NO328134B1 - Vannfrie aripiprazol krystaller B og hydrat A av aripiprazol samt fremgangsmater for fremstilling og anvendelse derav, samt farmsoytisk preparat. - Google Patents

Vannfrie aripiprazol krystaller B og hydrat A av aripiprazol samt fremgangsmater for fremstilling og anvendelse derav, samt farmsoytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO328134B1
NO328134B1 NO20030247A NO20030247A NO328134B1 NO 328134 B1 NO328134 B1 NO 328134B1 NO 20030247 A NO20030247 A NO 20030247A NO 20030247 A NO20030247 A NO 20030247A NO 328134 B1 NO328134 B1 NO 328134B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
aripiprazole
crystals
hydrate
approx
hours
Prior art date
Application number
NO20030247A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20030247D0 (no
NO20030247L (no
Inventor
Michiaki Tominaga
Takuji Bando
Satoshi Aoki
Junichi Kawasaki
Makoto Ishigami
Youichi Taniguchi
Tsuyoshi Yabuuchi
Kiyoshi Fujimoto
Yoshihiro Nishioka
Noriyuki Kobayashi
Tsutomo Fujimura
Masanori Takahashi
Kaoru Abe
Tomonori Nakagawa
Koichi Shinhama
Naoto Utsumi
Yoshihiro Oi
Shohei Yamada
Kenji Tomikawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27171631&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO328134(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from CA 2379005 external-priority patent/CA2379005A1/en
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NO20030247D0 publication Critical patent/NO20030247D0/no
Publication of NO20030247L publication Critical patent/NO20030247L/no
Publication of NO328134B1 publication Critical patent/NO328134B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Vannfrie aripiprazol krystaller B og hydrat A av aripiprazol samt fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasøytisk preparat.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-butoksy}-3,4-dihydro-karbostyril eller 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1 -piperazinyl]-butoksy}-3,4-dihydro-2(1/-/)-kinolinon, er et atypisk antipsykotisk middel anvendelig for behandling av schizofreni (U.S. 4,734,416 og U.S. 5,006,528). Schizofreni er en vanlig type psykose karakterisert ved vrangforestillinger, hallusinasjoner og omfattende tilbaketrekking fra andre. Begynnelse av schizofreni skjer typisk mellom alderen 16 og 25 og påvirker 1 av 100 individer verden over. Den er mer utbredt enn Alzheimers sykdom, multippel sklerose, insulin-avhengig diabetes og muskeldystrofi. Tidlig diagnose og behandling kan føre til betydelig forbedret restitusjon og resultat. Videre kan tidlig terapeutisk intervensjon avverge dyr sykehusinnleggelse.
I henhold til Eksempel 1 av japansk ikke-gransket patentpublikasjon nr. 191256/1990, blir Aripiprazolanhydrid-krystaller fremstilt for eksempel ved omsetning av 7-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril med 1-(2,3-diklorfenylpiperadin og omkrystallisering av det resulterende rå Aripiprazol-anhydrid med etanol. I henhold til Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 oktober 1996), blir Aripiprazol-anhydrid-krystaller også fremstilt ved oppvarmning av Aripiprazolhydrat ved 80°C. Imidlertid har Aripiprazolanhydrid-krystallene oppnådd ved ovennevnte metoder ulempen at de er betydelig hygroskopiske.
Hygroskopisiteten av disse krystaller gjør dem vanskelige å håndtere siden dyre og besværlige forholdsregler må tas for å sikre at de ikke blir eksponert for fuktighet under prosessen og fremstillingen. Eksponert for fuktighet kan den vannfrie form ta opp vann og omdannes til en vannholdig form. Dette gir mange ulemper. For det første har de vannholdige former av Aripiprazol ulempen at de er mindre biotilgjengelige og mindre oppløselige enn de vannfrie former av Aripiprazol. For det andre kan variasjon i en mengde av vannholdig i forhold til vannfri Aripiprazol-medikamentsubstans fra porsjon til porsjon føre til at spesifikasjoner gitt av medikament-regulerende instanser ikke blir oppfylt. For det tredje kan maling forårsake at medikamentsubstansen, konvensjonelt anhydrid, adherer til produksjonsutstyr som videre kan resultere i prosesserings-forsinkelse, øket operatør-innblanding, økede kostnader, øket vedlikehold og lavere produksjonsutbytte. For det fjerde, i tillegg til problemer forårsaket av innføring av fuktighet under prosesseringen av disse hygroskopiske anhydrider, ville potensialet for absorbans av fuktighet under lagring og håndtering negativt påvirke oppløseligheten av Aripiprazol-medikamentsubstans. Således kan lagringstid av produktet bli betydelig redusert og/eller pakkingskostnadene betydelig øket. Det ville være svært
ønskelig å finne en form av Aripiprazol som har lav hygroskopisitet for derved å lette farmasøytiske prosesserings- og formuleringsoperasjoner nødvendige for å produsere doseenheter av et Aripiprazol medisinsk produkt som har forbedret lagringstid, egnet oppløselighet og egnet biotilgjengelighet.
Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6.-8. oktober 1996) angir også at Aripiprazolanhydrid-krystaller eksisterer som type-l krystaller og type-ll krystaller; idet type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid kan fremstilles ved omkrystallisering fra en etanolløsning av Aripiprazol eller ved oppvarmning av Aripiprazolhydrat ved 80°C; og type-ll krystaller av Aripiprazolanhydrid kan fremstilles ved oppvarmning av type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid ved 130 til 140°C i 15 timer.
