CN117279637A - 用于治疗癌症的包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物的组合物 - Google Patents

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CN117279637A
CN117279637A CN202280033910.2A CN202280033910A CN117279637A CN 117279637 A CN117279637 A CN 117279637A CN 202280033910 A CN202280033910 A CN 202280033910A CN 117279637 A CN117279637 A CN 117279637A
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trifluoropropyl
dihydro
oxo
benzodiazepine
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乔尔·凯耶
拉米·劳奇
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Ayala Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ayala Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明提供了包含双氟烷基‑1,4‑苯并二氮杂卓酮化合物，包括式(I)化合物或其前药的组合物，与包含一种或多种B细胞白血病/淋巴瘤‑2(Bcl‑2)家族抑制剂的组合物组合。本发明还提供通过施用包含双氟烷基‑1,4‑苯并二氮杂卓酮化合物，包括式(I)化合物或其前药的组合物，以及包含一种或多种Bcl‑2家族抑制剂的第二组合物来治疗、抑止或抑制受试者的过度增殖性病症或抑制肿瘤生长的方法。

Description

用于治疗癌症的包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物 的组合物
技术领域
本发明提供了包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物，包括式(I)化合物或其前药的组合物，与包含一种或多种B细胞白血病/淋巴瘤-2(Bcl-2)家族抑制剂的组合物组合。本发明还提供通过施用包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物的组合物，其包含式(I)化合物或其前药以及包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物来治疗、抑止或抑制受试者的过度增殖性病症或抑制肿瘤生长的方法。
背景技术
许多不同的癌症(包括血液恶性肿瘤)依赖于抗凋亡蛋白(包括Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1)进行增殖、存活和抵抗化学疗法。新的Bcl-2抑制剂(包括针对Bcl-2和BH3模拟物的反义寡核苷酸)已经基于它们对细胞死亡的作用而被鉴定用于癌症疗法。然而，一些肿瘤显示出对用Bcl-2抑制剂进行治疗的抗性。
Notch信号传导在肿瘤细胞的存活和保护它们免受化疗剂诱导的凋亡中起着重要作用。Notch路径在大多数实体和血液肿瘤中被激活。Notch信号传导是在肿瘤细胞和周围环境二者表达的锯齿状或三角形Notch配体与肿瘤细胞表达的Notch受体结合时起始。此种结合在跨膜结构域内起始两个随后的蛋白水解裂解，导致Notch(ICN)的胞内结构域释放并转位至核内。导致Notch激活的第二次蛋白水解裂解由具有γ-分泌酶活性的蛋白酶复合物调节。然后，ICN经由通过其与转录抑制因子CSL(CBF-1)结合的经典路径或经由非经典路径(CSL非依赖性信号传导)来影响癌症的发展。
γ-分泌酶抑制剂(GSI)抑制Notch在表达Notch的癌细胞中具有抗肿瘤作用，并且通过调节Bcl-2家族蛋白来诱导凋亡。
本领域需要用于治疗癌症，特别是难治性/复发性癌症的改进疗法。
发明内容
本发明提供一种组合物，其包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物：
和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OCH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
各Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2，
与包含B细胞白血病/淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂的组合物组合，附带条件是所述Bcl-2抑制剂不是维奈克拉。
本发明还提供一种治疗、抑止或抑制过度增殖性病症性病症的方法，其包括向所述受试者施用包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物：
和/或其至少一种盐的第一组合物，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OCH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
各Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2，
以及包含一种或多种B细胞白血病/淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂的第二组合物的步骤，附带条件是所述Bcl-2抑制剂不是维奈克拉。
本发明还提供一种治疗或抑止T细胞前淋巴细胞性白血病(T-PLL)、小细胞肺癌(SCLC)、骨髓纤维化(MF)或神经内分泌肿瘤(NET)的方法，其包含向所述受试者施用包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物：
和/或其至少一种盐的第一组合物，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OCH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
各Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2，
以及包含B细胞白血病/淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂的第二组合物的步骤。
附图说明
图1A至图1C.在TNBC PDX肿瘤模型中化合物(1)单一疗法和化合物(1)联合疗法对肿瘤体积的影响。携带Notch阳性突变(CTG-2010；图1A；CTG-3502；图1B和CTG-1374；图1C)或Notch WT肿瘤(数据未示出)的PDX小鼠的肿瘤体积在口服施用媒剂；化合物(1)(3.0mg/kg；qdx4)；或化合物(1)(3.0mg/kg；qdx4)与厄达替尼(25mg/kg；qd)的联合疗法的小鼠中进行了30天的测量。qd＝一天一次；qdx4＝4天施用/3天停用。
图2A至图2C.在TNBC PDX肿瘤模型中化合物(1)单一疗法和化合物(1)联合疗法对肿瘤体积的影响。PDX小鼠(CTG-2010；图2A；CTG-3502；图2B和CTG-1374；图2C)的肿瘤体积在口服施用媒剂；化合物(1)(3.0mg/kg；qdx4)；维奈克拉(50mg/kg)；厄达替尼(25mg/kg)；帕博西尼(50mg/kg)；或化合物(1)(3.0mg/kg；qdx4)与维奈克拉(50mg/kg)、厄达替尼(25mg/kg)或帕博西尼(50mg/kg)的联合疗法的小鼠中进行了30天的测量。qd＝一天一次；qdx4＝4天施用/3天停用。
具体实施方式
在以下详细说明中，阐述许多具体细节以便彻底了解本发明。然而，所属领域的技术人员应理解，可在没有这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情况下，未详细描述众所周知的方法、程序和组分以免混淆本发明。
在一个实施例中，本发明的组合物或用于本发明的方法中的组合物包含一种或多种γ分泌酶抑制剂、一种或多种Notch抑制剂或其组合。在一个实施例中，γ分泌酶抑制剂包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物。在一个实施例中，Notch抑制剂包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物。在一个实施例中，本发明的第二组合物或用于本发明的方法中的第二组合物包含一种或多种抗癌剂。
双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物
在一个实施例中，本发明提供组合物，其包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物。在一个实施例中，所述组合物包含由以下式(I)结构表示的化合物：
或其盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OCH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
各Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2。
在一个实施例中，本发明提供组合物，其包含一种或多种由以下式(II)结构表示的化合物：
其中R3是H或-CH3；并且y是零或1。
在一个实施例中，本发明提供组合物，其包含一种或多种由以下式(III)结构表示的化合物。在一个实施例中，第一组合物包含以下式(III)化合物：
或其前药或盐；其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H或-CH3；
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3；并且
y是零、1或2。
在一个实施例中，R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3，并且R2是-CH2CF3或-CH2CH2CF3。在一个实施例中，R1是-CH2CH2CF3，并且R2是-CH2CH2CF3。在一个实施例中，y是1或2。在另一个实施例中，y是零或1。在一个实施例中，y是零。
在一个实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(化合物(1))：
在另一个实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(2)：
在另一个实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(3)：
在另一个实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(4)：
在另一个实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-(2H3)甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(5)：
在另一个实施例中，式(III)化合物包含以下式(VI)化合物：
其在一个实施例中包含
(2R,3S)-N-((3S)-7-氯-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(6)，即Y＝H且Z＝Cl；(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(7)，即Y＝OCH3且Z＝H；(2R,3S)-N-((3S)-8-氟-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(8)，即Y＝F且Z＝H；(2R,3S)-N-((3S)-7-甲氧基-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(9)，即Y＝H且Z＝OCH3；(2R,3S)-N-((3S)-7-氟-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(10)，即Y＝H且Z＝F；或(2R,3S)-N-((3S)-8-氯-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(11)，即Y＝Cl且Z＝H。
在另一个实施例中，式(III)化合物包含以下式(VII)化合物：
其在一个实施例中包含
(2R,3S)-N-((3S)-9-甲氧基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(12)，即X＝OCH3，Y＝H且Z＝H；(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(13)，即X＝H，Y＝OCH3且Z＝H；(2R,3S)-N-((3S)-7-甲氧基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(14)，即X＝H，Y＝H且Z＝OCH3；(2R,3S)-N-((3S)-8-氰基-9-甲氧基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(15)，即X＝OCH3，Y＝CN且Z＝H；(2R,3S)-N-((3S)-8,9-二氯-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(16)，即X＝Cl，Y＝Cl且Z＝H；(2R,3S)-N-((3S)-9-氟-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(17)，即X＝F，Y＝H且Z＝H；或(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(18)，即X＝Cl，Y＝H且Z＝H。
在另一个实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(19)；
在另一个实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(20)
在另一个实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-9-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(21)
在另一个实施例中，本发明提供组合物，其包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物：
或其盐，其中：
R1是-CH2CF3；
R2是-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OCH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
各Ra独立地为Cl、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3和/或-O(环丙基)；
各Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是1或2。
在另一个实施例中，环A是苯基，并且R3是H。在另一个实施例中，R2是-CH2CH2CF3；并且环A是苯基。在另一个实施例中，R2是-CH2CH2CF3；环A是苯基；Ra是C1-3烷基或-CH2OH；各Rb独立地为F和/或Cl；并且y是1。
在另一个实施例中，本发明提供组合物，其包含一种或多种由以下式(IV)结构表示的化合物：
在另一个实施例中，本发明提供组合物，其包含一种或多种由以下式(V)结构表示的化合物：
其中R3是H或Rx。
在另一个实施例中，本发明提供包含以下的组合物：(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(22)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-乙基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(23)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-异丙基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(24)；(2R,3S)-N-(9-氯-5-(3,4-二甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(25)；(2R,3S)-N-(9-氯-5-(3,5-二甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(26)；(2R,3S)-N-((3S)-9-乙基-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(27)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(28)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(29)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(30)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3,5-二甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(31)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(32)；(2R,3S)-N-((3S)-9-异丙基-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(33)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(环丙氧基)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(34)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(环丙氧基)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(35)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(36)；(2R,3S)-N-((3S)-9-甲基-2-侧氧-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(37)；(2R,3S)-N-((3S)-9-甲基-2-侧氧-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(38)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(2-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(39)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(40)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3-环丙基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(41)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-甲氧基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(42)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(43)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(44