CN113999206A - 异喹啉-1,3-二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用 - Google Patents

异喹啉-1,3-二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113999206A
CN113999206A CN202111652248.2A CN202111652248A CN113999206A CN 113999206 A CN113999206 A CN 113999206A CN 202111652248 A CN202111652248 A CN 202111652248A CN 113999206 A CN113999206 A CN 113999206A
Authority
CN
China
Prior art keywords
isoquinoline
compound
reaction
diamine
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111652248.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113999206B (zh
Inventor
苏小庭
张学魏
杨水凤
于凯
戴信敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to CN202111652248.2A priority Critical patent/CN113999206B/zh
Publication of CN113999206A publication Critical patent/CN113999206A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113999206B publication Critical patent/CN113999206B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及异喹啉‑1,3‑二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用，属于化学药物技术领域。所述异喹啉‑1,3‑二胺类似物具有如式Ι所示的结构：
Figure 813082DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1代表R2CO或者
Figure 182883DEST_PATH_IMAGE002
；当R1代表R2CO时，R2为环戊基、吗啉‑4‑基、N‑甲基哌嗪‑4‑基、4‑亚甲基环己基、3‑氧代环戊烷‑1‑基、环己基、2‑氧代哌啶‑4‑基、2‑氧代四氢‑2H‑吡喃‑4‑基或2‑氧代氮杂环庚烷‑4‑基；当R1代表
Figure 870216DEST_PATH_IMAGE003
时，R3、R4与氮原子构成吡咯‑1‑基、吗啉‑4‑基、4‑甲基哌啶‑1‑基、4‑亚甲基哌啶、3‑氧代吡咯‑1‑基、哌啶‑1‑基或3‑氧代哌嗪‑1‑基。所述异喹啉‑1,3‑二胺类似物作为PDK1抑制剂用于治疗癌症，具有活性好、选择性高、毒性低、副作用小等优势；其合成反应过程中，副产物少，收率高。

