CN112218639A - 包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂*酮化合物的组合组合物和其使用方法 - Google Patents

包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂*酮化合物的组合组合物和其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供包含双氟烷基‑1,4‑苯并二氮杂
Figure DDA0002803536780000012
酮化合物(包括式(I)化合物或其前药)的组合物；

Description

包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂䓬酮化合物的组合组合物和 其使用方法
技术领域
本发明提供包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000014
酮化合物(包括式(I)化合物或其前药)的组合物；
Figure BDA0002803536770000011
以及额外癌症治疗剂和其用于治疗疾病和病症(如癌症)的使用方法。
背景技术
已知苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000015
酮化合物作为Notch抑制剂可用于治疗与Notch路径相关的病状(如癌症和其它增生性疾病)。使用苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000016
酮化合物与其它癌症治疗剂的组合可以增强苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000017
酮化合物治疗癌症的疗效。
发明内容
本发明提供一种组合物，其包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物：
Figure BDA0002803536770000012
和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Figure BDA0002803536770000021
或
Figure BDA0002803536770000022
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2
所述组合物与额外癌症治疗剂组合。
本发明还提供一种治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用第一组合物，所述第一组合物包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物：
Figure BDA0002803536770000023
和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Figure BDA0002803536770000031
或
Figure BDA0002803536770000032
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2
以及包含额外癌症治疗剂的第二组合物。
具体实施方式
在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情况下，没有详细描述众所周知的方法、程序和组件，以免使本发明含糊不清。
在一个实施例中，本发明的组合物或用于本发明的方法的组合物包含一种或多种γ分泌酶抑制剂。在一个实施例中，γ分泌酶抑制剂包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000043
酮化合物。
在一个实施例中，本发明的组合物或用于本发明的方法的组合物包含一种或多种NOTCH抑制剂。在一个实施例中，NOTCH抑制剂包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000044
酮化合物。
双氟烷基-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000045
酮化合物
在一个实施例中，本发明提供组合物，所述组合物包含由式(I)结构表示的化合物：
Figure BDA0002803536770000041
和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Figure BDA0002803536770000042
或
Figure BDA0002803536770000051
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2。
在一个实施例中，本发明提供包含由式(II)结构表示的化合物的组合物：
Figure BDA0002803536770000052
其中R3是H或-CH3；且y是零或1。
在一个实施例中，本发明提供包含式(III)化合物的组合物：
Figure BDA0002803536770000053
或其前药或盐；其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H或-CH3；
每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3；并且
y是零、1或2。
在一个实施例中，R2是-CH2CF3或-CH2CH2CF3。在一个实施例中，R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3并且R2是-CH2CF3或-CH2CH2CF3。在另一实施例中，R1是-CH2CH2CF3且R2是-CH2CH2CF3。在一个实施例中，y是零或1。在另一实施例中，y是1或2。在另一实施例中，y是1或2。
在一个实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000063
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(1)
Figure BDA0002803536770000061
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000064
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(2)
Figure BDA0002803536770000062
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000074
-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(3)；
Figure BDA0002803536770000071
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000075
-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(4)；
Figure BDA0002803536770000072
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-(2H3)甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000076
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(5)；
Figure BDA0002803536770000073
在另一实施例中，式(III)化合物包含式(VI)的化合物：
Figure BDA0002803536770000081
在一个实施例中，其包含(2R,3S)-N-((3S)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000083
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(6)，即Y＝H和Z＝Cl；(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000084
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(7)，即Y＝OCH3和Z＝H；(2R,3S)-N-((3S)-8-氟-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000085
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(8)，即Y＝F和Z＝H；(2R,3S)-N-((3S)-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000086
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(9)，Y＝H和Z＝OCH3；(2R,3S)-N-((3S)-7-氟-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000087
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(10)，即Y＝H和Z＝F；或(2R,3S)-N-((3S)-8-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000088
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(11)，即Y＝Cl和Z＝H。
在另一实施例中，式(III)化合物包含式(VII)化合物：
Figure BDA0002803536770000082
在一个实施例中，其包含(2R,3S)-N-((3S)-9-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000089
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(12)，即X＝OCH3，Y＝H和Z＝H；(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000092
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(13)，即X＝H，Y＝OCH3和Z＝H；(2R,3S)-N-((3S)-7-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000093
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(14)，即X＝H，Y＝H和Z＝OCH3；(2R,3S)-N-((3S)-8-氰基-9-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000094
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(15)，即X＝OCH3，Y＝CN和Z＝H；(2R,3S)-N-((3S)-8,9-二氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000095
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(16)，即X＝Cl，Y＝Cl和Z＝H；(2R,3S)-N-((3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000096
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(17)，即X＝F，Y＝H和Z＝H；或(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000097
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(18)，即X＝Cl，Y＝H和Z＝H。
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000098
-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(19)；
Figure BDA0002803536770000091
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000099
-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(20)
Figure BDA0002803536770000101
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-9-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000104
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(21)
Figure BDA0002803536770000102
在另一实施例中，本发明提供了组合物，所述组合物包含由式(I)结构表示的化合物：
Figure BDA0002803536770000103
和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3；
R2是-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Figure BDA0002803536770000111