)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-9-甲氧基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(45)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-(羟甲基)苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(46)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(2-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(47)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(48)；(2R,3S)-N-((3S)-9-甲氧基-2-侧氧-5-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(49)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-9-甲氧基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(50)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-甲氧基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(51)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(52)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基)-9-(羟甲基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(53)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-氨基甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-1-基)甲基L-缬氨酸酯(54)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-氨基甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-1-基)甲基L-丙氨酸酯(55)；S-(((2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-L-半胱氨酸(56)；S-(((2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-L-半胱氨酸叔丁酯(57)；S-(((2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-L-半胱氨酸甲酯(58)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-氨基甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-1-基)甲基(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸酯(59)；以及((3S)-3-(((2R,3S)-3-氨基甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-1-基)甲基L-缬氨酰基-L-缬氨酸酯(60)和其盐。
在另一个实施例中，本发明提供组合物，其包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物：
或其盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OCH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
各Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2
前提是如果环A是苯基，z是零且y是1或2，则至少一个Ra是
C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基或-O(环丙基)；
前提是如果R3是Rx，则R4是H；并且
前提是如果R4是Ry，则R3是H或-CH3。
在另一个实施例中，上文所述的结构包含以下条件中的一种或多种：前提是如果环A是苯基，z是零，并且y是1或2，则至少一个Ra是C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基或-O(环丙基)；前提是如果R3是Rx，则R4是H，以及前提是如果R4是Ry，则R3是H或-CH3。
在另一个实施例中，本发明提供组合物，其包含一种或多种由以下结构表示的化合物：
在另一个实施例中，如本文所描述的化合物包含所述化合物中的一种或多种的前药。
以引用方式全文并入本文的美国专利第9,273,014号公开各种以下式(I)化合物：
或其盐，其中：
R1是-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
/>
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OCH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
各Ra独立地为Cl、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3和/或-O(环丙基)；
各Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是1或2。
美国专利第9,273,014号还公开式(22)化合物：
其在一个实施例中具有化学名称(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺。美国专利第9,273,014号还公开用于合成这些化合物以及其它式(I)化合物的方法，其被认为是本发明的一部分。
以引用方式全文并入本文的美国专利第8,629,136号公开以下式(III)化合物：
或其盐，其中：
R3是H或-CH3；并且
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3。
美国专利第8,629,136号还公开以下式(1)化合物：
其在一个实施例中具有化学名称(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺。在一个实施例中，这些化合物是Notch抑制剂。美国专利第8,629,136号公开用于合成这些化合物以及其它式(I)化合物的方法，其被认为是本发明的一部分。
本发明可以在不脱离其精神或必要属性的情况下以其它特定形式体现。本发明涵盖本文所指出的本发明的各方面和/或实施例的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施例均可以结合任何其它一个或多个实施例以描述附加更多的实施例。还应当理解，实施例的每个单独要素均打算与来自任何实施例的任何和所有其它要素组合以描述附加的实施例。
联合治疗/疗法
在一个实施例中，本发明提供了联合疗法，其包含如本文所述的第一组合物和如本文所述的第二组合物，所述第一组合物包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物，所述第二组合物包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂。应当理解，本文所述的Bcl-2抑制剂可以指Bcl-2家族抑制剂。
在另一个实施例中，本发明提供了一种联合疗法，其包含如上所述的第一组合物和第二组合物以及包含一种或多种化疗剂的第三组合物。在一些实施例中，术语“化疗剂”可囊括在诸如癌症的过度增殖性病症的治疗中具有治疗效用的任何化学药剂。
在另一个实施例中，本发明提供了包含两种或三种或更多种化合物的组合物。在一个实施例中，第一化合物包含本文所述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物。
在一些实施例中，第二组合物包含肽或蛋白质的抑制剂，所述肽或蛋白质包含一个或多个B细胞白血病/淋巴瘤-2(Bcl-2)同源[BH]基序。在一些实施例中，第二化合物包含Bcl-2家族成员的抑制剂。在一些实施例中，第二组合物包含Bcl-2家族的一种或多种抗凋亡/促存活蛋白的抑制剂。在一个实施例中，第二组合物包含一种或多种Bcl-2抑制剂。在另一个实施例中，第二组合物包含一种或多种Bcl-xL抑制剂，其在一个实施例中包含ABT-263(纳维克拉)、ABT-737、萨布克拉、AT101、TW-37、藤黄酸或其组合。在另一个实施例中，第二组合物包含一种或多种Mcl-1抑制剂，其在一个实施例中包含ABT-737、S63845、纳维克拉、AMG 176或其组合。
在另一个实施例中，第二组合物包含一种或多种Bcl-w抑制剂，其在一个实施例中包含ABT-263(纳维克拉)、藤黄酸、ABT-737、萨布克拉、AT101、TW-37或其组合。在另一个实施例中，第二组合物包含一种或多种Bcl-B抑制剂，其在一个实施例中包含藤黄酸、ABT-737或其组合。在另一个实施例中，第二组合物包含一种或多种A1/Bfl-1抑制剂，其在一个实施例中包含D-NA-NOXA SAHB-15。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂不包括维奈克拉。
在一些实施方案中，Bcl-2抑制剂包含APG-2575。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含APG-1252，其在一些实施例中是柏西克拉(Pelcitoclax)；APG 1252 12A；APG-1252；或巴西克拉(Palcitoclax)。
在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含一种或多种仅Bcl-2同源3(BH3)蛋白质。
在一些实施例中，仅BH3蛋白质包含Bad、Bid、Bik/NBK、Bim/Bod、Bmf、Hrk/DP5、Noxa、Puma/BBC3或其组合。
在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含奥巴克拉。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含AT-101。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含ABT-263(纳维克拉)。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含AZD0466。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含S55746。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含AMG-176。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含AZD5991。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含S64315/MIK665。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含本文所列抑制剂的任何组合。在一些实施例中，Bcl2抑制剂不包含维奈克拉。
在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含ABT-737。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含萨布克拉。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含A-1210477。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含S63845。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含WEHI-539。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含A-1155463。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含BM-1197。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含S44563。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含APG-1252。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含S55746。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含S655487。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含ZN-d5。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含本文所述和/或本领域已知的Bcl-2抑制剂的组合。
在其它实施例中，Bcl-2家族抑制剂包含反义分子。在一些实施例中，Bcl-2反义分子包含奥利默森钠，其在一个实施例中是根纳三思或G3139。
在其它实施例中，Bcl-2家族抑制剂包含小分子抑制剂。在一些实施例中，小分子抑制剂包含吲哚-2-羧酸，其在一个实施例中包含化合物A-1210477；A-1155905、A-1208746和A-1248767。
在一个实施例中，本发明提供了联合疗法，其包含第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含一种或多种由式(I)或式(III)结构表示的化合物，所述第二组合物包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂。
或其前药或盐；其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H或-CH3；
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3；并且
y是零、1或2。
在一个实施例中，本发明提供了联合疗法，其包含第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物，所述第二组合物包含一种或多种化疗剂。
在一些实施例中，用于治疗或抑止过度增殖性病症的方法中的联合疗法包含第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含一种或多种由具有本文所述式(I)结构的化合物表示的化合物，所述第二组合物包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂。
在一些实施例中，用于抑制患有过度增殖性病症的受试者的肿瘤生长的方法中的联合疗法包含第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含一种或多种由具有本文所述式(I)结构的化合物表示的化合物，所述第二组合物包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂。
在一个实施例中，本发明或用于本发明方法中的联合疗法包含一种或多种抗癌剂和一种或多种如上所述的双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物。
在另一个实施例中，用于本文所述的用途中任一种的本文所述的组合物或组合中的任一种可与本文所述的或以引用方式全文并入本文的PCT公开第WO 2019/222231号中所述的或者本领域已知的其它抗癌治疗组合使用。
在一些实施例中，本发明提供了包含一种或多种由本文所述的式(I)结构表示的化合物的第一组合物，以及包含一种或多种抗癌剂的附加组合物。
在一些实施例中，本发明提供了包含一种或多种由本文所述的式(I)结构表示的化合物的组合物，以及包含一种或多种HDAC抑制剂的附加组合物。在一个实施例中，HDAC抑制剂包含帕比司他。在另一个实施例中，HDAC抑制剂包含罗米地辛。在另一个实施例中，HDAC抑制剂包含伏立诺他。在另一个实施例中，HDAC抑制剂包含贝利司他。
在一些实施例中，本发明提供了包含一种或多种由本文所述的式(I)结构表示的化合物的组合物，以及包含一种或多种Bcl2抑制剂的第二组合物。
在一些实施例中，本发明提供了包含一种或多种由本文所述的式(I)结构表示的化合物的组合物，以及包含一种或多种CDK 4/6抑制剂的附加组合物。在一个实施例中，CDK4/6抑制剂包含帕博西尼。在另一个实施例中，CDK 4/6抑制剂包含瑞博西利。在另一个实施例中，CDK 4/6抑制剂包含阿贝西利。在另一个实施例中，CDK 4/6抑制剂包含来罗西利(lerociclib)或曲拉西利(trilaciclib)。
在一些实施例中，本发明提供了包含一种或多种由本文所述的式(I)结构表示的化合物的第一组合物，以及包含一种或多种TKI的附加组合物。在一个实施例中，TKI抑制剂包含帕唑帕尼。在另一个实施例中，TKI抑制剂包含索拉非尼。在另一个实施例中，TKI抑制剂包含乐伐替尼。在一个实施例中，TKI抑制剂包含瑞格拉非尼。在另一个实施例中，TKI抑制剂包含乐伐替尼。在另一个实施例中，TKI抑制剂包含rivoceranib(阿帕替尼(apatinib))。在一个实施例中，TKI抑制剂包含拉帕替尼。
在一些实施例中，本发明提供了包含一种或多种由本文所述的式(I)结构表示的化合物的组合物，以及包含一种或多种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂的附加组合物。在一个实施例中，FGFR抑制剂包含厄达替尼(erdafitinib)。在另一个实施例中，FGFR抑制剂包含培米替尼(pemigatinib)。在另一个实施例中，FGFR抑制剂包含英菲格拉替尼(infigratinib)。
在一个实施例中，FGFR抑制剂包含不可逆抑制剂。在一个实施例中，FGFR抑制剂包含FIIN-2/FIIN-3、PRN1371、RLY-4008、德拉替尼(derazantinib)、AZD4547、福巴替尼(futibatinib)、CH5183284或其组合。在另一个实施例中，FGFR抑制剂包含布立尼布、多韦替尼、帕纳替尼或其组合。
在一些实施例中，本发明提供了包含一种或多种由本文所述的式(I)或式(III)结构表示的化合物的第一组合物、包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物和任选包含抗癌剂的第三组合物。
在一些实施例中，抗癌剂包含一种或多种蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的抑制剂。在一些实施例中，PRMT5包含GSK3326595(EPZ015938)。在一些实施例中，PRMT5包含GSK3235025(EPZ015666)。在一些实施例中，PRMT5包含GSK3368715(EPZ019997)。在一些实施例中，PRMT5包含JNJ-64619178。
在一些实施例中，抗癌剂包含一种或多种布罗莫结构域和末端外基序(BET)的抑制剂。在一些实施例中，BET抑制剂包含I-BET 151(GSK1210151A)、I-BET 762(GSK525762)、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、奥利诺内(olinone)、RVX-208、ABBV-744、LY294002、AZD5153、MT-1或其组合。
