JP7520189B2 - 組み合わせ療法 - Google Patents

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JP7520189B2 JP2023110949A JP2023110949A JP7520189B2 JP 7520189 B2 JP7520189 B2 JP 7520189B2 JP 2023110949 A JP2023110949 A JP 2023110949A JP 2023110949 A JP2023110949 A JP 2023110949A JP 7520189 B2 JP7520189 B2 JP 7520189B2
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Description

本発明は、（ａ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に
許容し得る塩又は本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に
許容し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤と、（ｂ）ＭＥＫ阻害剤、特にトラ
メチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物とを含む医薬的組み合わせに関
する。本発明は、（ａ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学
的に許容し得る塩又は本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学
的に許容し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤と、トラメチニブ又はその薬学
的に許容し得る塩若しくは溶媒和物とを含む医薬的組み合わせにも関する。
本発明は、増殖性疾患、特に癌の治療で使用するためのこうした組み合わせ、増殖性疾
患、特に癌の治療のための医薬品の調製のためのこうした組み合わせの使用、増殖性疾患
、特に癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、共同で治療有効量
の前記組み合わせを前記対象に投与することを含む方法、増殖性疾患、特に癌の治療のた
めのこうした組み合わせの使用、こうした組み合わせを含む医薬組成物及びそれに対する
市販用包装品にも関する。
本発明は、ＭＥＫ阻害剤、特にトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶
媒和物との組み合わせ療法で使用するための、本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化
合物若しくはその薬学的に許容し得る塩又は本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化
合物若しくはその薬学的に許容し得る塩にも関する。本明細書で定義される通りの式（Ｉ
）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩との組み合わせ療法で使用するための、又
は本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩と
の組み合わせ療法で使用するための、ＭＥＫ阻害剤、特にトラメチニブ又はその薬学的に
許容し得る塩若しくは溶媒和物も本明細書で提供される。
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ又はＭＡＰＫ経路は、細胞の増殖、分化及び生存を誘
導する重要なシグナル伝達カスケードである。この経路の調節不全は、多くの場合の腫瘍
形成の根底にある。この経路は、低分子のＧタンパク質ＲＡＳがＧＤＰをＧＴＰと交換す
るのを続いて誘発する細胞外シグナルによって活性化される。活性化されたＲＡＳ低分子
グアニジントリホスファターゼ（ＧＴＰアーゼ）は、ＲＡＦ（本明細書では「Ｒａｆ」と
も呼ばれる）ファミリータンパク質（ＲＡＦ１としても公知であるＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ及
びＣＲＡＦ）の活性化を促進する。活性化されたＲＡＦタンパク質は、ＭＥＫ１／２タン
パク質のリン酸化及び活性化をもたらし、続いて、これが細胞外シグナル制御キナーゼ（
ＥＲＫ）をリン酸化及び活性化する。ＥＲＫ１／２タンパク質は、複数の転写因子を含む
様々な基質をリン酸化し、増殖、分化、遊走、生存及び血管新生を含む重要な細胞活性を
調節する。
ＭＡＰＫ経路の異常なシグナル伝達又は不適切な活性化は、メラノーマ、肺及び膵臓の
癌を含む複数の腫瘍型において示されており、ＲＡＳ及びＢＲＡＦ（ｖ－Ｒａｆマウス肉
腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１の活性化変異を含むいくつかの異なる機構を通して起こ
る可能性がある。ＧＴＰアーゼのスーパーファミリーであるＲＡＳには、機能獲得型変異
として公知である種々の単一点突然変異によってオンになる（活性化される）可能性があ
る調節されるシグナル伝達タンパク質であるＫＲＡＳ（ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２カーステンラ
ット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）が含まれる。ＲＡＳ変異、特に機能獲得型（ＧＯＦ
）変異は、すべての癌の９～３０％において検出されており、ＫＲＡＳ変異は、有病率が
最も高く（８６％）、ＮＲＡＳ（１１％）がそれに続き、ＨＲＡＳ（３％）は、稀である
（Ｃｏｘ ＡＤ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１４；１
３（１１）：８２８－５１）。活性化ＫＲＡＳ変異は、メラノーマ（Ｆｅｄｏｒｅｎｋｏ
ＩＶ，ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２０１５；１１２（２）：２１７－２６
）、膵癌（ｄｉ Ｍａｇｌｉａｎｏ ＭＰ＆Ｌｏｇｓｄｏｎ ＣＤ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ ２０１３；１４４（６）：１２２０－９）、大腸癌（Ｋｎｉｃｋｅｌｂ
ｅｉｎ Ｋ＆Ｚｈａｎｇ Ｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｉｓ ２０１５；２（１）：４－１２）及
び卵巣癌（Ｎａｋａｙａｍａ Ｎ，ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００８；９
９（１２）：２０２０－８）にも多くの場合に見られる。
ＲＡＦ、ＭＥＫ及びＥＲＫキナーゼなど、ＲＡＳの下流エフェクターを標的にする阻害
剤は、ＲＡＳ誘導性の腫瘍における有意な臨床活性を示していない。例えば、ＢＲＡＦＶ
６００変異メラノーマにおいて効果的であるベムラフェニブなどのＲＡＦ阻害剤は、ＲＡ
Ｓ変異癌では無効である。したがって、現在、ＫＲＡＳ変異腫瘍及びＮＲＡＳ変異腫瘍の
ための有効な治療法は存在しない。特に、ＢＲＡＦ変異メラノーマと異なり、ＮＲＡＳ変
異メラノーマ患者のための承認された標的療法は存在しない。ＭＥＫ１／２阻害剤の治験
からの最近のデータは、無増悪生存期間のわずかな増加を示したが、これらの患者におけ
る全生存期間の向上を示さなかった（Ｄｕｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎ
ｃｏｌ，１８，４３５－４４５，２０１７）。
ＭＡＰＫ阻害剤のいくつかの垂直的組み合わせが有益であると証明されているが、可能
な組み合わせの様々な置換のいずれか１つが臨床上の利益であるかどうかは、必ずしも予
測可能であると限らない。例えば、ＥＲＫ１／２阻害剤ＧＤＣ－０９９４と組み合わせた
ＭＥＫ阻害剤コビメチニブの組み合わせが重複毒性及び蓄積毒性をもたらすことが最近報
告され、これは、その著者らによれば、この特定の組み合わせのさらなる開発を制限する
であろう。（Ｗｅｅｋｅｓ ｅｔ ａｌ ２０１７，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＣＴ１０７：Ａ
ＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０１７；Ａｐｒｉｌ １－５， ２０１７
Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）
肺癌は、世界中の男女が罹患する一般的な型の癌である。ＮＳＣＬＣは、肺癌の最も一
般的な型（大体８５％）であり、これらの患者のおよそ７０％は、診断時、進行した疾患
（ステージＩＩＩＢ又はステージＩＶ）を呈する。ＮＳＣＬＣ腫瘍の約３０％は、活性化
ＫＲＡＳ変異を含有し、これらの変異は、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（
ＥＧＦＲ ＴＫＩ）に対する耐性と関連する（Ｐａｏ Ｗ，ｅｔ ａｌ，ＰＬｏＳ Ｍｅ
ｄ ２００５；２（１）：ｅ１７）。これまで、ＫＲＡＳ変異を有するＮＳＣＬＣ及びＶ
６００ＥではないＢＲＡＦ変異を有するＮＳＣＬＣを患う患者に利用可能である承認され
た標的療法はない。
メラノーマは、世界中の男女が罹患する一般的な型の癌である。転移性皮膚メラノーマ
患者の５０％は、ＢＲＡＦ活性化変異を内在し、これらの患者の２０％は、ＮＲＡＳ活性
化変異を有する（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｍｅｌａｎｏｍ
ａ Ｒｅｓ ２０１６；２９：２６６－２８３。ＮＲＡＳ変異は、ステージＩＶメラノー
マの診断後のより短い生存の独立予測因子と特定された（Ｊａｋｏｂ ＪＡ ｅｔ ａｌ
（２０１２），Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ １１８， Ｉｓｓｕｅ １６，Ｐａｇｅｓ
４０１４－４０２３）。
したがって、ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳの直接的阻害は、依然として困難であることが判明
しており、これまで、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣなどのＫＲＡＳ変異癌及びＮＲＡＳ変異メ
ラノーマなどのＮＲＡＳ変異癌を有する患者に利用可能である承認された標的療法はない
。したがって、安全であり、良好な耐容性を示し、且つ／又は伴われる発疹などの有害な
副作用が少ない標的療法の必要性が存在する。臨床現場における持続的且つ維持される反
応をもたらす治療法も必要とされている。
ＭＥＫ阻害剤と、ＣＲＡＦとＢＲＡＦとの両方の活性を強力に阻害する本明細書で定義
される通りの式（Ｉ）の化合物などの選択的Ｒａｆ阻害剤との組み合わせは、ＢＲＡＦ変
異腫瘍及びＲＡＳ変異誘導性の腫瘍形成を阻止するのに有効である可能性があることがこ
こで判明した。式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとを組み合わせることは、ＮＲＡＳ変異
及びＫＲＡＳ変異細胞株などのＭＡＰＫ変異癌細胞株において相乗的であると判明した。
本明細書に記載した発見に基づくと、Ｒａｆ阻害剤、特に式（Ｉ）の化合物などのＣＲＡ
Ｆ及びＢＲＡＦ阻害剤と、トラメチニブなどのＭＥＫ阻害剤との組み合わせは、ＲＡＳ変
異腫瘍を患う患者において特に効果的且つ耐性を起こしにくい可能性がある。
式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとの組み合わせは、ヒトＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ、Ｃ
ＲＣ及びＰＤＡＣ異種移植モデル並びにヒトＮＲＡＳ変異メラノーマ異種移植モデルにお
けるいずれかの単剤療法と比較して増大した抗腫瘍反応も示した。式（ＩＩ）の化合物と
トラメチニブとの組み合わせは、ヒトＨＰＡＦＩＩ膵臓異種移植マウスモデルにおけるい
ずれかの単剤療法と比較して腫瘍反応の効力の増大を示した。したがって、式（Ｉ）の化
合物又は式（ＩＩ）の化合物は、単独で及びＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、ＭＡＰＫ経路
変化を内在する癌を有する患者の治療において有用である可能性がある。こうした癌には
、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、ＫＲＡＳ変異膵癌（例えば、ＫＲＡＳ変異
膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、ＫＲＡＳ変異ＣＲＣ（大腸癌）及びＮＲＡＳ変異メラノーマ）が
含まれる。
したがって、本発明は、（ａ）（ｉ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化合物若
しくはその薬学的に許容し得る塩、及び（ｉｉ）本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）
の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤と、
（ｂ）ＭＥＫ阻害剤、特にトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物
とを含む医薬的組み合わせを提供する。本発明は、増殖性疾患の治療で使用するためのこ
うした組み合わせも提供する。
さらに、本発明は、
（ａ）ＭＥＫ阻害剤、特にトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物
との組み合わせ療法で使用するための、（ｉ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化
合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、及び（ｉｉ）本明細書で定義される通りの式（
ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害
剤、及び
（ｂ）（ｉ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容し
得る塩、及び（ｉｉ）本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学
的に許容し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤との組み合わせ療法で使用する
ための、ＭＥＫ阻害剤、特にトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和
物
を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、次の構造：
Figure 0007520189000001
を有する化合物である。
式（ＩＩ）の化合物は、次の構造：
Figure 0007520189000002
を有する化合物である。
本発明は、特に増殖性疾患の治療における同時、個別又は連続使用のための、本明細書
で定義される通りのＲａｆ阻害剤化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、ＭＥＫ阻害剤
、好ましくはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒とを含む医薬的組
み合わせをさらに提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明の医薬的組み合わせは、（ａ）Ｒａｆ阻害剤、式（
Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、（ｂ）トラメチニブ又はその薬学的に許
容し得る塩若しくは溶媒和物、特にその溶媒和物とを含む。
別の好ましい実施形態では、本発明の医薬的組み合わせは、（ａ）Ｒａｆ阻害剤、式（
ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、（ｂ）トラメチニブ又はその薬学的に
許容し得る塩若しくは溶媒和物、特にその溶媒和物とを含む。
本発明は、特に、ＭＡＰＫ経路における活性化変異によって特徴付けられる、特にＲＡ
Ｓ（例えば、ＫＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ）及び／又はＢＲＡＦにおける１つ又は複数の変
異によって特徴付けられる癌の治療で使用するための本発明の組み合わせに関する。
本発明は、増殖性疾患、特に癌の治療のための本発明の組み合わせの使用も提供する。
特に、本発明の組み合わせは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、膵管腺癌（Ｐ
ＤＡＣ）、子宮頸癌、卵巣癌又は大腸癌（ＣＲＣ）の治療に有用である可能性がある。
本発明は、増殖性疾患、特に癌の治療のための医薬品の調製のための本発明の組み合わ
せの使用も提供する。
本発明は、増殖性疾患を治療する方法であって、前記増殖性疾患に対して共同で治療的
に有効である量の本発明の組み合わせを、それを必要とする対象に同時に、別々に又は連
続して投与することを含む方法も提供する。
本発明は、増殖性疾患に対して共同で治療的に有効である、ある量の本発明の組み合わ
せと、任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物又は組み
合わせ調製物も提供する。
本発明は、増殖性疾患の治療で使用するための、（ａ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はそ
の薬学的に許容し得る塩、及び（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容し得る
塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤の１つ又は複数の投薬単位と、（ｂ）ＭＥＫ阻
害剤、好ましくはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の１つ又
は複数の投薬単位とを含む組み合わせ調製物も提供する。
本発明は、増殖性疾患、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、膵管腺
癌（ＰＤＡＣ）、子宮頸癌、卵巣癌又は大腸癌（ＣＲＣ）の治療で使用するための、それ
を必要とする患者への本発明の組み合わせの同時、個別又は連続投与のための、活性成分
としての本発明の組み合わせと説明書とを含む市販用包装品も提供する。
本発明は、増殖性疾患の治療における、ＭＥＫ阻害剤、好ましくはトラメチニブ又はそ
の薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物との同時、個別又は連続使用のための、（ｉ）
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び（ｉｉ）式（ｉｉ）の化合物又は
その薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤と説明書とを含む市販
用包装品も提供する。
本発明の種々の態様を以下でさらに詳細に記載する。追加の定義は、本明細書全体を通
して説明する。