或
Figure BDA0002803536770000112
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
每一Ra独立地为Cl、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3和/或-O(环丙基)；
每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是1或2。
在另一实施例中，环A是苯基；并且R3是H。在另一实施例中，R2是-CH2CH2CF3；并且环A是苯基。在另一实施例中，R2是-CH2CH2CF3；环A是苯基；Ra是C1-3烷基或-CH2OH；每一Rb独立地为F和/或Cl；并且y是1。
在另一实施例中，本发明提供包含由式(IV)结构表示的化合物的组合物：
Figure BDA0002803536770000121
在另一实施例中，本发明提供包含由式(V)结构表示的化合物的组合物：
Figure BDA0002803536770000122
其中R3是H或Rx。
在另一实施例中，本发明提供包含以下的组合物：(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000123
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(22)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000124
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(23)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000125
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(24)；(2R,3S)-N-(9-氯-5-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000126
-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(25)；(2R,3S)-N-(9-氯-5-(3,5-二甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000127
-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(26)；(2R,3S)-N-((3S)-9-乙基-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000128
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(27)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000129
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(28)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000131
-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(29)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000132
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(30)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3,5-二甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000133
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(31)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000134
-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(32)；(2R,3S)-N-((3S)-9-异丙基-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000135
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(33)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(环丙氧基)-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000136
-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(34)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(环丙氧基)-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000137
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(35)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000138
-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(36)；(2R,3S)-N-((3S)-9-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000139
-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(37)；(2R,3S)-N-((3S)-9-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00028035367700001310
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(38)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(2-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00028035367700001311
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(39)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00028035367700001312
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(40)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3-环丙基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00028035367700001313
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(41)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00028035367700001314
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(42)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00028035367700001315
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(43)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000141
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(44)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-9-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000142
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(45)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-(羟基甲基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000143
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(46)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(2-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000144
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(47)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000145
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(48)；(2R,3S)-N-((3S)-9-甲氧基-2-氧代-5-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000146
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(49)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-9-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000147
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(50)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000148
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(51)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000149
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(52)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基)-9-(羟基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00028035367700001410
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(53)；L-缬氨酸((3S)-3-(((2R,3S)-3-胺甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00028035367700001411
-1-基)甲酯(54)；L-丙氨酸((3S)-3-(((2R,3S)-3-胺甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00028035367700001412
-1-基)甲酯(55)；S-(((2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00028035367700001413
-3-基)胺甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-L-半胱氨酸(56)；S-(((2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00028035367700001414
-3-基)胺甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-L-半胱氨酸叔丁酯(57)；S-(((2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00028035367700001415
-3-基)胺甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-L-半胱氨酸甲酯(58)；(4-(磷霉素)苯基)乙酸((3S)-3-(((2R,3S)-3-胺甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000154
-1-基)甲酯(59)；和L-缬氨酰基-L-缬氨酸((3S)-3-(((2R,3S)-3-胺甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000155
-1-基)甲酯(60)；和其盐。
在另一实施例中，本发明提供了组合物，所述组合物包含由式(I)结构表示的化合物：
Figure BDA0002803536770000151
