Ｈ変異を有する黒色腫、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する胆嚢がん、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する膀胱がん、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を有する膀胱がんおよびこれらの組み合わせである、請求項４９に記載の方法。
- 前記がんが、ＮＲＡＳＧ６１Ｌ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｈ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｋ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ変異を有する黒色腫およびこれらの組み合わせから選択される、請求項４９に記載の方法。
- 前記がんが、ＮＲＡＳ変異を有する黒色腫である、請求項４７～５１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、１日当たり約２．５ｍｇ／ｋｇ体重～約２５ｍｇ／ｋｇ体重のベルバラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩で治療される、請求項３８～５２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、１日当たり約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇのベルバラフェニブ、またはその薬学的に許容され得る塩で治療される、請求項５３に記載の方法。
- 前記対象が、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇまたは約５００ｍｇのベルバラフェニブ、またはその薬学的に許容され得る塩で１日２回治療される、請求項５３または請求項５４に記載の方法。
- ベルバラフェニブが、２８日の治療サイクルの連続する２８日間、毎日投与される、請求項５３～５５のいずれか一項に記載の方法。
- ベルバラフェニブが経口投与される、請求項３８～５６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、１日当たり約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、または約６０ｍｇの前記ＭＥＫ阻害剤で治療される、請求項３８～５７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＭＥＫ阻害剤がコビメチニブまたはその薬学的に許容され得る塩であり、さらに、前記対象が１日当たり約６０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約２０ｍｇの前記コビメチニブで治療される、請求項３８～５８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＭＥＫ阻害剤が、２８日の治療サイクルの連続する２１日間、１日１回投与される、請求項３８～５９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項３８～６０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与することが、（ｉ）脳がん転移の阻害；（ｉｉ）脳がん転移サイズの低下；（ｉｉｉ）脳がん転移数の低下；（ｉｖ）脳がん細胞の数の低下；（ｖ）脳がん細胞生存率の低下；および（ｖｉ）脳がん細胞増殖の阻害のうちの１つ以上をもたらす、請求項３８～６１のいずれか一項に記載の方法。
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