マウスにおける、図１）Ｃａｌｕ－６（ＫＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ）変異）、図２）ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）変異）、図３）ＨＬＵＸ１１５６（ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）変異）、及び図４）ＮＣＩ－Ｈ７２７（ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｖ）変異）異種移植肺癌腫瘍モデルにおける式（Ｉ）の化合物。皮下異種移植片を有する動物は、示された通りに式（Ｉ）の化合物での治療を受けた。化合物は、示された通りに毎日（ｑｄ若しくはＱＤ）、１日２回（ｂｉｄ若しくはＢＩＤ）又は１日おきに（ｑ２ｄ若しくはＱ２Ｄ）、経口的に（ＰＯ）投与した。抗腫瘍活性は、ビヒクルで処置した群における腫瘍体積に対する治療群における腫瘍体積の割合（％ Ｔ／Ｃ）又は腫瘍退縮の割合（すなわち開始体積と比較した治療後の腫瘍の体積（退縮（％）（図１～４では「％ Ｒｅｇ」又は「～％ Ｒｅｇ」と示す）を評価することによって決定した。ＳＥＭ＝平均値の標準誤差、ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水。 （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） マウスにおけるＣａｌｕ－６異種移植腫瘍モデルにおいて組み合わせて使用される式（Ｉ）の化合物及びＭＥＫ阻害剤トラメチニブの効力を描写する。Ｃａｌｕ－６の皮下異種移植片を有する動物は、示された通りに式（Ｉ）の化合物及び／又はトラメチニブでの治療を受けた。深さ（図５）と反応の持続性（図６）との両方を示した。化合物は、示された通りに毎日（ｑｄ）又は１日おきに（ｑ２ｄ）、経口的に投与した。抗腫瘍活性は、ビヒクルで処置した群における腫瘍体積に対する治療群における腫瘍体積の割合（％ Ｔ／Ｃ）又は開始体積と比較した腫瘍退縮の割合（退縮（％）、図２Ａ～２Ｂでは「％ Ｒｅｇ」と示す）を評価することによって決定した。 （上記の通り。） 異なるＢＲＡＦ又はＲＡＳ変異を内在する細胞株を、示された濃度のＤＭＳＯ、ダブラフェニブ又は式（ＩＩ）の化合物で２時間処理した。ＭＥＫ又はＥＲＫリン酸化の阻害をウエスタンブロット分析によって測定した。式（ＩＩ）の化合物は、最小限の逆説的活性化を伴って、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ又はＫＲＡＳ変異を有する腫瘍細胞における発癌性シグナル伝達及び増殖を阻害する。 ダブラフェニブ（上のパネル）又は式（ＩＩ）の化合物（下のパネル）での治療の５日後の細胞株の成長阻害を決定した。 阻害剤処理の３日後の、式（ＩＩ）の化合物又はダブラフェニブによる３５７種のヒト癌細胞株における成長阻害のＩＣ５０値のドットプロット。点線は、阻害剤に対する細胞株感受性についてのカットオフとして使用した５μＭのＩＣ５０を表す。ＢＲＡＦ変異、ＫＲＡＳ変異、ＮＲＡＳ変異又は野生型（ＷＴ）細胞中における各阻害剤に対する感受性及び耐性の細胞株の数をグラフの下に示す。フィッシャーの直接確率検定を実施して、ＷＴ細胞株に対するＢＲＡＦ又はＲＡＳ変異細胞株における阻害剤活性の統計的有意性を決定した。 腫瘍試料を、Ｃａｌｕ－６腫瘍を有する動物におけるビヒクルの単回投与又は式（ＩＩ）の化合物の漸増投与後、示された時点で収集し、リン酸化されたＭＥＫ（ｐＭＥＫ）レベルを決定した。ｐＭＥＫレベルは、各時点でのビヒクル対照と比較した治療群におけるｐＭＥＫ／総ＭＥＫの比として表す。 Ｃａｌｕ－６腫瘍異種移植片の成長阻害を４つの用量レベルにわたるビヒクル又は式（ＩＩ）の化合物での治療後に測定した。腫瘍体積は、治療群あたり６匹の動物の平均腫瘍体積±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として表す。Ｃａｌｕ－６の皮下異種移植片を有する動物は、示された通りに式（ＩＩ）の化合物での治療を受けた。式（ＩＩ）の化合物は、毎日（ｑｄ）投与した。抗腫瘍活性は、ビヒクルで処置した群における腫瘍体積に対する治療群における腫瘍体積の割合（％ Ｔ／Ｃ）又は開始体積と比較した腫瘍退縮の割合（退縮（％）、図１１では「％ Ｒｅｇ」と示す）を評価することによって決定した。 式（ＩＩ）の化合物のインビボ抗腫瘍活性を２３人のＮＳＣＬＣ患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルのパネルにおいて評価し、最初の腫瘍体積と比較した測定時の腫瘍体積の変化の％として提示した。正の値は、腫瘍成長を示し、負の値は、腫瘍退縮を示す。式（ＩＩ）の化合物は、６０ｍｇ／ｋｇ又は２００ｍｇ／ｋｇ（▼によって示す）で１日１回、経口的に投与した。各腫瘍には、ＢＲＡＦ又はＲＡＳ変異状態について注釈を付けた。比較のため、ＮＳＣＬＣ ＰＤＸモデルのパネルにおけるパクリタキセルに対する腫瘍反応を含めた。ＧＯＦ＝機能獲得型、ＷＴ＝野生型。 ＨＰＡＦ－ＩＩ（ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ変異）膵臓由来の細胞における、式（ＩＩ）の化合物とトラメチニブとの抗増殖性の組み合わせ活性を評価した。左上のパネル：処理の５日後の、式（ＩＩ）の化合物、トラメチニブ及び組み合わせによる、ＤＭＳＯに対する成長阻害の割合を表す用量行列。右上のパネル：Ｌｏｅｗｅモデルを使用する、組み合わせ効果と、２つの単一の薬剤の算出された相加的効果との間の偏差を表す超過阻害値。算出されたＬｏｅｗｅ相乗作用スコアを示す。下のパネル：用量行列データのアイソボログラム分析、濃い灰色の線は、データ点を表し、薄い灰色の線は、相加性を示す。５０％成長阻害での算出されたＬｏｅｗｅ組み合わせ指数（ＣＩ）を示す。 ＨＰＡＦ－ＩＩ異種移植モデルにおける、単剤としての又は組み合わせた式（ＩＩ）の化合物及びトラメチニブのインビボ活性。ＤＵＳＰ６（二重特異性ホスファターゼ６）ｍＲＮＡレベルによって測定される単一用量の治療後のシグナル伝達阻害。さらに、効果的な投薬量は、ＭＡＰキナーゼ経路阻害を示すバイオマーカーをモニタリングすることによって決定することができる。具体的には、ＤＵＳＰ６は、この経路の公知のバイオマーカーであり、ＤＵＳＰ６のインビボレベルは、効果的な血漿中濃度を伴う式（ＩＩ）の化合物に応答して下がることが示されている。ＤＵＳＰ６レベルは、対照遺伝子ＲＰＬＰＯに対する正規化後にビヒクル群と比較した変化の割合として表す。 ＨＰＡＦ－ＩＩ異種移植モデルにおける、単剤としての又は組み合わせた式（ＩＩ）の化合物及びトラメチニブのインビボ活性。１０日間の示された通りの治療後のインビボ腫瘍成長。化合物は、毎日（ｑｄ）投与した。抗腫瘍活性は、ビヒクルで処置した群における腫瘍体積に対する治療群における腫瘍体積の割合（％ Ｔ／Ｃ）又は開始体積と比較した腫瘍退縮の割合（退縮（％）、図１５では「％ Ｒｅｇ」と示す）を評価することによって決定した。 ＨＣＴ１１６異種移植モデルにおける、単剤としての又は組み合わせた式（Ｉ）の化合物（図における化合物Ｉ）及びトラメチニブのインビボ活性。１７日間の示された通りの治療後のインビボ腫瘍成長。化合物は、毎日（ｑｄ）又は１日おきに（ｑ２ｄ）投与した。抗腫瘍活性は、ビヒクルで処置した群における腫瘍体積に対する治療群における腫瘍体積の割合（％ Ｔ／Ｃ）又は開始体積と比較した腫瘍退縮の割合（退縮（％）、図１６では「％ Ｒｅｇ」と示す）を評価することによって決定した。 ２０４３異種移植モデルにおける、単剤としての又は組み合わせた式（Ｉ）の化合物（図における化合物Ｉ）及びトラメチニブのインビボ活性。２１日間の示された通りの治療後のインビボ腫瘍成長。化合物は、毎日（ｑｄ）又は１日おきに（ｑ２ｄ）投与した。抗腫瘍活性は、ビヒクルで処置した群における腫瘍体積に対する治療群における腫瘍体積の割合（％ Ｔ／Ｃ）又は開始体積と比較した腫瘍退縮の割合（退縮（％）、図１７では「％ Ｒｅｇ」と示す）を評価することによって決定した。 ＳＫＭＥＬ３０異種移植モデルにおける、単剤としての又は組み合わせた式（Ｉ）の化合物（図における化合物Ｉ）及びトラメチニブのインビボ活性。２２日間の示された通りの治療後のインビボ腫瘍成長。化合物は、毎日（ｑｄ）又は１日２回（ｂｉｄ）投与した。抗腫瘍活性は、ビヒクルで処置した群における腫瘍体積に対する治療群における腫瘍体積の割合（％ Ｔ／Ｃ）又は開始体積と比較した腫瘍退縮の割合（退縮（％）、図１８では「％ Ｒｅｇ」と示す）を評価することによって決定した。 ２０６６７異種移植モデルにおける、単剤としての又は組み合わせた式（Ｉ）の化合物（図における化合物Ｉ）及びトラメチニブのインビボ活性。示された通りの１７日間の治療（単剤）及び３１日間の組み合わせ治療後のインビボ腫瘍成長。化合物は、毎日（ｑｄ）又は１日２回（ｂｉｄ）投与した。抗腫瘍活性は、単剤について第３４日での、ビヒクルで処置した群における腫瘍体積に対する治療群における腫瘍体積の割合（％ Ｔ／Ｃ）又は組み合わせについて第４８日での、開始体積と比較した腫瘍退縮の割合（退縮（％）、図１９では「％ Ｒｅｇ」と示す）を評価することによって決定した。 ２１１２４異種移植モデルにおける、単剤としての又は組み合わせた式（Ｉ）の化合物（図における化合物Ｉ）及びトラメチニブのインビボ活性。２１日間の示された通りの治療後のインビボ腫瘍成長。化合物は、毎日（ｑｄ）又は１日２回（ｂｉｄ）投与した。抗腫瘍活性は、ビヒクルで処置した群における腫瘍体積に対する治療群における腫瘍体積の割合（％ Ｔ／Ｃ）又は開始体積と比較した腫瘍退縮の割合（退縮（％）、図２０では「％ Ｒｅｇ」と示す）を評価することによって決定した。 ２０８６４異種移植モデルにおける、単剤としての又は組み合わせた式（Ｉ）の化合物（図における化合物Ｉ）及びトラメチニブのインビボ活性。示された通りの１４日間の治療（単剤）及び３６日間の組み合わせ治療後のインビボ腫瘍成長。化合物は、毎日（ｑｄ）又は１日２回（ｂｉｄ）投与した。抗腫瘍活性は、単剤について第３３日での、ビヒクルで処置した群における腫瘍体積に対する治療群における腫瘍体積の割合（％ Ｔ／Ｃ）又は組み合わせについて第５５日での、開始体積と比較した腫瘍退縮の割合（退縮（％）、図２１では「％ Ｒｅｇ」と示す）を評価することによって決定した。
本発明は、（ａ）（ｉ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化合物若しくはその薬
学的に許容し得る塩、及び（ｉｉ）本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化合物若し
くはその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤と、（ｂ）特に増
殖性疾患の治療で使用するためのＭＥＫ阻害剤とを含む医薬的組み合わせに関する。
本明細書で使用する場合、用語「Ｒａｆ阻害剤」は、セリン／トレオニン－プロテイン
キナーゼＢ－Ｒａｆ又はＣ－Ｒａｆの少なくとも１つの活性を選択的に標的にするか、低
下させるか又は阻害する、Ｂ－Ｒａｆプロテインキナーゼ（本明細書ではｂ－ＲＡＦ、Ｂ
ＲＡＦ又はｂ－Ｒａｆとも呼ばれる）及びＣ－Ｒａｆプロテインキナーゼ（本明細書では
ｃ－ＲＡＦ、ＣＲＡＦ又はｃ－Ｒａｆとも呼ばれる）のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）競
合的阻害剤を指す。Ｒａｆ阻害剤は、Ｒａｆ単量体とＲａｆ二量体との両方を優先的に阻
害する。
本明細書で使用する場合、Ｒａｆ阻害剤は、（ｉ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ
）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、及び（ｉｉ）本明細書で定義される通り
の式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物は、次の構造：
Figure 0007520189000003
を有する。
便宜上、この化合物及びその塩の群は、集合的に、「式（Ｉ）の化合物」又は「化合物
（Ｉ）」と呼ばれ、これは、「式（Ｉ）の化合物」又は「化合物（Ｉ）」への言及が交互
に化合物又はその薬学的に許容し得る塩のいずれかを指すこととなることを意味する。
Ｒａｆ阻害剤、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、その全体が参照に
より本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／１５１６１６号パンフレットに記載さ
れており、その調製の方法は、例えば、その中の実施例１１５６に記載されている。
式（ＩＩ）の化合物は、次の構造：
Figure 0007520189000004
を有する。
便宜上、この化合物及びその塩の群は、集合的に、「式（ＩＩ）の化合物」又は「化合
物（ＩＩ）」と呼ばれ、これは、「式（ＩＩ）の化合物」又は「化合物（ＩＩ）」への言
及が交互に化合物又はその薬学的に許容し得る塩のいずれかを指すこととなることを意味
する。
Ｒａｆ阻害剤、式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、その全体が参照
により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／１５１６１６号パンフレットに記載
されており、その調製の方法は、例えば、その中の実施例１３１に記載されている。
細胞に基づくアッセイでは、Ｒａｆ阻害剤、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物
は、ＭＡＰＫシグナル伝達を活性化する様々な変異を含有する細胞株における抗増殖活性
を示した。インビボにおいて、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物での治療は、Ｎ
ＳＣＬＣ由来のＣａｌｕ－６（ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ）及びＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃ）を含むいくつかのＫＲＡＳ変異モデルにおいて腫瘍退縮をもたらした。まとめ
ると、良好な耐容性を示す用量の式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物について観察
されるインビトロ及びインビボのＭＡＰＫ経路抑制及び抗増殖活性は、式（Ｉ）の化合物
又は式（ＩＩ）の化合物が、ＭＡＰＫ経路における活性化損傷を内在する腫瘍を有する患
者において抗腫瘍活性を有する可能性があることを示唆する。さらに、式（Ｉ）の化合物
及び式（ＩＩ）の化合物は、キナーゼポケットを不活性な立体構造に保ち、それによって
多くのＢ－Ｒａｆ阻害剤で見られる逆説的活性化を低下させ、変異Ｒａｓ誘導性のシグナ
ル伝達及び細胞増殖を阻止する、Ｂ－ＲａｆとＣ－Ｒａｆとの両方の２型のＡＴＰ競合性
阻害剤である。式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物は、多数のＭＡＰＫ誘導性のヒ
ト癌細胞株において、またＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ及びＢＲＡＦ癌遺伝子におけるヒト損傷を
内在するモデル腫瘍を代表する異種移植腫瘍において効力を呈した。
本発明の医薬的組み合わせは、ＭＥＫ阻害剤をさらに含む。用語「ＭＥＫ阻害剤」は、
本明細書では、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼ１及び２（ＭＥＫ１／２）の少なくとも１つの活
性を標的にするか、低下させるか又は阻害する化合物を指すように定義される。
本発明の組み合わせにおける使用に適したＭＥＫ阻害剤には、限定されないが、
ａ）トラメチニブ（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨー
ドフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－
テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル｝フェニル）アセトア
ミド）（ＪＰＴ－７４０５７若しくはＧＳＫ１１２０２１２とも呼ばれる）又はその薬学
的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。トラメチニブは、その全体が参照により本明細書に
組み込まれる国際公開第２００５／１２１１４２号パンフレット内の実施例４－１に開示
されている。単剤療法として、トラメチニブは、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ
変異を有する切除不能又は転移性の悪性黒色腫の治療のために承認されており、また、こ
の化合物は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧから商品名Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）で市販品
として入手可能である。
ｂ）ＰＤ０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）（国際公開第０２／０６２１３号パンフレット
に開示されている）；ＰＤ１８４３５２（Ｐｆｉｚｅｒ）；レファメチニブ（ＲＤＥＡ１
１９若しくはＢａｙ ８６－９７６６とも呼ばれる）；コビメチニブ（ＸＬ５１８とも呼
ばれ、Ｒｏｃｈｅから商品名Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）で市販品として入手可能であ
る）；ＡＳ－７０１２５５（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）；ＡＳ－７０１１７３（Ｍｅｒ
ｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）；ピマセルチブ（Ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ）（ＡＳ－７０３０２６若
しくはＭＳＣ１９３６３６９Ｂとも呼ばれる）（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）；ＲＤＥＡ
４３６（Ａｒｄｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＲＯ４９８７６５５（ＲＧ７１６７と
も呼ばれる）（Ｒｏｃｈｅ）及び／又はＲＧ７４２０（ＧＤＣ－０６２３とも呼ばれる）
（Ｒｏｃｈｅ）又はその薬学的に許容し得る塩
が含まれる。
好ましくは、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶
媒和物である。いくつかの好ましい実施形態では、トラメチニブは、ジメチルスルホキシ
ド溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、トラメチニブは、ナトリウム塩の形
態である。適切には、トラメチニブは、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロ
ロベンゼン、１－ペンタンコール（ｐｅｎｔａｎｃｏｌ）、イソプロピルアルコール、エ
チレングリコール及び３－メチル－１－ブタノールから選択される溶媒和物の形態である
。これらの溶媒和物及び塩の形態は、国際公開第２００５／１２１１４２号パンフレット
における説明から当業者によって調製され得る。
本発明は、特に増殖性疾患の治療における同時、個別又は連続使用のための、（ａ）（
ｉ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、
及び（ｉｉ）本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容
し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤と、（ｂ）ＭＥＫ阻害剤とを含む医薬的
組み合わせにさらに関する。
選択された用語は、以下において且つ本出願全体を通して定義される。本発明の化合物
は、標準の命名法を使用して記載する。そうでないと定義されない限り、本明細書で使用
されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理
解されるのと同じ意味を有する。そうでないと指定されない限り、本明細書では、以下の
一般的な定義を適用するものとする。
本明細書で使用する場合、用語「本発明の組み合わせ」は、（ａ）（ｉ）本明細書で定
義される通りの式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、及び（ｉｉ）本明
細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩からなる
群から選択されるＲａｆ阻害剤と、（ｂ）ＭＥＫ阻害剤、特にトラメチニブ又はその薬学
的に許容し得る塩若しくは溶媒和物から構成される組み合わせ投与を指す。Ｒａｆ阻害剤
、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、ＭＥＫ阻害剤、好ましくはトラメ
チニブ、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物、又はＲａｆ阻害剤、式（ＩＩ
）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、ＭＥＫ阻害剤、好ましくはトラメチニブ又
はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物とは、両方の化合物を含む単位医薬組成物
中での同時の投与により、本発明に従って組み合わせて用いることができる。或いは、こ
の組み合わせは、それぞれがＲａｆ阻害剤及びＭＥＫ阻害剤の一方を含む別の医薬組成物
中において、連続的な方式で（ここで、例えば、Ｒａｆ阻害剤又はＭＥＫ阻害剤が最初に