和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Figure BDA0002803536770000152
或
Figure BDA0002803536770000153
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2
其限制条件是如果环A是苯基，z是零，且y是1或2，那么至少一个Ra为
C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基或-O(环丙基)；
其限制条件是如果R3为Rx，那么R4为H；并且
其限制条件是如果R4为Ry，那么R3为H或-CH3。
在另一实施例中，如上文所描述的结构包含以下条件中的一条或多条：其限制条件是如果环A是苯基，z是零，且y是1或2，那么至少一个Ra为C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基或-O(环丙基)；其限制条件是如果R3为Rx，那么R4为H；并且其限制条件是如果R4为Ry，那么R3为H或-CH3。
在另一实施例中，本发明提供包含由以下结构表示的化合物的组合物：
Figure BDA0002803536770000161
在另一实施例中，如本文所描述的化合物包含化合物中的一种或多种的前药。
美国专利第9,273,014号(其以全文的方式并入本文中)公开各种式(I)化合物：
Figure BDA0002803536770000171
和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Figure BDA0002803536770000172
或
Figure BDA0002803536770000173
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OCH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
每一Ra独立地为Cl、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3和/或-O(环丙基)；
每一Rb独立地是F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y为零、1或2；并且
z是1或2。
美国专利第9,273,014号还公开了式(22)化合物：
Figure BDA0002803536770000181
在一个实施例中，其化学名称为(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000183
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺。美国专利第9,273,014号还公开了一种合成化合物以及其它式(I)化合物的方法，其被视为本发明的一部分。
美国专利第8,629,136号(其以全文引用的方式并入本文中)公开了式(III)化合物：
Figure BDA0002803536770000182
和/或其至少一种盐，其中：
R3是H或-CH3；并且
每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3。
美国专利第8,629,136号还公开了式(1)化合物：
Figure BDA0002803536770000191
在一个实施例中，其化学名称为(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000192
-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺。在一个实施例中，化合物为Notch抑制剂。美国专利第8,629,136号公开了一种合成化合物以及其它式(I)化合物的方法，其被视为本发明的一部分。
在一个实施例中，本发明提供包含如本文所述的化合物的组合物，其以4mg的剂量调配。在一个实施例中，本发明提供包含如本文所述的化合物的组合物，其被调配成用于静脉内施用。
在不脱离本发明的精神或基本属性的情况下，可以以其它特定形式实施本发明。本发明涵盖本文中所指出的本发明的方面和/或实施例的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施例可与任何其它一个实施例或多个实施例结合以描述其它更多实施例。还应理解，实施例的每一个别要素意图与来自任何实施例的任何和所有其它要素组合以描述其它实施例。
组合治疗
在一个实施例中，本发明的组合物或用于本发明方法的组合物包含一种或多种癌症治疗剂以及一种或多种上文所述的双氟烷基-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0002803536770000193
酮化合物。
在治疗癌症中，化学治疗剂和/或其它治疗(例如辐射疗法)的组合通常是有利的。额外药剂可以具有与主要治疗剂相同或不同的作用机制。举例来说，可采用药物组合，其中所施用的两种或更多种药物以不同方式或在细胞周期的不同阶段中起作用，和/或其中两种或更多种药物具有不同毒性或副作用，和/或其中所组合的药物各自在治疗患者所呈现的特定疾病病状方面具有所展现的疗效。
在一个实施例中，提供一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物施用如本文所述的组合物并且施用一种或多种抗癌剂。
在一个实施例中，短语“抗癌剂”是指选自以下中的任何一种或多种的药物：烷化剂(包括氮芥、甲磺酸酯、白消安、磺酸烷基酯、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物和三氮烯或其组合)；抗血管生成剂(包括基质金属蛋白酶抑制剂)；抗代谢物(包括腺苷脱氨酶抑制剂、叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物)；抗生素或抗体(包括单克隆抗体、CTLA-4抗体、蒽环霉素)；芳香酶抑制剂；细胞周期反应调节剂；酶类；法呢基-蛋白质转移酶抑制剂；激素和抗激素剂和类固醇(包括合成类似物、糖皮质激素、雌激素/抗雌激素药[例如SERM]、雄激素/抗雄激素、孕激素、孕酮受体激动剂和促黄体激素释放[LHRH]激动剂和拮抗剂)；胰岛素样生长因子(IGF)/胰岛素样生长因子受体(IGFR)系统调节剂(包括IGFR1抑制剂)；整合素信号传导抑制剂；激酶抑制剂(包括多激酶抑制剂或Src激酶或Src/ab1抑制剂)、细胞周期素依赖性激酶[CDK]抑制剂、panHer、Her-1和Her-2抗体、VEGF抑制剂(包括抗VEGF抗体)、EGFR抑制剂、PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂、丝裂原激活蛋白质[MAP]抑制剂、MET抑制剂、MEK抑制剂、极光激酶抑制剂、PDGF抑制剂和其它酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；微管干扰剂，如海鞘素(ecteinascidin)或其类似物和衍生物；微管稳定剂，如紫杉烷、基于铂的抗肿瘤药(铂)，如顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、特瑞铂四硝酸酯(triplatintetranitrate)、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂和赛特铂(satraplatin)，和天然存在的埃博霉素和其合成和半合成类似物；微管结合，不稳定剂(包括长春花生物碱)；拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基蛋白(prenyl-protein)转移酶抑制剂；铂配位复合物；信号转导抑制剂；和其它用作抗癌和细胞毒性剂的药剂，诸如生物反应调节剂、生长因子和免疫调节剂。
在一个实施例中，本发明的组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和一种或多种靶向治疗。在一个实施例中，所述靶向治疗剂包含哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂。在一个实施例中，mTOR抑制剂包含依维莫司(Everolimus)。在另一实施例中，mTOR抑制剂包含西罗莫司(雷帕霉素)。在另一实施例中，mTOR抑制剂包含坦罗莫司(temsirolimus)。
在另一实施例中，mTOR抑制剂包含双重哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/磷酰肌醇3-激酶抑制剂，其在一个实施例中包含NVP-BEZ235(达妥昔布(dactolisib))、GSK2126458、XL765或其组合。
在另一实施例中，mTOR抑制剂包含第二代mTOR抑制剂，其在一个实施例中包含AZD8055、INK128/MLN0128、OSI027或其组合。
在另一实施例中，mTOR抑制剂包含第三代mTOR抑制剂，其在一个实施例中包含RapaLink。
在一个实施例中，本发明的组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及mTOR抑制剂和化学治疗剂。在一个实施例中，mTOR抑制剂包含依维莫司。在一个实施例中，化学治疗药物包含顺铂。
在一个实施例中，本发明的组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及PARP(聚ADP-核糖聚合酶)抑制剂。
在另一实施例中，本发明的组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和多功能烷化剂。在一个实施例中，多功能烷化剂包含亚硝基脲、芥子、氮芥、甲磺酸酯、白消安、乙烯亚胺或其组合。
在另一实施例中，本发明的组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及类固醇。
在另一实施例中，本发明的组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及双膦酸酯。
在另一实施例中，本发明组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及癌症生长阻断剂。
在另一实施例中，本发明组合物包含一种或多种如本文所述的由式(I)结构表示的化合物以及蛋白酶体抑制剂。
在另一实施例中，本发明组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及一种或多种干扰素。
在另一实施例中，本发明组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及一种或多种白介素。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和烷化药物。在一个实施例中，烷化药物包含丙卡巴肼(Procarbazine)(甲苯肼(Matulane))、达卡巴嗪(Dacarbazine)(DTIC)、六甲蜜胺)(Altretamine)(克瘤灵(Hexalen))或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和烷化类药物。在一个实施例中，烷化类药物包含顺铂(普拉迪诺(Platinol))。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和抗代谢物。在一个实施例中，抗代谢物包含叶酸化合物(甲氨蝶呤)、氨基酸拮抗剂(氮杂丝氨酸)或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所述的由式(I)结构表示的化合物和嘌呤拮抗剂。在一个实施例中，嘌呤拮抗剂包含巯基嘌呤(6-MP)、硫鸟嘌呤(6-TG)、氟达拉宾磷酸盐(Fludarabine Phosphate)、克拉屈滨(Cladribine)(乐司他丁(Leustatin))、喷司他汀(Pentostatin)(尼彭特(Nipent))或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和嘧啶拮抗剂。在一个实施例中，嘧啶拮抗剂包含氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(ARA-C)、阿扎胞苷或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和植物碱。在一个实施例中，嘧啶拮抗剂包含长春碱(Vinblastine)(Velban)、长春新碱(Vincristine)(安可平(Oncovin))、依托泊苷(VP-16、VePe-sid)、替尼泊甙(Teniposide)(Vumon)、拓朴替康(Topotecan)(和美新(Hycamtin))、伊立替康(Irinotecan)(开普拓(Camptosar))、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)(紫杉醇(Taxol))、多烯紫杉醇(Docetaxel)(紫杉德(Taxotere))或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和FOLFIRI，其中在一个实施例中，FOLFIRI包含亚叶酸(甲酰四氢叶酸)、氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康(开普拓)。在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和抗CD20剂以及亚叶酸(甲酰四氢叶酸)、氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康(开普拓)或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和抗生素。在一个实施例中，抗生素包含蒽环霉素、阿霉素(Doxorubicin)(亚德里亚霉素(Adriamycin)、Rubex、多希(Doxil))、道诺霉素(Daunorubicin)(柔红霉素(DaunoXome))、放线菌素D(Dactinomycin)(更生霉素(Cosmegen))、伊达比星(Idarubincin)(Idamycin)、普卡霉素(Plicamycin)(光神霉素(Mithramycin))、丝裂霉素(Mitomycin)(Mutamycin)、博莱霉素(Bleomycin)(Blenoxane)或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及癌症疫苗。在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和免疫治疗剂。在一个实施例中，免疫治疗剂包含单克隆抗体。在一个实施例中，单克隆抗体包含抗PD-1抗体，其在一个实施例中包含纳武单抗(nivolumab)。