Description

异喹啉-1,3-二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及异喹啉-1,3-二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用，属于化学药物技术领域。
背景技术
PDKl（磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1）是一种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，属于AGC激酶家族，在P13K/Akt生长通路中发挥重要的作用。多种生长因子与受体酪氨酸激酶结合后激活P13K，使PIP2转化为PIP3，PIP3与Akt和PDKl结合，PDKl使Akt蛋白第308位点的苏氨酸磷酸化。PDKl除可激活Akt，还可通过磷酸化AGC激酶的保守区域T-loop区，从而激活一系列AGC激酶家族成员；包括血液系统恶性疾病在内的所有肿瘤，约50％左右均存在PDKl过度激活，从而使AGC激酶活化Akt及其他AGC家族蛋白，通过磷酸化、激活下游一系列底物，导致肿瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进血管生成等。
PDKl在大部分肿瘤组织中（如乳腺癌，胰腺癌等）过表达，大约50％的癌症（如乳腺癌、肺癌、前列腺癌）细胞中均有过量表达的PDKl。乳腺癌耐他莫昔芬的主要原因也是因为PDK1过表达。因此，发现和研究新的活性更好、选择性更高、毒性更低的PDK1抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明的研究者发现结构式I所示的化合物具有良好的PDK1抑制活性，可用于治疗癌症。因此，本发明的目的是提供具有如式Ι所示结构的异喹啉-1,3-二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用，式I所代表的化合物及其各种衍生物具有抗肿瘤药理活性，具体技术方案如下：
所述异喹啉-1,3-二胺类似物具有如式Ι所示的结构：
Figure 608578DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1代表R2CO或者
Figure 702217DEST_PATH_IMAGE002
；
当R1代表R2CO时，R2为环戊基、吗啉-4-基、N-甲基哌嗪-4-基、4-亚甲基环己基、3-氧代环戊烷-1-基、环己基、2-氧代哌啶-4-基、2-氧代四氢-2H-吡喃-4-基或2-氧代氮杂环庚烷-4-基；
当R1代表
Figure 13112DEST_PATH_IMAGE003
时，R3、R4与氮原子构成吡咯-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌啶-1-基、4-亚甲基哌啶、3-氧代吡咯-1-基、哌啶-1-基或3-氧代哌嗪-1-基。
作为上述技术方案的改进，R1具体结构如下：
Figure 80426DEST_PATH_IMAGE004
作为上述技术方案的改进，所述异喹啉-1,3-二胺类似物选自下述式1-17中的任一化合物，结构式如下：
Figure 425956DEST_PATH_IMAGE005
Figure 654943DEST_PATH_IMAGE006
。
作为上述技术方案的改进，所述异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure 453135DEST_PATH_IMAGE007
步骤一、中间体IV的合成：（中间体IV的结构式如式IV所示，化合物II的结构式如式II所示，其他以此类推）
化合物II与化合物III在碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；其中，反应温度为20℃~100℃；碱选自碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
步骤二、中间体VI的合成
中间体IV与化合物V在碱、催化剂的作用下于反应溶剂中进行反应（发生偶联反应），得到中间体VI；其中，反应温度为40℃~120℃；催化剂为三苯基膦钯（Pd(PPh3)4）、醋酸钯（Pd(OAc)2）、三二亚苄基丙酮二钯（Pd2(dba)3）、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯（Pd(dppf)Cl2）中的至少一种；碱选自碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种；反应溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、甲苯中的至少一种。
步骤三、中间体VII的合成
中间体VI在酸的作用下于反应溶剂中进行反应，得到中间体VII；其中，反应温度为0℃~60℃；酸选自三氟乙酸、甲基磺酸、4-甲基苯磺酸、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液中的至少一种；反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、乙醇中的至少一种。
步骤四、化合物I的合成
中间体VII与化合物VIII在缩合剂、碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到化合物I；其中，当化合物VIII为R2COOH时，反应温度为0℃~100℃，缩合剂为1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺（EDCI）、二环己基碳二亚胺（DCC）、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（HCTU）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯（BopCl）中的至少一种，碱选自碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种，反应溶剂为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙腈中的至少一种；
当化合物VIII为R3R4NH时，反应温度为0℃~100℃，缩合剂为N,N'-羰基二咪唑（CDI）、三光气中的至少一种；碱为吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺（DIEA）中的至少一种；反应溶剂为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的至少一种。
一种药物组合物，包括：所述的异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
作为上述技术方案的改进，所述异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症的药物中的应用。其中，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑色素瘤、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤中的任一种。
本发明的有益效果：
1）、本发明所述异喹啉-1,3-二胺类似物、药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物作为PDK1抑制剂用于治疗癌症，所述异喹啉-1,3-二胺类似物作为PDK1抑制剂具有活性好、选择性高、毒性低、副作用小等优势，可以通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或者多种本发明所述异喹啉-1,3-二胺类似物达到治疗的目的。
2）、本发明所述异喹啉-1,3-二胺类似物的合成方法，合成反应过程中，副产物少，收率高，具有极大的应用价值。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
定义
“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本说明书及权利要求中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见＂Advanced Organic Chemistry＂的第4章中的论述，第4版，J. March，John Wiley及Sons，New York，1992)。因此，本发明亦涵盖具有PDK1抑制活性的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
实施例1
如式1所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 58560DEST_PATH_IMAGE008
第一步：将化合物1a（39.4g，200.0mmol）、化合物1b（31.8g，200.0mmol）、碳酸铯（129.6g，400.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（300mL）中，升温至80℃，TLC监测反应，反应完毕后加水（300mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（300mL×2）提取，合并有机层，有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到淡黄色固体（中间体1c）43.5g。其中，化合物1a的结构式如式1a所示，其他以此类推。
第二步：将中间体1c（43.0g，134.4mmol）、化合物1d（28.0g，134.4mmol）、碳酸钾（37.1g，268.8mmol）、Pd(dppf)Cl2（7.3g，10mmol）溶于DMF（500mL），升温至80℃搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后加水淬灭反应，用乙酸乙酯（500mL×2）提取，有机层浓缩、柱层析分离得到类白色固体（中间体1e）42.7g，收率为64.6%。
第三步：将中间体1e（41.1g，83.4mmol）溶于乙酸乙酯（300mL）中，室温下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液（200mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，对乙酸乙酯层浓缩、柱层析分离得到白色固体（中间体1f）30.2g，收率为92.3%。