在一些实施例中，抗癌剂包含一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)。在一些实施例中，HDI包含羟胺酸(或异羟肟酸盐)，其在一个实施例中包含曲古抑菌素A。在一些实施例中，HDI包含环状四肽，其在一个实施例中包含曲柏辛(trapoxin)B。在一些实施例中，HDI包含缩酚肽。在一些实施例中，HDI包含苯甲酰胺。在一些实施例中，HDI包含亲电酮。在一些实施例中，HDI包含脂肪酸，其在一个实施例中包含丁酸苯酯或丙戊酸。在一些实施例中，HDI包含羟胺酸，其在一些实施例中包含伏立诺他(SAHA)、贝利司他(PXD101)、LAQ824、帕比司他(LBH589)或其组合。在一些实施例中，HDI包含苯甲酰胺。在一些实施例中，HDI包含恩替诺特(MS-275)、泰克地那林(CI994)和莫西司他(mocetinostat)(MGCD0103)或其组合。在一些实施例中，HDI包含烟酰胺。在一些实施例中，HDI包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)衍生物，其在一些实施例中包含二氢香豆素、萘并吡喃酮、2-羟基萘醛或其组合。
在一些实施例中，抗癌剂包含一种或多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在一些实施例中，抗癌剂包含阿帕替尼(Rivoceranib；YN968D1)。在一些实施例中，抗癌剂包含拉帕替尼。在一些实施例中，抗癌剂包含乐伐替尼。在一些实施例中，TKI包含乐伐替尼。在一些实施例中，TKI包含阿帕替尼。在一些实施例中，TKI包含拉帕替尼。
在一些实施例中，抗癌剂包含视黄酸。在一些实施例中，视黄酸包含全反式视黄酸(ATRA)(维甲酸-X，维甲酸)。在一些实施例中，视黄酸包含阿利维A酸。在一些实施例中，视黄酸包括异维甲酸。
在一些实施例中，第三组合物包含至少一种抗癌剂。在一些实施例中，第三组合物包含一种抗癌剂。在一些实施例中，第三组合物包含两种抗癌剂。在一些实施例中，第三组合物包含3种抗癌剂。在一些实施例中，第三组合物包含4种抗癌剂。在一些实施例中，第三组合物包含5种抗癌剂。在一些实施例中，第三组合物包含6种抗癌剂。
在另一个实施例中，本发明提供了一种联合疗法，其包含一种或多种由本文所述的式(I)结构表示的化合物和包含一种或多种Bcl-2抑制剂(包括APG-2575、APG-1252或其组合)的组合物。在一个实施例中，BCL2抑制剂包含维奈克拉。在另一个实施例中，BCL2抑制剂包含利沙夫克拉(APG-2575)。在一些实施方案中，Bcl-2抑制剂包含APG-2575。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含APG-1252，其在一些实施例中是柏西克拉(Pelcitoclax)；APG1252 12A；APG-1252；或巴西克拉(Palcitoclax)。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含奥巴克拉。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含AT-101。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含ABT-263(纳维克拉)。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含AZD0466。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含S55746。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含AMG-176。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含AZD5991。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含S64315/MIK665。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含本文所列抑制剂的任何组合。
在另一个实施例中，本发明提供了一种联合疗法，其包含一种或多种由本文所述的式(I)结构表示的化合物和包含一种或多种PRMT5抑制剂的组合物。在一个实施例中，PRMT5包含GSK3326595(EPZ015938)、GSK3235025(EPZ015666)、GSK3368715(EPZ019997)和JNJ-64619178。在另一个实施例中，本发明提供了包含一种或多种由本文所述的式(I)结构表示的化合物以及GSK3326595(EPZ015938)、GSK3235025(EPZ015666)、GSK3368715(EPZ019997)、JNJ-64619178或其组合的联合疗法。
在另一个实施例中，本发明提供了如本文所述的联合疗法以及包含一种或多种布罗莫结构域和末端外基序(BET)抑制剂的组合物。在一个实施例中，BET抑制剂包含I-BET151(GSK1210151A)、I-BET 762(GSK525762)、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、奥利诺内(olinone)、RVX-208、ABBV-744、LY294002、AZD5153和MT-1。
在另一个实施例中，本发明提供了如本文所述的联合疗法和一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)。在一个实施例中，HDI包含羟胺酸(或异羟肟酸盐)、曲古抑菌素A、环状四肽、曲柏辛B、缩酚肽、苯甲酰胺、亲电酮、脂肪酸、丁酸苯酯、丙戊酸、羟胺酸、伏立诺他(SAHA)、贝利司他(PXD101)、LAQ824、帕比司他(LBH589)、苯甲酰胺、恩替诺特(MS-275)、泰克地那林(CI994)、莫西司他(MGCD0103)、烟酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)衍生物、二氢香豆素、萘并吡喃酮和2-羟基萘醛。
在另一个实施例中，本发明提供了如本文所述的联合疗法和一种或多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在一个实施例中，TKI包含阿帕替尼(Rivoceranib；YN968D1)、拉帕替尼和乐伐替尼。
在另一个实施例中，本发明提供了如本文所述的联合疗法和一种或多种视黄酸。在一个实施例中，视黄酸包含全反式视黄酸(ATRA)(维甲酸-X，维甲酸)、阿利维A酸和异维甲酸。
在另一个实施例中，本发明提供了一种联合疗法，其包含一种或多种由本文所述的式(I)结构或式(I)表示的化合物和奥希替尼(迈瑞替尼(mereletinib)；泰瑞沙)。
在另一个实施例中，本发明提供了包含一种或多种由本文所述的式(I)或式(III)结构表示的化合物和一种或多种FGFR抑制剂的联合疗法。在一个实施例中，FGFR抑制剂包含罗加替尼。在另一个实施例中，FGFR抑制剂包含JNJ-42756493(厄达替尼)。在另一个实施例中，FGFR抑制剂包含AZD4547、Ly2874455、CH5183284、NVP-BGJ398、INCB054828、PRN1371、TAS-120、BLU-554、H3B-6527、FGF401或其组合。在另一个实施例中，FGFR抑制剂包含厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼或其组合。
在另一个实施例中，本发明提供了包含一种或多种由本文所述的式(I)或式(III)结构表示的化合物和一种或多种染色质调节剂的联合疗法。
在另一个实施例中，本发明提供了包含一种或多种由本文所述的式(I)或式(III)结构表示的化合物和间接靶向Myb/Myc的化合物或多肽。在另一个实施例中，本发明提供了包含一种或多种由本文所述的式(I)或式(III)结构表示的化合物和间接靶向Myb的化合物或多肽。在另一个实施例中，本发明提供了包含一种或多种由本文所述的式(I)或式(III)结构表示的化合物和间接靶向Myc的化合物或多肽的联合疗法。
在一些实施例中，联合疗法进一步包含用于治疗腺样囊性癌(ACC)的药剂。在一个实施例中，用于治疗过度增殖性病症的药剂包含阿昔替尼、硼替佐米(万珂)、硼替佐米+阿霉素、西妥昔单抗、西妥昔单抗+调强放射疗法(IMRT)、西妥昔单抗+RT+顺铂、西妥昔单抗+顺铂+5-FU、西达本胺(CS055/HBI-8000)、西妥昔单抗和碳离子、顺铂、顺铂和5-FU、顺铂和阿霉素和博来霉素、顺铂和阿霉素和环磷酰胺、达沙替尼、多韦替尼、表柔比星、吉非替尼、吉西他滨、吉西他滨和顺铂、伊马替尼、伊马替尼+顺铂、拉帕替尼、米托蒽醌、MK 2206、奈非那韦、紫杉醇、紫杉醇和卡铂、帕尼单抗和放射疗法、PF-00562271、PF-00299804和菲妥木单抗PX-478、PX-866、瑞戈非尼、索能单抗、索拉非尼、舒尼替尼、长春瑞滨、长春瑞滨和顺铂、伏立诺他、XL147和埃罗替尼、Xl647或其组合。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物施用包含一种或多种由本文所述的式(I)或式(III)结构表示的化合物的第一组合物，以及施用包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物。
在一个实施例中，短语“抗癌剂”包含：烷化剂(包括芥子、氮芥、甲磺酸酯、白消安、烷基磺酸酯、亚硝脲、乙烯亚胺衍生物和三氮烯或其组合)；抗血管生成剂(包括基质金属蛋白酶抑制剂)；抗代谢剂(包括腺苷脱氨酶抑制剂、叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物)；抗生素或抗体(包括单克隆抗体、CTLA-4抗体、蒽环霉素)；芳香酶抑制剂；细胞周期反应调节剂；酶；法尼基-蛋白转移酶抑制剂；激素和抗激素剂及类固醇(包括合成类似物、糖皮质激素、雌激素/抗雌激素[例如，SERM]、雄激素/抗雄激素、孕激素、孕酮受体激动剂和黄体生成素释放[LHRH]激动剂和拮抗剂)；胰岛素样生长因子(IGF)/胰岛素样生长因子受体(IGFR)系统调节剂(包括IGFR1抑制剂)；整合素-信号传导抑制剂；激酶抑制剂(包括多激酶抑制剂和/或Src激酶或Src/ab1的抑制剂、周期素依赖性激酶[CDK]抑制剂、panHer、Her-1和Her-2抗体、VEGF抑制剂，包括抗VEGF抗体、EGFR抑制剂、PARP(聚ADP-核糖聚合酶)抑制剂、促分裂原激活蛋白[MAP]抑制剂、MET抑制剂、极光激酶抑制剂、PDGF抑制剂和其它酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；微管破坏剂，诸如海鞘素或其类似物和衍生物；微管稳定剂，诸如紫杉烷，基于铂的抗肿瘤药物(铂)，诸如顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、三铂四硝酸酯、菲铂、吡铂和赛特铂，以及天然存在的埃博霉素及其合成和半合成类似物；微管结合剂、去稳定剂(包括长春花生物碱)；拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂；铂配位络合物；信号转导抑制剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)、布罗莫结构域和末端外基序抑制剂(BET)、蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂、视黄酸和用作抗癌剂和细胞毒性剂的其它药剂，诸如生物反应调节剂、生长因子和免疫调节剂。
因此，本发明的联合疗法可以与用于治疗癌症或其它增殖性疾病的其它抗癌治疗一起施用。在本文中本发明进一步包含本发明的第一组合物和第二组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的联合疗法可与其它治疗剂一起配制或共同施用，所述治疗剂针对它们在解决与上述病况相关联的副作用方面的特殊用途来选择。举例来说，本发明化合物可以预防恶心、过敏和胃刺激的药剂，如止吐剂、H1和H2抗组胺剂一起配制。
在一个实施例中，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其前药；一种或多种选自激酶抑制剂(小分子、多肽和抗体)、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增殖化合物的附加药剂和任何药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
当与本发明的化合物组合采用时，上述其它治疗剂可以例如医生桌上参考手册(PDR)中所示的量或以其它方式由本领域普通技术人员确定的量使用。
药物组合物
配方
本发明还提供了包含式(I)或式(III)化合物中的任一种的一类药物组合物，以及任选包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物，以及一种或多种无毒的、药学上可接受的载剂和/或稀释剂和/或佐剂(本文统称为“载剂”物质)，并且如果需要，还包含其它活性成分。在一些实施例中，药物组合物包含如本文所述的第一组合物。在一些实施例中，药物组合物包含如本文所述的第二组合物。
式(I)或式(III)化合物可通过任何合适的途径施用，优选以适于此种途径的药物组合物的形式，并以对预期治疗有效的剂量施用。本发明的化合物和药物组合物可例如以含有常规药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂的剂量单位配方施用。举例来说，药物载剂可以含有甘露醇或乳糖与微晶纤维素的混合物混合物可以含有附加的组分诸如润滑剂(例如硬脂酸镁)和崩解剂(诸如交联聚维酮)。载剂混合物可以被填充至明胶胶囊中或被压缩为片剂。药物组合物可以例如以口服剂型或输注液形式施用。
对于口服施用，药物组合物可以呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体的形式。药物组合物优选地以含有特定量的活性成分的剂量单位的形式制造。举例来说，药物组合物可以以片剂或胶囊形式提供，所述片剂或胶囊包含量在约1mg至2000mg、优选地约1mg至500mg并且更优选地约5mg至150mg范围内的活性成分。适用于人或其它哺乳动物的日剂量可根据受试者的状况和其它因素而广泛变化，但可使用常规方法来确定。
本文所涵盖的任何药物组合物可以例如通过任何可接受和合适的口服制剂来口服递送。示范性口服制剂包括但不限于，例如片剂、锭剂、口含锭、水性和油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊和软胶囊、液体胶囊、糖浆和酏剂。旨在用于口服施用的药物组合物可以根据所属领域中已知的用于制造旨在用于口服施用的药物组合物的任何方法来制备。为了提供药学上适口的制剂，本发明的药物组合物可以含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的药剂。
例如，片剂可通过将至少一种式(I)或式(III)化合物与至少一种适用于片剂制造的无毒药学上可接受的赋形剂混合来制备。示范性赋形剂包括但不限于，例如，惰性稀释剂，诸如例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；造粒剂和崩解剂，诸如例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，诸如例如淀粉、明胶、聚乙烯-吡咯烷酮和阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可以不经涂布，或通过已知技术涂布以掩盖品尝令人不快的药物的不良口味，或延迟在胃肠道中活性成分的崩解和吸收，由此维持活性成分的作用较长时段。示范性水溶性掩味材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示范性延时材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可例如通过将至少一种式(I)或式(III)化合物与至少一种惰性固体稀释剂诸如例如碳酸钙；磷酸钙和高岭土混合来制备。
软明胶胶囊可例如通过将至少一种式(I)或式(III)化合物与至少一种水溶性载剂诸如例如聚乙二醇和至少一种油介质，诸如例如花生油、液体石蜡和橄榄油混合来制备。
例如，水性悬浮液可通过将至少一种式(I)或式(III)化合物与至少一种适于制造水性悬浮液的赋形剂混合来制备。适于制造水性悬浮液的示范性赋形剂包括但不限于，例如悬浮剂，诸如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，诸如例如天然磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，诸如例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，诸如例如十七亚乙基-氧基乙醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，诸如例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有至少一种防腐剂，诸如例如对羟基苯甲酸乙酯和正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
例如，油性悬浮液可通过将至少一种式(I)或式(III)化合物悬浮在植物油，诸如例如花生油；橄榄油；香油和椰子油中；或矿物油中，诸如例如液体石蜡中来制备。油性混悬液还可含有至少一种增稠剂，诸如例如蜂蜡；硬石蜡和十六醇。为了提供适口油性悬浮液，上文已经描述的甜味剂中的至少一种和/或至少一种调味剂可以被添加到油性悬浮液中。油性悬浮液可以进一步含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂，例如丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散的粉末和颗粒可例如通过将至少一种式(I)或式(III)化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂；至少一种悬浮剂和/或至少一种防腐剂混合来制备。合适的分散剂、润湿剂和悬浮剂已经描述于上文。示范性防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散的粉末和颗粒也可含有至少一种赋形剂，包括但不限于，例如甜味剂；调味剂和着色剂。
至少一种式(I)或式(III)化合物的乳液可例如被制备成水包油乳液。包含式(I)或式(III)化合物的乳液的油相可由已知成分以已知方式构成。油相可由但不限于例如植物油，诸如例如橄榄油和花生油；矿物油，诸如例如液体石蜡和其混合物提供。虽然所述相可以仅包括乳化剂，但它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯和偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包含。还优选包含油和脂肪。乳化剂与稳定剂一起或不与稳定剂一起构成所谓乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成形成乳膏配方的油性分散相的所谓乳化软膏基质。乳液还可以含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明的配方的乳化剂和乳液稳定剂包含Tween 60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单独或与蜡一起的二硬脂酸甘油酯或本领域众所周知的其它材料。
在另一个实施例中，式(I)或式(III)化合物可被配制成纳米颗粒、脂质纳米颗粒、微粒或脂质体。
式(I)或式(III)化合物例如也可经由任何药学上可接受的和合适的可注射形式静脉内、皮下和/或肌内递送。示范性可注射形式包括但不限于，例如，包含可接受的媒剂和溶剂的无菌水溶液，诸如例如水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液；无菌水包油微乳液和水性或产油悬浮液。例如，可以提供用于静脉内施用的第一组合物或第二组合物，其包含约0.2mg至150mg范围内的量的活性成分。在另一个实施例中，活性成分以约0.3mg至10mg的范围存在。在另一个实施例中，活性成分以约4mg至8.4mg的范围存在。在一个实施例中，活性成分以约4mg的剂量施用。在另一个实施例中，活性成分以约6mg的剂量施用。在另一个实施例中，活性成分以约8.4mg的剂量施用。