在另一实施例中，单克隆抗体包含阿克妥珠单抗
Figure BDA0002803536770000246
曲妥珠单抗
Figure BDA0002803536770000248
贝伐单抗
Figure BDA0002803536770000249
西妥昔单抗
Figure BDA0002803536770000247
或其组合。在另一实施例中，单克隆抗体包含放射性标记的抗体，在一个实施例中，包含替伊莫单抗(britumomab)、泰泽坦
Figure BDA00028035367700002410
或其组合。在另一实施例中，单克隆抗体包含化学标记的抗体，其在一个实施例中包含贝伦妥单抗维多汀
Figure BDA00028035367700002411
阿多-曲妥珠单抗恩他新(Ado-trastuzumab emtansine)(
Figure BDA00028035367700002412
也称为TDM-1)、地尼白介素(denileukin diftitox)
Figure BDA00028035367700002413
或其组合。在另一实施例中，单克隆抗体包含双特异性抗体，在一个实施例中，包含布林莫单抗(Blincyto)。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及激素疗法。在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和激素药剂。在一个实施例中，激素剂包含他莫昔芬(Tamoxifen)(诺瓦得士(Nolvadex))、氟他胺(Flutamide)(Eulexin)、促性腺激素释放激素激动剂(亮丙立德(Leuprolide)和戈舍瑞林(Goserelin)(诺雷德(Zoladex)))、芳香酶抑制剂、胺鲁米特(Aminoglutethimide)、阿那曲唑(Anastrozole)(阿纳托唑(Arimidex))或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及安吖啶(Amsacrine)、羟基脲(Hydrea)、天冬酰胺酶(El-spar)、米托蒽醌(Mitoxantrone)(Novantrone)、米托坦(Mitotane)、视黄酸衍生物、骨髓生长因子、阿米福汀(Amifostine)或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所述的由式(I)结构表示的化合物以及抑制一种或多种癌症干细胞路径的药剂。在一个实施例中，此类药剂包含Hedgehog、WNT、BMP或其组合的抑制剂。
在一个实施例中，所述抗癌剂包含BCMA靶向的嵌合抗原受体T细胞免疫治疗剂、p53-HDM2抑制剂、c-MET抑制剂、BCR-ABL抑制剂、抗介白素-1β单克隆抗体、EGFR突变调节剂、PI3K-α抑制剂、JAK1/2抑制剂、皮质醇合成抑制剂、血小板生成素、P选择蛋白抑制剂受体促效剂、抗CD20单克隆抗体、抗PD-1单克隆抗体、信号转导抑制剂、CDK4/6抑制剂、BRAF抑制剂+MEK抑制剂、CD19靶向的嵌合抗原受体T细胞免疫治疗剂、生长抑素类似物、或其一组合。在一个实施例中，所述抗癌剂包含卡玛替尼(capmatinib)、阿西米尼(asciminib)、加拿金单抗(canakinumab)、阿普昔布(alpelisib)、酪氨酸蛋白激酶抑制剂(ruxolitinib)、欧西罗它(osilodrostat)、艾曲波帕(eltrombopag)、克利珠单抗(crizanlizumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、斯帕丽珠单抗(spartalizumab)、米哚妥林(midostaurin)、瑞博西林(ribociclib)、达拉非尼(dabrafenib)+曲美替尼(trametinib)、替撒莱克(tisagenlecleucel)、依维莫司(everolimus)、帕瑞肽(pasireotide)或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及造血干细胞移植方法。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及分开输注方法。在一个实施例中，分开输注方法包含将化疗剂输注到特定组织中以便在不引起不堪重覆的全身性损伤的情况下将极大剂量的化疗剂递送到肿瘤部位。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及靶向递送机制。在一个实施例中，靶向递送机制增加针对肿瘤细胞的化疗的有效水平，同时降低针对其它细胞的有效水平以增加肿瘤特异性和/或降低毒性。在一个实施例中，靶向递送机制包含传统的化学治疗剂或放射性同位素或免疫刺激因子。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及纳米粒子。在一个实施例中，纳米粒子用作水溶性药剂(如太平洋紫杉醇)的载剂。在一个实施例中，由磁性材料制成的纳米粒子还可以在使用外部施加的磁场下用于在肿瘤部位处浓缩药剂。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及用于治疗腺样囊性癌(ACC)的药剂。在一个实施例中，所述用于治疗ACC的药剂包含阿西替尼(Axitinib)、硼替佐米(Bortezomib)(万珂(Velcade))、硼替佐米(Bortezomib)+阿霉素、西妥昔单抗、西妥昔单抗+强度调变辐射疗法(Intensitymodulated radiation therapy，IMRT)、西妥昔单抗+RT+顺铂、西妥昔单抗+顺铂+5-FU、西达本胺(Chidamide)(CS055/HBI-8000)、西妥昔单抗和碳离子(Carbon Ion)、顺铂、顺铂和5-FU、顺铂和阿霉素和博莱霉素、顺铂和阿霉素和环磷酰胺、达沙替尼(Dasatinib)、多韦替尼(Dovitinib)、表柔比星(Epirubicin)、吉非替尼(Gefitinib)、吉西他滨(Gemcitabine)、吉西他滨(Gemcitabine)和顺铂、伊马替尼(Imatinib)、伊马替尼+顺铂、拉帕替尼(Lapatinib)、米托蒽醌(Mitoxanthrone)、MK 2206、奈非那韦(Nelfinavir)、太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇和卡铂、帕尼单抗(Panitumumab)和放射线疗法、PF-00562271、PF-00299804和非吉单抗(Figitumumab)PX-478、PX-866、瑞格非尼(Regorafenib)、索尼普西珠单抗(Sonepcizumab)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、长春瑞宾、长春瑞宾和顺铂、伏立诺他(Vorinostat)、XL147和埃罗替尼(Erlotinib)、XL647或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及帕博利珠单抗(pembrolizumab)、多烯紫杉醇、纳武单抗和伊派利单抗(ipilimumab)、PSMA-PET成像、西达本胺、APG-115、HDM201、DS-3032b、LY3039478或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及用于治疗三阴性乳腺癌的药剂。在一个实施例中，所述用于治疗三阴性乳腺癌的药剂包含PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂，如奥拉帕尼(olaparib)；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂，如贝伐单抗；EGFR(表皮生长因子受体)靶向疗法，如西妥昔单抗；或其组合。
在一个实施例中，提供一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物施用如本文所述的组合物并且施用一种或多种抗癌剂。
在一个实施例中，短语“抗癌剂”是指选自以下中的任何一种或多种的药物：烷化剂(包括氮芥、烷基磺酸酯、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物和三氮烯)；抗血管生成剂(包括基质金属蛋白酶抑制剂)；抗代谢物(包括腺苷脱氨酶抑制剂、叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物)；抗生素或抗体(包括单克隆抗体、CTLA-4抗体、蒽环霉素)；芳香酶抑制剂；细胞周期反应调节剂；酶类；法呢基-蛋白质转移酶抑制剂；激素和抗激素剂和类固醇(包括合成类似物、糖皮质激素、雌激素/抗雌激素药[例如SERM]、雄激素/抗雄激素、孕激素、孕酮受体激动剂和促黄体激素释放[LHRH]激动剂和拮抗剂)；胰岛素样生长因子(IGF)/胰岛素样生长因子受体(IGFR)系统调节剂(包括IGFR1抑制剂)；整合素信号传导抑制剂；激酶抑制剂(包括多激酶抑制剂或Src激酶或Src/ab1抑制剂)、细胞周期素依赖性激酶[CDK]抑制剂、panHer、Her-1和Her-2抗体、VEGF抑制剂(包括抗VEGF抗体)、EGFR抑制剂、PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂、丝裂原激活蛋白质[MAP]抑制剂、MET抑制剂、MEK抑制剂、极光激酶抑制剂、PDGF抑制剂和其它酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；微管干扰剂，如海鞘素(ecteinascidin)或其类似物和衍生物；微管稳定剂，如紫杉烷，和天然存在的埃博霉素和其合成和半合成类似物；微管结合，不稳定剂(包括长春花生物碱)；拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基蛋白(prenyl-protein)转移酶抑制剂；铂配位复合物；信号转导抑制剂；和其它用作抗癌和细胞毒性剂的药剂，诸如生物反应调节剂、生长因子和免疫调节剂。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种由如本文中所描述的式(I)结构表示的化合物以及以下中的任何一种或多种：雷利米得(Revlimid)、阿瓦斯汀、赫赛汀、美罗华(Rituxan)、欧狄沃(Opdivo)、格列卫(Gleevec)、依鲁维卡(Imbruvica)、万珂(Velcade)、泽替加(Zytiga)、恩杂鲁胺(Xtandi)、力比泰(Alimta)、加德西(Gadasil)、伊布兰西(Ibrance)、帕杰它、塔西纳(Tasigna)、狄诺塞麦、阿飞尼妥(Afinitor)、鲁索替尼(Jakafi)、特罗凯(Tarceva)、克珠达、舒癌特(Sutent)、益伏、多吉美(Nexavar)、诺雷德、爱必妥、Dazalex、希罗达(Xeloda)、佳仕瓦、维耐托克(Venclexta)和阿特珠单抗(Tecentriq)。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种由如本文中所描述的式(I)结构表示的化合物以及以下中的任何一种或多种：玻玛西林(abemaciclib)、艾卡哚司他(epacadostat)、apalutamide、卡非佐米(Carfilzomib)、克卓替尼(Crizotinib)(PF-02341066)、GDC-0449(维莫德吉(vismodegib))、OncoVex、PLX4032(RG7204)、普纳替尼(Ponatinib)、SGN-35(贝伦妥单抗维多汀)、替沃扎尼(Tivozanib)(AV-951)、T-DM1(曲妥珠单抗-DM1)和XL184(卡博替尼(cabozantinib))。
因此，本发明的组合物可以与适用于治疗癌症或其它增生性疾病的其它抗癌治疗组合施用。本文中本发明进一步包含本发明组合物在制备用于治疗癌症的药剂中的用途，和/或其包含本发明组合物的包装，以及所述组合物与其它抗癌剂或细胞毒性剂组合使用以及用于治疗癌症的治疗的说明书。
在一个实施例中，提供一种用于治疗癌症的方法，其包含：向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物和额外抗癌剂的组合，所述额外抗癌剂在一个实施例中包含mTOR抑制剂；施用顺铂；和任选地一种或多种额外抗癌剂。
在一个实施例中，提供一种用于治疗癌症的方法，其包含：向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物和额外抗癌剂的组合，所述额外抗癌剂在一个实施例中包含mTOR抑制剂；施用达沙替尼；和任选地一种或多种额外抗癌剂。