第四步：将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物1g（71mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于二氯甲烷（50mL）中，室温下加入CDI（194mg，1.2mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物1）256mg，收率为52.3%，ESI(+) m/z=490.2。
实施例2
如式2所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)吗啉-4-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 258597DEST_PATH_IMAGE009
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物2a（87mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于二氯甲烷（50mL）中，室温下加入CDI（194mg，1.2mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物2）335mg，收率为66.3%，ESI(+) m/z=506.2。
实施例3
如式3所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 157021DEST_PATH_IMAGE010
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物3a（100mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于二氯甲烷（50mL）中，室温下加入CDI（194mg，1.2mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物3）289mg，收率为55.8%，ESI(+) m/z=519.2。
实施例4
如式4所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)-4-亚甲基哌啶-1-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 442509DEST_PATH_IMAGE011
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物4a（97mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于二氯甲烷（50mL）中，室温下加入CDI（194mg，1.2mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物4）221mg，收率为42.9%，ESI(+) m/z=516.2。
实施例5
如式5所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)-3-氧代吡咯烷-1-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 586045DEST_PATH_IMAGE012
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物5a（85mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于二氯甲烷（50mL）中，室温下加入CDI（194mg，1.2mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物5）285mg，收率为56.6%，ESI(+) m/z=504.2。
实施例6
如式6所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 640589DEST_PATH_IMAGE013
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物6a（85mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于二氯甲烷（50mL）中，室温下加入CDI（194mg，1.2mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物6）332mg，收率为66.0%，ESI(+) m/z=504.2。
实施例7
如式7所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 476958DEST_PATH_IMAGE014
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物7a（100mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于二氯甲烷（50mL）中，室温下加入CDI（194mg，1.2mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物7）351mg，收率为67.8%，ESI(+) m/z=519.2。
实施例8
如式8所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)-2-氧代吗林-4-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 249742DEST_PATH_IMAGE015
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物8a（101mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于二氯甲烷（50mL）中，室温下加入CDI（194mg，1.2mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物8）365mg，收率为70.3%，ESI(+) m/z=520.2。
实施例9
如式9所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)环戊烷甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 259286DEST_PATH_IMAGE016
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物9a（114mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50mL）中，室温下加入HATU（570mg，1.5mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物9）386mg，收率为79.1%，ESI(+) m/z=489.2。
实施例10
如式10所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 309282DEST_PATH_IMAGE017
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物10a（130mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50mL）中，室温下加入HATU（570mg，1.5mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物10）288mg，收率为57.1%，ESI(+) m/z=505.2。
实施例11
如式11所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 175606DEST_PATH_IMAGE018
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物11a（143mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50mL）中，室温下加入HATU（570mg，1.5mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物11）318mg，收率为61.5%，ESI(+) m/z=518.2。
实施例12
如式12所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)-4-亚甲基环己烷-1-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 809588DEST_PATH_IMAGE019
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物12a（140mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50mL）中，室温下加入HATU（570mg，1.5mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物12）354mg，收率为68.9%，ESI(+) m/z=515.5。
实施例13
如式13所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)-3-氧代环丙烷-1-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 419561DEST_PATH_IMAGE020
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物13a（128mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50mL）中，室温下加入HATU（570mg，1.5mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物13）304mg，收率为60.6%，ESI(+) m/z=503.2。
实施例14
如式14所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)环己烷甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 324063DEST_PATH_IMAGE021