、他方が２番目に投与される）別々に投与することができる。こうした連続投与は、時間
が接近している（例えば、同時）か又は離れていることができる。
本明細書で使用する場合、本発明を説明する文脈における用語「１つの（ａ）」及び「
１つの（ａｎ）」並びに「その（ｔｈｅ）」及び同様の言及は、本明細書内でそうでない
と示されるか又は文脈によって明確に否定されるのではない限り、単数と複数との両方を
包含すると解釈されるべきである。化合物、塩などについて、複数形が使用される場合、
これは、単一の化合物、塩なども意味すると解釈される。
用語「又は」は、本明細書では、文脈によってそうでないと明確に指示されない限り、
用語「及び／又は」を意味するために使用され、また用語「及び／又は」と互換的に使用
される。
「約」及び「およそ」は、概して、測定の性質又は精度を考慮した、測定された量につ
いての許容し得る程度の誤差を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の値又
は値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以
内である。本明細書での投薬量を「約」指定された量として記載する場合、実際の投薬量
は、記述した量から最大１０％変動する可能性があり、「約」のこの使用法から、所与の
剤形内の厳密な量が、投与された化合物のインビボの効果に実質的に影響を与えずに、様
々な理由で、意図される量とわずかに異なる可能性があることが理解される。
本明細書での投薬量を指定された量として、すなわち用語「約」を伴わずに記載する場
合、実際の投薬量は、記述した量から最大１０％（好ましくは最大５％）変動する可能性
があり、この使用法から、所与の剤形内の厳密な量が、投与された化合物のインビボの効
果に実質的に影響を与えずに、様々な理由で、意図される量とわずかに異なる可能性があ
ることが理解される。
用語「含むこと」及び「含まれること」は、本明細書では、そうでないと記述されない
限り、そのオープンエンド及び非限定的な意味で使用される。
「組み合わせ」又は「と組み合わせた」は、治療法又は治療薬が物理的に混合されなけ
ればならないか、又は同時に投与され且つ／又は一緒に送達されるために製剤化されなけ
ればならないことを意味するものではないが、これらの送達の方法は、本明細書に記載し
た範囲の範囲内である。これらの組み合わせにおける治療薬は、１つ又は複数の他の追加
の治療法又は治療薬と並行して、又はこれの前又はこれの後に投与することができる。治
療薬は、あらゆる順序で投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決
定された用量及び／又はタイムスケジュールで投与されることとなる。この組み合わせに
おいて利用される追加の治療薬を単一の組成物中で一緒に投与し得るか、又は異なる組成
物中で別々に投与し得ることがさらに理解されるであろう。一般に、組み合わせて利用さ
れる追加の治療薬は、これらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されるこ
とが予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、単剤治療
法として利用されるレベルよりも低いであろう。
本発明の組み合わせは、治療的若しくは防御的機能又はその両方を有する。例えば、こ
れらの分子は、本明細書に記載した通りの癌などの様々な障害を治療及び／又は予防する
ためにヒト対象に投与することができる。
本明細書で使用する場合の用語「組み合わせ」、「治療的組み合わせ」又は「医薬的組
み合わせ」は、１つの投薬単位形態での固定された組み合わせ、又は固定されていない組
み合わせ、又は組み合わせ投与のための要素一式を指し、ここで、２種以上の治療薬は、
一緒に、同時に独立して又は時間間隔内に（特にこれらの時間間隔により、組み合わせの
相手が共同的な、例えば相乗的な効果を示すことが可能になる場合に）別々に投与される
可能性がある。
用語「組み合わせ療法」は、本開示に記載した治療的状態又は障害を治療するための２
種以上の治療薬の投与を指す。こうした投与は、各活性成分について、実質的に同時の方
式、例えば固定された比率の活性成分を有する単一の製剤での又は別の製剤（例えば、カ
プセル及び／又は静脈内製剤）でのこれらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、こう
した投与は、ほぼ同時の又は異なる時点での、連続又は個別方式でのそれぞれの種類の治
療薬の使用も包含する。活性成分が単一の製剤として投与されるか又は別の製剤で投与さ
れるかにかかわらず、薬物は、同じクールの治療法一部として同じ患者に投与される。い
ずれの場合でも、その治療レジメンは、本明細書に記載した状態又は障害を治療すること
における有益な効果を提供することとなる。
同時の治療的使用は、本発明の意味の範囲内では、同じ経路による且つ同じ時点又は実
質的に同じ時点での少なくとも２種の活性成分の投与を意味する。
個別使用は、本発明の意味の範囲内では、特に異なる経路による同じ時点又は実質的に
同じ時点での少なくとも２種の活性成分の投与を意味する。
連続的な治療的使用は、投与経路が同じ又は異なる、異なる時点での少なくとも２種の
活性成分の投与を意味する。より具体的には、投与方法は、活性成分の１種の投与全体が
、他のものの投与が開始する前に行われる方法を意味する。
本明細書で使用する場合の用語「固定された組み合わせ」、「固定された用量」及び「
単一の製剤」は、癌の治療のために共同で治療的に有効である量の両方の治療薬を患者に
送達するために製剤化される単一の担体又はビヒクル又は剤形を指す。単一のビヒクルは
、ある量のそれぞれの薬剤を任意の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と共に送達するよ
うに設計される。いくつかの実施形態では、ビヒクルは、錠剤、カプセル、丸剤又はパッ
チである。他の実施形態では、ビヒクルは、溶液又は懸濁液である。
用語「固定されていない組み合わせ」又は「要素一式」は、本発明の組み合わせの治療
薬が両方とも別の実体として、同時に、並行して又は特定の時間制限を伴わずに連続して
患者に投与される（ここで、こうした投与は、それを必要とする対象の体内において、治
療的に有効なレベルの２種の化合物を提供する）ことを意味する。後者は、カクテル療法
、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用する。
本明細書で使用する場合の用語「薬学的に許容し得る」は、妥当なベネフィット／リス
ク比に相応する、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴
わない、対象、例えば哺乳類又はヒトの組織との接触に適した、適切な医学的判断の範囲
内である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容し得る賦形剤」又は「薬学的に許容し得
る担体」には、当業者に公知であろうあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤
、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤
、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香料、染料など、及
びその組み合わせが含まれる。いずれかの従来の担体は、活性成分と適合しない場合を除
いて、治療法又は医薬組成物におけるその使用が企図される。
用語「医薬組成物」は、本明細書では、対象に影響を与える特定の疾患又は状態を治療
するために対象、例えば哺乳類又はヒトに投与されることとなる少なくとも１種の治療薬
を含有する混合物又は溶液を指すと定義される。本発明の医薬的組み合わせは、糖衣錠、
錠剤、カプセル、又は座剤、又はアンプルなど、経腸又は非経口投与に適した医薬組成物
に製剤化することができる。そうでないと示されなければ、これらは、それ自体が公知で
ある方式において、例えば当業者に容易に明らかな種々の従来の混合、粉砕、直接圧縮、
造粒、糖衣がけ、溶解、凍結乾燥プロセス又は製造技術によって調製される。複数の投薬
単位の投与により、必要な有効量に到達する可能性があるため、個々の用量の各剤形中に
含有される組み合わせパートナーの単位含有量は、それ自体で有効量をなす必要がないこ
とが理解されるであろう。医薬組成物は、約０．１％～約９９．９％、好ましくは約１％
～約６０％の治療薬を含有することができる。当業者は、通常の実験法により、あらゆる
過度の負担を伴わずに、剤形の特定の所望される特性に関して１種又は複数の前述の担体
を選択することができる。使用される各担体の量は、当技術分野の通常の範囲内で変動し
得る。次の参考文献は、経口剤形を製剤化するために使用される技術及び賦形剤を開示し
ている：Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐ
ｉｅｎｔｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００３）；及び
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈ
ａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃ
ｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）。これらの任意選択の追加の従
来の担体は、造粒前又は造粒中に１種又は複数の従来の担体を最初の混合物に組み込むこ
とにより、又は１種又は複数の従来の担体を、経口剤形中の薬剤の組み合わせ又は薬剤の
組み合わせの個々の薬剤を含む顆粒と組み合わせることにより、経口剤形に組み込むこと
ができる。後者の実施形態では、組み合わせられた混合物を、例えばＶ－混合器を通して
さらにブレンドし、続いて錠剤、例えばモノリシック錠剤に圧縮又は成型するか、カプセ
ルに封入するか又は小袋に充填することができる。
医薬組成物は、単位用量あたりであらかじめ決められた量の活性成分を含有する単位用
量形態で提供することができる。ある種の実施形態では、単位用量は、各ビヒクルが、薬
学的に許容し得る担体及び賦形剤と共に有効量の治療薬の少なくとも１種を含むように１
種又は複数のビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、患者に同時に投与
される１種又は複数の錠剤、カプセル、丸剤、注射液、注入液、パッチなどである。当業
者に公知である通り、用量あたりの活性成分の量は、治療される状態、投与経路並びに患
者の年齢、体重及び状態に依存することとなる。好ましい単位投薬量組成物は、１日用量
若しくは副用量又はその適切な分数分の活性成分を含有するものである。さらに、こうし
た医薬組成物は、薬学の技術分野において周知である方法のいずれかによって調製するこ
とができる。
本発明の医薬組成物は、「治療有効量」又は「有効量」の本発明の化合物を含むことが
できる。用語「薬学的に有効な量」、「治療有効量」又は「臨床的に有効な量」の治療薬
の組み合わせは、組み合わせで治療される障害の臨床的に観察可能な徴候及び症状の、ベ
ースラインに対する観察可能又は臨床的に有意な向上を提供するための、必要な投薬量及
び期間での十分な量である。治療有効量は、個人の病態、年齢、性別及び体重などの因子
によって変動し得る。治療有効量は、治療薬のあらゆる毒性又は有害な効果に対し、治療
的に有益な効果が上回る量でもある。「治療的に有効な投薬量」は、腫瘍成長速度又は疾
患進行などの測定可能なパラメータを所望の方式で調節することが好ましい。化合物が測
定可能なパラメータを調節する能力は、好適な投薬レベル及びスケジュールを確立するこ
とを促進するために、ヒト腫瘍における効力を予測する動物モデル系において評価するこ
とができる。或いは、組成物のこの特性は、当業者に公知のインビトロアッセイを使用す
ることにより、化合物が望ましくないパラメータを調節する能力を調べることによって評
価することができる。
本明細書で使用する場合の用語「共同で治療的に活性な」又は「共同治療効果」は、治
療されることとなる対象、特にヒトが依然として（好ましくは相乗的な）相互作用（共同
治療効果）を示すような時間間隔で治療薬を共同で、別々に又は連続して与え得ることを
意味する。特に、これが該当するかどうかは、化合物の血中濃度を追跡することによって
決定することができ、少なくともある一定の時間間隔中、治療されるヒトの血液中にいず
れの化合物も存在することが示される。
本明細書で使用する場合、用語「薬剤」は、組織、系、動物、哺乳類、ヒト又は他の対
象における所望される効果を生じる物質を意味することが理解される。「薬剤」は、単一
の化合物又は２種以上の化合物の組み合わせ若しくは組成物であり得ることも理解される
べきである。
用語「増殖性疾患」は、好ましくは、癌である。
本明細書で使用する場合、用語「癌」は、異常な細胞の望ましくない制御されない成長
を特徴とする疾患を指す。癌細胞は、局所的に又は血流及びリンパ系を介して体の他の部
分に広がることができる。本明細書で使用する場合、用語「癌」又は「腫瘍」には、前悪
性の並びに悪性の癌及び腫瘍が含まれる。用語「癌」は、本明細書では、すべての固形及
び血液の悪性腫瘍を含む広範な腫瘍を意味するために使用される。
「経口剤形」には、経口投与のために処方される又は経口投与を目的とする単位剤形が
含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、障害
、例えば増殖性障害の進行、重症度及び／又は期間の低減又は改善又は１つ又は複数の治
療の施与に起因する障害の１つ又は複数の症状、適切には１つ又は複数の認識可能な症状
の改善を指す。具体的実施形態では、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」
は、患者によって必ずしも認識可能でない、腫瘍の成長などの増殖性障害の少なくとも１
つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形態では、用語「治療する」、
「治療」及び「治療すること」は、例えば、認識可能な症状の安定化による物理的な、又
は例えば物理的パラメータの安定化による生理学的な、又はその両方による増殖性障害の
進行の阻害を指す。他の実施形態では、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること
」は、腫瘍サイズ又は癌細胞数の低減又は安定化を指す。
本開示の意味の範囲内では、用語「治療する」は、疾患を阻止し、開始（すなわち疾患
の臨床的顕在化までの期間）を遅らせ、且つ／又は疾患を発症又は悪化させるリスクを低
下させることも表す。用語「防御する」は、本明細書では、対象、例えば哺乳類又はヒト
における疾患の発症、存続又は増悪を予防するか、遅らせるか若しくは治療するか又は必
要に応じてこれらすべてを意味するために使用される。
本明細書で使用する場合の用語「対象」又は「患者」には、癌又はあらゆる障害（直接
的又は間接的に癌に関与する）を患っているか又は悩まされている可能性がある動物が含
まれることが意図される。対象の例としては、哺乳類、例えばヒト、類人猿、サル、イヌ
、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット及びトランスジェニ
ック非ヒト動物が挙げられる。好ましい実施形態では、対象は、ヒト、例えば癌などの増
殖性疾患を患っているか、患うリスクがあるか又は潜在的に患う可能性があるヒトである
。
用語「阻害」、「阻害剤」又は「アンタゴニスト」には、ある種のパラメータ、例えば
所与の分子又は経路の活性の低下が含まれる。例えば、標的にされるキナーゼ（Ｒａｆ又
はＭＥＫ）の活性の５％、１０％、２０％、３０％、４０％又はそれ以上の阻害がこの用
語に含まれる。このように、阻害は、１００％であり得るが、１００％である必要はない
。
本明細書で使用する場合、「塩」（「又はその複数の塩」又は「又はその塩」が意味す
るもの）は、単独で又は本発明の組み合わせの遊離の化合物（例えば、式（Ｉ）を有する
Ｒａｆ阻害剤化合物、又は式（ＩＩ）を有するＲａｆ阻害剤化合物、又はＭＥＫ阻害剤、
好ましくはトラメチニブとの混合物で存在することができ、また好ましくは薬学的に許容
し得る塩である。こうした塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する本発明の組み合わせの
化合物から、好ましくは有機又は無機酸との酸付加塩、特に薬学的に許容し得る塩として
形成される。用語「薬学的に許容し得る塩」は、化合物の生物学的有効性及び特性を保持
し、一般的には生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を指す。化合物は、
アミノ基の存在のため、酸付加塩を形成することが可能である可能性がある。
好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
ｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）において、また“Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃ
ｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－
ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）において参照することができる
。
単離又は精製目的では、薬学的に許容し難い塩、例えばピクリン酸塩又は過塩素酸塩を
使用することも可能である。治療的使用のため、薬学的に許容し得る塩又は遊離の化合物
のみが用いられ（医薬調製物の形態で適用可能な場合）、したがってこれらが好ましい。
遊離の形態の新規化合物と、その塩の形態の新規化合物（例えば、その新規化合物の精製
及び同定における中間体として使用することができる塩が含まれる）との間の密接な関係
を考慮すると、遊離の化合物へのあらゆる言及は、適宜、対応する塩への言及でもあるこ
とを理解するべきである。本発明の組み合わせにおいて使用される化合物の塩は、薬学的
に許容し得る塩であることが好ましく、好適な対イオンを形成する薬学的に許容し得る塩
が当分野で公知である。そうでないと指定されない限り又は本文によって明確に指示され
ない限り、本明細書で提供する医薬的組み合わせにおいて有用な治療薬への言及には、化
合物の遊離の塩基と、化合物のすべての薬学的に許容し得る塩との両方が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質によって形成される可変の化学量
（本発明ではトラメチニブ）又はその塩と溶媒との複合体を指す。本発明の目的のこうし
た溶媒は、溶質の生物活性を妨げない可能性がある。好適な溶媒の例としては、限定され
ないが、水、メタノール、ジメチルスルホリド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｒｉｄｅ）
、エタノール及び酢酸が挙げられる。好適な薬学的に許容し得る溶媒の例としては、限定
されないが、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。
本明細書で使用する場合の用語「相乗効果」は、それ自体で投与される各薬物の効果を
単純に足したものよりも大きい、例えば癌又はその症状の症候的進行を遅らせる効果をも
たらす、例えば式（Ｉ）を有するＲａｆ阻害剤化合物又はその薬学的に許容し得る塩、Ｍ
ＥＫ阻害剤、好ましくはトラメチニブ若しくはその薬学的に許容し得る塩又は式（ＩＩ）
を有するＲａｆ阻害剤化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及びＭＥＫ阻害剤、好まし
くはトラメチニブ若しくはその薬学的に許容し得る塩などの２種の薬剤の作用を指す。
一実施形態では、本発明の組み合わせは、
（ａ）（ｉ）式（Ｉ）
Figure 0007520189000005
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤化合物、
及び
（ｉｉ）式（ＩＩ）
Figure 0007520189000006
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）ＭＥＫ阻害剤と
を含む。
一実施形態では、本発明の組み合わせは、
（ａ）Ｒａｆ阻害剤、式（Ｉ）
Figure 0007520189000007
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）ＭＥＫ阻害剤と
を含む。
一実施形態では、本発明の組み合わせは、
（ａ）Ｒａｆ阻害剤、式（ＩＩ）
Figure 0007520189000008