在一个实施例中，提供一种用于治疗癌症的方法，其包含：向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物和额外抗癌剂的组合，所述额外抗癌剂在一个实施例中包含mTOR抑制剂；施用太平洋紫杉醇；和任选地一种或多种额外抗癌剂。
在一个实施例中，提供一种用于治疗癌症的方法，其包含：向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物和额外抗癌剂的组合，所述额外抗癌剂在一个实施例中包含mTOR抑制剂；施用他莫昔芬；和任选地一种或多种额外抗癌剂。
在一个实施例中，提供一种用于治疗癌症的方法，其包含：向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物和额外抗癌剂的组合，所述额外抗癌剂在一个实施例中包含mTOR抑制剂；施用糖皮质激素；和任选地一种或多种额外抗癌剂。适合的糖皮质激素的实例为地塞米松(dexamethasone)。
在一个实施例中，提供一种用于治疗癌症的方法，其包含：向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物和额外抗癌剂的组合，所述额外抗癌剂在一个实施例中包含mTOR抑制剂；施用卡铂；和任选地一种或多种额外抗癌剂。
本发明化合物可与其它治疗剂调配或共同施用，所述其它治疗剂针对其在解决与前述病状相关的副作用方面的特定有用性进行选择。举例来说，本发明化合物可以预防恶心、过敏和胃刺激的药剂，如止痛药和H1和H2抗组胺剂一起调配。
在一个实施例中，提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其前药；一种或多种选自激酶抑制剂(小分子、多肽和抗体)、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、消炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增殖化合物的额外药剂；和任何药学上或食品级可接受的载剂、佐剂或媒剂。
以上其它治疗剂在与本发明的化合物组合采用时可例如以在《医师桌上参考手册(Physicians'Desk Reference)》中指示或如以另外的方式由本领域普通技术人员确定的那些量来使用。在本发明的方法中，此类其它治疗剂可以在施用本发明化合物之前、同时或之后施用。
药物组合物
调配物
本发明内还涵盖一类药物组合物，其包含式(I)化合物和一种或多种无毒、药学上可接受的载剂和/或稀释剂和/或佐剂(在本文中统称为“载剂”材料)和(如果需要)其它活性成分。
式(I)化合物可以通过任何适合途径，优选以适合于此类途径的药物组合物的形式，并且以对于所希望的治疗有效的剂量施用。本发明的化合物和组合物可例如以含有常规药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂的剂量单位调配物形式施用。举例来说，药物载剂可含有甘露醇或乳糖与微晶纤维素的混合物。混合物可含有额外组分，如润滑剂，例如硬脂酸镁和崩解剂，如交聚维酮。载剂混合物可以填充到明胶胶囊中或以片剂形式压缩。药物组合物可以以例如口服剂型或输注形式施用。
对于口服施用，药物组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体的形式。药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位的形式制备。举例来说，药物组合物可提供为片剂或胶囊，其包含在约0.3到2000mg、优选约0.3到500mg并且更优选约5到150mg范围内的量的活性成分。人类或其它哺乳动物适合的日剂量可取决于患者的病状和其它因素而大幅变化，但可使用常规方法确定。此外，如果特定剂量高于每日给药方案中所需或容许的剂量，那么可以通过利用修改后的适当给药时程，例如每周两次给药或其它适合的时程来修改剂量，从而实现所需结果。此类修改和变化在本领域普通技术人员的知识范围内。
本文中涵盖的任何药物组合物可以例如经由任何可接受和适合的口服制剂口服递送。示范性口服制剂包括但不限于，例如片剂、锭剂、口含锭、丸剂、水性和油性悬浮液、可分散粉末、丸粒或颗粒、乳液、硬胶囊和软胶囊、液体胶囊、糖浆和酏剂。旨在用于口服施用的药物组合物可以根据本领域中已知的用于制造旨在用于口服施用的药物组合物的任何方法制备。片剂和其它口服制剂还可包括但不限于经颊、咀嚼、泡腾、缓释、口服崩解、舌下制剂、用于口服溶液的制剂、用于口服悬浮液的制剂、研磨制剂或适合根据本文所描述的组合物和方法使用的任何其它形式。为了提供药学上适口的制剂，根据本发明的药物组合物可含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的药剂。
片剂可以例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种适用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合来制备。示范性赋形剂包括但不限于惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；粒化剂和崩解剂，如微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可以不经涂布，或通过已知技术涂布或囊封以掩盖品尝令人不快的药物的不良口味，或延迟在胃肠道中活性成分的崩解和吸收，由此维持活性成分的作用较长时段。示范性水溶性掩味材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性时延材料包括但不限于乙基纤维素、聚(甲基)丙烯酸酯和乙酸丁酸纤维素。替代地，必要时，可以制备仅包括原料药的调配物。
硬明胶胶囊可例如通过混合至少一种式(I)化合物与至少一种惰性固体稀释剂来制备，所述惰性固体稀释剂例如碳酸钙；磷酸钙；以及高岭土。替代地，必要时，可制备仅包括原料药的胶囊。
软明胶胶囊可例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种水溶性载剂(例如聚乙二醇)和至少一种油介质(例如花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
水性悬浮液可以例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合来制备。适合于制造水性悬浮液的示范性赋形剂包括但不限于悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七伸乙基氧鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，如例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有至少一种防腐剂，例如乙基和正丙基对羟基苯甲酸盐；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于蔗糖、糖精和阿斯巴甜糖。
油性悬浮液可例如通过将至少一种式(I)化合物悬浮于植物油(如例如花生油、橄榄油、芝麻油和椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来制备。油性悬浮液还可含有至少一种增稠剂，例如蜂蜡；硬石蜡；和鲸蜡醇。为了提供适口油性悬浮液，上文已经描述的甜味剂中的至少一种和/或至少一种调味剂可以添加到油性悬浮液中。油性悬浮液可进一步含有至少一种防腐剂，包括但不限于抗氧化剂，例如丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散粉末和颗粒可例如通过混合至少一种式(I)化合物与至少一种分散剂和/或湿润剂；至少一种悬浮剂；和/或至少一种防腐剂来制备。适合的分散剂、湿润剂和悬浮剂如上文已描述。示范性防腐剂包括但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散粉末和颗粒还可含有至少一种赋形剂，包括但不限于甜味剂；调味剂；以及着色剂。
至少一种式(I)化合物的乳液可例如制备为水包油乳液。包含式(I)化合物的乳液的油相可以已知方式由已知成分构成。油相可由(但不限于)例如植物油(例如橄榄油和花生油)、矿物油(例如液体石蜡)和其混合物提供。虽然所述相可仅包含乳化剂，但其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪与油两者的混合物。适合的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；和偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂连同充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。还优选包括油和脂肪两者。以及，具有或不具有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。乳液还可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适合用于本发明的调配物的乳化剂和乳液稳定剂包括单独的Tween 60、Span80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、二硬脂酸甘油酯，或与蜡或本领域中众所周知的其它材料一起。
在另一实施例中，式(I)化合物可调配为纳米粒子、脂质纳米粒子、微粒或脂质体。
式(I)化合物还可以例如经由任何药学上可接受和适合的可注射形式静脉内、皮下和/或肌肉内递送。示范性可注射形式包括但不限于无菌水溶液，其包含可接受的载剂和溶剂，例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液；无菌水包油微乳液；以及水性或油性悬浮液。
举例来说，可以提供包含约0.2到150mg范围内的活性成分的量的组合物用于静脉内施用。在另一实施例中，活性成分以约0.3到10mg范围存在。在另一实施例中，活性成分以约4到8.4mg范围存在。在一个实施例中，活性成分以约4mg的剂量施用。在另一实施例中，活性成分以约6mg的剂量施用。在另一实施例中，活性成分以约8.4mg的剂量施用。
在另一实施例中，活性成分以约0.3mg的剂量施用。在另一实施例中，活性成分以约0.6mg的剂量施用。在另一实施例中，活性成分以约1.2mg的剂量施用。在另一实施例中，活性成分以约2.4mg的剂量施用。
用于非经肠投药的调配物可以呈水溶液或非水溶液等张无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液和悬浮液可使用在用于口服施用的调配物的使用时所提及的载剂或稀释剂中的一种或多种，或通过使用其它适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂，由无菌粉末或颗粒来制备。化合物可溶于任何适合的溶剂中，包括但不限于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄芪胶和/或各种缓冲液中。其它佐剂和施用模式在药学领域中是深入而广泛已知的。活性成分还可以作为与适合载剂的组合物通过注射来施用，所述载剂包括盐水、右旋糖或水，或与环糊精(即，
Figure BDA0002803536770000341
)、共溶剂溶解(即，丙二醇)或胶束溶解(即，Tween 80)。
无菌可注射制剂还可以为在无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受媒剂、非经肠可接受的稀释剂和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。
无菌可注射水包油纳米乳液或微乳液可例如通过以下方式制备：1)将至少一种式(I)化合物溶解于油相中，例如大豆油与卵磷脂的混合物；2)将含有油相的式(I)与水和甘油混合物组合；以及3)处理组合以形成微乳液。
无菌水性或油性悬浮液可根据本领域中已知的方法制备。举例来说，无菌水溶液或悬浮液可以用无毒非经肠的可接受稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇)制备；并且无菌油性悬浮液可以用无菌无毒的可接受溶剂或悬浮介质(例如无菌不挥发性油，例如合成的单甘油酯或二甘油酯)制备；以及脂肪酸(例如油酸)制备。
可用于本发明药物组合物的药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)(例如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、药物剂型中使用的表面活性剂(例如Tween系列)、聚乙氧基化蓖麻油(例如
Figure BDA0002803536770000351
表面活性剂(巴斯夫(BASF)))或其它类似的聚合递送基质、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘胺酸、山梨酸)、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精，如α环糊精、β环糊精和γ环糊精，或经化学修饰的衍生物，如羟基烷基-环糊精，包括2-羟丙基-环糊精和3-羟丙基-环糊精，或其它溶解的衍生物也可有利地用于增强本文所述化学式的化合物的递送。
本发明的药学上活性化合物可根据药学上可接受的方法处理以生产用于向患者(包括人类和其它哺乳动物)施用的药剂。药物组合物可经历常规药学操作，如灭菌和/或可含有常规佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。另外，片剂和丸剂可以用肠溶包衣制备。此类组合物还可包含佐剂，如湿润剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