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物14a（128mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50mL）中，室温下加入HATU（570mg，1.5mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL×2）提取，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物14）331mg，收率为65.9%，ESI(+) m/z=503.2。
实施例15
如式15所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)-2-氧代哌啶-4-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 626868DEST_PATH_IMAGE022
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物15a（143mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50mL）中，室温下加入HATU（570mg，1.5mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物15）297mg，收率为57.4%，ESI(+) m/z=518.2。
实施例16
如式16所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)-2-氧代四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 249610DEST_PATH_IMAGE023
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物16a（144mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50mL）中，室温下加入HATU（570mg，1.5mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物16）337mg，收率为65.1%，ESI(+) m/z=519.2。
实施例17
如式17所示的化合物：N-(3-((1-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)-2-氧代氮杂庚烷-4-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 663274DEST_PATH_IMAGE024
将中间体1f（392mg，1.0mmol）、化合物17a（157mg，1.0mmol）、DIEA（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50mL）中，室温下加入HATU（570mg，1.5mmol），室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水（50mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物17）309mg，收率为58.2%，ESI(+) m/z=532.2。
实施例18
对实施例1-17中对应的化合物1-17进行生物学评价试验，即激酶活性的测定：
1、准备试剂，收集、裂解并定量SKOV3细胞。
2、将样品（化合物1-17中的一种）用DMSO稀释至10个不同浓度的样品溶液，备用。
3、然后将定量后的蛋白加入到96孔板中，室温孵育2小时，吸掉液体，洗涤2次，最后一次吸掉液体后将其倒扣在干净的纸上以去除残余液体。
4、在干净的离心管中加入25mL wash buffer，MgCl2（1mM），ATP（2mM），然后加入PDK1，于30℃孵育1小时，再加入不同浓度的样品溶液到96孔板，200μL/well，每个组设置3个副孔，30℃孵育10分钟，吸掉液体，洗涤2次。
5、加入50μL Detector抗体，室温孵育1小时，离心，吸掉液体，洗涤2次。
6、加入50μL 1*HRP标记的二抗，室温孵育1小时，离心，吸掉液体，洗涤2次，加入100μL TMB，呈蓝色，再加入稀盐酸至棕黄色，终止反应，检测OD（450nm），通过计算得到样品（目标化合物）的IC50。测试结果见表1：
表1
Figure 422283DEST_PATH_IMAGE025
其中，BX517为现有的一种PDK1抑制剂。
从表1中可以看出，化合物1~17对PDK1激酶均有一定的抑制作用，其中，化合物3、化合物6、化合物10~11、化合物17对PDK1的IC50值小于10 nM。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述异喹啉-1,3-二胺类似物具有如式Ι所示的结构：
Figure 235753DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1代表R2CO或者
Figure 222164DEST_PATH_IMAGE002
；
当R1代表R2CO时，R2为环戊基、吗啉-4-基、N-甲基哌嗪-4-基、4-亚甲基环己基、3-氧代环戊烷-1-基、环己基、2-氧代哌啶-4-基、2-氧代四氢-2H-吡喃-4-基或2-氧代氮杂环庚烷-4-基；
当R1代表
Figure 387566DEST_PATH_IMAGE003
，R3、R4与氮原子构成吡咯-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌啶-1-基、4-亚甲基哌啶、3-氧代吡咯-1-基、哌啶-1-基或3-氧代哌嗪-1-基。
2.根据权利要求1所述的异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述异喹啉-1,3-二胺类似物选自下述式1-17中的任一化合物，结构式如下：
Figure 235568DEST_PATH_IMAGE004
Figure 537236DEST_PATH_IMAGE005
。
3.根据权利要求1所述的异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 428969DEST_PATH_IMAGE006
步骤一、中间体IV的合成：
化合物II与化合物III在碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；
步骤二、中间体VI的合成
中间体IV与化合物V在碱、催化剂的作用下于反应溶剂中进行反应，得到中间体VI；
步骤三、中间体VII的合成
中间体VI在酸的作用下于反应溶剂中进行反应，得到中间体VII；
步骤四、化合物I的合成
中间体VII与化合物VIII在缩合剂、碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到化合物I。
4.根据权利要求3所述的异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤一中，反应温度为20℃~100℃；碱选自碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤二中，反应温度为40℃~120℃；催化剂为三苯基膦钯、醋酸钯、三二亚苄基丙酮二钯、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯中的至少一种；碱选自碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种；反应溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤三中，反应温度为0℃~60℃；酸选自三氟乙酸、甲基磺酸、4-甲基苯磺酸、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液中的至少一种；反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、乙醇中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤四中，当化合物VIII为R2COOH时，反应温度为0℃~100℃，缩合剂为1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯中的至少一种，碱选自碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种，反应溶剂为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的至少一种；
当化合物VIII为R3R4NH时，反应温度为0℃~100℃，缩合剂为N,N'-羰基二咪唑、三光气中的至少一种；碱为吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；反应溶剂为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的至少一种。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括：如权利要求1所述的异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
9.根据权利要求1或2所述的异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症的药物中的应用，其特征在于，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑色素瘤、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤中的任一种。
CN202111652248.2A 2021-12-31 2021-12-31 异喹啉-1,3-二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用 Active CN113999206B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111652248.2A CN113999206B (zh) 2021-12-31 2021-12-31 异喹啉-1,3-二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111652248.2A CN113999206B (zh) 2021-12-31 2021-12-31 异喹啉-1,3-二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113999206A true CN113999206A (zh) 2022-02-01
CN113999206B CN113999206B (zh) 2022-04-12