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）ＭＥＫ阻害剤と
を含む。
一実施形態では、本発明の組み合わせは、
（ａ）Ｒａｆ阻害剤、式（Ｉ）
Figure 0007520189000009
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）トラメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４３５２、レファメチニブ、コビメ
チニブ、ＡＳ－７０１２５５、ＡＳ－７０１１７３、ピマセルチブ、ＲＤＥＡ４３６、Ｒ
Ｏ４９８７６５５、ＲＧ７１６７及びＲＧ７４２０を含む群から選択されるＭＥＫ阻害剤
又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と
を含む。
一実施形態では、本発明の組み合わせは、
（ａ）Ｒａｆ阻害剤、式（ＩＩ）
Figure 0007520189000010
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）トラメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４３５２、レファメチニブ、コビメ
チニブ、ＡＳ－７０１２５５、ＡＳ－７０１１７３、ピマセルチブ、ＲＤＥＡ４３６、Ｒ
Ｏ４９８７６５５、ＲＧ７１６７及びＲＧ７４２０を含む群から選択されるＭＥＫ阻害剤
又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と
を含む。
好ましい実施形態では、本発明の組み合わせは、
（ａ）Ｒａｆ阻害剤、
（ｉ）式（Ｉ）
Figure 0007520189000011
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される化合物、及び
（ｉｉ）式（ＩＩ）
Figure 0007520189000012
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）ＭＥＫ阻害剤若しくはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和
物と
を含む。
非常に好ましい実施形態では、本発明の組み合わせは、
（ａ）Ｒａｆ阻害剤、式（Ｉ）
Figure 0007520189000013
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）ＭＥＫ阻害剤若しくはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和
物（例えば、ジメチルスルホキシド溶媒和物）
を含む。
別の好ましい実施形態では、本発明の組み合わせは、
（ａ）Ｒａｆ阻害剤、式（ＩＩ）
Figure 0007520189000014
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）ＭＥＫ阻害剤若しくはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和
物と
を含む。
本発明の組み合わせは、細胞株及びヒト異種移植モデル、Ｃａｌｕ－６において、いず
れかの単剤療法と比較して腫瘍反応の深さ及び持続性の向上を示し（実施例参照）、した
がって増殖性疾患、特に癌の治療に有効である可能性がある。したがって、本発明は、固
形腫瘍、特に１つ又は複数のＭＡＰＫ経路変化を内在する腫瘍、例えばＢＲＡＦ変異、Ｋ
ＲＡＳ変異及びＮＲＡＳ変異癌を治療するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許
容し得る塩、及び式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択
されるＲａｆ阻害剤を、ＭＥＫ阻害剤、特にトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩
若しくは溶媒和物と組み合わせて使用する組成物及び方法を提供する。
好ましくは、これらの治療薬は、組み合わせられた場合に有益な効果を提供する治療的
に有効な投薬量で投与される。本発明は、特に、増殖性疾患を治療するための、それを必
要とする対象への個別、同時又は連続投与に有用な本発明の組み合わせに関連する。換言
すると、本発明は、特に、増殖性疾患の治療で使用するための本発明の組み合わせに関連
する。
増殖性疾患の性質は、多因子性である。ある種の状況では、作用の異なる機構を有する
治療薬を組み合わせることができる。しかし、異なる作用様式を有する治療薬の任意の組
み合わせのみを考えることが、好都合な効果を有する組み合わせを必ずしももたらすとは
限らない。
本発明では、本発明の組み合わせの投与は、いずれかの単剤療法と比較して、例えば増
殖性疾患又はその症状の進行遅延又は阻害に関してより有益な効果、例えば相乗的又は向
上された抗増殖効果及び場合によりさらなる有益な効果、例えばより少ない副作用、例え
ば生活の質の向上又は例えば病的状態の減少をもたらすことが期待される。
本発明の組み合わせの治療薬を、それを必要とする対象に別々に、同時に又は連続して
投与することができる。好ましくは、これらの治療薬は、組み合わせられた場合に有益な
効果を提供する治療的に有効な投薬量で投与される。したがって、本発明の一実施形態で
は、本発明の組み合わせは、増殖性疾患、特に癌の治療で使用するためのものである。
一実施形態では、増殖性疾患は、癌である。用語「癌」は、本明細書では、すべての固
形及び血液の悪性腫瘍を含む広範な腫瘍を意味するために使用される。癌は、初期、中間
期又は末期であり得る。癌は、局所進行性又は転移性であり得る。
本明細書に記載した組み合わせ療法によって治療されることとなる癌は、標準治療後に
おいて又は有効な標準の治療法が存在しない人について進行している可能性がある。
本明細書に記載した組み合わせによって治療されることとなる癌は、ベムラフェニブ、
ダブラフェニブなどのＢＲＡＦ阻害剤及び／又はコビメチニブ及びトラメチニブなどのＭ
ＥＫ阻害剤での治療にもはや応答していない可能性がある。例えば、癌は、メラノーマ、
例えばダブラフェニブとトラメチニブとの組み合わせでの治療に対して抵抗性であるか、
又はコビメチンブとベムラフェニブとの組み合わせでの治療に対して抵抗性であるＢＲＡ
ＦＶ６００変異（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異が含まれる）メラノーマであり得る。本明細書
に記載した組み合わせによって治療されることとなるＮＳＣＬＣ、例えばＢＲＡＦＶ６０
０変異（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異が含まれる）ＮＳＣＬＣは、ダブラフェニブなどのＢＲ
ＡＦ阻害剤とトラメチニブなどのＭＥＫ阻害剤との組み合わせでの治療に対して抵抗性で
あり得る。
一実施形態では、癌は、メラノーマ、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ＭＵＴＹＨ関連ポ
リポーシス（ＭＡＰ）を含む大腸癌（ＣＲＣ）、膵管腺癌（ＰＡＤＣ）、子宮頸癌及び卵
巣癌を含む群から選択される。
一実施形態では、増殖性疾患は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
一実施形態では、増殖性疾患は、メラノーマである。
一実施形態では、増殖性疾患は、ＭＵＴＹＨ関連ポリポーシス（ＭＡＰ）を含む大腸癌
（ＣＲＣ）である。
一実施形態では、増殖性疾患は、膵管腺癌（ＰＡＤＣ）である。
一実施形態では、増殖性疾患は、子宮頸癌である。
一実施形態では、増殖性疾患は、卵巣癌である。
本発明の組み合わせは、特に、ＫＲＡＳ変異腫瘍及びＮＲＡＳ変異腫瘍などの１つ又は
複数のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路変化を内在する癌並びに
特に本明細書に記載した通りのＲａｓの少なくとも１つの機能獲得型変異及び／又は本明
細書に記載した通りのＲａｆの少なくとも１つの機能獲得型変異を発現する腫瘍などの増
殖性疾患の治療に有用である。
含まれるのは、典型的であるか又は典型的でないか、すなわちＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異
ＮＳＣＬＣであるか又はＢＲＡＦ 非Ｖ６００Ｅ変異ＮＳＣＬＣであるかにかかわらず、
Ｖ６００Ｄ、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋなどを含むＢＲＡＦ変異を有する癌又は腫瘍、例え
ば少なくとも１つのＶ６００Ｅ又は他のＢＲＡＦ変異を有するＮＳＣＬＣである。大抵の
ＢＲＡＦ変異は、２つの領域：ＮローブのグリシンリッチＰループ並びに活性化セグメン
ト及び隣接領域にクラスター化される。Ｖ６００Ｅ変異は、様々な癌において検出されて
おり、ヌクレオチド１７９９位でのチミンのアデニンでの置換が原因である。これは、コ
ドン６００でグルタミン酸（Ｅ）によって置換されているバリン（Ｖ）（現在、Ｖ６００
Ｅと呼ばれる）をもたらす。ＢＲＡＦ変異メラノーマには、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異及び
ＢＲＡＦＶ６００Ｄ変異メラノーマが含まれる。
含まれるのは、ＫＲＡＳ変異癌又は腫瘍である。用語「ＫＲＡＳ変異」腫瘍又は癌には
、変異したＫＲＡＳタンパク質、特に機能獲得型ＫＲＡＳ変異；特にあらゆるＧ１２Ｘ、
Ｇ１３Ｘ、Ｑ６１Ｘ又はＡ１４６Ｘ ＫＲＡＳ変異（ここで、Ｘは、その位置に天然に存
在するアミノ酸以外のいずれかのアミノ酸である）を呈するあらゆる腫瘍が含まれる。例
えば、Ｇ１２Ｖ変異は、グリシンがコドン１２においてバリンで置換されることを意味す
る。腫瘍におけるＫＲＡＳ変異の例としては、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ
、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｄ及びＡ１４６Ｔが挙げられる。したがって、
ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣには、Ｇ１２Ｘ、Ｇ１３Ｘ、Ｑ６１Ｘ又はＡ１４６Ｘに対応する
少なくとも１つのＫＲＡＳ変異、特にＱ６１Ｋ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ及びＡ１４６Ｔ Ｎ
ＳＣＬＣから選択される少なくとも１つのＫＲＡＳ変異を有する腫瘍が含まれる。癌は、
初期、中間期又は末期であり得る。
ＫＲＡＳ変異癌には、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異卵巣癌；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異又はＧ
１３Ｄ変異大腸癌；ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１
２Ｃ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異又はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異ＮＳＣＬＣ；ＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｄ変異、Ｇ１２Ｖ変異又はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｒ変異膵癌が含まれる。
含まれるのは、ＮＲＡＳ変異癌又は腫瘍である。用語「ＮＲＡＳ変異」腫瘍又は癌には
、変異したＮＲＡＳタンパク質、特に機能獲得型ＮＲＡＳ変異を呈するあらゆる腫瘍；特
にあらゆるＧ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、ＮＲＡＳ変異腫瘍が含まれる。し
たがって、ＮＲＡＳ変異メラノーマには、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ又はＱ６１Ｒに対応する少
なくとも１つのＮＲＡＳ変異を有するメラノーマが含まれる。癌は、ＮＲＡＳ ＱＧ１３
Ｒ変異メラノーマであり得る。癌は、初期、中間期又は末期であり得る。癌は、局所進行
性又は転移性であり得る。
本発明の一実施形態では、癌は、Ｂ－Ｒａｆの１つ又は複数の変異によって特徴付けら
れる。
別の実施形態では、癌は、標準治療に対して耐性又は抵抗性である。
別の実施形態では、癌は、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤、例えばダブラフェニブでの治療に対して
耐性又は抵抗性である。
別の実施形態では、癌は、ＭＥＫ阻害剤、例えばトラメチニブでの治療に対して耐性又
は抵抗性である。
別の実施形態では、癌は、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤、例えばダブラフェニブ及びＭＥＫ阻害剤
、例えばトラメチニブでの治療に対して耐性又は抵抗性である。
一実施形態では、癌は、ＢＲＡＦ及びＫＲＡＳタンパク質を含む群から選択される少な
くとも１つの変異によって特徴付けられる。
一実施形態では、癌は、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ変異及びその組み合わせからな
る群から選択される変異によって特徴付けられる。
一実施形態では、本発明の組み合わせは、増殖性疾患、特に癌を治療するための方法に
関する。
本発明の組み合わせは、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ変異膵癌、ＫＲＡＳ変異大
腸癌又はＮＲＡＳ変異メラノーマを治療するのに特に有用である可能性がある。好ましい
実施形態では、治療されることとなる増殖性疾患又は癌は、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣであ
る。別の好ましい実施形態では、治療されることとなる増殖性疾患又は癌は、ＮＲＡＳ変
異メラノーマである。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、癌の治療を、それを必要とする対象にお
いて行うための方法であって、（ａ）（ｉ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化合
物若しくはその薬学的に許容し得る塩、及び（ｉｉ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ
Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤
と、（ｂ）ＭＥＫ阻害剤とを含む、治療有効量の本発明の医薬的組み合わせを投与するこ
とを含む方法である。好ましい実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ又はその薬
学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、癌の治療を、それを必要とする対象にお
いて行うための方法であって、（ａ）（ｉ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化合
物若しくはその薬学的に許容し得る塩、及び（ｉｉ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ
Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤
と、（ｂ）ＭＥＫ阻害剤とを含む、前記増殖性疾患に対して共同で治療的に有効である量
の本発明の組み合わせを、それを必要とする対象に同時に、別々に又は連続して投与する
ことを含む方法である。好ましい実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ又はその
薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物である。
さらなる実施形態では、本発明は、特に、１つ又は複数のマイトジェン活性化プロテイ
ンキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路変化を内在する癌を治療する方法に関連する。一実施形態で
は、本発明は、ＢＲＡＳ、ＮＲＡＳ及びＫＲＡＳタンパク質を含む群から選択される少な
くとも１つの変異によって特徴付けられる癌を治療する方法に関連する。一実施形態では
、本発明は、増殖性疾患、特に癌の治療のための医薬品の調製のための本発明の組み合わ
せの使用に関する。一実施形態では、本発明の組み合わせは、癌の治療のための医薬品の
調製に使用するためのものである。
さらなる実施形態では、本発明は、ＭＡＰＫ経路における機能獲得型変異によって特徴
付けられる癌の治療のための医薬品の調製のための本発明の組み合わせの使用に関する。
一実施形態では、本明細書で提供される組み合わせ又は組成物又はその両方は、相乗効
果を呈する。
したがって、一態様では、本発明は、抗癌化物を別の抗癌化合物と組み合わせて使用す
ることにより、抗癌化合物の効力を高める方法、特に（ｉ）本明細書で定義される通りの
式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、及び（ｉｉ）本明細書で定義され
る通りの式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択され
るＲａｆ阻害剤を、ＭＥＫ阻害剤、適切にはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩
若しくは溶媒和物と共に使用して、同様の用量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に
許容し得る塩、又は化合物（ＩＩ）若しくはその薬学的に許容し得る塩、又はＭＥＫ阻害
剤を単剤（単剤療法）として投与することでは安全に達成することができない、高められ
た効力を提供する方法を提供することができる。
さらなる利益は、本発明の組み合わせの、より低い用量の治療薬を使用することができ
（例えば、その結果、多くの場合に投薬量をより少なくすることができるだけでなく、適
用の頻度を低くすることができ）、又は組み合わせパートナー単独の１つで認められる副
作用の発生率を減じるために使用し得ることである可能性がある。これは、治療されるこ
ととなる患者の願望及び要求と一致する。
いくつかの実施形態では、（ｉ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化合物若しく
はその薬学的に許容し得る塩、及び（ｉｉ）本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化
合物若しくはその薬学的に許容し得る塩又はその薬学的に許容し得る塩からなる群から選
択されるＲａｆ阻害剤化合物及び／又はＭＥＫ阻害剤、好ましくはトラメチニブ又はその
薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、治療用量で又は単剤投与レベルよりも低い治
療用量で投与することができる。ある種の実施形態では、阻害、例えば成長阻害又は腫瘍
収縮を達成するために必要とされるある治療薬の濃度又は投薬量は、各治療薬が個々に投
与される場合よりも、第１の治療薬と組み合わせて他の治療薬が使用又は投与される場合
により低い。ある種の実施形態では、組み合わせ療法において、阻害、例えば成長阻害を
達成するために必要とされるある治療薬の濃度又は投薬量は、単剤療法としての治療用量
よりも低く、例えば１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～
６０％、６０～７０％、７０～８０％又は８０～９０％低い。
１種又は複数の構成成分間の相乗的相互作用を決定することにおいて、効果に対する最
適な範囲及び効果に対する各構成成分の絶対的な用量範囲を、治療を必要とする患者への
異なるｗ／ｗ比率範囲及び用量にわたる構成成分の投与により、確実に測定することがで
きる。ヒトについて、患者に対する臨床試験を実施することの複雑性及び費用により、相
乗作用についての一次モデルとしてのこの形態の試験の使用が実現不可能になる可能性が
ある。しかし、ある種の実験における相乗作用の観察（例えば、実施例２及び実施例６を
参照されたい）は、他の種における効果を予測するものであり得、存在する動物モデルを
使用して相乗効果をさらに定量化することができる。ある種における相乗作用の観察は、
他の種における効果を予測するものであり得、本明細書に記載した通りに動物モデルを使
用して相乗効果を測定することができ、こうした研究の結果をまた、薬物動態／薬力学的