在另一个实施例中，活性成分以约0.3mg的剂量施用。在另一个实施例中，活性成分以约0.6mg的剂量施用。在另一个实施例中，活性成分以约1.2mg的剂量施用。在另一个实施例中，活性成分以约2.4mg的剂量施用。在另一个实施例中，活性成分以约4mg的剂量施用。在另一个实施例中，活性成分以约6mg的剂量施用。在另一个实施例中，活性成分以约8mg的剂量施用。
在一个实施例中，包含一种或多种由本文所述的式(I)或式(III)结构表示的化合物的第一组合物可被提供用于静脉内施用。在一个实施例中，如本文所述使用的第一组合物包含0.2mg至150mg一种或多种如本文所述的由式(I)结构表示的化合物。在另一个实施例中，如本文所述使用的第一组合物包含约0.3mg至10mg范围内的一种或多种由式(I)结构表示的化合物。在另一个实施例中，一种或多种由式(I)结构表示的化合物以约4mg至8.4mg的范围存在。在一个实施例中，一种或多种由式(I)结构表示的化合物以约2.4mg的剂量施用。在另一个实施例中，一种或多种由式(I)结构表示的化合物以约4mg的剂量施用。在另一个实施例中，一种或多种由式(I)结构表示的化合物以约6mg的剂量施用。在另一个实施例中，一种或多种由式(I)结构表示的化合物以约8.4mg的剂量施用。
在一个实施例中，化合物(1)以约2.4mg的剂量施用。在另一个实施例中，化合物(1)以约4mg的剂量施用。在另一个实施例中，化合物(1)以约6mg的剂量施用。在一个实施例中，化合物(2)以约2.4mg的剂量施用。在另一个实施例中，化合物(2)以约4mg的剂量施用。在另一个实施例中，化合物(2)以约6mg的剂量施用。
在一个实施例中，化合物(22)以约0.3mg的剂量施用。在另一个实施例中，化合物(22)以约0.6mg的剂量施用。在另一个实施例中，化合物(22)以约0.9mg的剂量施用。在另一个实施例中，化合物(22)以约1.2mg的剂量施用。在另一个实施例中，化合物(22)以约2mg的剂量施用。在另一个实施例中，化合物(22)以约4mg的剂量施用。
在一个实施例中，第一剂量包含6mg化合物(1)或另一种式(III)化合物，并且第二剂量包含较低剂量的化合物(1)或另一种式(III)化合物，其在一个实施例中包含4mg化合物(1)或另一种式(III)化合物，并且其在另一个实施例中包含2.4mg化合物(1)或另一种式(III)化合物。在另一个实施例中，第三剂量的化合物(1)或另一种式(III)化合物包含较低剂量的化合物(1)或另一种式(III)化合物，其在一个实施例中包含2.4mg化合物(1)或另一种式(III)化合物。在一个实施例中，如果受试者经历持续≥7天的4级中性粒细胞减少症、持续>24小时的3级或4级发热性中性粒细胞减少症、或4级血小板减少症或≥3级血小板减少症伴有大量出血，则降低化合物(1)或相关化合物的剂量。
用于胃肠外施用的配方可呈水溶液或非水溶液等张无菌注射液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由无菌粉末或颗粒使用用于口服施用的配方的提及的载剂或稀释剂中的一种或多种载剂或稀释剂或通过使用其它合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来制备。这些化合物可溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它佐剂和施用方式在药学领域是众所周知的。活性成分也可以作为与合适载剂(盐水、右旋糖或水)的组合物或者与环糊精(即，)、助溶剂增溶剂(即，丙二醇)或胶束增溶剂(即，吐温80)的组合物通过注射施用。
无菌可注射制剂还可以为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸也可用于制备可注射剂。
无菌可注射水包油微乳液可例如通过以下方法制备：1)将至少一种式(I)或式(III)化合物溶解在油相中，诸如例如大豆油和卵磷脂的混合物；2)将含有式(I)或式(III)的油相与水和甘油混合物混合和3)对这种组合进行处理以形成微乳液。
无菌水性或产油悬浮液可以根据所属领域中已知的方法制备。例如，无菌水溶液或悬浮液可用无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，诸如例如1,3-丁二醇制备；并且无菌产油悬浮液可用无菌无毒的可接受的溶剂或悬浮介质，诸如例如无菌不挥发性油，例如合成甘油一酯或甘油二酯和脂肪酸，诸如例如油酸制备。
可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂诸如吐温、聚乙氧基化蓖麻油诸如表面活性剂(BASF)或其它类似的聚合递送基质、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸蛋白胺、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。还可以有利地使用环糊精例如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精或经化学修饰的衍生物例如羟烷基环糊精(包括2-羟丙基-环糊精和3-羟丙基-环糊精)或其它溶解的衍生物来增强本文所描述化学式的化合物的递送。
本发明的药物活性化合物可根据常规的配药方法进行处理，以生产用于向受试者(包括人类和其它哺乳动物)施用的药剂。药物组合物可以进行常规的药物操作例如灭菌，和/或可以含有常规的佐剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂可以另外用肠溶包衣来制备。此种药物组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
用本发明的第一组合物和第二组合物治疗疾病病况施用的化合物的和剂量方案取决于多种因素，包括年龄、体重、性别、受试者的医学状况、疾病类型、疾病严重程度、施用途径和频率以及所采用的特定化合物。因此，给药方案可以大幅变化，但可以使用标准方法常规地确定。约0.001mg/kg至100mg/kg体重，优选在约0.005mg/kg至约50mg/kg体重之间并且最优选在约0.01mg/kg至10mg/kg体重之间的日剂量可能是适当的。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与适合于指定施用途径的一种或多种佐剂组合。如果口服施用，那么可以将所述化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、纤维素链烷酸酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，并且接着压片或囊封以方便施用。此类胶囊或片剂可以含有控释配方，所述控释配方可以以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体的形式提供。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)或式(III)化合物或其盐，以及任选选自任何药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂的附加药剂。本发明的替代药物组合物包含本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药，以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
根据式(I)或式(III)的化合物可通过适合于将治疗病况的任何方式施用，这可取决于部位特异性治疗的需要或将递送的式(I)或式(III)化合物的数量。本发明的化合物和药物组合物可例如口服、粘膜施用或胃肠外施用，包括血管内、腹膜内、皮下、肌内和胸骨内施用。在一个实施例中，本发明的化合物和药物组合物是静脉内施用。
使用方法
在一个实施例中，本发明提供了所述化合物、组合物或组合用于治疗、抑止或抑制受试者的增殖性病症的用途。在一些实施例中，组合包含如本文所述的第一组合物和如本文所述的第二组合物。
在一个实施例中，本发明提供了治疗受试者的增殖性病症或抑止或抑制增殖性病症的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)化合物或其前药或盐的组合物和任选包含一种或多种B细胞白血病/淋巴瘤-2(Bcl-2)家族成员抑制剂的第二组合物的步骤。在一些实施例中，第二组合物包含肽或蛋白质的抑制剂，所述肽或蛋白质包含一个或多个Bcl-2同源[BH]基序。在一些实施例中，第二组合物包含Bcl-2家族的一种或多种抗凋亡/促存活蛋白的抑制剂。在一个实施例中，第二组合物包含一种或多种Bcl-2抑制剂。在另一个实施例中，第二组合物包含一种或多种Bcl-xL抑制剂。在另一个实施例中，第二组合物包含一种或多种Mcl-1抑制剂。在另一个实施例中，第二组合物包含一种或多种Bcl-w抑制剂。在另一个实施例中，第二组合物包含一种或多种Bcl-B抑制剂。在另一个实施例中，第二组合物包含一种或多种A1/Bfl-1抑制剂。在一个实施例中，Bcl-2抑制剂不包含维奈克拉。
在一些实施方案中，Bcl-2抑制剂包含APG-2575。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含APG-1252，其在一些实施例中是柏西克拉(Pelcitoclax)；APG 1252 12A；APG-1252；或巴西克拉(Palcitoclax)。
在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含一种或多种仅Bcl-2同源3(BH3)蛋白质。
在一些实施例中，仅BH3蛋白质包含Bad、Bid、Bik/NBK、Bim/Bod、Bmf、Hrk/DP5、Noxa、Puma/BBC3或其组合。
在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含奥巴克拉。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含AT-101。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含ABT-263(纳维克拉)。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含AZD0466。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含S55746。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含AMG-176。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含AZD5991。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含S64315/MIK665。在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含本文所列抑制剂的任何组合。
在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含ABT-737、萨布克拉、A-1210477；S63845；WEHI-539；A-1155463；BM-1197；S44563；APG-1252；S55746；S655487或其组合。
在其它实施例中，Bcl-2抑制剂包含Bcl-2反义分子。在一些实施例中，Bcl-2反义分子包含奥利默森钠，其在一个实施例中是根纳三思或G3139。
在一个实施例中，本发明提供了治疗受试者的增殖性病症或抑止或抑制增殖性病症的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和任选包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述任选抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。
在另一个实施例中，本发明提供了治疗受试者的增殖性病症或抑止或抑制受试者的增殖性病症的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物的步骤。在一些实施例中，式(III)化合物包含：
在另一个实施例中，本发明提供了抑制受试者的肿瘤生长的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物的步骤。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止20％至35％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止35％至50％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止50％至75％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止75％至90％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止90％至99％。
在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止20％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止25％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止30％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止35％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止40％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止45％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止50％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止55％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止60％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止65％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止70％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止75％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止80％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止85％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止90％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止95％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑止99％。
在另一个实施例中，本发明提供了抑制受试者的肿瘤生长的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供了抑制受试者的肿瘤生长的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在一个实施例中，与未治疗的肿瘤或用另一种抗癌疗法治疗的肿瘤相比，施用本文所述的一种或多种化合物、组合物或组合抑制肿瘤生长20％至99％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制20％至35％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制35％至50％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制50％至75％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制75％至90％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制90％至99％。
在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制20％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制25％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制30％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制35％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制40％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制45％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制50％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制55％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制60％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制65％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制70％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制75％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制80％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制85％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制90％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制95％。在另一个实施例中，肿瘤生长被抑制99％。
在一个实施例中，抑制肿瘤生长包含与对照相比降低肿瘤生长20％至100％。
在另一个实施例中，本发明提供了抑制受试者的肿瘤大小的方法，其包含向患有过度增殖性病症的受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供了减小受试者的肿瘤大小的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小25％至95％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小25％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小30％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小35％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小40％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小45％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小50％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小55％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小60％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小65％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小70％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小75％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小80％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小85％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小90％。在另一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小95％。