所施用的化合物的量和用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病状的给药方案取决于多种因素，包括年龄、体重、性别、个体医学病状、疾病类型、疾病严重程度、施用途径和频率以及所采用的具体化合物。因此，给药方案可大幅变化，但可使用标准方法常规地确定。每千克体重约0.001到100mg、优选地在每千克体重约0.005与约50mg之间并且最优选地在每千克体重约0.01到10mg之间的日剂量可为适当的。日剂量可以每天一到四次剂量施用。
在一个实施例中，向个体施用所述化合物一周一次。在另一实施例中，向个体施用所述化合物每两周一次。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与适合于所指示给药途径的一种或多种佐剂组合。如果口服施用，那么化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇掺合，且接着压片或囊封以用于方便施用。此类胶囊或片剂可含有控制释放调配物，如可提供于活性化合物于羟丙基甲基纤维素中的分散液中。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)化合物和/或其至少一种盐，和任选地选自任何药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂的额外药剂。本发明的替代组合物包含本文所述的式(I)化合物或其前药和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
根据式(I)的化合物可以通过适合于待治疗的病状的任何手段施用，其可以取决于对位点特异性治疗的需要或待递送的式(I)化合物的量。本发明的化合物和组合物可例如口服、经粘膜或非经肠施用，包括血管内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内。在另一实施例中，本发明的化合物和组合物经静脉内施用。
使用方法
在一实施例中，本发明提供所描述的化合物或组合物用于治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的用途。在另一实施例中，本发明提供一种治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的方法。其包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种γ分泌酶抑制剂的第一组合物，所述γ分泌酶抑制剂包含由式(I)结构表示的化合物：
Figure BDA0002803536770000361
其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H或-CH3；
每一Ra独立地为F、Cl、CN、-OCH3和/或NHCH2CH2OCH3；并且
z是零、1或2
和包含抗癌剂的第二组合物。
在一个实施例中，式I化合物包含：
Figure BDA0002803536770000371
在另一实施例中，式I的化合物包含：
Figure BDA0002803536770000372
在另一实施例中，式I的化合物包含：
Figure BDA0002803536770000373
在一个实施例中，提供一种用于治疗包含NOTCH激活突变的疾病的方法，其包含向个体施用式(I)化合物和抗癌剂。在一个实施例中，NOTCH激活突变为任何NOTCH激活突变。在一个实施例中，NOTCH激活突变为NOTCH1激活突变。在另一实施例中，NOTCH激活突变为NOTCH2激活突变。在另一实施例中，NOTCH激活突变为NOTCH3激活突变。在另一实施例中，NOTCH激活突变为NOTCH4激活突变。
在一个实施例中，疾病包含淋巴赘瘤。在另一实施例中，淋巴赘瘤包含CD20白血病。在一个实施例中，淋巴赘瘤包含慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在另一实施例中，淋巴赘瘤包含小淋巴细胞性白血病(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或其组合。在另一实施例中，淋巴赘瘤包含小儿T细胞急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL)、成人T-ALL、小儿早期T细胞前驱体急性淋巴母细胞白血病(ETP-ALL)、成人ETP-ALL、成人T细胞白血病/淋巴瘤或其组合。在另一实施例中，疾病与个体中的低CD20表达水平相关。在一个实施例中，所述疾病包含里希特综合症(Richter Syndrome)。在另一实施例中，与低CD20表达水平相关的疾病包含浆母细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、由HHV8相关多中心卡斯尔曼病(Castleman'sdisease)引起的大B细胞淋巴瘤、ALK+大B细胞淋巴瘤或其组合。
在一个实施例中，本发明提供治疗上可接受量的如本文所描述的一种或多种化合物或组合物用于治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的用途。在另一实施例中，本发明提供治疗有效量的一种或多种如本文所描述的化合物或组合物用于治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的用途。在另一实施例中，本发明提供如本文所述的协同有效量的一种或多种化合物或组合物的用途，其用于治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病。在另一实施例中，本发明提供如本文所述的协同治疗有效量的一种或多种化合物或组合物的用途，其用于治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病。
在一个实施例中，增生性疾病包含硬纤维肿瘤。
在一个实施例中，增生性疾病包含癌前病状或良性增生性病症。
在一个实施例中，如本文中所使用的术语“癌前”或替代地“变恶性肿瘤前的”可互换地指疾病、综合症或其它病状伴随有癌症风险增加。在本发明的情形下的癌症前病状包括但不限于：乳房钙化、阴道上皮内瘤变、巴雷特食道(Barrett's esophagus)、萎缩性支气管炎、先天性角化不良、缺铁性吞咽困难、扁平苔藓、口腔粘膜下纤维化、光化性角化症、日光性弹性组织变性、宫颈非典型增生、粘膜白斑病和红斑。
在一个实施例中，如本文所使用的术语“良性过度增生性病症”是指细胞的异常生长和分化以及由细胞增殖引起的有机组织的量增加的病状。良性过度增生性病症可归因于对调节因素缺乏反应或不当反应，或替代地归因于调节因素功能异常。良性过度增生性病症的非限制性实例为牛皮癣和良性前列腺增生(BPH)。
在另一实施例中，增生性疾病包含癌症。
在一个实施例中，癌症包含实体肿瘤。在另一实施例中，癌症包含血液系统恶性肿瘤。
在一个实施例中，如本文所述的个体患有癌症。在一个实施例中，术语“癌症”在本发明的情形下包括无论是呈实体肿瘤或非实体肿瘤形式的所有类型的赘瘤，并且包括恶性和变恶性肿瘤前的病状以及其转移。在一实施例中，癌症包含血液系统恶性肿瘤。
在一个实施例中，癌症为癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。在另一实施例中，癌症为混合类型的。
在一个实施例中，混合类型癌症含有若干类型的细胞。所述类型组分可在一个类别内或来自不同类别。一些实例为：腺鳞癌；混合中胚层肿瘤；癌肉瘤；畸胎癌。
在另一实施例中，癌症取决于Notch激活。在另一实施例中，癌症包含Notch激活突变。在另一实施例中，癌症不取决于Notch激活。
在另一实施例中，癌瘤包含腺样囊性癌(ACC)。
在另一实施例中，癌瘤包含胃食管交界处癌。
在一个实施例中，所述癌瘤为腺癌。在另一实施例中，癌瘤为鳞状细胞癌。
在一个实施例中，所述肉瘤包含骨肉瘤或成骨肉瘤(骨)；软骨肉瘤(软骨)；平滑肌肉瘤(平滑肌)；横纹肌肉瘤(骨骼肌)；间皮肉瘤或间皮瘤(体腔的膜内衬)；纤维肉瘤(纤维组织)；血管肉瘤或血管内皮瘤(血管)；脂肪肉瘤(脂肪组织)；神经胶质瘤或星形细胞瘤(脑中发现的神经源性结缔组织)；黏液肉瘤(原始胚结缔组织)；和间质瘤或混合中胚层肿瘤(混合结缔组织类)。
在一个实施例中，癌症包含骨髓瘤，其在一个实施例中为发源于骨髓浆细胞的癌症。浆细胞产生发现于血液中的一些蛋白质。在一个实施例中，癌症包含多发性骨髓瘤。
在另一实施例中，癌症包含白血病(“非实体肿瘤”或“血癌”)，其在一个实施例中为骨髓(血细胞产生部位)的癌症。在一个实施例中，白血病包含骨髓性或粒细胞性白血病(骨髓和粒细胞白细胞组的恶性肿瘤)、淋巴球性或淋巴母细胞性白血病(淋巴和淋巴球性血细胞组的恶性肿瘤)和真性红血球增多症或红细胞增多(各种血细胞产物的恶性肿瘤，但其中有主要是红细胞)。
在另一实施例中，癌症包含T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)。在另一实施例中，癌症包含T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(TLL)。在另一实施例中，癌症包含慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
在另一实施例中，癌症包含淋巴瘤。在一个实施例中，淋巴瘤包含结外淋巴瘤。在一个实施例中，淋巴瘤包含霍奇金淋巴瘤。在另一实施例中，淋巴瘤包含非霍奇金淋巴瘤。
在一个实施例中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。在一个实施例中，三阴性乳腺癌细胞不含雌激素、孕酮或HER2的受体。在一个实施例中，ER、PR和HER2阴性乳腺癌无法用通过阻断HER2起作用的激素疗法或药物(如曲妥珠单抗)治疗。
在另一实施例中，癌症取决于Notch激活。在另一实施例中，癌症包含Notch激活突变。在另一实施例中，癌症不取决于Notch激活。
在一个实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch激活基因变异。在另一实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch激活改变。在另一实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch激活突变。在另一实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch激活基因突变。在另一实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch突变。在另一实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch改变突变。
在一个实施例中，Notch激活基因变异包含一种或多种Notch相关基因中的突变。在一个实施例中，一种或多种Notch相关基因中的突变诱发Notch活性的功能的增加(GOF)。
在另一实施例中，一种或多种Notch相关基因中的突变包含错义突变。在另一实施例中，一种或多种Notch相关基因中的突变包含无义突变。在另一实施例中，一种或多种Notch相关基因中的突变包含插入突变。在另一实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含缺失突变。在另一实施例中，一种或多种Notch相关基因中的突变包含复制突变。在另一实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含移码突变。在另一实施例中，一种或多种Notch相关基因中的突变包含重复扩增。在另一实施例中，一种或多种Notch相关基因中的突变包含融合体。
在另一实施例中，癌症包含星形细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、胆管癌(CCA)、结肠癌、结直肠癌、结肠直肠癌、上皮癌、上皮卵巢癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、恶性胸膜间皮瘤(MPM)、成神经管细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、卵巢腺癌、卵巢癌、胰脏腺癌、胰脏癌、前列腺癌、肾细胞癌(RCC)、横纹肌肉瘤、精囊癌和甲状腺癌。在一个实施例中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。
如本文所使用，术语“癌症”包括癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合类型肿瘤的以上类别。确切地说，术语“癌症”包括：淋巴增生性病症、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肺癌、骨癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰脏癌、甲状腺癌、头颈癌的癌症、中枢神经系统的癌症、脑癌、外周神经系统的癌症、皮肤癌、肾癌以及所有上述的转移瘤。更确切地说，如本文所使用，术语可以指：肝细胞癌、血肿、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤、食道癌瘤、甲状腺癌、神经节胚细胞瘤(ganglioblastoma)、神经胶母细胞瘤、纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨的肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤文氏肿瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、杆状乳头肉瘤(rhabdotheliosarcoma)、侵袭性乳腺管癌、乳头状腺癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(充分分化、适度分化、不充分分化或未分化)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)、睾丸肿瘤、肺癌(包括小细胞、非小细胞肺癌和大细胞肺癌)、膀胱癌、神经胶质瘤、星形胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成视网膜细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、经直肠癌瘤、造血性恶性病(包括所有类型白血病以及淋巴瘤，包括：急性骨髓性白血病、急性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia))。