（ＰＫ／ＰＤ）方法の適用により、他の種において必要とされる有効な用量比率範囲及び
絶対的な用量及び血漿中濃度を予測するために使用することができる。腫瘍モデルと、ヒ
トにおいて見られる効果との間の確立された相関は、動物における相乗作用を例えば異種
移植モデルによって又は適切な細胞株において実証し得ることを示唆する。本発明の組み
合わせが本明細書に記載した有益な効果をもたらすことは、確立された試験モデルによっ
て示すことができる。当業者は、こうした有益な効果を証明するために妥当な試験モデル
を選択することが十分に可能である。本発明の組み合わせの薬理活性は、例えば、本質的
に本明細書に記載した通りの臨床試験において又はインビボ又はインビトロの試験手順に
おいて実証することができる。
組み合わせの投与には、あらゆる好適な経路による単一の製剤又は単位剤形での組み合
わせの投与、組み合わせの個々の薬剤の並行してではあるが、別々の投与又は組み合わせ
の個々の薬剤の連続した投与が含まれる。本発明の組み合わせの個々の組み合わせパート
ナーは、治療法のクール中の異なる時点で別々に、又は任意の順序で連続して、又は分割
された若しくは単一の組み合わせ形態で並行して、例えば同時に又は共同で治療有効量、
好ましくは相乗的に有効な量、例えば本明細書に記載した量に対応する毎日の若しくは断
続的な（すなわち毎日ではない）投薬量で投与することができる。
本明細書に開示した方法、治療、組み合わせ及び組成物に使用するための、式（Ｉ）の
化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容し
得る塩は、ＢＲＡＦ及びＣＲＡＦの強力な阻害剤である。いくつかの実施形態では、式（
Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩又は式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許
容し得る塩は、経口的に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的
に許容し得る塩又は式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、約５０～１２
００ｍｇ（例えば、１日あたり）の用量で投与される。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的
に許容し得る塩又は式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、約５０ｍｇ、
約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍ
ｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５
０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約
９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ又は約
１２００ｍｇの単位投薬量で投与することができる。単位投薬量の式（Ｉ）の化合物若し
くはその薬学的に許容し得る塩、又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得
る塩は、１日１回、又は１日２回、又は１日３回、又は１日４回投与することができ、実
際の投薬量及び投与のタイミングは、患者の年齢、体重及び性別；治療されることとなる
癌の程度及び重症度；及び治療を行う医師の判断などの判断基準によって決定される。好
ましくは、単位投薬量の式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物は、１日１回投与され
る。別の好ましい実施形態では、単位投薬量の式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物
は、１日２回投与される。
本発明による組み合わせの一部としてのＭＥＫ阻害剤は、治療有効量でそれを必要とす
る対象に投与されることとなる。
好ましい実施形態では、それを必要とする対象における、本発明による組み合わせの一
部として投与される、ＭＥＫ阻害剤トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは
溶媒和物は、１日あたり約０．１２５ｍｇから約１０ｍｇから選択される量となり；適切
には、この量は、１日あたり約０．２５ｍｇ～約９ｍｇから選択されることとなり；適切
には、この量は、約０．２５ｍｇ～約８ｍｇから選択されることとなり；適切には、この
量は、１日あたり約０．５ｍｇ～約８ｍｇから選択されることとなり；適切には、この量
は、１日あたり約０．５ｍｇ～約７ｍｇから選択されることとなり；適切には、この量は
、１日あたり約１ｍｇ～約５ｍｇから選択されることとなり；適切には、この量は、１日
あたり約１ｍｇ又は２ｍｇとなる。好ましい実施形態では、トラメチニブ、トラメチニブ
又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物は、１日あたり０．５ｍｇ、１ｍｇ又は
２ｍｇの１日用量で投与される。
本明細書において用量又は投薬量が言及される場合、言及される量は、治療薬の量を指
す。例えば、２ｍｇ投薬量のトラメチニブが投与される場合、トラメチニブは、トラメチ
ニブジメチルスルホキシドを含有する錠剤で投与され、この錠剤は、２ｍｇトラメチニブ
と均等なトラメチニブジメチルスルホキシドを含有することとなる。
いくつかの実施形態では、トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和
物は、経口的に投与される。一実施形態では、トラメチニブは、経口送達を介する投与の
ために調製され、ジメチルスルホキシド中の溶媒和形態で使用することができる。いくつ
かの実施形態では、化合物は、経口投与のための錠剤形態で調製される。錠剤は、柔軟性
のある投与のための様々な投薬量で製造することができる。
単位投薬量のトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物は、１日１
回、又は１日２回、又は１日３回、又は１日４回投与することができる。総１日用量のト
ラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物、例えばジメチルスルホキシ
ド溶媒和物は、１日１回又は１日２回投与することができる。
例えば、組み合わせ療法の一部として、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る
塩を約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００
ｍｇ、約６００ｍｇ又は約８００ｍｇの総１日用量で投与することができ、トラメチニブ
を例えばジメチルスルホキシド溶媒和物形態において約１．０又は２．０ｍｇの総１日用
量で投与することができる。１日用量の式（１）の化合物を１日につき１回又は２回投与
することができる。したがって、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１回投与を１日につ
き２回（総１日用量は約４００ｍｇ）投与することができ、約１．０ｍｇ又は約２．０ｍ
ｇのトラメチニブの１回投与を１日につき１回投与することができる。或いは、約２００
ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１回投与を１日につき２回（総１日用量は約４００ｍｇ）投与
することができ、約１．０ｍｇ又は約２．０ｍｇのトラメチニブの１回投与を１日につき
２回投与することができる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、ＭＥＫ阻害剤、好ましくはトラメ
チニブ、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物、又は式（ＩＩ）の化合物若し
くはその薬学的に許容し得る塩と、ＭＥＫ阻害剤、好ましくはトラメチニブ又はその薬学
的に許容し得る塩若しくは溶媒和物とは、本明細書に開示した方法に従って一緒に使用す
ることができる。本発明の治療は、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、
４週又は４週より長い間、継続できることが企図されるため、これらの２種の化合物は、
治療を行う医師に適切であると判断される通りに、またさらに好適な投薬量及び投与頻度
を決定するための本明細書に記載した方法を使用して案内される通りに、意図される投薬
量及び投与頻度に応じて一緒に又は別々に投与することができる。投薬の頻度は、使用さ
れる化合物及び治療されることとなる特定の状態に応じて変動する可能性がある。一般に
、有効な治療法を提供するのに十分である最小の投薬量の使用が好ましく、患者の年齢、
体重及び性別；治療されることとなる癌の程度及び重症度；及び治療を行う医師の判断な
どの判断基準によって決定することができる。患者を、一般に、当業者が熟知しているで
あろう治療される状態に適したアッセイを使用して治療有効性について観察することがで
きる。
本発明の組み合わせ（すなわち式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、Ｍ
ＥＫ阻害剤、適切にはトラメチニブ、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物、
又は式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、ＭＥＫ阻害剤、適切にはトラ
メチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物との、毒性を伴わずに効力をも
たらす最適な比率、個々の及び組み合わせられる投薬量及び組み合わせパートナーの濃度
は、標的部位に対する治療薬の利用可能性の動態及び限定されないが、疾患の進行の程度
；個人の年齢、体重、全身的健康、性別及び食事；投与の時間及び経路；並びに個人が受
けている他の薬物療法を含む様々な因子に基づく。最適な投薬量は、当技術分野で周知で
ある通常の試験及び手順を使用して設定することができる。例えば、単一のボーラスを投
与するか、いくつかの分割用量を、時間をかけて投与するか、又は用量を、治療状況の緊
急性により、示された通りに比例的に低下若しくは増大させることができる。
本発明の組み合わせの治療薬は、あらゆる適切な経路によって投与することができる。
好ましい経路は、例えば、組み合わせのレシピエントの状態及び治療されることとなる癌
によって変動し得ることが理解されるであろう。治療薬のそれぞれを同じ又は異なる経路
によって投与し得ること、また治療薬、例えば式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し
得る塩と、ＭＥＫ阻害剤、適切にはトラメチニブ、又はその薬学的に許容し得る塩若しく
は溶媒和物、又は式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、ＭＥＫ阻害剤、
適切にはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物とを医薬組成物中
で一緒に組み合わせ得ることも理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、ＭＥＫ阻害剤、適切にはトラメチ
ニブ、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物、又は式（ＩＩ）の化合物又はそ
の薬学的に許容し得る塩と、ＭＥＫ阻害剤、適切にはトラメチニブ又はその薬学的に許容
し得る塩若しくは溶媒和物とは、本明細書に開示した通りに一緒に使用することができる
。本発明の組み合わせの２種の治療薬は、一緒に（同時に）、連続して又は別々に投与す
ることができる。
さらに、化合物が同じ剤形中で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば一方の化合
物を局所的に投与することができ、他方の化合物を経口的に投与することができる。適切
には、両方の治療薬は、経口的に投与される。
したがって、一実施形態では、１つ又は複数の用量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬
学的に許容し得る塩、又は１つ又は複数の用量の式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的
に許容し得る塩は、１つ又は複数の用量のＭＥＫ阻害剤、適切にはトラメチニブ又はその
薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と同時に、連続して又は別々に投与される。
一実施形態では、反復用量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又
は反復用量の式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩は、反復用量のＭＥ
Ｋ阻害剤、適切にはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と同時
に、連続して又は別々に投与される。
一実施形態では、反復用量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又
は反復用量の式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩は、単一用量のＭＥ
Ｋ阻害剤、適切にはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と同時
に、連続して又は別々に投与される。
一実施形態では、単一用量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又
は単一用量の式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩は、反復用量のＭＥ
Ｋ阻害剤、適切にはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と同時
に、連続して又は別々に投与される。
一実施形態では、単一用量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又
は単一用量の式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩は、単一用量のＭＥ
Ｋ阻害剤、適切にはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と同時
に、連続して又は別々に投与される。
上記のすべての実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、
又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩を最初に投与するか、又はＭ
ＥＫ阻害剤、適切にはトラメチニブ若しくはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物
を最初に投与することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び（ｉｉ）式（ＩＩ）の化
合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む群から選択されるＲａｆ阻害剤及び／又はＭＥ
Ｋ阻害剤、適切にはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、治
療法に使用するために未加工の化学物質として投与することも可能であるが、医薬組成物
としての活性成分を提供することも可能である。したがって、一実施形態では、本明細書
で提供されるのは、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び式（Ｉ
Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤化合
物と、（ｂ）ＭＥＫ阻害剤、適切にはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しく
は溶媒和物とを含む医薬組成物である。一実施形態では、この医薬組成物は、１種又は複
数の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又は担体をさらに含む。担体、希釈剤又は賦形剤
は、医薬製剤を可能にする製剤の他の成分と適合性があり、且つそのレシピエントに対し
て有害でないという意味で許容し得るものでなければならない。利用される医薬組成物の
こうした要素は、別の医薬的組み合わせ中に提供するか、又は１つの医薬組成物に一緒に
製剤化することができる。本明細書で開示した組み合わせは、単一の組成物中で一緒に投
与するか、又は２種以上の異なる組成物、例えば記載した通りの組成物又は剤形中で別々
に投与することができ、構成成分は、同じ製剤として又は例えば上で示した通りに別の製
剤として単独で又は１種又は複数の薬学的に許容し得る担体と組み合わせて、あらゆる好
適な経路によって投与することができる。
本明細書で使用する場合の投薬単位形態は、治療されることとなる対象に対する単位投
薬量として適合された物理的に不連続の単位を指し；各単位は、所望される治療効果をも
たらすように算出された、あらかじめ決定された量の活性な化合物（例えば、式（Ｉ）の
化合物又はその薬学的に許容し得る塩、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容し得る
塩又はＭＥＫ阻害剤、適切にはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒
和物を、必要とされる薬剤用担体と共に含有する。単位剤形は、固定された組み合わせで
もあり得る。
有効な投薬量の組み合わせパートナーのそれぞれは、組み合わせ内の他の治療薬と比較
して、治療薬の１つのより高頻度の投与を必要とする可能性がある。したがって、適切な
投薬を可能にするために、包装された医薬生成物は、化合物の組み合わせを含有する１種
又は複数の剤形及び本発明の組み合わせの治療薬の１つを含有するが、本発明の組み合わ
せの他の治療薬を含有しない１種又は複数の剤形を含有することができる。
本発明の組み合わせ内で用いられる組み合わせパートナーが、単一の薬物として販売さ
れる形態で適用される場合、その投薬量及び投与の方式は、そうでないと言及されなけれ
ば、それぞれの販売される薬物の添付文書上に提供される情報に従うものであり得る。
したがって、適切な投薬を可能にするために、包装された医薬生成物は、薬剤の組み合
わせを含有する１種又は複数の剤形及び組み合わせの治療薬の１つを含有するが、組み合
わせの他の治療薬を含有しない１種又は複数の剤形を含有することができる。
また、本発明の範囲内であるのは、１種又は複数の他の要素を伴う、治療薬としての、
本明細書に記載した通りの同時、個別又は連続投与のための本発明の組み合わせ：使用の
ための説明書；本発明の組み合わせと共に使用するための他の試薬；投与のための化合物
を調製するための装置又は他の材料、例えば混合容器；薬学的に許容し得る担体；及び対
象への投与のための装置又は他の材料、例えば注射器を含む組み合わせキットである。
本明細書で使用する場合の用語「組み合わせキット」又は「要素一式」は、本発明に従
って使用される医薬組成物又は組成物を意味する。両方の化合物が同時に投与される場合
、組み合わせキットは、錠剤などの単一の医薬組成物中又は別の医薬組成物中において、
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、ＭＥＫ阻害剤、適切にはトラメチニ
ブ、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物、又は式（ＩＩ）の化合物又はその
薬学的に許容し得る塩と、ＭＥＫ阻害剤、適切にはトラメチニブ又はその薬学的に許容し
得る塩若しくは溶媒和物とを含有することができる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に
許容し得る塩と、ＭＥＫ阻害剤、適切にはトラメチニブ、又はその薬学的に許容し得る塩
若しくは溶媒和物、又は式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、ＭＥＫ阻
害剤、適切にはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物が同時には