在另一个实施例中，本发明提供了抑制受试者的肿瘤体积的方法，其包含向患有过度增殖性病症的受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种Bcl-2抑制剂的第二组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供了减小受试者的肿瘤体积的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小25％至95％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小25％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小30％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小35％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小40％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小45％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小50％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小55％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小60％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小65％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小70％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小75％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小80％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小85％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小90％。在另一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小95％。
另一个实施例中，本发明提供了延长患有过度增殖性病症的受试者的无复发存活期、无进展存活期、总存活期或其组合的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物的步骤，以及施用包含一种或多种Bcl-2抑制剂的第二组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供了延长受试者的无复发存活期、无进展存活期、总存活期或其组合的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在另一个实施例中，本发明提供了一种增加或延长患有过度增殖性病症的受试者的存活期的方法，其包含向患有过度增殖性病症的受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的第一组合物和施用包含一种或多种Bcl-2抑制剂的第二组合物的步骤。
在另一个实施例中，本发明提供了一种增加或延长患有过度增殖性病症的受试者的存活期的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在另一个实施例中，本发明提供了抑制患有过度增殖性病症的受试者的细胞迁移的方法，其包含向患有过度增殖性病症的受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的第一组合物和施用包含一种或多种Bcl-2抑制剂的第二组合物的步骤。
在另一个实施例中，本发明提供了一种抑制患有过度增殖性病症的受试者的细胞迁移的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在另一个实施例中，本发明提供了抑制患有过度增殖性病症的受试者的细胞侵袭的方法，其包含向患有过度增殖性病症的受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的第一组合物和施用包含一种或多种Bcl-2抑制剂的第二组合物的步骤。
在另一个实施例中，本发明提供了一种抑制患有过度增殖性病症的受试者的细胞侵袭的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在另一个实施例中，本发明提供了避免患有过度增殖性病症的受试者抵抗疗法的方法，其包含向患有过度增殖性病症的受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的第一组合物和施用包含一种或多种Bcl-2抑制剂的第二组合物的步骤。
在另一个实施例中，本发明提供了一种抑制患有过度增殖性病症的受试者抵抗疗法的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在一些实施例中，抵抗疗法包括抵抗放射疗法、化学疗法、免疫疗法、激素疗法、放射或光动力疗法。
在另一个实施例中，本发明提供了以最小副作用治疗受试者的过度增殖性病症的方法，其包含向患有过度增殖性病症的受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的第一组合物和施用包含一种或多种Bcl-2抑制剂的第二组合物的步骤。
在另一个实施例中，本发明提供了以最小副作用治疗受试者的过度增殖性病症的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在一些实施例中，最小副作用包含减少体重变化。在一些实施例中，最小副作用包含减少体重减轻。在一些实施例中，最小副作用包含减少体重增加。在一些实施例中，体重减轻或体重增加与食欲不振、恶心、腹泻或呕吐相关联。
在一些实施例中，本发明提供了延迟、抑制或抑止受试者的活性过度增殖性病症复发的方法，其包含向患有过度增殖性病症的受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的第一组合物和施用包含一种或多种Bcl-2抑制剂的第二组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供了延迟、抑制或抑止受试者的活性过度增殖性病症复发的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在一些实施例中，本发明提供了延迟、抑制或抑止受试者的过度增殖性病症复发的方法，其包含向患有过度增殖性病症的受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的第一组合物和施用包含一种或多种Bcl-2抑制剂的第二组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供了延迟、抑制或抑止受试者的过度增殖性病症复发的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在一些实施例中，本发明提供了延迟、抑制或抑止受试者的过度增殖性病症转移的方法，其包含向患有过度增殖性病症的受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的第一组合物和施用包含一种或多种Bcl-2抑制剂的第二组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供了延迟、抑制或抑止受试者的过度增殖性病症转移的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在另一个实施例中，本发明提供了下调患有过度增殖性病症的受试者的Notch相关基因表达的方法，其包含向患有过度增殖性病症的受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的第一组合物和施用包含一种或多种Bcl-2抑制剂的第二组合物的步骤。
在另一个实施例中，本发明提供了下调患有过度增殖性病症的受试者的Notch相关基因表达的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在一个实施例中，下调的Notch相关基因包含HIF1A。在另一个实施例中，下调的Notch相关基因包含HES2。在另一个实施例中，下调的Notch相关基因包含HES5。在另一个实施例中，下调的Notch相关基因包含HEYL。在另一个实施例中，下调的Notch相关基因包含HEY1。在另一个实施例中，下调的Notch相关基因包含HEY2。在另一个实施例中，下调的Notch相关基因包含NRARP。在另一个实施例中，下调的Notch相关基因包含BCL2A1。在另一个实施例中，下调的Notch相关基因包含MYC。
在另一个实施例中，本发明提供了上调患有过度增殖性病症的受试者的Notch相关基因表达的方法，其包含向患有过度增殖性病症的受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的第一组合物和施用包含一种或多种Bcl-2抑制剂的第二组合物的步骤。
在另一个实施例中，本发明提供了上调患有过度增殖性病症的受试者的Notch相关基因表达的方法，其包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物和包含一种或多种抗癌剂的第二组合物的步骤，其中所述抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。在一个实施例中，受试者患有TNBC或CCA。
在一些实施例中，Notch相关基因包含Notch靶基因。在一些实施例中，Notch相关基因包含Notch信号传导路径中Notch下游的基因。在一些实施例中，Notch相关基因包含Notch调节基因。
在一些实施例中，Notch相关基因包含HES2、HES4、HES5、HEYL、HEY1、HEY2、NRARP、BCL2A1、HIF1A或其组合。在一些实施例中，Notch相关基因包含HES1、MYC或其组合。
在另一个实施例中，本文提供的方法包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(III)化合物或其前药或盐的组合物的步骤。在一个实施例中，如本文所述，式(I)化合物包含式(III)化合物。在一个实施例中，式(III)化合物包含本文所述的化合物(1)。在另一个实施例中，式(III)化合物包含如本文所述的化合物(2)。
在一个实施例中，本文提供的方法包含向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)化合物或其前药或盐的组合物的步骤。在一些实施例中，式(I)化合物包含(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺。在其它实施例中，式(I)化合物包含(2R,3S)-N-((3S)-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰亚胺。在其它实施例中，式(I)化合物包含(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰亚胺。
在一些实施例中，“下调”或“上调”Notch相关基因的表达可囊括所述基因相对于其在不同时间、不同组织或细胞(其在一些实施例中为非肿瘤组织或细胞)或其它受试者中的RNA水平的RNA水平，并表现为倍数变化。例如，在一些实施例中，通过比较基因在治疗前的RNA水平和基因在治疗后的RNA水平来确定基因的表达被下调或上调。熟练的技术人员将了解可用于确定基因表达水平或RNA水平的工具和方法，例如通过RT-PCR，或使用实例5中描述的方法。
在一些实施例中，本发明提供了抑制、治疗或抑止受试者的过度增殖性病症的方法，其包含以下步骤：(a)向受试者施用包含一种或多种如本文所述的式(I)或式(III)化合物或其前药或盐的组合物；(b)测量所述式(I)或式(III)化合物的血浆总游离活性浓度和(c)调整所述式(I)或式(III)化合物的施用剂量。
在一些实施例中，调整施用剂量包含：
i.如果所述受试者的所述式(I)或式(III)化合物的血浆总游离活性浓度处于所需浓度，则继续施用的剂量；
ii.如果所述受试者的所述式(I)或式(III)化合物的血浆总游离活性浓度低于所需浓度，则增加施用的剂量；并且
iii.如果所述受试者的所述式(I)或式(III)化合物的血浆总游离活性浓度高于所需浓度，则减少施用的剂量。
熟练技术人员将了解可用于测定所述式(I)或式(III)化合物的血浆总游离活性物浓度的工具和方法。在一些实施例中,“所需浓度”是有效浓度(EC)，其可囊括产生生物反应的药物的剂量或浓度，其在一些实施例中有效地减小肿瘤大小或抑制肿瘤生长。
应当理解，这些方法中的每一种都是本发明的单独实施例。
在另一个实施例中，本发明提供了治疗、抑止或抑制受试者的过度增殖性病症的方法，其包含向受试者施用基本上由包含一种或多种由如上所述的式(I)或式(III)结构表示的化合物的第一组合物和包含一种或多种如上所述的Bcl-2家族抑制剂的第二组合物组成的组合的步骤。在另一个实施例中，本发明提供了治疗、抑止或抑制受试者的过度增殖性病症的方法，其包含向受试者施用由一种或多种由如上所述的式(I)或式(III)结构表示的化合物的第一组合物和包含一种或多种如上所述的Bcl-2家族抑制剂的第二组合物的步骤。。
在一个实施例中，本发明提供了治疗上可接受的量的如本文所述的联合疗法用于治疗、抑止或抑制受试者的过度增殖性病症的用途。在另一个实施例中，本发明提供了治疗有效量的如本文所述的联合疗法用于治疗、抑止或抑制受试者的过度增殖性病症的用途。在另一个实施例中，本发明提供了协同有效量的如本文所述的联合疗法用于治疗、抑止或抑制受试者的过度增殖性病症的用途。在另一个实施例中，本发明提供了协同治疗有效量的一种或多种如本文所述的组合用于治疗、抑止或抑制受试者的过度增殖性病症的用途。
在一些实施例中，本发明的方法进一步包含鉴定用包含一种或多种如本文所述的由式(I)或式(III)结构表示的化合物的第一组合物和包含一种或多种如本文所述的Bcl-2家族抑制剂的第二组合物治疗的候选受试者的步骤，所述步骤包含评估受试者的Notch基因功能的步骤。在一个实施例中，评估Notch基因功能包含判定是否存在Notch突变。在一个实施例中，Notch突变是在Notch基因的PEST区中。在另一个实施例中，Notch突变是在Notch基因的NRR中。在另一个实施例中，评估Notch基因功能包含测定被Notch调节的基因的表达。在一个实施例中，所述基因是在Notch信号传导路径中的Notch下游。
在一些实施例中，评估器Notch基因功能包含RNA-seq或另一种RNA测序工具以显露在给定时刻生物样品中RNA的存在和数量。在另一个实施例中，可以利用所属领域中熟知的评估下游Notch蛋白RNA的数量的其它方法。在另一个实施例中，评估器包含所属领域中已知的DNA测序方法。
在另一个实施例中，本发明提供了抑制过度增殖性病症进展的方法、减小肿瘤直径的方法、减小肿瘤体积的方法、抑制肿瘤直径或肿瘤体积增加的方法。在一个实施例中，在施用本发明的化合物期间，可以观察到使用本文所述方法对肿瘤生长的抑制。在另一个实施例中，可以在如本文所述的治疗的最后一次剂量后看到抑制。
在一个实施例中，本文所述的受试者正在接受或先前已经接受放射疗法、化学疗法、移植、免疫疗法、激素疗法或光动力疗法进行的治疗。
在一个实施例中，本发明提供了治疗上可接受量的一种或多种如本文所描述的化合物或组合物用于治疗、抑止或抑制受试者的增殖性疾病的用途。在另一个实施例中，本发明提供了治疗有效量的一种或多种如本文所描述的化合物或组合物用于治疗、抑止或抑制受试者的增殖性疾病的用途。在另一个实施例中，本发明提供如本文所述的协同有效量的一种或多种化合物或组合物的用途，其用于治疗、抑止或抑制受试者的增殖性疾病。在另一个实施例中，本发明提供了协同治疗有效量的一种或多种如本文所描述的化合物或组合物用于治疗、抑止或抑制受试者的增殖性疾病的用途。
在一个实施例中，增殖性疾病包含硬纤维肿瘤。在另一个实施例中，增殖性疾病包含乳腺癌或子宫内膜癌。在一个实施例中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。
在一个实施例中，增殖性疾病包含癌前病况或良性增殖性病症。
在一个实施例中，如本文所用的术语“癌前”或者“恶化前”可互换地指与癌症风险增加相关的疾病、综合症或其它病况。本发明上下文中的癌前病况包括但不限于：乳房钙化、阴道上皮内瘤形成、巴雷特食管、萎缩性胃炎、先天性角化不良、嗜铁性吞咽困难、扁平苔藓、口腔粘膜下纤维化、光化性角化病、日光性弹力纤维变性、子宫颈非典型增生、粘膜白斑和红斑病。
在一个实施例中，如本文所用的术语“良性过度增殖性病症”是指其中细胞异常生长和分化并且细胞增殖导致有机组织的量增加的病况。良性过度增殖性病症可能归因于对调节因子缺乏反应或反应不当，或者归因于调节因子功能异常。良性过度增殖性病症的非限制性实例为牛皮癣和良性前列腺增生(BPH)。
在另一个实施例中，增殖性疾病包含癌症。
在一个实施例中，癌症包含实体肿瘤。在另一个实施例中，癌症包含血液恶性肿瘤或血液癌症。在一个实施例中，血液癌症包含白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或其组合。在一个实施例中，血液癌症包含慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在另一个实施例中，血液癌症包含小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。在另一个实施例中，血液癌症包含非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在另一个实施例中，血液癌症包含瓦尔登斯特隆巨球蛋白血症(WM)。在另一个实施例中，血液癌症包含多发性骨髓瘤(MM)。在另一个实施例中，血液癌症包含T细胞前淋巴细胞性白血病(T-PLL)。在另一个实施例中，血液癌症包含骨髓纤维化(MF)。在另一个实施例中，血液癌症包含T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)。在另一个实施例中，血液癌症包含T-淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤(TLL)。
在其它实施例中，本文所述的癌症包含实体肿瘤。在一个实施例中，实体肿瘤包含小细胞肺癌(SCLC)。在另一个实施例中，实体肿瘤包含非小细胞肺癌(NSCLC)。在另一个实施例中，实体肿瘤包含非小细胞肺癌(NSCLC)。在另一个实施例中，实体肿瘤包含神经内分泌肿瘤(NET)。
在一个实施例中，如本文所描述的受试者患有癌症。在一个实施例中，在本发明的上下文中，术语“癌症”包括无论是呈实体肿瘤或非实体肿瘤形式的所有类型的赘瘤，并且包括恶性病况和恶化前病况以及其转移。
在另一个实施例中，癌症包含星形细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、胆管癌(CCA)、胆管肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、结肠直肠癌症、上皮癌、上皮卵巢癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、肾癌、肝癌、肺癌、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、恶性胸膜间皮瘤(MPM)、髓母细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、卵巢腺癌、卵巢癌、胰腺腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌(RCC)、横纹肌肉瘤、精囊癌和甲状腺癌。在一个实施例中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。