在另一实施例中，相比于尚未用组合组合物治疗(即，已经用组合物中的任一种治疗、已由不同癌症治疗治疗过或尚未治疗)的实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤的细胞的生长，如本文所描述的组合组合物的施用将实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤的细胞的生长减少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
在另一实施例中，本发明提供增加或延长患有瘤变的个体的生存期的方法。如本文所用，术语“瘤变”是指表征为细胞或组织的病理性增殖和其随后转移到或侵入其它组织或器官的疾病。瘤变生长通常不受控且具有渐进性，且在将不会引发或将引起正常细胞倍增停止的条件下发生。瘤变可以影响多种细胞类型、组织或器官，包括但不限于选自由以下组成的组的器官：膀胱、结肠、骨、大脑、乳房、软骨、胶质细胞、食道、输卵管件、胆囊、心、肠、肾脏、肝、肺、淋巴结、紧张组织、卵巢、胸膜、胰、前列腺、骨骼肌、皮肤、脊髓、脾、胃、睪丸、胸腺、甲状腺、气管、泌尿生殖道、输尿管、尿道、子宫和阴道，或其组织或细胞类型。瘤变包括癌症，如肉瘤、癌瘤或浆细胞(浆细胞的恶性肿瘤)。
在一个实施例中，如本文所述的个体用辐射疗法、化疗、移植、免疫疗法、激素疗法或光动力疗法治疗或已经先前用其治疗。
在一个实施例中，提供一种用于治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物和一种或多种抗癌剂的组合。在一个实施例中，抗癌剂包含苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、氟达拉滨(Fludarain)、喷司他汀、环磷酰胺、HDMP、苯达莫司汀(Bendamustine)或其组合。
在另一实施例中，抗癌剂包含顺铂、达沙替尼、太平洋紫杉醇、他莫昔芬或其组合。
在一个实施例中，“抗癌剂”或“额外抗癌剂”是指选自以下中的任何一种或多种的药物：烷化剂(包括氮芥、烷基磺酸酯、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物和三氮烯)；抗血管生成剂(包括基质金属蛋白酶抑制剂)；抗代谢物(包括腺苷脱氨酶抑制剂、叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物)；抗生素或抗体(包括单克隆抗体、蒽环霉素)；芳香酶抑制剂；细胞周期反应调节剂；酶类；法呢基-蛋白质转移酶抑制剂；激素和抗激素剂和类固醇(包括合成类似物、糖皮质激素、雌激素/抗雌激素药[例如SERM]、雄激素/抗雄激素、孕激素、孕酮受体激动剂和促黄体激素释放[LHRH]激动剂和拮抗剂)；胰岛素样生长因子(IGF)/胰岛素样生长因子受体(IGFR)系统调节剂(包括IGFR1抑制剂)；整合素信号传导抑制剂；激酶抑制剂(包括多激酶抑制剂或Src激酶或Src/ab1抑制剂)、细胞周期素依赖性激酶[CDK]抑制剂、panHer、Her-1和Her-2抗体、VEGF抑制剂(包括抗VEGF抗体)、EGFR抑制剂、PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂、丝裂原激活蛋白质[MAP]抑制剂、MET抑制剂、MEK抑制剂、极光激酶抑制剂、PDGF抑制剂和其它酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；微管干扰剂，如海鞘素(ecteinascidin)或其类似物和衍生物；微管稳定剂，如紫杉烷，和天然存在的埃博霉素和其合成和半合成类似物；微管结合，不稳定剂(包括长春花生物碱)；拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基蛋白(prenyl-protein)转移酶抑制剂；铂配位复合物；信号转导抑制剂；和其它用作抗癌和细胞毒性剂的药剂，诸如生物反应调节剂、生长因子和免疫调节剂。
在一个实施例中，提供一种用于治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物和抗癌剂的组合，所述抗癌剂在一个实施例中包含糖皮质激素；和任选地一种或多种额外抗癌剂。适合的糖皮质激素的实例为地塞米松。
在一个实施例中，提供一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物和抗癌剂的组合，所述抗癌剂在一个实施例中包含卡铂；和任选地一种或多种额外抗癌剂。
在不脱离本发明的范围的情况下，本领域技术人员可以适当地改变关于以下的特定方案：治疗、遏制或抑制个体疾病的方法和所述化合物或组合物用于增加如本文所述疗法疗效的用途。本领域本领域普通技术人员将能够容易地基于个体需要确定根据本发明的适合的治疗方案。在确定此类计划时考虑的因素包括但不限于个体突变状态、年龄和并存病，以及本领域普通技术人员容易识别到的各种其它因素。
定义
除非本文中另外明确陈述，否则以单数形式进行的参考还可包括复数。例如，“一个/种(a/an)”可以指一个/种，或一个或多个/一种或多种。
本文中所阐述的定义优先于以引用的方式并入本文中的任何专利、专利申请案和/或专利申请公开案中阐述的定义。
下文所列举的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于术语，因为其在整个说明书中(除非其在特定情况下另外受限制)个别地或作为大组的一部分使用。
如本文所使用，术语“施用”是指与本发明化合物接触。在一个实施例中，局部施用组合物。在另一实施例中，组合物经全身性施用。可以对细胞或组织培养物或对活的生物体(例如人类)实现施用。
如本文所使用，术语“施用(administering)”、“施用(administer)”、“或”“施用(administration)”是指将一种或多种化合物或组合物非经肠、经肠或局部递送到个体。非经肠施用的说明性实例包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内的、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下的、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。经肠施用的说明性实例包括但不限于口服、吸入、鼻内、舌下和经直肠施用。局部施用的说明性实例包括但不限于经皮和阴道施用。在特定实施例中，药剂或组合物非经肠施用，任选地通过向个体静脉内施用或口服施用。
在一个实施例中，本发明的组合物包含药学上可接受的组合物。在一实施例中，短语“药学上可接受的”在本文中用以指在合理医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
在一个实施例中，以治疗有效量施用本发明的组合物。在一个实施例中，“治疗有效量”旨在包括本发明化合物单独的量或所要求的化合物的组合的一定量或本发明化合物的一定量以及其它活性成分，以有效充当NOTCH受体的抑制剂，有效抑制γ分泌酶或有效治疗或预防增生性疾病(如癌症)。在一个实施例中，本发明组合物的“治疗有效量”为足以向施用组合物的个体提供有益作用的组合物的量。
如本文所使用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗哺乳动物，确切地说人类的疾病状态，并且包括：(a)预防哺乳动物的疾病状态，确切地说，当此类哺乳动物易患疾病状态但尚未诊断为患有其时；(b)抑制疾病状态，即，遏制其发展；和/或(c)引起疾病状态的消退。
在一个实施例中，“治疗”是指治疗性治疗和防治性或预防性措施，其中所述对象是为了预防或减轻如上文所描述的靶向的病理性病状或病症。因此，在一个实施例中，治疗可包括直接影响或治愈、遏制、抑制、预防、减轻疾病、病症或病状或其组合的严重程度，延缓其发作，减轻其相关的症状。因此，在一个实施例中，“治疗”尤其指延迟进程、加快缓解、诱导缓解、增加缓解、加快恢复、增加替代治疗剂的疗效或降低对替代治疗剂的抗性或其组合。在一个实施例中，“预防”尤其是指延迟症状的发作、预防疾病复发、减少复发事件的次数或频率、增加有症状的事件之间的时延或其组合。在一个实施例中，“遏制”或“抑制”尤其是指降低症状的严重程度、降低急性事件的严重程度、减少症状次数、减少疾病相关症状的发病率、减少症状的时延、改善症状、减少次级症状、减少次级感染、延长患者生存期或其组合。
在一个实施例中，如本文所使用的术语“减小肿瘤的大小”使用“实体肿瘤反应评估准则”(RECIST)评定。在一个实施例中，RECIST通过测量标靶病变的最长维度来测量肿瘤大小的减小量。在一个实施例中，基于标靶病变大小(具有最长直径的病变)和其对于准确重复测量(通过成像技术或临床方式)的适合性来选择标靶病变。在一个实施例中，所有其它病变(或疾病部位)被鉴别为非标靶病变并且还记录在基线处。不需要对这些病变的测量，但每一病变的存在或不存在始终在下面指出。
在一个实施例中，使用放射学肿瘤反应评估准则评定如本文所使用的术语“减小肿瘤体积”。由此，根据世界卫生组织(WHO)，肿瘤以其在平移平面中的最大直径(宽度)和其在相同图像上的最大垂直直径(厚度)的两个维度测量。
根据本发明的方法中的任一种且在一个实施例中，本文所述的个体为人类。在另一实施例中，个体为哺乳动物。在另一实施例中，个体为灵长类动物，其在一个实施例中为非人类灵长类动物。在另一实施例中，个体为鼠类，其在一个实施例中为小鼠，且在另一实施例中为大鼠。在另一实施例中，个体为犬、猫、牛、马、山羊、绵羊、猪、猴、熊、狐狸或狼。在一个实施例中，个体为鸡或鱼。
在一个实施例中，如本文所描述的组合物包含如本文所描述的组合物的组分(即一种或多种抗癌剂和一种或多种包含式(I)化合物的γ分泌酶抑制剂)。在另一实施例中，如本文所描述的组合物由如本文所描述的组合物的组分(即一种或多种抗癌剂和一种或多种包含式(I)化合物的γ分泌酶抑制剂)组成。在另一实施例中，如本文所描述的组合物主要由如本文所描述的组合物的组分(即一种或多种抗癌剂和一种或多种包含式(I)化合物的γ分泌酶抑制剂)组成。
应理解，在另一实施例中，包含如本文所描述的要素或步骤的本发明的组合物和方法可由那些要素或步骤组成，或在另一实施例中，主要由那些要素或步骤组成。在一些实施例中，术语“包含”是指纳入所指示的活性剂，如抗癌剂和γ分泌酶抑制剂，以及纳入其它活性剂，以及医药行业中已知的药学上或生理学上可接受的载剂、赋形剂、润肤剂、稳定剂等。在一些实施例中，术语“主要由……组成”是指活性成分仅为所指示的活性成分的组合物。然而，可以包括其它化合物，其用于使调配物稳定、保存等，但不直接涉及所指示的活性成分的治疗作用。在一些实施例中，术语“主要由……组成”可指促进活性成分释放的组分。在一些实施例中，术语“由……组成”是指含有活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
施用时序和部位
在一个实施例中，抗癌剂的施用发生在施用式(I)化合物之前、与式(I)化合物同时或在施用式(I)化合物之后。
在一个实施例中，抗癌剂的施用发生在与式(I)化合物的施用相同的部位。
在一个实施例中，式(I)化合物每日施用。在另一实施例中，式(I)化合物每天施用2次或3次。在另一实施例中，式(I)化合物每周施用两次。在另一实施例中，式(I)化合物每周施用三次、四次、五次或六次。在另一实施例中，式(I)化合物每周施用。在另一实施例中，式(I)化合物每两周施用一次。在另一实施例中，式(I)化合物每三周施用一次。在另一实施例中，抗癌剂每三周施用一次。在一个实施例中，施用抗癌剂，直到检测到抑制疾病进展为止。
在一个实施例中，式(I)化合物在施用抗癌剂之前和之后几天施用。在一个实施例中，式(I)化合物在施用抗癌剂前1天、2天、3天、4天或5天施用。在一个实施例中，在施用抗癌剂之后1、2、3、4或5天内施用式(I)化合物。在另一实施例中，式(I)化合物在施用抗癌剂之前一天和之后至多9天施用。在另一实施例中，式(I)化合物在施用抗癌剂之前一天和之后第1天、第8天和第9天施用。在另一实施例中，式(I)化合物在抗癌剂施用之前一天和之后9天内施用。在另一实施例中，式(I)化合物在抗癌剂施用之前一天施用和之后9天每日施用。在另一实施例中，式(I)化合物在抗癌剂施用之前一天和之后第9天施用。
在一些实施例中，本发明的一种或多种组合物在治疗周期内施用至少一次。在一些实施例中，本发明的组合物在同天向个体施用。在一些实施例中，在不同天内向个体施用本发明的组合物。在一些实施例中，根据治疗时程，将本发明的一种或多种组合物在相同日且在不同日向个体施用。
在具体实施例中，本发明的一种或多种组合物经一种或多种治疗周期向个体施用。治疗周期可以是至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、至少七天、至少14天、至少21天、至少28天、至少48天或至少96天或更多天。在一个实施例中，治疗周期为28天。在某些实施例中，组合物在相同治疗周期或同时在针对每一组合物分配的不同治疗周期内施用。在各种实施例中，治疗周期由健康护理专业人员基于个体的病状和需求来确定。