投与されない場合、組み合わせキットは、単一の包装品内の別の医薬組成物中又は別の包
装品内の別の医薬組成物中において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、
式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、ＭＥＫ阻害剤、適切にはトラメチ
ニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物とを含有することとなる。
本発明の一実施形態では、要素一式は、次の構成成分を含む：（ａ）（ｉ）式（Ｉ）の
化合物又はその薬学的に許容し得る塩（薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤及び／又は担
体と共に）、及び（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩（薬学的に
許容し得る賦形剤、希釈剤及び／又は担体と共に）からなる群から選択されるＲａｆ阻害
剤化合物；並びに（ｂ）ＭＥＫ阻害剤、好ましくはトラメチニブ又はその薬学的に許容し
得る塩若しくは溶媒和物（薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤又は担体と共に）。ここで
、これらの構成成分は、連続、個別及び／又は同時投与に適した形態で提供される。組み
合わせキットは、投薬及び投与の説明書などの説明書と共に提供することもできる。こう
した投薬及び投与の説明書は、例えば、薬物製品ラベルによる、医師に対して提供される
種類のものであり得るか、又は患者に対する説明書などの医師によって提供される種類の
ものであり得る。
本発明の他の特徴、目的及び利点は、説明及び図面から、また特許請求の範囲から明ら
かであろう。
以下の実施例は、上記に記載した本発明を例示する。しかし、これらの実施例は、決し
て本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明の医薬的組み合わせの有益な効果は
、それ自体が当業者に公知である他の試験モデルによって決定することもできる。
以下の実施例は、限定されないが、本発明の理解を促進するために記載し、決してその
範囲を限定すると解釈されるべきではない。
実施例１：Ｎ－（３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－モルホリノピリジン－４
－イル）－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
式（Ｉ）の化合物は、次の構造のモルホリン置換ビアリール化合物である。
Figure 0007520189000015
式（Ｉ）の化合物は、その内容が参照によって組み込まれる国際公開第２０１４／１５
１６１６号パンフレット中の実施例１１５６である。
実施例１Ａ
式（Ｉ）の化合物は、ｂ－Ｒａｆとｃ－Ｒａｆとの両方のＩＩ型の阻害剤である。
Figure 0007520189000016
実施例１Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、次の表に示す通りの、ＭＡＰＫ経路における変異を発現する多数
のヒト癌細胞株に対する活性を呈する。活性は、ＢＲＡＦ又はＲＡＳにおける少なくとも
１つの変異を内在する細胞株に対して特に強力である。
Figure 0007520189000017
実施例１Ｃ
Ｂ－Ｒａｆ及び／又はＭＥＫ阻害剤に対して抵抗性のＢ－Ｒａｆ Ｖ６００変異メラノ
ーマ細胞における式（Ｉ）の化合物の活性を調べるために、ＭＥＫ１／２、ＮＲＡＳの変
異又はＢＲＡＦのスプライスバリアントを発現するＢ－Ｒａｆ Ｖ６００メラノーマ細胞
株Ａ３７５由来の機構的モデルにおける式（Ｉ）の化合物の抗増殖活性を評価した。これ
らの変異は、Ｂ－Ｒａｆ及び／又はＭＥＫ阻害剤耐性を与えることが前臨床研究と臨床試
料との両方で実証されている。親のＡ３７５細胞株及び様々な変異誘発遺伝子を発現する
その誘導体における、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤ベムラフェニブ及びＭＥＫ阻害剤セルメチニブの
効力と比較した式（Ｉ）の化合物の成長阻害効果を下にまとめて示す。これらの変異は、
５０倍を超えるＩＣ５０値の増大をもたらす、Ｂ－ＲａｆとＭＥＫ阻害剤との両方に対す
る耐性を与えた。対照的に、耐性のモデルは、式（Ｉ）の化合物に対してやはり感受性で
あり、ＩＣ５０は、わずか２～３倍の増大であった。これらのデータは、Ｂ－Ｒａｆ及び
／又はＭＥＫ阻害剤に対して抵抗性となっているＢ－Ｒａｆ Ｖ６００メラノーマ患者に
おける式（Ｉ）の化合物の使用を裏付ける。
Figure 0007520189000018
実施例１Ｄ
式（Ｉ）の化合物を、経口投薬のために、当技術分野で周知の原理に従い、約５０ｍｇ
の式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤に製剤化した。所望の投薬量を提供するのに十分な数
の錠剤を絶食時の対象に１日１回投与した。対象を１００ｍｇの用量で１日につき１回又
は２００ｍｇの用量で１日につき１回治療した。薬物動態（ＰＫ）評価のための連続的血
液試料を式（Ｉ）の化合物の初回投与（第１サイクル第１日）の４８時間後まで及び反復
投与（第１サイクル第１５日）の２４時間後まで収集した。暫定的な利用可能なデータは
、次の通りである。単一の１００ｍｇ用量及び単一の２００ｍｇ用量の投与後４時間以内
にそれぞれ４４７ｎｇ／ｍｌ及び８８９ｎｇ／ｍｌの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が得ら
れた。投薬の第１日の２４時間の投与間隔にわたる平均血漿中曝露（ＡＵＣｔａｕ）は、
式（Ｉ）の化合物の１００ｍｇ及び２００ｍｇ投与後、それぞれ５６７９ｈｒ．ｎｇ／ｍ
ｌ及び１００１９ｈｒ．ｎｇ／ｍｌであった。半減期は、患者においておよそ２３～２４
時間であると算出される。１００ｍｇの１日１回の投薬は、１．８という蓄積の割合で血
漿中の式（Ｉ）の化合物のわずかな蓄積をもたらした。これらのデータに基づいて、１日
につき１回の投薬スケジュールを確立した。
実施例２：ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣモデルにおける式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性
細胞に基づくアッセイにおいて、式（Ｉ）の化合物は、ＭＡＰＫシグナル伝達を活性化
する様々な変異を含有する細胞株における抗増殖活性を示した。例えば、式（Ｉ）の化合
物は、０．２～１．２μＭの範囲のＩＣ５０値で非小細胞肺癌細胞株Ｃａｌｕ－６（ＫＲ
ＡＳ Ｑ６１Ｋ）及び大腸細胞株ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ）の増殖を阻害した
。
式（Ｉ）の化合物の活性をいくつかの異種移植モデルにおいてインビボで試験した。図
１～４に示す通り、式（Ｉ）の化合物は、ＫＲＡＳ変異肺癌モデルにおける単剤活性を示
した。
Ｃａｌｕ６モデル（ＫＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ）変異ＮＳＣＬＣ）：
腫瘍を有する雌のＣａｌｕ６ヌードマウス（ｎ＝８／群）を、平均腫瘍体積が３２４ｍ
ｍ３であるときに治療群に無作為に分けた。異種移植片移植後第１５日目に式（Ｉ）の化
合物での治療を開始した。動物には、治療のクール中、１０ｍｌ／ｋｇ（動物体重）の投
薬体積において、連続する１３日間、１５ｍｇ／ｋｇ １日２回（ｂｉｄ）、３０ｍｇ／
ｋｇ １日１回（ｑｄ）、５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ、１００ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ、２００
ｍｇ／ｋｇ ｑｄ又は３００ｍｇ／ｋｇ １日おき（ｑ２ｄ）で経口用量のビヒクル、式
（Ｉ）の化合物を投与した。腫瘍体積は、デジタルノギスを使用して、無作為化の時点で
、またその後、研究期間中に週２回収集した（図１）。わずかな体重減少が２００ｍｇ／
ｋｇ ｑｄ（４％体重減少）及び３００ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｄ（９％体重減少）治療群にお
いて認められた。
Ｈ３５８モデル（ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）変異ＮＳＣＬＣ）：
腫瘍を有する雌のＳＣＩＤベージュＮＣＩ－Ｈ３５８マウス（ｎ＝８／群）を、平均腫
瘍体積範囲が２６１ｍｍ３であった腫瘍細胞接種の１４日後に３つの群に無作為に分けた
。
動物には、治療のクール中、１０ｍｌ／ｋｇ（動物体重）の投薬体積において、連続す
る１４日間、３０ｍｇ／ｋｇ又は２００ｍｇ／ｋｇ（毎日）で経口用量のビヒクル、式（
Ｉ）の化合物を投与した。腫瘍体積は、デジタルノギスによって週３回測定し、治療のク
ールを通してすべての動物の体重を記録した（図２）。わずかな体重減少が３０ｍｇ／ｋ
ｇ（４％体重減少）及び２００ｍｇ／ｋｇ（６％体重減少）治療群において認められた。
ＰＴＸモデルＨＬＵＸ１１５６－ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）変異ＮＳＣＬＣ：
雌のヌードマウス腫瘍を有する患者由来の第１の肺癌異種移植ＨＬＵＸ１１５６（ｎ＝
６／群）を、平均腫瘍体積範囲が２６２ｍｍ３である２つの群に無作為に分けた。異種移
植片移植後第３８日目に治療を開始した。動物には、治療のクール中、１０ｍｌ／ｋｇ（
動物体重）の投薬体積において、連続する１４日間、１００ｍｇ／ｋｇ（毎日）で経口用
量のビヒクル又は式（Ｉ）の化合物を投与した。腫瘍体積は、デジタルノギスによって週
２回測定し、治療のクールを通してすべての動物の体重を記録した（図３）。治療は、有
意な体重減少がないことによって判断される通り、良好な耐容性を示した。
Ｈ７２７モデル－ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｖ）変異ＮＳＣＬＣ：
腫瘍を有するＦｏｘｎ１雌のヌードマウスＮＣＩ－Ｈ７２７（ｎ＝８／群）を、平均腫
瘍体積範囲が２７５ｍｍ３である２つの群に無作為に分けた。異種移植片移植後第２１日
目に治療を開始した。動物には、治療のクール中、１０ｍｌ／ｋｇ（動物体重）の投薬体
積において、連続する１４日間、１００ｍｇ／ｋｇ（毎日）で経口用量のビヒクル又は式
（Ｉ）の化合物を投与した。腫瘍体積は、デジタルノギスによって週３回測定し、治療の
クールを通してすべての動物の体重を記録した（図４）。わずかな体重減少が１００ｍｇ
／ｋｇ（４．５％体重減少）治療群において認められた。
抗腫瘍活性は、ビヒクル治療した群における腫瘍体積に対する治療群における腫瘍体積
の割合（％ Ｔ／Ｃ）又は開始体積と比較した腫瘍退縮の割合（退縮（％））を評価する
ことによって決定した。インビボで、式（Ｉ）の化合物での治療は、ＮＳＣＬＣ由来のＣ
ａｌｕ－６（ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ）及びＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）を含む
いくつかのＫＲＡＳ変異モデルにおいて腫瘍退縮をもたらした。すべての場合において、
抗腫瘍効果は、用量依存性であった。Ｃａｌｕ－６モデルは、式（Ｉ）の化合物に対して
感受性であり、マウスにおいて５０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ １日２回（ＢＩＤ
）、並びに１００及び２００ｍｇ／ｋｇ １日１回（ＱＤ）、並びに３００ｍｇ／ｋｇ
１日おきに１回（Ｑ２Ｄ）の用量で腫瘍退縮が観察された。退縮は、２００ｍｇ／ｋｇ
ＱＤ用量において第２のヒトＮＳＣＬＣモデル、ＮＣＩ－Ｈ３５８でも実現した。さらに
、Ｃａｌｕ－６異種移植における用量分割効力研究からのデータは、ＱＤ投与される及び
１日２回（ＢＩＤ）分割される式（Ｉ）の化合物が、様々な投薬レベルにわたって同様の
レベルの抗腫瘍活性を示すことを実証した。これらの結果は、診療所におけるＱＤ又はＢ
ＩＤ投与レジメンの審査を促進する。
まとめると、良好な耐容性を示す用量の式（Ｉ）の化合物について観察されるインビト
ロ及びインビボのＭＡＰＫ経路抑制及び抗増殖活性は、式（Ｉ）の化合物が、ＭＡＰＫ経
路における活性化損傷を内在する腫瘍を有する患者において抗腫瘍活性を有する可能性が
あり、したがって特に単剤として又はＭＡＰＫ経路の別のステップに影響を与える阻害剤
などの第２の薬剤と組み合わせて、ＫＲＡＳ変異を内在するＮＳＣＬＣ患者の治療のため
に有用であり得ることを示唆する。式（Ｉ）の化合物は、卵巣癌、膵癌及びメラノーマを
含めた、ＭＡＰＫ経路、例えばＲＡＳ又はＲＡＦにおける、機能獲得型変異を発現する様
々な他の癌に対する単剤としての活性を有することが示されている。
実施例２：式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとの組み合わせの細胞成長に対する相乗効果
ＮＲＡＳ変異メラノーマ、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ変異ＰＤＡＣ及びＫＲＡ
Ｓ変異ＣＲＣにおける増殖及びシグナル伝達に対する、式（Ｉ）の化合物とＭＥＫ１／２
阻害剤トラメチニブとを組み合わせることの効果を次の通りに試験した。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）発光細胞生存アッセイキット（Ｐ
ｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）は、細胞の溶解後にウェル内に存在する
ＡＴＰの量を測定する。溶解時に放出されるＡＴＰがルシフェラーゼ及びその基質ルシフ
ェリンを含む酵素反応において測定される。発せられる光の量は、ＡＴＰの量に比例し、
これは、さらにウェル内の生細胞の数に比例する。このアッセイを使用して、薬物処理後
の生存細胞の割合が決定される。
ＮＲＡＳ変異メラノーマ細胞株及びＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ細胞株を適切な培地内に維
持した。
Figure 0007520189000019
ＮＲＡＳ変異メラノーマ系統について、０．００２～１０μＭの範囲の式（Ｉ）の化合
物濃度と、１．５２Ｅ－４～１μＭの範囲のトラメチニブ濃度とを使用して、全グリッド
行列において組み合わせを評価した。ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ系統について、０．０１４
～１０μＭの範囲の式（Ｉ）の化合物濃度と、０．００４～２．７μＭの範囲のトラメチ
ニブ濃度とを使用して、全グリッド行列において又はチェッカー盤型の行列において組み
合わせを評価した。特定の細胞株において組み合わせが相乗的であるかどうかを、相乗作
用スコア（ＳＳ）と、５０パーセント阻害（ＣＩ５０）効果の大きさでの組み合わせ指数
（ＣＩ）とを使用して決定した（Ｌｅｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。各細胞株につ
いてのこれらの値の概要を下の表に示す。
Figure 0007520189000020
この研究を、ＫＲＡＳ変異ＰＤＡＣ及びＣＲＣモデルを使用して繰り返し、以下の結果
を得た。
Figure 0007520189000021
スコア／値の解釈のための一般的ガイドラインを下の表に提供する。
Figure 0007520189000022
上記の表から示される通り、式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとは、ＫＲＡＳ及びＮＲ
ＡＳ変異細胞株における細胞成長に対する相乗効果を有する。式（Ｉ）の化合物とトラメ
チニブとを組み合わせることは、１つを除くすべての試験された細胞株において中程度乃
至強度に相乗的であった。非相乗作用／相加的が認められた１つのＮＳＣＬＣ細胞株、Ｎ
ＣＩ－Ｈ２０３０では、式（Ｉ）の化合物又はトラメチニブのいずれか一方に対する単剤
反応が観察されないことは、このモデルがＭＡＰＫ依存性ではないという事実に起因する
可能性が非常に高い。
式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとを組み合わせることは、試験されたすべてのＮＲＡ
Ｓ変異メラノーマ細胞、ＫＲＡＳ変異ＰＤＡＣ、ＫＲＡＳ変異ＣＲＣ系統において中程度
乃至強度に相乗的であった。式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとを組み合わせることは、
試験された１５種のＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ細胞株の１４種において中程度乃至強度に相
乗的であった。
試験されたＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ系統のうちで最も強力な相乗作用を示したＮＣＩ－
Ｈ２１２２の例では、Ｌｏｅｗｅ超過グリッドは、Ｌｏｅｗｅ用量相加的モデルと、低用
量の式（Ｉ）の化合物及びトラメチニブ（０．０４１～０．３７μＭ 式（Ｉ）の化合物
及び０．１１μＭ トラメチニブ）で観察される値との間の＞４０％の差を呈する。実際
、単剤の式（Ｉ）の化合物は、これらの低用量では、１μＭ用量未満の最大阻害値＜３０
％でほとんど又はまったく活性を有しないが、同じ式（Ｉ）の化合物の用量でのトラメチ
ニブとの組み合わせは、有意な相乗作用（＞４０％のＬｏｅｗｅ超過）を有する。
試験されたすべてのＮＲＡＳメラノーマ細胞株のうちで最も強力な相乗作用を有してい
たＳＫ－ＭＥＬ－２では、いずれも低用量のトラメチニブと式（Ｉ））の化合物（０．０
０２～０．３７１μＭ 式（Ｉ）の化合物と０．０００１５２～０．００１μＭのトラメ
チニブ）で有意な相乗作用が存在する。２つの最も低い用量のトラメチニブ（０．０００
１５２～０．０００４５７μＭのトラメチニブ）では、０．０１４～０．１２４μＭの範
囲の式（Ｉ）の化合物用量との強力な相乗作用が存在し、単剤活性がほとんど又は全く認
められない濃度での抗増殖効果がもたらされる。
式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとは、ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳ変異細胞株における薬力学
的バイオマーカーを阻害する
式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとを組み合わせることの相乗的抗増殖効果の原因とな
る機構を探るために、この組み合わせのＭＡＰＫシグナル伝達に対する効果を、ウエスタ
ンブロット分析を介して調べた。細胞を単剤及び式（Ｉ）の化合物（３００ｎＭ）とトラ
メチニブ（３ｎＭ）との組み合わせ投与で、４又は２４時間処理した。組み合わせ投与に
対するさらなる比較として、細胞をまた１０倍高い単剤用量の式（Ｉ）の化合物及びトラ
メチニブについてそれぞれ３０００ｎＭ及び３０ｎＭで処理した。
試験されたＮＲＡＳ変異メラノーマ（ＩＰＣ－２９８及びＭＭ４１５）細胞株とＫＲＡ
Ｓ変異ＮＳＣＬＣ（ＮＣＩ－Ｈ２３及びＮＣＩ－Ｈ３５８）細胞株との両方において、式
（Ｉ）の化合物とトラメチニブとの組み合わせでの細胞の処理は、組み合わせにおけるｐ
ＭＥＫ１／２及びｐＥＲＫ１／２レベルのいずれかの単剤処理よりも強力な抑制によって
判断される通り、経路を抑制する点でいずれかの単剤単独よりも優れていた。さらに、低
用量の組み合わせによってもたらされる抑制は、１０倍高いレベルの式（Ｉ）の化合物で
得ることができるものよりも優れており、より高いトラメチニブレベルで観察されるのと
、やや低いが同様の頑強性であった。このように、式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとの
組み合わせ治療は、ＭＡＰＫシグナル伝達の高度に相乗的な抑制をもたらした。
実施例３：式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとの組み合わせのインビボ抗腫瘍活性。
下に記載する通り、式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとの組み合わせ治療は、ヒトＫＲ
ＡＳ変異ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、ＰＤＡＣ及びＮＲＡＳ変異メラノーマ異種移植モデルにお
いて、いずれかの単剤と比較して腫瘍反応の深さ及び持続性の向上をもたらすことが判明
した。したがって、式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとの組み合わせ活性は、その癌が、