在一个实施例中，癌症为癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。在另一个实施例中，癌症为混合型的。
在一个实施例中，混合型癌症包含若干类型的细胞。所述类型的组分可以在一个类别内或来自不同类别。一些实例是：腺鳞癌；混合性中胚层肿瘤；癌肉瘤；畸胎瘤。
在另一个实施例中，癌瘤包含腺样囊性癌症(ACC)
在另一个实施例中，癌瘤包含胃食管连接癌。
在一个实施例中，癌症为腺癌。在另一个实施例中，癌瘤为鳞状细胞癌。
在一个实施例中，肉瘤包含骨肉瘤或骨原性肉瘤(骨)；软骨肉瘤(软骨)；平滑肌肉瘤(平滑肌)；横纹肌肉瘤(骨骼肌)；间皮肉瘤或间皮瘤(体腔膜内层)；纤维肉瘤(纤维组织)；血管肉瘤或血管内皮瘤(血管)；脂肪肉瘤(脂肪组织)；神经胶质瘤或星形细胞瘤(大脑中发现的神经源性结缔组织)；粘液肉瘤(原始胚胎结缔组织)和间叶或混合性中胚层肿瘤(混合结缔组织类型)。
在一个实施例中，癌症包含骨髓瘤，其在一个实施例中为发源于骨髓浆细胞中的癌症。浆细胞产生一些在血液中发现的蛋白质。在一个实施例中，癌症包含多发性骨髓瘤。
在另一个实施例中，癌症包含白血病(“非实体肿瘤”或“血液癌症”)，在一个实施例中，所述白血病为骨髓(血细胞产生部位)癌。在一个实施例中，白血病包含骨髓性或粒细胞性白血病(骨髓性和粒细胞性白细胞系列的恶性肿瘤)；淋巴、淋巴细胞性或淋巴母细胞白血病(淋巴和淋巴细胞性血细胞系列的恶性肿瘤)；以及真性红细胞增多症或红细胞增多症(各种血细胞产物的恶性肿瘤，但以红细胞为主)。
在另一个实施例中，癌症包含T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)。在另一个实施例中，癌症包含T-淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤(TLL)。在另一个实施例中，癌症包含慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
在另一个实施例中，癌症包含淋巴瘤。在一个实施例中，淋巴瘤包含结外淋巴瘤。在一个实施例中，淋巴瘤包含霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)。在另一个实施例中，淋巴瘤包含非霍奇金淋巴瘤。在一个实施例中，淋巴瘤包含边缘区B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，本文所述的增殖性疾病包含过度增殖性病症。
在另一个实施例中，癌瘤包含腺样囊性癌症(ACC)在一些实施例中，ACC包含气管的ACC。在一些实施例中，ACC包含泪腺的ACC。在一些实施例中，ACC包含唾液腺的ACC。在一些实施例中，ACC包含舌下腺的ACC。在一些实施例中，ACC包含腮腺的ACC。在一些实施例中，ACC包含颌下腺的ACC。在一些实施例中，ACC包含舌下颚腺的ACC。在一些实施例中，ACC包含外阴的ACC。在一些实施例中，ACC包含乳房的ACC。在一些实施例中，ACC包含皮肤的ACC。在一些实施例中，ACC包含头部和颈部的ACC。
在一个实施例中，ACC肿瘤包含管状型ACC、筛状型ACC或实性型ACC。在一个实施例中，ACC肿瘤包含管状型ACC。在另一个实施例中，ACC肿瘤包括筛状型ACC。在另一个实施例中，ACC肿瘤包括实性型ACC。在一个实施例中，ACC肿瘤包含Notch激活突变。在一个实施例中，ACC肿瘤包含复发性ACC。在一个实施例中，ACC肿瘤包含转移性ACC。
在另一个实施例中，过度增殖性病症包含WO 2019/222231中描述的一种或多种过度增殖性病症，所述文献以引用方式全文并入本文。
在其它实施例中，本发明提供了治疗或抑止T细胞前淋巴细胞性白血病(T-PLL)、小细胞肺癌(SCLC)、骨髓纤维化(MF)或神经内分泌肿瘤(NET)的方法，其包含向所述受试者施用包含一种或多种由本文所述的式(I)或式(III)结构表示的化合物的第一组合物和包含B细胞白血病/淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂的第二组合物的步骤。在一个实施例中，Bcl-2抑制剂包含维奈克拉。在一个实施例中，由式(I)结构表示的一种或多种化合物包含化合物(1)。
激活Notch的基因更改
在一个实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch激活改变。在另一个实施例中，如本文所描述的癌症包含激活Notch的基因更改。在另一实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch激活突变。在另一个实施例中，如本文所描述的癌症包含激活Notch的基因突变。在另一个实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch突变。在另一个实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch更改突变。
在一个实施例中，激活Notch的基因更改包含激活Notch信号传导路径的基因的突变。
在一个实施例中，激活Notch的基因更改包含一种或多种Notch相关基因的序列变异体。在另一个实施例中，激活Notch的基因更改包含一种或多种Notch相关基因的突变。
在一个实施例中，一种或多种Notch相关基因的突变诱导Notch活性的功能获得(GOF)。在一个实施例中，向其癌细胞包含一个或多个引起Notch GOF的突变的受试者施用利用如本文所描述的式(I)化合物的单一疗法。在另一个实施例中，向其癌细胞包含一个或多个引起Notch GOF的突变的受试者施用包含如本文所描述的式(I)化合物和另一种抗癌化合物的组合疗法。
在另一个实施例中，一种或多种Notch相关基因的突变诱导Notch活性的功能丧失(LOF)。在一个实施例中，向其癌细胞包含一个或多个引起Notch LOF的突变的受试者施用包含如本文所描述的式(I)化合物和另一种抗癌疗法的组合疗法。在一个实施例中，抗癌疗法包含化学疗法。
在另一个实施例中，尚未知晓突变是否为GOF或LOF Notch突变。在一个实施例中，突变包含意义不明确的突变(VUS)。
在一个实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含负调控区(NRR)突变。在另一实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸富集域(PEST)突变。在另一实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含NRR和PEST突变。
在一个实施例中，Notch激活突变功能上使Notch基因的PEST域失活。在另一实施例中，Notch激活突变功能上使Notch基因的负调控区(NRR)失活。
在一个实施例中，Notch激活突变包含Notch基因的NRR域中的序列变体。在另一实施例中，Notch激活突变包含Notch基因的PEST域中的序列变体。在另一实施例中，Notch激活突变包含一个或多个Notch基因的NRR域和PEST域两者中的序列变体。在另一实施例中，Notch激活突变包含Notch基因的胞外域中的基因重排。在另一实施例中，基因重排去除胞外域的大部分。
在另一实施例中，基因重排功能上使NRR的大部分失活。在一个实施例中，基因重排去除NRR中的一些。在另一实施例中，基因重排去除NRR的大部分。
在一个实施例中，Notch激活突变是一个或多个Notch基因中的功能获得(GOF)突变。在一个实施例中，此类GOF突变可以与Notch胞外负调控区(NRR)、Notch胞内C端PEST降解决定子域或这两者相关。在一个实施例中，在不存在配体的情况下，NRR维持受体在封闭状态。在一个实施例中，C端PEST降解决定子域促进激活的Notch受体的快速翻转。
在一个实施例中，GOF NRR突变包含一个或多个点突变、一个或多个框内插入或缺失(插入缺失)、一个或多个基因重排或其组合。在一个实施例中，突变扰乱NRR的结构。在另一实施例中，突变去除NRR的编码序列。在一个实施例中，NRR突变促进通过ADM和/或γ分泌酶的配体非依赖性Notch裂解，并且在一个实施例中，产生高含量的NICD。在一个实施例中，NRR突变在Notch1中。在另一个实施例中，NRR突变在Notch3中。
在另一实施例中，GOF突变可与PEST域突变相关，在一个实施例中，其包含无义突变、框外插入缺失、去除PEST域并且维持Notch1胞内域(NICD1)活性的大段缺失或其组合。
在一个实施例中，顺式中PEST突变与NRR突变的存在协同增加Notch激活。在一个实施例中，NRR和PEST域突变在单个Notch等位基因中。在另一实施例中，NRR和PEST域突变在不同Notch等位基因中。
在另一实施例中，Notch GOF突变与四个Notch基因中的任一个的一个或多个截断形式相关。在一个实施例中，所述截短包含重排，在一个实施例中，所述重排去除编码受体胞外结构域的序列。在一个实施例中，这些重排产生驱动异常5^缺失转录物的转录的Notch基因，所述转录物编码不含EGF样配体结合域和/或NRR区的组成性活性多肽。
在一个实施例中，Notch激活突变为NRR突变，其描述于Weng AP等人,《科学(science)》2004；306(5694):269-271或Stoeck A,等人癌症发现(Cancer Discov).2014；4(10):1154-1167，这些文献中的每一个都通过引用方式全文并入本文。
在一个实施例中，一种或多种Notch相关基因的突变包含Notch基因热点的突变。在一个实施例中，Notch基因热点包含NRR域、PEST域或其组合。在一个实施例中，一种或多种Notch相关基因的突变包含NRR的突变。在另一实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含PEST域中的突变。在另一个实施例中，一种或多种Notch相关基因的突变包含NRR和PEST结构域的突变。在一个实施例中，这些突变为GOF型突变。
在另一个实施例中，一种或多种Notch相关基因的突变包含去除大部分Notch胞外结构域(包括NRR)的基因重排。在一个实施例中，这些突变为GOF型突变。
在另一个实施例中，激活Notch的基因更改包含错义突变。在另一个实施例中，激活Notch的基因更改包含无义突变。在另一实施例中，Notch激活基因变异包含插入。在另一个实施例中，激活Notch的基因更改包含缺失。在另一个实施例中，激活Notch的基因更改包含复制。在另一个实施例中，激活Notch的基因更改包含框移突变。在另一个实施例中，激活Notch的基因更改包含重复扩增。在另一实施例中，Notch激活基因变异包含基因融合。
在一个实施例中，Notch相关基因包含Notch1相关基因。在另一个实施例中，Notch相关基因包含Notch2相关基因。在另一个实施例中，Notch相关基因包含Notch3相关基因。在另一个实施例中，Notch相关基因包含Notch4相关基因。
在另一个实施例中，Notch相关基因包含Notch1。在另一个实施例中，Notch相关基因包含Notch2。在另一个实施例中，Notch相关基因包含Notch3。在另一个实施例中，Notch相关基因包含Notch4。
在一个实施例中，Notch激活突变包含Notch 1突变、Notch 2突变、Notch 3突变、Notch 4突变或其组合。
在一个实施例中，癌症、癌或过度增殖性病症包含Notch GOF突变和/或激活Notch的基因更改。在另一个实施例中，癌症、癌或过度增殖性病症缺乏Notch GOF突变和/或激活Notch的基因更改。
定义
除非本文中另外明确陈述，否则以单数形式进行的参考还可以包括复数。举例来说，“一个/种(a/an)”可以指一个/种、或一个或多个/一种或多种。
本文中所阐述的定义优先于以引用的方式并入本文中的任何专利、专利申请案和/或专利申请公开案中阐述的定义。
下文列出用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中单独地或作为较大群组的一部分使用的术语(除非其在特定情况下另外受限制)。
如本文所用的术语“施用”是指与本发明化合物接触。在一个实施例中，所述组合物是局部施用的。在另一个实施例中，所述组合物是全身施用的。可以对细胞或组织培养物或对活的生物体例如人类实行施用。
如本文所用的术语“施用(administering/administer/administration)”是指将一种或多种化合物或组合物肠外、肠内或局部递送到受试者。肠外施用的说明性实例包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。肠内施用的说明性实例包括但不限于口服、吸入、鼻内、舌下和经直肠施用。局部施用的说明性实例包含但不限于经皮和阴道施用。在特定实施例中，药剂或组合物胃肠外施用，任选地通过向个体静脉内施用或口服施用。
在一个实施例中，本发明的组合物包括药学上可接受的组合物。在一个实施例中，本文采用的短语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物、组合和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，具有合理的效益/风险比。
在一个实施例中，本发明的组合物或组合以治疗有效量施用。在一个实施例中,“治疗有效量”旨在包括单独的本发明化合物的量或所要求保护的化合物的组合的量或本发明化合物与其它活性成分组合的量，所述其它活性成分有效用作NOTCH受体的抑制剂，有效抑制γ分泌酶，或有效治疗或预防过度增殖性病症诸如癌症。在一个实施例中，本发明组合物的“治疗有效量”为足以向施用所述组合物的受试者提供有益作用的组合物的量。
如本文所用的“治疗(treating或treatment)涵盖对哺乳动物，尤其是人类的疾病状态的治疗，并且包括：(a)防止疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当此种哺乳动物易患所述疾病状态但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展和/或(c)缓解疾病状态，即引起疾病状态的消退。
在一个实施例中，“治疗”在一个实施例中是指治疗性治疗，而在另一个实施例中是指防治性或预防性措施。在一个实施例中，治疗目标为预防或减轻如上文所描述的靶向病理病况或病症。因此，在一个实施例中，治疗可以包括直接影响或治愈、抑止、抑制、预防疾病、病症或病况或其组合、降低其严重程度、延缓其发作、减轻其相关症状。因此，在一个实施例中，“治疗”尤其指延缓发展、加快缓解、诱导缓解、加强缓解、加快恢复、提高替代治疗剂的功效或降低对替代治疗剂的抗性或其组合。在一个实施例中，“预防”尤其是指延缓症状发作、预防疾病复发、减少复发事件的次数或频率、增加有症状事件之间的潜伏时间或其组合。在一个实施例中，“抑止”或“抑制”尤其是指减轻症状的严重程度、减轻急性发作的严重程度、减少症状的数量、减少疾病相关症状的发生率、减少症状的潜伏期、改善症状、减少继发性症状、减少继发性感染、延长受试者的生存期或其组合。
在一个实施例中，如本文所用的术语“减小肿瘤尺寸”是使用“实体肿瘤反应评估准则”(RECIST)来评估的。在一个实施例中，RECIST通过测量标靶病灶的最长维度来测量肿瘤尺寸的减小。在一个实施例中，标靶病灶是基于标靶病灶尺寸(具有最长直径的病灶)和其对于准确重复测量(通过成像技术或临床方式)的适合性来选择的。在一个实施例中，所有其它病灶(或疾病部位)被识别为非标靶病灶并且还被记录在基线处。不需要测量这些病灶，但始终在随访中注明各病灶存在或不存在。
在一个实施例中，使用放射学肿瘤反应评估准则评定如本文所使用的术语“减小肿瘤体积”。在一个实施例中，根据世界卫生组织(WHO)，肿瘤的最大直径(宽度)在平移平面的两个维度上测量，并且其最大垂直直径在同一图像上测量(厚度)。
根据本发明方法中的任一种并且在一个实施例中，如本文所描述的受试者为人类。在另一个实施例中，受试者为哺乳动物。在另一个实施例中，受试者为灵长类动物，其在一个实施例中为非人类灵长类动物。在另一个实施例中，受试者为鼠类，其在一个实施例中为小鼠并且在另一个实施例中为大鼠。在另一个实施例中，受试者为犬类、猫类、牛、马类、山羊、绵羊、猪、猴、熊、狐狸或狼。在一个实施例中，受试者为鸡或鱼。
在一个实施例中，如本文所描述的组合物包含如本文所描述的组合物的组分(即，一种或多种式(I)化合物)。在另一个实施例中，如本文所描述的组合物由如本文所描述的组合物的组分(即，一种或多种式(I)化合物)组成。在另一个实施例中，如本文所描述的组合物基本上由如本文所描述的组合物的组分(即，一种或多种式(I)化合物)组成。
应当理解，包含本文所述元素或步骤的本发明的组合物、组合和方法可以在另一个实施例中由那些元素或步骤组成，或者在另一个实施例中，基本上由那些元素或步骤组成。在一些实施例中，术语“包含”是指包括指定活性剂例如γ分泌酶抑制剂，以及包括其它活性剂，和制药业中已知的药学上或生理学上可接受的载剂、赋形剂、润滑剂、稳定剂等。在一些实施例中，术语“基本上由……组成”是指其仅活性成分为指定活性成分的组合物。然而，可以包括用于稳定、保存等方式处理配方，但不直接涉及指定活性成分的治疗效果的其它化合物。在一些实施例中，术语“基本上由……组成”可以指促进活性成分释放的组分。在一些实施例中，术语“由……组成”是指含有活性成分和药学上可接受的载剂或赋形剂的组合物。
施用时间和部位
在一个实施例中，在本发明的方法中，在施用包含一种或多种式(I)或式(III)化合物的第一组合物之前，施用包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物。在另一个实施例中，在本发明的方法中，与施用包含一种或多种式(I)或式(III)化合物的第一组合物同时施用包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物。在另一个实施例中，在本发明的方法中，在施用包含一种或多种式(I)或式(III)化合物的第一组合物之后，施用包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物。在一个实施例中，同时施用包含施用包含含有一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物和含有一种或多种式(I)或式(III)化合物的第一组合物的单一组合。在另一个实施例中，同时施用包含施用单独组合物。
在一个实施例中，施用包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物是在与施用包含一种或多种式(I)或式(III)化合物的第一组合物相同的部位处发生。
在一个实施例中，包含一种或多种式(I)或式(III)化合物的第一组合物在施用包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物之前和之后若干天施用。在一个实施例中，包含一种或多种式(I)或式(III)化合物的第一组合物在施用包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物前1、2、3、4或5天施用。在一个实施例中，包含一种或多种式(I)或式(III)化合物的第一组合物在施用包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物后1、2、3、4或5天施用。在另一个实施例中，包含一种或多种式(I)或式(III)化合物的第一组合物在施用包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物前一天和施用后至多9天施用。在另一个实施例中，包含一种或多种式(I)或式(III)化合物的第一组合物在施用包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物前一天以及施用后第1天、第8天和第9天施用。在另一个实施例中，包含一种或多种式(I)或式(III)化合物的第一组合物在施用包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物前一天和施用后9天施用。在另一个实施例中，包含一种或多种式(I)或式(III)化合物的第一组合物在施用包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物前一天和施用后每天施用，持续9天。在另一个实施例中，包含一种或多种式(I)或式(III)化合物的第一组合物在施用包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物前一天以及施用后第9天施用。