在一些实施例中，在28天的治疗周期的至少一天、至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、至少七天、至少八天、至少九天、至少十天、至少十天、至少十二天、至少13天、至少14天、至少21天或所有28天内施用组合物。在具体实施例中，组合物一天一次向个体施用。在其它特定实施例中，组合物一天两次施用。在某些实施例中，组合物一天施用多于两次。
在一个实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种每天施用一次。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种每天施用两次。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种每天施用三次。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种每天施用四次。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种每两天施用一次，每三天施用一次，每周两次，每周一次，每2周施用一次，每3周施用一次。
在一个实施例中，施用如本文所述的组合物中的一种或多种7天到28天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用7天到8周。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用7天到50天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用7天到六个月。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用7天到一年半。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用14天到12个月。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用14天到3年。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用数年。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用一个月到六个月。
在一个实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用7天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用14天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用21天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用28天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用50天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用56天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用84天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用90天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用120天。
向有需要的个体施用组合物的次数取决于医学专业人员的判断、病症、病症严重程度和个体对调配物的反应。在一些实施例中，向患有轻微急性病状的有需要的个体施用本文所公开的组合物一次。在一些实施例中，向患有中度或重度急性病状的有需要的个体施用本文所公开的组合物多于一次。在其中个体的病状未改善的情况下，在医生判断之后，组合物可以长期施用，也就是说，持续延长的时段，包括在个体生命的持续时间中，以便改善或以其它方式控制或限制个体疾病或病状的症状。
在其中个体的状态确实改良的情况下，在医生判断组合物可以连续施用时；或所施用的药物的剂量可以暂时减少或暂时延迟一定长度的时间(即“休药期”)。休药期的长度在2天到1年之间变化，仅作为举例，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。休药期期间的剂量减少可以是10％-100％，包括仅举例而言10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
试剂盒
本发明进一步包含呈试剂盒形式的本发明组合物和任选地一种或多种额外药剂的组合，例如，其包装在一起或放在分开包装中以作为试剂盒出售在一起的情况，或其包装在一起用以调配的情况。
在某些实施例中，试剂盒包含治疗性或防治性组合物，所述治疗性或防治性组合物含有呈单位剂型的有效量的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂和有效量的如本文所述的式(I)化合物。在特定实施例中，所述细胞进一步表达至少一种共刺激配体。在某些实施例中，试剂盒包含含有治疗剂或防治剂的无菌容器；此类容器可以是本领域中已知的盒、安瓿、瓶子、小瓶、管、包、小包、泡罩包或其它适合容器形式。此类容器可由塑料、玻璃、层压纸、金属箔或适合于容纳药剂的其它材料制成。
必要时，提供组合物以及关于向患有瘤变(例如多发性骨髓瘤)或处于罹患瘤变(例如多发性骨髓瘤)的风险下的个体施用组合物的说明书。所述说明书将一般包括关于组合物用于治疗或预防瘤变(例如多发性骨髓瘤)的用途的信息。在其它实施例中，所述指令包括以下中的至少一项：对治疗剂的描述；给药时程和施用以用于治疗或预防瘤变(例如多发性骨髓瘤)或其症状；预防措施；警告；适应症；禁忌(counter-indication)；剂量过量信息；不利反应；动物药理学；临床研究；和/或文献。指令可直接印刷于容器上(当存在时)，或作为标签附到容器上，或作为单独纸张、手册、卡片或文件夹放在容器中或与容器一起提供。
虽然本文已经说明和描述了本发明的某些特征，但是对于本领域普通技术人员而言将出现许多修改、替换、改变和等效方案。因此，应该理解，所附权利要求旨在覆盖落入本发明真正精神范围内的所有此类修改和变化。
本文中所引用的所有专利、专利申请案和科学出版物均以全文引用的方式并入本文中。
展现以下实例以便更充分地说明本发明的优选实施例。然而，其决不应被理解为限制本发明的广泛范围。
实例
肿瘤生长抑制研究概述：
在ACC(腺样囊性癌)PDX(患者源性异种移植)模型ACCX11中评估AL101组合的疗效。将肿瘤细胞植入到裸鼠中，并且在肿瘤达到1.0-1.5cm3后将其收集以用于再植入到研究前的动物中。对研究前的动物在侧翼上植入从家畜动物收集的肿瘤片段。当肿瘤达到150-300mm3的平均肿瘤体积时，将动物根据肿瘤体积随机分入处理组或对照组。在第0天开始给药。
施用每处理组或对照组的5只小鼠：
1)AL101，7.5mg/kg，口服(P.O.)；qdx4
2)顺铂，3mg/kg，腹膜内(I.P.)；q7d
3)AL101，5mg/kg，口服；qdx4用顺铂，3mg/kg，腹膜内；q7d
4)依维莫司，10mg/kg；口服；qd
5)AL101，3mg/kg，口服；qdx4用依维莫司，10mg/kg；口服；qd
6)媒剂对照物，6ml/kg体积(与AL101处理相等的体积)
将施用所有处理方案，直至研究终点(60天或直到肿瘤达到1cm3，以先达到者为准)。
在研究终点处死经处理和匹配的对照小鼠，并且收集组织并储存用于未来分析。

Claims (30)

1.一种组合物，其包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物：
Figure FDA0002803536760000011
和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Figure FDA0002803536760000012
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2，
所述组合物与额外癌症治疗剂组合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物由以下化合物(1)结构表示：
Figure FDA0002803536760000021
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物由以下化合物(2)结构表示：
Figure FDA0002803536760000022
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物由以下化合物(22)结构表示：
Figure FDA0002803536760000023
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述额外癌症治疗剂包含哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的一种或多种抑制剂和顺铂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述mTOR抑制剂包含依维莫司(Everolimus)。
7.一种治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用包含第一组合物的第一组合物，所述第一组合物包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物：
Figure FDA0002803536760000031
和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Figure FDA0002803536760000032
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2
和第二组合物，所述第二组合物包含额外癌症治疗剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述增生性疾病是癌前病状或良性增生性病症。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述增生性疾病是癌症。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症包含腺样囊性癌(ACC)。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症包含淋巴瘤。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症包含乳腺癌。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述乳腺癌包含三阴性乳腺癌。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症包含子宫内膜癌。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症包含非小细胞肺癌(NSCLC)。
16.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症包含多发性骨髓瘤。
17.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症包含白血病。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述白血病包含T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)或T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(TLL)。
19.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症包含硬纤维肿瘤。
20.根据权利要求7至19中任一项所述的方法，其中向所述个体静脉内施用所述第一组合物和/或所述第二组合物。
21.根据权利要求7至19中任一项所述的方法，其中向所述个体口服施用所述第一组合物和/或所述第二组合物。
22.根据权利要求7至21中任一项所述的方法，其中所述第一组合物和所述第二组合物一起施用。
23.根据权利要求7至21中任一项所述的方法，其中所述第一组合物和所述第二组合物在分开部位或在分开时间施用。
24.根据权利要求23所述的方法，其中包含式(I)的所述第一组合物在施用包含所述mTOR抑制剂的所述第二组合物之前施用且之后再次施用。
25.根据权利要求7至24中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物包含：
Figure FDA0002803536760000051
26.根据权利要求7至24中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物包含：
Figure FDA0002803536760000052
27.根据权利要求7至24中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物包含：
Figure FDA0002803536760000061
28.根据权利要求7至27中任一项所述的方法，其中所述额外癌症治疗剂包含哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的一种或多种抑制剂和顺铂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述mTOR抑制剂包含依维莫司。
30.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症包含Notch激活突变。
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