Family

ID=79932319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111652248.2A Active CN113999206B (zh) 2021-12-31 2021-12-31 异喹啉-1,3-二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113999206B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023218245A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative compounds, and pharmaceutical composition comprising thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114533733A (zh) * 2021-12-31 2022-05-27 北京鑫开元医药科技有限公司 一种异喹啉-1,3-二胺类似物药物制剂及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101454294A (zh) * 2006-04-06 2009-06-10 诺华公司 用于pdk1抑制的喹唑啉
CN101652352A (zh) * 2006-12-22 2010-02-17 诺瓦提斯公司 用于抑制pdk1的喹唑啉类
US20160280653A1 (en) * 2013-03-18 2016-09-29 Genoscience Pharma Quinolines derivatives as novel anticancer agents
CN111655698A (zh) * 2017-11-30 2020-09-11 韩美药品株式会社 4-氨基-n-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺的盐及其结晶型
CN113321642A (zh) * 2021-08-02 2021-08-31 北京鑫开元医药科技有限公司 一种喹唑啉类亚胺化合物及其应用和制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101454294A (zh) * 2006-04-06 2009-06-10 诺华公司 用于pdk1抑制的喹唑啉
US20100048561A1 (en) * 2006-04-06 2010-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. Quinazolines for pdk1 inhibition
CN101652352A (zh) * 2006-12-22 2010-02-17 诺瓦提斯公司 用于抑制pdk1的喹唑啉类
US20160280653A1 (en) * 2013-03-18 2016-09-29 Genoscience Pharma Quinolines derivatives as novel anticancer agents
CN111655698A (zh) * 2017-11-30 2020-09-11 韩美药品株式会社 4-氨基-n-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺的盐及其结晶型
CN113321642A (zh) * 2021-08-02 2021-08-31 北京鑫开元医药科技有限公司 一种喹唑啉类亚胺化合物及其应用和制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李玉运 等: "四氢异喹啉类新化合物SYT-1抑制肿瘤细胞增殖的机制", 《药学学报》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023218245A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative compounds, and pharmaceutical composition comprising thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN113999206B (zh) 2022-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113999206B (zh) 异喹啉-1,3-二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用
JP4276376B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
TWI715593B (zh) 新穎羥基酸衍生物，其製備方法及含彼等之醫藥組合物
US20200024280A1 (en) Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr
KR20200115583A (ko) Cdk4 및 cdk6 억제제로서의 2h-인다졸 유도체 및 그의 치료 용도
CN113825754B (zh) 包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
CN107922348A (zh) 双环杂环酰胺衍生物
CN111961034A (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
JP2018536667A (ja) 重水素化されたＢｒｉｇａｔｉｎｉｂ誘導体、かかる誘導体を含む薬学的組成物、並びにそれらの使用
CN111732575B (zh) 一种n-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺类衍生物、药物组合物、制备方法及应用
CN111875620B (zh) 吡唑并嘧啶类大环衍生物及其应用
JP2019518776A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としてのアニリンピリミジン化合物の結晶
CN113980000B (zh) 甲基酮类衍生物、制备方法、药物组合物及应用
CN114533733A (zh) 一种异喹啉-1,3-二胺类似物药物制剂及其制备方法
CN114306255B (zh) 一种甲基酮类衍生物药物制剂及其制备方法
CN112225742B (zh) 一种抑制vegfr活性的化合物、制备方法及应用
US6887864B2 (en) Azepane derivatives
CN116437915A (zh) 一种吡咯并杂环类衍生物的晶型及其制备方法
CN112279810B (zh) 6-氧代-5,6-二氢菲啶-4-甲酰胺类化合物、制备方法、药物组合物及应用
CN113980003B (zh) 一种2-((2-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉类化合物及其制备方法
KR100392468B1 (ko) 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시크로멘-4-온 유도체
CN109180586B (zh) 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物
CN112225723B (zh) 一种吲哚类衍生物、制备方法及应用
CN108530450B (zh) 具有egfr抑制活性的化合物、制备方法及其在疾病治疗中的应用
CN115803325B (zh) 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Isoquinoline-1,3-diamine analogues, preparation methods, pharmaceutical compositions, and their applications

Effective date of registration: 20230829

Granted publication date: 20220412

Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch

Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: Y2023110000364