在一些实施例中，在治疗周期期间施用本发明的一种或多种组合物至少一次。在一些实施例中，在同天向受试者施用本发明组合物。在一些实施例中，在不同天向受试者施用本发明组合物。在一些实施例中，根据治疗时程，在同天和在不同天向受试者施用本发明的一种或多种组合物。
在特定实施例中，在一个或多个治疗周期内向受试者施用本发明的一种或多种组合物。治疗周期可以为至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、至少七天、至少14天、至少21天、至少28天、至少48天或至少96天或更多天。在一个实施例中，治疗周期为28天。在某些实施例中，在相同治疗周期内施用所述组合物或在不同治疗周期内同时施用所述组合物，所述治疗周期是针对每一组合物分配的。在各个实施例中，治疗周期是由健康护理专业人员基于受试者的病况和需求来确定。
在一些实施例中，在28天治疗周期的至少一天、至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、至少七天、至少八天、至少九天、至少十天、至少十天、至少十二天、至少13天、至少14天、至少21天或所有28天施用组合物。在特定实施例中，一天一次向受试者施用组合物。在其它特定实施例中，一天两次施用组合物。
在一些实施例中，本发明的第一组合物和第二组合物在一个或多个治疗周期内施用于受试者。在一些实施例中，治疗周期包含连续2天施用组合物，然后连续5天不施用(2天施用/5天停用)。在一些实施例中，治疗周期包含连续3天施用组合物，然后连续4天不施用(3天施用/4天停用)。在一些实施例中，治疗周期包含连续4天施用组合物，然后连续3天不施用(4天施用/3天停用)。在一些实施例中，治疗周期包含连续5天施用组合物，然后连续2天不施用(5天施用/2天停用)。
在一些实施例中，在本发明的方法中，包含式(I)化合物的第一组合物每周施用一次。在一些实施例中，在本发明的方法中，包含一种或多种式(I)化合物的第一组合物每两周施用一次。在一个实施例中，化合物(1)或化合物(2)每周施用一次。在另一个实施例中，化合物(1)或化合物(2)每两周施用一次。
在一些实施例中，在本发明的方法中，包含式(I)化合物的第一组合物每天施用一次。在一些实施例中，在本发明的方法中，包含式(I)化合物的第一组合物被间歇施用。在一些实施例中，间歇施用包含两天施用/五天停用。在其它实施例中，间歇施用包含三天施用/四天。在一个实施例中，化合物(22)每天施用一次。在另一个实施例中，化合物(22)被间歇施用。在另一个实施例中，化合物(22)两天施用/五天停用。在另一个实施例中，化合物(22)三天施用/四天。
在一些实施例中，在本发明的方法中，包含一种或多种式(I)化合物的第一组合物或包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物静脉内施用于受试者。在一些实施例中，在本发明的方法中，包含一种或多种式(I)化合物的第一组合物或包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物口服施用于受试者。
在一些实施例中，在本发明的方法中，包含一种或多种式(I)化合物的第一组合物和包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物一起施用。在一些实施例中，在本发明的方法中，包含一种或多种式(I)化合物的第一组合物和包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物在单独的部位处或在单独的时间施用。在一些实施例中，在本发明的方法中，包含一种或多种式(I)化合物的第一组合物和包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物在单独的部位处施用。在一些实施例中，在本发明的方法中，包含一种或多种式(I)化合物的第一组合物和包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物在单独的时间施用。
在一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种以每天一至四次剂量施用。在一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种每天施用一次。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种每天施用两次。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种每天施用三次。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种每天施用四次。另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种每两天施用一次、每三天施用一次、每周施用两次、每周施用一次、每2周施用一次、每3周施用一次。
在一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用7天至28天。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用7天至8周。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用7天至50天。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用7天至六个月。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用7天至一年半。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用14天至12个月。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用14天至3年。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用若干年。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用一个月至六个月。
在一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用7天。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用14天。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用21天。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用28天。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用50天。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用56天。在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用84天。
在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用90天。
在另一个实施例中，本文所述的第一组合物和第二组合物中的一种或多种施用120天。
将第一组合物或第二组合物施用于有需要的受试者的次数取决于医疗专业人员的判断、病症、病症的严重程度以及受试者对配方的反应。在一些实施例中，本文公开的第一组合物和第二组合物向具有轻度急性病症需要的受试者施用一次。在一些实施例中，本文公开的第一组合物和第二组合物向有中度或重度急性病症需要的受试者施用多于一次。在受试者的病况没有改善的情况下，根据医生的判断，第一组合物或第二组合物可以长期施用，即施用一段延长的时间，包括在受试者的整个生命期间，以改善或以其它方式控制或限制受试者疾病或病况的症状。
在受试者的病况确实改善的情况下，根据医生的判断，可以连续施用第一组合物或第二组合物；或者，可以暂时减少施用的药物剂量或暂时停止施用一段时间(即“休药期”)。休药期的长度在2天与1年之间变化，仅作为实例，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。在休药期期间的剂量减少可以是10％至100％，例如仅包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
试剂盒
本发明进一步包含呈试剂盒形式的本发明组合物与任选的一种或多种附加的药剂的组合，例如其中其被包装在一起或被放在单独包装中以作为试剂盒一起出售，或其中其被包装以一起配制。
在某些实施例中，试剂盒包含含有有效量的如本文所述的式(I)或式(III)化合物或化合物(1)(其在一个实施例中包含4mg或6mg式(III)化合物)的治疗性或预防性组合物，和任选包含一种或多种抗癌剂的第二组合物。在某些实施例中，试剂盒包含含有治疗剂或预防剂的无菌容器；此类容器可以是盒、安瓿、瓶、小瓶、管、袋、小袋、泡罩包装或本领域已知的其它合适的容器形式。此类容器可以由塑料、玻璃、层压纸、金属箔或适合于容纳药物的其它材料制成。
在一些实施例中，所述一种或多种抗癌剂包含PRMT5抑制剂、布罗莫结构域和BET抑制剂、HDI、FGFR抑制剂、阿帕替尼、乐伐替尼、视黄酸或其组合。
在某些实施例中，试剂盒包含含有有效量的如本文所述的式(I)或式(III)化合物或化合物(1)(其在一个实施例中包含4mg或6mg式(III)化合物)的治疗性或预防性组合物，和任选包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物。在某些实施例中，试剂盒包含含有治疗剂或预防剂的无菌容器；此类容器可以是盒、安瓿、瓶、小瓶、管、袋、小袋、泡罩包装或本领域已知的其它合适的容器形式。此类容器可以由塑料、玻璃、层压纸、金属箔或适合于容纳药物的其它材料制成。
如果需要，组合物与用于将所述组合物施用于患有过度增殖性病症或有发展过度增殖性病症风险的受试者的说明书一起提供。说明书通常将包括关于使用组合物治疗或预防过度增殖性病症的信息。在其它实施例中，说明书包括以下中的至少一项：治疗剂的描述；用于治疗或预防过度增殖性病症或其症状的剂量方案和施用；注意事项；警告；适应症；反适应症；过量信息；不良反应；动物药理学；临床研究和/或参考。说明书可以被直接印刷于容器(当存在时)上，或作为标签施加到容器上，或作为单独纸张、手册、卡片或文件夹供应于容器中或与容器一起供应。
在另一个实施例中，本发明进一步提供了用于鉴定用包含一种或多种如本文所述的由式(III)、(IV)、(1)、(2)或(22)结构表示的化合物的第一组合物和任选包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物治疗的候选受试者并且进一步包含Notch基因功能评估器的试剂盒。在另一个实施例中，可以利用所属领域中熟知的评估下游Notch蛋白RNA的数量的其它方法。在另一个实施例中，评估器包含所属领域中已知的DNA测序方法。在一个实施例中，使用说明书包括在试剂盒中。
在另一个实施例中，本发明进一步提供了用于治疗受试者的过度增殖性病症的试剂盒，其包含a)Notch基因功能评估器，b)包含一种或多种如本文所述的由式(III)、(IV)、(1)、(2)或(22)结构表示的化合物的第一组合物，和c)包含一种或多种Bcl-2家族抑制剂的第二组合物。在一个实施例中，评估器包含RNA-seq或另一种RNA测序工具以显露在给定时刻生物样品中RNA的存在和数量。在另一个实施例中，可以利用所属领域中熟知的评估下游Notch蛋白RNA的数量的其它方法。在另一个实施例中，评估器包含所属领域中已知的DNA测序方法。在一个实施例中，使用说明书包括在试剂盒中。
虽然已经在本文中说明和描述了本发明的某些特征，但所属领域的技术人员现在将想到许多修改、取代、改变和等效物。因此，应了解，所附权利要求书旨在涵盖属于本发明真实精神内的所有此类修改和变化。
应当理解，本文呈现的公开内容不限于本文描述的特定方法、方案和试剂以及实例。本文使用的术语和实例仅用于描述特定实施例的目的，用于为熟练技术人员提供指导的意图和目的，并不旨在限制本文呈现的公开内容的范围。
实例1
化合物(1)联合FGFR抑制剂在TNBC模型中的抗肿瘤活性
目标：在TNBC PDX模型中评估化合物(1)单一疗法与利用厄达替尼的联合疗法的抗肿瘤活性。
方法：对小鼠植入TNBC PDX肿瘤碎片(CTG-2010、CTG-3502和CTG-1374)，并且当平均肿瘤体积达到约150mm3时，将小鼠分配至治疗组。将TNBC PDX小鼠随机分为对照组(媒剂；n＝10)和3个治疗组(化合物(1)；厄达替尼和化合物(1)+厄达替尼，n＝5/组)。向对照组每天施用媒剂一次，连续四天(qdx4)。将化合物(1)作为单一药剂或与厄达替尼组合以3.0mg/kg的剂量口服投药，qdx4，所述厄达替尼以25mg/kg的剂量口服投药，每天一次。在第0天起始投药。在第38天终止治疗，并且跟踪肿瘤生长。每周收集两次肿瘤体积和动物体重。
结果：与媒剂相比，化合物(1)和厄达替尼的联合治疗抑制了带有TNBC肿瘤的小鼠的肿瘤生长(图1A至图1C)。
结论：在具有Notch阳性突变的TNBC PDX模型中，与仅使用化合物(1)相比，化合物(1)和FGF受体抑制剂的联合治疗显著抑制了肿瘤体积。
实例2
化合物(1)与Bcl2抑制剂、FGFR抑制剂和CDK4/6抑制剂在TNBC模型中的抗肿瘤活性
目标：在TNBC PDX模型中，比较利用Bcl2抑制剂、FGFR抑制剂和CDK4/6抑制剂单独和联合疗法的抗肿瘤活性。
方法：对小鼠植入TNBC PDX肿瘤碎片(CTG-2010、CTG-3502和CTG-1374)，并且当平均肿瘤体积达到约150mm3时，将小鼠分配至治疗组。将TNBC PDX小鼠随机分为对照组(媒剂；n＝10)和七个治疗组(化合物(1)；厄达替尼；和化合物(1)+厄达替尼，n＝5/组)。向对照组每天施用媒剂一次，连续四天(qdx4)。化合物(1)(3.0mg/kg；qdx4)；维奈克拉(50mg/kg)；厄达替尼(25mg/kg)；帕博西尼(50mg/kg)；化合物(1)(3.0mg/kg；qdx4)与维奈克拉(50mg/kg)；化合物(1)(3.0mg/kg；qdx4)与厄达替尼(25mg/kg))；或化合物(1)(3.0mg/kg；qdx4)与帕博西尼(50mg/kg)。在第0天起始投药。每周收集两次肿瘤体积和动物体重。
结果：与媒剂(图2A至图2C)相比且与单一疗法(图2C)相比，化合物(1)和维奈克拉、厄达替尼或帕博西尼的联合治疗抑制了带有TNBC肿瘤的小鼠的肿瘤生长。

Claims (66)

1.一种组合物，其包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物：
和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OCH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
各Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2，
与包含B细胞白血病/淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂的组合物组合，附带条件是所述Bcl-2抑制剂不是维奈克拉。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述Bcl-2抑制剂包含APG-2575、APG-1252或其组合。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述Bcl-2抑制剂包含一种或多种仅Bcl-2同源3(BH3)蛋白质。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述仅BH3蛋白质包含Bad、Bid、Bik/NBK、Bim/Bod、Bmf、Hrk/DP5、Noxa、Puma/BBC3或其组合。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述Bcl-2抑制剂包含奥巴克拉(obatoclax)、AT-101、ABT-263(纳维克拉(navitoclax))、AZD0466、S55746、AMG-176、AZD5991、S64315/MIK665或其组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述Bcl-2抑制剂包含ABT-737、萨布克拉(sabutoclax)、A-1210477；S63845；WEHI-539；A-1155463；BM-1197；S44563；APG-1252；S55746；S655487或其组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述Bcl-2抑制剂包含Bcl-2反义分子。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述Bcl-2反义分子包含奥利默森钠(Oblimersen)(根纳三思(genasense)，G3139)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述第一组合物包含一种或多种由以下式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H或-CH3；
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3或-NHCH2CH2OCH3；并且
y是零、1或2。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；并且
R2是-CH2CF3或-CH2CH2CF3。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中：
y是零或1。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中：
R1是-CH2CH2CF3；并且
R2是-CH2CH2CF3。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中：
y是零。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述式(I)化合物包含以下化合物中的一种或多种：
(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(1)；(2R,3S)-N-((3S)-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(2)；(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(3)；(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(4)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(2H3)
甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(5)；(2R,3S)-N-((3S)-7-氯-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(6)；(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(7)；
(2R,3S)-N-((3S)-8-氟-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(8)；(2R,3S)-N-((3S)-7-甲氧基-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(9)；