活性化されたＭＡＰＫ経路を内在する患者において、より大きくより持続的な反応を達成
する可能性が高いであろう。
ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ癌モデルにおける式（Ｉ）の化合物とＭＥＫ阻害剤との組み合わ
せの抗腫瘍活性
ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣモデルのＣａｌｕ－６ ＮＳＣＬＣ腫瘍における式（Ｉ）の化
合物とＭＥＫ阻害剤との組み合わせの抗腫瘍活性を雌のヌードマウスにおいて確立した。
腫瘍がおよそ２５０ｍｍ３に到達したら、マウスを腫瘍体積に従って無作為に治療群（ｎ
＝７）に分けた。異種移植片移植後第１０日目に治療を開始した。抗腫瘍活性は、腫瘍細
胞移植後第２７日；治療開始後１７日目に決定した。
試験薬剤は、治療のクール中、１０ｍｌ／ｋｇ（動物体重）の投薬体積において、図５
及び６に示された用量レベルで１日１回（ｑｄ）又は１日おきに１回（ｑ２ｄ）経口的に
投与した。単剤は、２８日間投与し、式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとの組み合わせは
、５６日間投与した。腫瘍体積は、デジタルノギスによって週２回測定し、治療のクール
全体を通してすべての動物の体重を記録した。
抗腫瘍活性、腫瘍体積の変化の平均、体重の変化（パーセント）の平均及び治療開始の
１７日後（移植の２７日後）の生存を下の表に報告する。
Figure 0007520189000023
投薬の１７日後、３０ｍｇ／ｋｇ ｑｄで投与した式（Ｉ）の化合物は、２６％ Ｔ／
Ｃを達成したのに対して、０．３ｍｇ／ｋｇ ｑｄ又は０．３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｄで投与
したトラメチニブは、それぞれ３６％ Ｔ／Ｃ及び５３％ Ｔ／Ｃを達成した。投薬の１
７日後、３０ｍｇ／ｋｇ ｑｄで投与される式（Ｉ）の化合物を、０．３ｍｇ／ｋｇ ｑ
ｄ又は０．３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｄで投与されるトラメチニブと組み合わせることは、それ
ぞれ４１％及び１３％退縮を達成した（図５）。
群間の腫瘍無増悪期間を量的に評価するために、腫瘍の体積が７００ｍｍ３という任意
のカットオフを超えた日を記録した。やはり、式（Ｉ）の化合物といずれかの用量のトラ
メチニブとの組み合わせは、単剤と比較した場合、増大した統計的に有意な抗腫瘍活性を
達成した。単剤として式（Ｉ）の化合物及びトラメチニブを投与したマウスにおける腫瘍
が治療中に進行したのに対し、式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとの組み合わせは、共に
単剤療法よりも長く腫瘍退縮を維持し － 単剤と比較した場合、投薬の２８日後（腫瘍
移植の３８日後）、有意な抗腫瘍活性を有していた。
すべての治療群はまた、研究期間中の体重減少が最小限であり、良好な耐容性を示した
。式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとの組み合わせはまた、反応の深さの増大に加えて反
応の持続性の増大をもたらした（下の表及び図６）。
Figure 0007520189000024
ＫＲＡＳ変異大腸癌モデルにおける式（Ｉ）の化合物とＭＥＫ阻害剤との組み合わせの抗
腫瘍活性
ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ）大腸癌（ＣＲＣ）腫瘍を雌のヌードマウスにおい
て確立した。腫瘍がおよそ２３０ｍｍ３に到達したら、マウスを腫瘍体積に従って無作為
に治療群（ｎ＝６）に分けた。異種移植片移植後第１４日目に治療を開始した。抗腫瘍活
性は、腫瘍細胞移植後第３１日目（ビヒクル治療したマウスの最終日）に決定した。
試験薬剤は、治療のクール中、１０ｍｌ／ｋｇ（動物体重）の投薬体積において、図１
６（Ａ）に示された用量レベルで１日１回（ｑｄ）又は１日おきに１回（ｑ２ｄ）経口的
に投与した。腫瘍体積は、デジタルノギスによって週２回測定し、治療のクール全体を通
してすべての動物の体重を記録した。投薬の１７日後、１００ｍｇ／ｋｇ ｑｄで投与し
た式（Ｉ）の化合物は、３０％ Ｔ／Ｃを達成したのに対して、０．３ｍｇ／ｋｇ ｑｄ
で投与したトラメチニブは、４４％ Ｔ／Ｃを達成した。投薬の１７日後、１００ｍｇ／
ｋｇ ｑｄで投与される式（Ｉ）の化合物を、０．３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｄで投与されるト
ラメチニブと組み合わせることは、２６％退縮を達成した（図１６）。腫瘍移植後の第２
４日目に１匹のマウスを体重減少の増大により屠殺した。第３１日、ビヒクル治療の最終
日に、式（Ｉ）の化合物で治療したマウスは、４％の合わせた体重減少を有し；トラメチ
ニブで治療したマウスは、３．５％の体重減少を呈し、式（Ｉ）の化合物とトラメチニブ
との組み合わせで治療したマウスは、９％の体重減少を示した。
ＰＤＡＣ癌モデルにおける式（Ｉ）の化合物とＭＥＫ阻害剤との組み合わせの抗腫瘍活性
患者由来の２０４３ ＰＤＡＣ（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）腫瘍を雌のヌードマウスにおいて
確立した。腫瘍がおよそ２３０ｍｍ３に到達したら、マウスを腫瘍体積に従って無作為に
治療群（ｎ＝６）に分けた。異種移植片移植後第５２日目に治療を開始した。抗腫瘍活性
は、腫瘍細胞移植後第７３日目に決定した。
試験薬剤は、治療のクール中、１０ｍｌ／ｋｇ（動物体重）の投薬体積において、図１
７Ａに示された用量レベルで１日１回（ｑｄ）又は１日おきに１回（ｑ２ｄ）経口的に投
与した。腫瘍体積は、デジタルノギスによって週２回測定し、治療のクール全体を通して
すべての動物の体重を記録した。投薬の２１日後、１００ｍｇ／ｋｇ ｑｄで投与した式
（Ｉ）の化合物は、５５％ Ｔ／Ｃを達成したのに対して、０．３ｍｇ／ｋｇ ｑｄで投
与したトラメチニブは、３２％ Ｔ／Ｃを達成した。投薬の２１日後、１００ｍｇ／ｋｇ
ｑｄで投与される式（Ｉ）の化合物を、０．３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｄで投与されるトラメ
チニブと組み合わせることは、３５％退縮を達成した（図１７）。腫瘍移植後の第６６日
目に１匹のマウスを体重減少の増大により屠殺した。第７３日、組み合わせ治療の最終日
に、式Ｉの化合物で治療したマウスは、０．６％の合わせた体重減少を有し；トラメンチ
ニブで治療したマウスは、０．３％の体重減少を呈し、式Ｉの化合物とトラメチニブとの
組み合わせで治療したマウスは、９．６％の体重減少を示した。
メラノーマ癌モデルにおける式（Ｉ）の化合物とＭＥＫ阻害剤との組み合わせの抗腫瘍活
性
いくつかのヒトＮＲＡＳ変異メラノーマ異種移植片における式（Ｉ）の化合物とＭＥＫ
阻害剤との組み合わせの抗腫瘍活性を次の通りに研究した。
（ｉ）ＳＫＭＥＬ３０メラノーマモデル
ＳＫＭＥＬ３０（ＮＲＡＳＱ６１Ｋ）メラノーマ腫瘍を雌のヌードマウスにおいて確立
した。治療は、１０ｍＬ／ｋｇの用量体積で施した。腫瘍移植後第１２日目、平均腫瘍体
積が１９０ｍｍ３になったとき、マウスを無作為に治療群（ｎ＝９）に分けた。抗腫瘍活
性は、腫瘍細胞移植後第３４日；治療の開始の２２日後に決定した。
試験薬剤は、治療のクール中、１０ｍｌ／ｋｇ（動物体重）の投薬体積において、図１
８に示された用量レベルで１日１回（ｑｄ）又は１日２回（ｂｉｄ）経口的に投与した。
腫瘍体積は、デジタルノギスによって週２回測定し、治療のクール全体を通してすべての
動物の体重を記録した。第３４日、ビヒクル治療した群が研究される最終日に、式（Ｉ）
の化合物の治療は、５％腫瘍退縮をもたらしたのに対して、０．３ｍｇ／ｋｇ ｑｄのト
ラメチニブは、８％ Ｔ／Ｃをもたらした。式（Ｉ）の化合物と、０．１５ｍｇ／ｋｇ
ｑｄでのトラメチニブとの組み合わせは、ビヒクル治療した群と比較した場合、４８％腫
瘍退縮という抗腫瘍活性のさらなる増大をもたらした（図１８）。すべての治療群は、研
究期間中の体重減少が最小限であり、良好な耐容性を示した。単剤群は、研究期間中、継
続的に投与され；式Ｉの化合物とトラメチニブの組み合わせ群において、トラメチニブの
みの短い休薬日（第２８日から第３１日）が与えられ、その後、研究の最後まで完全な組
み合わせを再び続けた。
（ｉｉ）ＮＲＡＳ変異メラノーマモデル２０６６７
患者由来の「２０６６７」（ＮＲＡＳＱ６１Ｒ）メラノーマ腫瘍を雌のヌードマウスに
おいて確立した。腫瘍がおよそ３００ｍｍ３に到達したら、マウスを腫瘍体積に従って無
作為に治療群（ｎ＝７）に分けた。異種移植片移植後第１７日目に治療を開始した。単剤
の抗腫瘍活性は、腫瘍細胞移植後第３４日目に決定したのに対して、式（Ｉ）の化合物と
トラメチニブとの組み合わせの抗腫瘍活性は、腫瘍細胞移植後第４８日目に決定した。
試験薬剤は、治療のクール中、１０ｍｌ／ｋｇ（動物体重）の投薬体積において、図１
９に示された用量レベルで１日１回（ｑｄ）又は１日２回（ｂｉｄ）経口的に投与した。
腫瘍体積は、デジタルノギスによって週２回測定し、治療のクール全体を通してすべての
動物の体重を記録した。投薬の１７日後、１００ｍｇ／ｋｇ ｑｄで投与した式（Ｉ）の
化合物は、８７％ Ｔ／Ｃを達成したのに対して、０．３ｍｇ／ｋｇ ｑｄで投与したト
ラメチニブは、８２％ Ｔ／Ｃを達成した。投薬の３１日後、５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄで
投与される式（Ｉ）の化合物を、０．３ｍｇ／ｋｇ ｑｄで投与されるトラメチニブと組
み合わせることは、６８％退縮を達成した（図１９）。すべての治療群は、研究期間中の
体重減少が最小限であり、良好な耐容性を示した。
（ｉｉｉ）ＮＲＡＳ変異メラノーマモデル２１１２４
患者由来の「２１１２４」（ＮＲＡＳＱ６１Ｈ）メラノーマ腫瘍を雌のヌードマウスに
おいて確立した。腫瘍がおよそ３００ｍｍ３に到達したら、マウスを腫瘍体積に従って無
作為に治療群（ｎ＝５）に分けた。異種移植片移植後第４５日目に治療を開始した。抗腫
瘍活性は、腫瘍細胞移植後第６６日目に決定した。
試験薬剤は、治療のクール中、１０ｍｌ／ｋｇ（動物体重）の投薬体積において、図２
０に示された用量レベルで１日１回（ｑｄ）又は１日２回（ｂｉｄ）経口的に投与した。
腫瘍体積は、デジタルノギスによって週２回測定し、治療のクール全体を通してすべての
動物の体重を記録した。投薬の１７日後、１００ｍｇ／ｋｇ ｑｄで投与した式（Ｉ）の
化合物は、１０％ Ｔ／Ｃを達成したのに対して、０．３ｍｇ／ｋｇ ｑｄで投与したト
ラメチニブは、５４％ Ｔ／Ｃを達成した。投薬の２１日後、５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄで
投与される式（Ｉ）の化合物を、０．０３７５ｍｇ／ｋｇ ｑｄで投与されるトラメチニ
ブと組み合わせることは、４０％退縮を達成した（図２０）。すべての治療群は、研究期
間中の体重減少がなく、良好な耐容性を示した。）
（ｉｖ）ＮＲＡＳ変異メラノーマモデル「２０８６４」
患者由来の「２１１２４」（ＮＲＡＳＱ６１Ｈ）メラノーマ腫瘍を雌のヌードマウスに
おいて確立した。腫瘍がおよそ３００ｍｍ３に到達したら、マウスを腫瘍体積に従って無
作為に治療群（ｎ＝５）に分けた。異種移植片移植後第１９日目に治療を開始した。単剤
の抗腫瘍活性は、腫瘍細胞移植後第３３日目に決定したのに対して、式（Ｉ）の化合物と
トラメチニブとの組み合わせの抗腫瘍活性は、腫瘍細胞移植後第５５日目に決定した。
試験薬剤は、治療のクール中、１０ｍｌ／ｋｇ（動物体重）の投薬体積において、図２
１に示された用量レベルで１日１回（ｑｄ）又は１日２回（ｂｉｄ）経口的に投与した。
腫瘍体積は、デジタルノギスによって週２回測定し、治療のクール全体を通してすべての
動物の体重を記録した。投薬の１４日後、５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄで投与した式（Ｉ）の
化合物は、３０％ Ｔ／Ｃを達成したのに対して、０．３ｍｇ／ｋｇ ｑｄで投与したト
ラメチニブは、８４％ Ｔ／Ｃを達成した。投薬の３６日後、５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄで
投与される式（Ｉ）の化合物を、０．０３７５ｍｇ／ｋｇ ｑｄで投与されるトラメチニ
ブと組み合わせることは、１２％退縮を達成した（図２１）。第３３日目に組み合わせ群
の２匹のマウスを薬力学的研究のために屠殺した。残りの研究について、ｎ＝３で効力が
続けられた。すべての治療群は、研究期間中の体重減少が最小限であり、良好な耐容性を
示した。
まとめると、データは、式（Ｉ）の化合物とトラメチニブとの組み合わせ治療が、ＭＡ
ＰＫ経路における機能獲得型変異に起因する活性化されたＭＡＰＫ経路を有する患者にお
ける、より大きく且つより持続的な反応を達成できることを示唆する。試験された組み合
わせ投与のいくつかは、わずかな体重減少（最大１０％）を示したが、試験された組み合
わせ投与の大部分は、最小限の体重減少によって判断される通り、良好な耐容性を示した
。
実施例３：ＭＡＰＫ経路変化を内在する進行した固形腫瘍を有する成人の患者における単
独及びトラメチニブと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の第Ｉ相試験
この試験における単剤としての式（Ｉ）の化合物の推奨される開始用量及びレジメンは
、前臨床試験における前臨床安全性、忍容性データ、薬物動態（ＰＫ）及び／又は薬力学
的（ＰＤ）データ並びに不活性な用量を受ける可能性がある患者の数を制限しながら、潜
在的に毒性の薬物レベルへの曝露を最小限にするための予備的なヒトの効果的な用量範囲
予測に基づき、経口的に１００ｍｇ １日１回（ＱＤ）である。
１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇの開始用量が想定さ
れ；２５０ｍｇ １日１回（ＱＤ）という開始用量を示す暫定的なデータが固形腫瘍に対
して有効であり得る。投薬の最大限の汎用性のために、式（Ｉ）の化合物は、経口投与の
ための５０ｍｇ及び／又は１００ｍｇ錠剤として調製することができる。前臨床試験では
、ＱＤレジメンが効果的であり且つ耐容性を示すことが実証されている。Ｃａｌｕ６異種
移植では、ＱＤ又は分割される１日２回（ＢＩＤ）レジメンを用いて同様のレベルの効力
が得られ、これは、効力が全体の曝露に関連することを示唆している。予測されるヒトＰ
Ｋ及び予測される半減期（約９ｈ）も、効果的な曝露がＱＤ投薬で達成できることを示唆
する。
ＭＥＫ阻害剤、例えばトラメチニブと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の用量漸増を、式
（Ｉ）の化合物が単剤と識別される投薬レジメンから開始することとなる。式（Ｉ）の化
合物の開始用量は、単剤用量よりも低い可能性がある。このように、この用量の選択は、
優れた効力を提供するには低すぎる用量を受ける可能性がある患者の数を制限しながら、
潜在的に毒性の薬物レベルへの曝露を最小限にするべきである。ＭＥＫ阻害剤、例えばト
ラメチニブは、単剤の推奨される投薬量である２ｍｇの一定用量で投与されることとなる
。
用量拡大パートでは、組み合わせアームの患者は、用量漸増データに基づく、その薬物
組み合わせについて推奨される用量及びレジメンで治療されることとなる。
組み合わせ研究では、１日用量の４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物（ＱＤ）と、１日用量
の１ｍｇのトラメチニブ又は１日用量の４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物と、１日用量の２
ｍｇトラメチニブとが想定される。１日用量の式（Ｉ）の化合物は、１日１回投与される
１日用量のトラメチニブに対して優先的に１日２回投与することができる。他の用量、例
えば下の表中の用量も投与することができる。
Figure 0007520189000025
さらに、効果的な投薬量は、ＭＡＰキナーゼ経路阻害を示すバイオマーカーをモニタリ
ングすることによって決定することができる。具体的には、ＤＵＳＰ６（二重特異性ホス
ファターゼ６）は、この経路の公知のバイオマーカーであり、ＤＵＳＰ６のインビボレベ
ルは、式（Ｉ）の化合物の効果的な血漿中濃度を伴う式（Ｉ）の化合物の投薬量を受ける
対象において下がることが示されている。したがって、ＤＵＳＰ６は、単剤としてか又は
ＭＥＫ阻害剤と組み合わせてかにかかわらず、式（Ｉ）の化合物で治療される対象におけ
る薬力学的バイオマーカーとして使用することができる。
実施例４：Ｎ－（２－メチル－５’－モルホリノ－６’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－４－イル）オキシ）－［３，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（トリフルオロ
メチル）ベンズアミド
式（ＩＩ）の化合物は、次の構造のモルホリン置換ビアリール化合物である。
Figure 0007520189000026
式（ＩＩ）の化合物は、Ｂ－Ｒａｆ及びＣ－Ｒａｆの阻害剤である。この化合物は、開
示されており、その調製は、ＰＣＴ特許出願国際公開第２０１４／１５１６１６号パンフ
レット中の実施例１３１に記載されている。
実施例４Ａ
式（ＩＩ）の化合物は、変異型及び野生型Ｂ－ＲａｆとＣ－Ｒａｆとの両方のＩＩ型の
阻害剤である。
Figure 0007520189000027
実施例４Ｂ
式（ＩＩ）の化合物は、次の表に示す通りの、ＭＡＰＫ経路における変異を発現する多
数のヒト癌細胞株に対する活性を呈する。活性は、ＢＲＡＦ又はＲＡＳにおける少なくと
も１つの変異を内在する細胞株に対して特に強力である。
Figure 0007520189000028
実施例４Ｃ
ＢＲＡＦＶ６００、ＮＲＡＳ又はＫＲＡＳ変異を内在する細胞株における式（ＩＩ）の
化合物及びダブラフェニブの活性を比較した（図７）。Ａ３７５細胞では、ダブラフェニ
ブと式（ＩＩ）の化合物との両方は、それぞれ０．０５及び０．５μＭでほぼ完全にＭＥ
Ｋ及びＥＲＫリン酸化を阻害した。対照的に、ＮＲＡＳ又はＫＲＡＳ変異を内在する３つ
の細胞株では、０．０５及び０．５μＭでのダブラフェニブ処理は、ＭＥＫ及びＥＲＫリ
ン酸化の増大をもたらし、５μＭのみ控えめな阻害を示した。比較すると、式（ＩＩ）の
化合物は、３つすべてのＲＡＳ変異モデルにおいて、明らかな経路活性化を伴わずに、Ｍ
ＥＫ及びＥＲＫリン酸化の用量依存性阻害（ＩＰＣ－２９８及びＨＣＴ１１６におけるｐ
ＭＥＫの最小限の活性化）を示した（図７）。式（ＩＩ）の化合物が経路シグナル伝達を
阻害する能力は、様々なＲＡＳ変異を内在する細胞及びＢＲＡＦ Ｖ６００変異を有する
ものにおいて比較可能であり、０．５μＭでｐＭＥＫ及びｐＥＲＫのほぼ完全な阻害に到
達した。
これらの細胞株における式（ＩＩ）の化合物及びダブラフェニブの抗増殖活性も調べた
（図８）。シグナル伝達データと一致して、ダブラフェニブは、ＢＲＡＦＶ６００ＥＡ３
７５細胞において最も強力な抗増殖活性（ＩＣ５０＝０．００３μＭ）、ＮＲＡＳｍｕｔ
ＩＰＣ－２９８細胞においておよそ１００×弱い（ＩＣ５０＝０．２７μＭ）、また２つ
のＫＲＡＳｍｕｔ細胞株（Ｃａｌｕ－６ ＩＣ５０＝２３μＭ、ＨＣＴ１１６ ＩＣ５０
＝１７μＭ）において非常にわずかな活性を示した。対照的に、式（ＩＩ）の化合物は、
ＢＲＡＦｍｕｔモデルと比較して、ＲＡＳｍｕｔモデルにおいてより小さいＩＣ５０用量
変化を示し、試験されたすべての細胞株において用量依存性の成長阻害を呈し、ＩＣ５０
値は、Ａ３７５、ＩＰＣ－２９８、Ｃａｌｕ－６及びＨＣＴ１１６においてそれぞれ０．
１３μＭ、０．０７μＭ、１．４μＭ及び０．９８μＭであった。
式（Ｉ）の化合物を用いる同様の実験は、式（Ｉ）の化合物が同様の結果をもたらすこ
とも実証した（下の表を参照されたい）。
Figure 0007520189000029
これらのデータは、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物がＲＡＦ単量体阻害剤の
クラスと異なる阻害の様式を呈することを実証する。ＲＡＦ単量体と二量体とを両方とも
阻害するその活性は、これがＲＡＳ変異腫瘍において有効である可能性が低いダブラフェ
ニブとは対照的に、ＢＲＡＦ又はＲＡＳ変異を内在する腫瘍を治療するのに有効であるは
ずであることを示唆している。
実施例４Ｄ
式（ＩＩ）の化合物の抗増殖活性を、遺伝的に特徴付けられたヒト癌細胞株モデルの広
いパネルにおいて分析した。ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ若しくはＮＲＡＳにおける変異を有する
３５７種の細胞株又はＢＲＡＦとＲＡＳとの両方についての野生型において、式（ＩＩ）
の化合物の活性をダブラフェニブの活性と比較した（図９）。各データ点は、３日の処理
の後の細胞株における阻害剤ＩＣ５０値を表す。５μＭという阻害剤ＩＣ５０をカットオ
フとして使用して、感受性（ＩＣ５０＜５μＭ）及び非感受性（ＩＣ５０＞５μＭ）系統
の数を式（ＩＩ）の化合物及びダブラフェニブについて各遺伝的グループ内に示した。例
えば、式（ＩＩ）の化合物は、同時に存在するＫＲＡＳ変異の有無にかかわらず、非Ｖ６
００変異を内在する癌細胞株（卵巣癌細胞株Ｈｅｙ－Ａ８（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ＢＲＡＦ
Ｇ４６４Ｅ、ＩＣ５０＝０．６３μＭ）、乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（ＫＲＡＳＧ
１３Ｄ／ＢＲＡＦＧ４６４Ｖ、ＩＣ５０＝３．４μＭ）及び肺癌細胞株ＮＣＩ－Ｈ１６６
６（ＢＲＡＦＧ４６６Ｖ、ＩＣ５０＝３．９７μＭ）が含まれる）において抗増殖活性を
示す。比較すると、ＢＲＡＦ単量体阻害剤ダブラフェニブは、３つすべての細胞株モデル
においてＩＣ５０＞３０μＭを有していた。データをフィッシャーの直接確率検定を用い
て解析して、変異群における阻害剤処理に対する細胞株の感受性が野生型細胞株と比較し
た場合に有意に増大したかどうかを評価した。式（ＩＩ）の化合物について、Ｂ－Ｒａｆ
、ＫＲＡＳ又はＮ－Ｒａｓ変異を内在する細胞株は、野生型であるものと比較すると、有
意に増大した感受性を呈し、ｐ値は、それぞれ３．０９×１０－１７、１．１９×１０－
４及び１．２６×１０－６であった。オッズ比は、それぞれ２８．９、４．６及び１０．
６である。比較すると、ダブラフェニブに対するより高い感受性は、ＫＲＡＳ又はＮ－Ｒ
ａｓ変異を伴わずにＢ－Ｒａｆ変異を内在する細胞株においてのみ有意であり、ｐ値は、
それぞれ１．９×１０－１５、０．１１及び０．２５であった。
実施例５：ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣモデルにおける式（ＩＩ）の化合物の抗腫瘍活性
式（ＩＩ）の化合物のシグナル伝達阻害と抗腫瘍効力との両方をＫＲＡＳ変異Ｃａｌｕ
－６モデルにおいてインビボで調べた。Ｃａｌｕ－６腫瘍異種移植片は、５０％ Ｍａｔ
ｒｉｇｅｌ（商標）に入れた細胞を雌のヌードマウス（６～８週齢）の右側腹部の皮下に
移植することによってもたらした。腫瘍を有するマウスを治療群に無作為に分け、広い用
量範囲（１０～２００ｍｇ／ｋｇ）にわたる式（ＩＩ）の化合物の単一の経口投与で治療
した。次いで、腫瘍組織を、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）プラッ
トフォーム又は定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）によるＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡを使用するリン酸
化及び総ＭＥＫ１／２のレベルまで投与後の複数の時点で収集した。図１０に示す通り、
式（ＩＩ）の化合物での治療は、程度と期間との両方において用量依存性の方式でＭＥＫ
リン酸化の阻害をもたらした。式（ＩＩ）の化合物は、１００ｍｇ／ｋｇと２００ｍｇ／
ｋｇとの両方において、リン酸化されたＭＥＫ（ｐＭＥＫ）を５０％超まで１６時間より
も長く抑制することができた。続いて、同じ腫瘍異種移植モデルにおいて式（ＩＩ）の化
合物の抗腫瘍効力を評価した（図１１）。腫瘍を有する動物に１０、３０、１００又は２
００ｍｇ／ｋｇで１９日間、毎日（ｑｄ）、経口的に投与されるビヒクル、式（ＩＩ）の
化合物を投与した。抗腫瘍活性は、ビヒクル治療した群における腫瘍体積に対する治療群
における腫瘍体積の割合（％ Ｔ／Ｃ）又は開始体積と比較した腫瘍退縮の割合（退縮（
％））を評価することによって決定した。腫瘍体積及び体重は、無作為化の時点で、また
研究期間中に週２回収集した。腫瘍体積は、ノギスでの測定によって求め、変形楕円体式
（ここで、腫瘍体積（ＴＶ）（ｍｍ３）＝［（（ｌ×ｗ２）×３．１４１５９））／６］
であり、式中、ｌは、腫瘍の最も長い軸であり、ｗは、ｌに対して垂直である）を使用し
て計算した。ｐＭＥＫ阻害と一致して、式（ＩＩ）の化合物での治療は、３０ｍｇ／ｋｇ
から開始する、用量依存性の抗腫瘍活性をもたらした（図１１）。３０ｍｇ／ｋｇの式（
ＩＩ）の化合物での治療は、５２％ Ｔ／Ｃをもたらしたのに対して、１００ｍｇ／ｋｇ
及び２００ｍｇ／ｋｇでの治療は、２つのより高い用量レベルでのより持続的な経路阻害
と一致して、それぞれ４７％及び８８％の腫瘍退縮をもたらした。
式（ＩＩ）の化合物の抗腫瘍活性をさらに評価するために、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ
）を有する患者由来の２３人の患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルにおける式（ＩＩ）
の化合物の効力の大規模インビボスクリーンを実施した（図１２）。腫瘍反応は、式（Ｉ
Ｉ）の化合物治療での、最も良い腫瘍体積の変化の割合の平均のウォーターフォールプロ
ットとして与え、各腫瘍には、ＲＡＳ又はＢＲＡＦのその変異状態について注釈を付けた
。６０ｍｇ／ｋｇ又は２００ｍｇ／ｋｇ（▼）で毎日投与された式（ＩＩ）の化合物は、
ＮＳＣＬＣ ＰＤＸ腫瘍（ここで、Ｂ－Ｒａｆ、Ｎ－Ｒａｓ又はＫＲＡＳの変異を内在す
る腫瘍がより良い応答者の中から濃縮された）のサブセットにおいて腫瘍成長阻害をもた
らした。Ｂ－Ｒａｆ変異腫瘍の１つ、ＨＬＵＸ１３２３は、Ｒａｆ二量体化によって媒介
されるシグナル伝達を活性化することが示されているＤ５９４Ｎ変異を内在し、式（ＩＩ
）の化合物は、このモデルにおいて２６％の腫瘍収縮をもたらした。これらのデータは、
Ｒａｆ単量体又は二量体及び発癌性ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達を阻害することにおける
その選択的活性の結果としての、Ｒａｓ変異癌細胞とＢ－Ｒａｆ変異癌細胞との両方にお
ける式（ＩＩ）の化合物の抗癌効力をさらに裏付ける。
実施例６：式（ＩＩ）の化合物とＭＥＫ阻害剤との相乗効果
広い用量範囲にわたる、単剤としての又は２つを組み合わせて用いる式（ＩＩ）の化合
物又はトラメチニブでの治療後、ＨＰＡＦ－ＩＩ細胞（ＫＲＡＳ変異）の成長阻害を測定
した。アイソボログラム及び相乗作用スコアを作成して組み合わせ活性を評価した。図１
３に示す通り、トラメチニブと組み合わせた式（ＩＩ）の化合物は、１１．１のＬｏｅｗ
ｅ相乗作用スコアを伴い、ＨＰＡＦ－ＩＩ細胞成長を阻害することに対する相乗効果を有
していた。
いずれかの薬剤単独に対する、組み合わせ治療のシグナル伝達阻害に対する効果を評価
するために、ＨＰＡＦ－ＩＩ異種移植腫瘍を有するヌードマウスを１００ｍｇ／ｋｇの単
一用量の式（ＩＩ）の化合物、０．３ｍｇ／ｋｇのトラメチニブ又は組み合わせられた２
つの阻害剤で治療した。経路活性の測定値としてのＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルを、投与
後の複数の時点で収集された腫瘍試料において決定した。図１４に示す通り、式（ＩＩ）
の化合物の治療は、投与後４時間（ｈｒ）でビヒクル対照と比較してＤＵＳＰ６の８３％
阻害をもたらしたが、この阻害は、投与後１６及び２４ｈｒでのＤＵＳＰ６のレベルの増
大によって示される通り、持続的ではなかった。同様に、トラメチニブ治療は、ＤＵＳＰ
６の部分的及び一過性の阻害をもたらした。対照的に、式（ＩＩ）の化合物とトラメチニ
ブとの組み合わせは、より維持されるＤＵＳＰ６阻害をもたらし、投与後１６時間でも８
０％超の阻害を示した。同じ腫瘍異種移植モデルにおける異なる治療の抗腫瘍効力を評価
した。腫瘍を有する動物には、ビヒクル、１００ｍｇ／ｋｇ ｑｄの式（ＩＩ）の化合物
、０．３ｍｇ／ｋｇ ｑｄのトラメチニブ又は両方の組み合わせを１０日間投与した（図
１５）。ＤＵＳＰ６阻害と一致して、式（ＩＩ）の化合物とトラメチニブとの組み合わせ
の治療は、単剤単独のいずれかよりも大きい抗腫瘍活性をもたらし、式（ＩＩ）の化合物
又はトラメチニブによるそれぞれ４０％ Ｔ／Ｃ又は５４％ Ｔ／Ｃと比較すると３３％
退縮がもたらされた（図１５）。まとめると、これらのデータは、式（ＩＩ）の化合物と
トラメチニブとの組み合わせ治療は、ＭＡＰＫ経路における機能獲得型変異に起因する活
性化されたＭＡＰＫ経路を有する患者における、より大きく且つより持続的な反応を達成
することを示唆する。トラメチニブと組み合わせた式（Ｉ）の化合物は、いずれかの治療
単独よりも大きく且つ持続的な反応を達成し、ＭＡＰＫ経路における機能獲得型変異に起
因する活性化されたＭＡＰＫ経路を有する患者における抗腫瘍活性の向上をもたらすこと
も予想される。
参照による組み込み
本明細書で言及したすべての刊行物、特許及び受託番号は、それぞれ個々の刊行物又は
特許があたかも具体的且つ個々に参照によって組み込まれることが示されるように、その
全体が参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
対象発明の具体的な実施形態を論述してきたが、上記の本明細書は、例示的であり、限定的ではない。本発明の多くの変形形態は、本明細書及び下の特許請求の範囲を見直す際に当業者に明らかとなるであろう。本発明の完全な範囲は、均等物のその完全な範囲を伴う特許請求の範囲及びその変形形態を伴う本明細書を参照することによって決定されるべきである。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ）
Figure 0007520189000030
 の化合物又はその薬学的に許容し得る塩であるＲａｆ阻害剤と、
（ｂ）ＭＥＫ阻害剤と
を含む医薬的組み合わせ。
［２］
前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４３５２、レファメチニブ、コビメチニブ、ＡＳ－７０１２５５、ＡＳ－７０１１７３、ピマセルチブ、ＲＤＥＡ４３６、ＲＯ４９８７６５５、ＲＧ７１６７及びＲＧ７４２０又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む群から選択される、［１］に記載の医薬的組み合わせ。
［３］
前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物である、［１］又は［２］に記載の医薬的組み合わせ。
［４］
トラメチニブは、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、［３］に記載の医薬的組み合わせ。
［５］
同時、連続又は個別投与のためのものである、［１］～［４］のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
［６］
固定された組み合わせである、［１］～［５］のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
［７］
固定されていない組み合わせである、［１］～［５］のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
［８］
［１］～［７］のいずれかに記載の医薬的組み合わせと、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
［９］
癌の治療で使用するための、［１］～［７］のいずれかに記載の医薬的組み合わせ又は［８に記載の医薬組成物。
［１０］
前記癌は、ＭＡＰＫ変異を発現するか、又は前記癌は、ＮＲＡＳ変異若しくはＫ－ＲＡＳ変異である、［９］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は［９］に記載の使用のための医薬組成物。
［１１］
前記癌は、メラノーマ、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、卵巣癌、子宮頸癌又は膵管腺癌（ＰＡＤＣ）である、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１２］
前記癌は、大腸癌（ＣＲＣ）である、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１３］
前記癌は、メラノーマである、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１４］
前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１５］
前記癌は、ＭＵＴＹＨ関連ポリポーシス（ＭＡＰ）である大腸癌（ＣＲＣ）である、［９］又は１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１６］
前記癌は、子宮頸癌である、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１７］
前記癌は、卵巣癌である、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１８］
前記癌は、膵管腺癌（ＰＡＤＣ）である、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１９］
前記癌は、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ変異及びその組み合わせからなる群から選択される変異によって特徴付けられる、［９］～［１８］のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［２０］
前記癌は、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、ＮＲＡＳ変異メラノーマ、ＫＲＡＳ変異卵巣癌及びＫＲＡＳ変異膵癌（例えば、ＫＲＡＳ変異膵管腺癌（ＰＤＡＣ））からなる群から選択される、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［２１］
癌の治療で使用するための、式（Ｉ）
Figure 0007520189000031
 の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物とを含む医薬的組み合わせ。
［２２］
前記癌は、Ｎ－ＲＡＳ変異メラノーマである、［２１］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２３］
前記癌は、ＮＳＣＬＣである、［２１］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２４］
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ、ＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣ又はＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣとＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣとの両方である、［２３］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２５］
前記ＮＳＣＬＣは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異又はＢＲＡＦ 非Ｖ６００Ｅ変異によって特徴付けられる、［２３］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２６］
前記癌は、進行した又は転移性の癌である、［２１］～［２５］のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２７］
前記癌は、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異メラノーマ又はＢＲＡＦ Ｖ６００変異ＮＳＣＬＣであり、任意選択で、前記メラノーマは、ＢＲＡＦ阻害剤、例えばダブラフェニブ若しくはベムラフェニブ及び／又はＭＥＫ阻害剤、例えばトラメチニブ若しくはコビメチニブでの治療にもはや応答していない、［２１］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２８］
前記癌は、ダブラフェニブとトラメチニブとの組み合わせでの治療に対して又はベムラフェニブとコビメチニブとの組み合わせでの治療に対して耐性であるＢＲＡＦ Ｖ６００変異メラノーマである、［２７］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２９］
前記癌は、ダブラフェニブとトラメチニブとの組み合わせでの治療に対して耐性であるＢＲＡＦ Ｖ６００変異ＮＳＣＬＣである、［２７］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［３０］
前記癌、例えばＮＳＣＬＣ又はメラノーマは、標準治療後において又は有効な標準の治療法が存在しない人について進行している、［２１］～［２７］のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［３１］
トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物との組み合わせ療法で使用するための、式（Ｉ）
Figure 0007520189000032
 の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
［３２］
式（Ｉ）
Figure 0007520189000033
 の化合物又はその薬学的に許容し得る塩との組み合わせ療法で使用するための、トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。

Claims (7)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0007520189000034
     の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
    トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と
    を含む、癌の治療で使用するための組み合わせ医薬であって、
    前記癌はＱ６１Ｘ変異によって特徴付けられ、任意選択で、前記トラメチニブがジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、組み合わせ医薬。
  2. 前記癌はＱ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１ＬおよびＱ６１Ｒから選択される少なくとも１つの変異を有する、請求項１に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  3. 前記癌は、ＮＲＡＳ変異癌又はＫＲＡＳ変異癌である、請求項１又は２に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  4. 前記癌は、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌又は大腸癌（ＣＲＣ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  5. 前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）又は大腸癌（ＣＲＣ）である、請求項４に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  6. 前記癌はＮＳＣＬＣであり、任意選択的で、前記ＮＳＣＬＣがＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ、ＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣ、又はＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣとＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣとの両方である、請求項５に記載の使用のための組み合わせ医薬。
  7. 前記癌は、ダブラフェニブとトラメチニブとの組み合わせでの治療に対して耐性であるＢＲＡＦ Ｖ６００変異ＮＳＣＬＣである、請求項６に記載の使用のための組み合わせ医薬。
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