(2R,3S)-N-((3S)-7-氟-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(10)；(2R,3S)-N-((3S)-8-氯-1-甲基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(11)；
(2R,3S)-N-((3S)-9-甲氧基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(12)；(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(13)；(2R,3S)-N-((3S)-7-甲氧基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(14)；(2R,3S)-N-((3S)-8-氰基-9-甲氧基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(15)；(2R,3S)-N-((3S)-8,9-二氯-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(16)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氟-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(17)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(18)；(2R,3S)-N-((3S)-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(19)；(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(20)；或
(2R,3S)-N-((3S)-9-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-侧氧-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(21)。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述式(I)化合物由以下化合物(1)的结构表示：
16.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述式(I)化合物由以下化合物(2)的结构表示：
17.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种式(I)化合物由以下式(II)结构表示：
其中
R3是H或-CH3；并且
y是零或1。
18.根据权利要求18所述的组合物，其中所述一种或多种化合物由以下式(IV)结构表示：
19.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中：
R1是-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；并且
各Ra独立地为Cl、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3和/或-O(环丙基)。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中：环A是苯基；并且R3是H。
21.根据权利要求19所述的组合物，其中：R2是-CH2CH2CF3；并且环A是苯基。
22.根据权利要求19所述的组合物，其中：
R2是-CH2CH2CF3；环A是苯基；Ra是C1-3烷基或-CH2OH；各Rb独立地为F和/或Cl；并且y是1。
23.根据权利要求19所述的组合物，其中所述一种或多种化合物由以下式(V)结构表示：
其中：
R3是H或Rx。
24.根据权利要求1至8和17至23中任一项所述的组合物，其中所述式(I)化合物包含以下化合物中的一种或多种：(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(22)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-乙基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(23)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-异丙基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(24)；(2R,3S)-N-(9-氯-5-(3,4-二甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(25)；(2R,3S)-N-(9-氯-5-(3,5-二甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(26)；(2R,3S)-N-((3S)-9-乙基-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(27)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(28)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(29)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(30)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3,5-二甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(31)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(32)；(2R,3S)-N-((3S)-9-异丙基-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(33)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(环丙氧基)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(34)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(环丙氧基)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(35)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(36)；(2R,3S)-N-((3S)-9-甲基-2-侧氧-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(37)；(2R,3S)-N-((3S)-9-甲基-2-侧氧-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(38)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(2-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(39)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(40)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3-环丙基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(41)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-甲氧基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(42)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(43)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(44)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-9-甲氧基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(45)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-(羟甲基)苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(46)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(2-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(47)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(48)；(2R,3S)-N-((3S)-9-甲氧基-2-侧氧-5-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(49)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-9-甲氧基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(50)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-甲氧基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(51)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(52)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基)-9-(羟甲基)-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(53)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-氨基甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-1-基)甲基L-缬氨酸酯(54)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-氨基甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-1-基)甲基L-丙氨酸酯(55)；S-(((2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-L-半胱氨酸(56)；S-(((2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-L-半胱氨酸叔丁酯(57)；S-(((2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-L-半胱氨酸甲酯(58)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-氨基甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-1-基)甲基(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸酯(59)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-氨基甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-1-基)甲基L-缬氨酰基-L-缬氨酸酯(60)和其盐。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述式(I)化合物由以下化合物(22)的结构表示：
26.一种治疗、抑止或抑制过度增殖性病症的方法，其包含向所述受试者施用包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物：
和/或其至少一种盐的第一组合物，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OCH3或
-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
各Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2，
以及包含一种或多种B细胞白血病/淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂的第二组合物的步骤，附带条件是所述Bcl-2抑制剂不是维奈克拉。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述过度增殖性病症是癌前病况或良性增殖性病症。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述过度增殖性病症是癌症。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症包含血液癌症。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或其组合。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含瓦尔登斯特隆巨球蛋白血症(WM)。
34.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
35.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含急性骨髓性白血病(AML)。
36.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含多发性骨髓瘤(MM)。
37.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含T细胞前淋巴细胞性白血病(T-PLL)。
38.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含骨髓纤维化(MF)。
39.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)或T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤(TLL)。
40.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症包含实体肿瘤。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述实体肿瘤包含小细胞肺癌(SCLC)。
42.根据权利要求40至41中任一权利要求所述的方法，其中所述实体肿瘤包含非小细胞肺癌(NSCLC)。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤包含神经内分泌肿瘤(NET)。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤包含乳腺癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、肝细胞癌或其组合。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述乳腺癌包含三阴性乳腺癌。
46.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症包含腺样囊性癌(ACC)。
47.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症包含硬纤维肿瘤。
48.一种治疗或抑止T细胞前淋巴细胞性白血病(T-PLL)、小细胞肺癌(SCLC)、骨髓纤维化(MF)或神经内分泌肿瘤(NET)的方法，其包含向所述受试者施用包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物：
和/或其至少一种盐的第一组合物，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OCH3或
-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
各Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2，
以及包含B细胞白血病/淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂的第二组合物的步骤。
49.根据权利要求26至48中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂包含APG-2575、APG-1252或其组合。
50.根据权利要求26至49中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂包含维奈克拉。
51.根据权利要求26至50中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂包含一种或多种仅Bcl-2同源3(BH3)蛋白质。
52.根据权利要求51所述的组合物，其中所述仅BH3蛋白质包含Bad、Bid、Bik/NBK、Bim/Bod、Bmf、Hrk/DP5、Noxa、Puma/BBC3或其组合。
53.根据权利要求26至52中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂包含奥巴克拉、AT-101、ABT-263(纳维克拉)、AZD0466、S55746、AMG-176、AZD5991、S64315/MIK665或其组合。
54.根据权利要求26至53中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂包含ABT-737、萨布克拉、A-1210477；S63845；WEHI-539；A-1155463；BM-1197；S44563；APG-1252；S55746；S655487或其组合。
55.根据权利要求26至54中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂包含Bcl-2反义分子。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述Bcl-2反义分子包含奥利默森钠(根纳三思，G3139)。
57.根据权利要求26至56中任一项所述的方法，其中所述第一组合物以4mg的剂量施用。
58.根据权利要求26至56中任一项所述的方法，其中所述第一组合物以6mg的剂量施用。
59.根据权利要求26至56中任一项所述的方法，其中所述第一组合物以0.3mg、0.6mg、0.9mg、1.2mg、2mg、2.4mg或8.4mg的剂量施用。
60.根据权利要求26至59中任一项所述的方法，其中所述第一组合物每天施用一次、每周施用一次或每两周施用一次。
61.根据权利要求26至59中任一项所述的方法，其中所述第一组合物间歇地施用。
62.根据权利要求61所述的方法，其中间歇给药包含两天施用/五天停用或三天施用/四天停用。
63.根据权利要求26至62中任一项所述的方法，其中所述第一组合物或所述第二组合物静脉内施用于所述受试者。
64.根据权利要求26至63中任一项所述的方法，其中所述第一组合物或所述第二组合物口服施用于所述受试者。
65.根据权利要求26至64中任一项所述的方法，其中所述第一组合物和所述第二组合物一起施用。
66.根据权利要求26至64中任一项所述的方法，其中所述第一组合物和所述第二组合物在单独的部位处或在单独的时间施用。
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