Ved ovennevnte metoder kan Aripiprazolanhydrid type-ll krystaller som har høy renhet ikke lett fremstilles i en industriell skala med god gjentagbarhet.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således en form av Aripiprazol som har redusert hygroskopisitet og som er mer mottagelig for farmasøytisk prosessering og formulering. Oppfinnerene av foreliggende oppfinnelse har oppdaget at denne redusert hygroskopiske form av Aripiprazol er en krystallinsk substans definert her som anhydrid B. En spesiell fremgangsmåte for fremstilling av denne vannfrie krystallinske substans er også funnet og omfatter enda et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse. Spesielt ble det oppdaget som del av foreliggende oppfinnelse at for å produsere anhydrid B som har de ønskede farmasøytiske egenskaper og ved anvendelse av den mest effektive prosess, vil hydrat A, som definert her, måtte tjene som mellomprodukt. Det ble også oppdaget at en spesiell prosesseringssekvens måtte implementeres for å danne hydrat A. Det ble oppdaget at fremstilling av hydrat A krevet maling av hva som er definert her som konvensjonelt hydrat. Deretter kan hydrat A omdannes til anhydrid B gjennom egnet oppvarmning som definert her. Overraskende er det funnet at hvis konvensjonelt hydrat først blir oppvarmet og deretter malt, skjer alvorlig agglomerering og gjør prosessering kommersielt uegnet.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe vannfrie aripiprazol krystaller B hvor nevnte krystaller B har lav hygroskopisitet hvor nevnte lave hygroskopisitet er et fuktighetsinnhold på 0,40% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%,
et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig samme som det følgende pulver-røntgendiffraksjons-spektrum : 20= 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3° og 22.1°;
spesielle infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812,1678,1627,1448, 1377,1173, 960 og 779 cm"<1> i IR- (KBr) spektrum;
en endoterm-topp nær ca. 141,5°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet 5°C/min); og
en endoterm-topp nær ca. 140,7°C i differensiell scanningskalorimetri (oppvarmningshastighet 5°C/min).
Videre er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe vannfrie aripiprazol krystaller B som har lav hygroskopisitet, hvor nevnte lave hygroskopisitet har et fuktighetsinnhold på 0,10% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%.
Ytterligere mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe fremstillingsmetoder, for å oppnå Aripiprazolanhydrid-krystaller som har høy renhet i industriell skala med god gjentagbarhet.
Oppfinnerene har utført forskningsarbeid rettet mot å oppnå ovennevnte mål. I løpet av forskningen har de funnet at de ønskede Aripiprazolanhydrid-krystaller kan oppnås når et velkjent Aripiprazolanhyrid blir oppvarmet til den spesifikke temperatur.
Foreliggende oppfinnelse ble således fullført på basis av disse funn og kunnskaper.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 er et termogravimetrisk/differensielt termogram for Aripiprazol-hydrat A oppnådd i Eksempel 1. Figur 2 viser <1>H-NMR-spektrum (DMSO-de, TMS) for Aripiprazol-hydrat A oppnådd i Eksempel 1. Figur 3 er et pulver-røntgendiffraksjons-diagram for Aripiprazol-hydrat A oppnådd i Eksempel 1. Figur 4 viser <1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2. Figur 5 er et pulver-røntgendiffraksjons-diagram for Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2. Figur 6 er et termogravimetrisk/differensielt termogram for Aripiprazol-hydrat oppnådd i Referanseeksempel 3. Figur 7 er et pulver-røntgendiffraksjons-diagram for Aripiprazol-hydrat
oppnådd i Referanseeksempel 3.
Figur 8 viser termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endoterm-kurve for type C krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 11. Figur 9 viser et <1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type C krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 11. Figur 10 viser et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum for type C krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 11. Figur 11 viser et IR-spektrum for type C krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 11. Figur 12 viser et faststoff <13>C-NMR-spektrum for type C krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 11. Figur 13 viser en termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse endoterm-kurve for type D krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 12 eller Eksempel 13. Figur 14 viser et <1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type D krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 12 eller Eksempel 13. Figur 15 viser et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum for type D krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 12 eller Eksempel 13. Figur 16 viser et IR-spektrum for type D krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 12 eller Eksempel 13. Figur 17 viser et faststoff <13>C-NMR-spektrum for type D krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 12 eller Eksempel 13. Figur 18 viser en termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse endoterm-kurve for type E krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 14. Figur 19 viser et <1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6) TMS) for type E krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 14. Figur 20 viser et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum for type E
krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 14.
Figur 21 viser et IR-spektrum for type E krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 14. Figur 22 viser en termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse endoterm-kurve for type F krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 15. Figur 23 viser et <1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type F krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 15. Figur 24 viser et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum for type F krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 15. Figur 25 viser et IR-spektrum for type F krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 15. Figur 26 viser termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endoterm-kurve for type G krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 16-b). Figur 27 viser et <1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6) TMS) for type G krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 16-b). Figur 28 viser et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum for type G krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 16-b). Figur 29 viser et IR-spektrum for type G krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 16-b). Figur 30 viser en termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse endoterm-kurve av glassformen av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 16-a). Figur 31 viser et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum for den glassaktige tilstand av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 16-a).
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I henhold til første utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes følgelig vannfrie aripiprazol krystaller B hvor nevnte krystaller B har lav hygroskopisitet hvor nevnte lave hygroskopisitet er et fuktighetsinnhold på 0,40% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%,
et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig samme som det følgende pulver-røntgendiffraksjons-spektrum : 20= 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3° og 22.1°;
spesielle infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812,1678,1627,1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm"<1> i IR- (KBr) spektrum;
en endoterm-topp nær ca. 141,5°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet 5°C/min); og
en endoterm-topp nær ca. 140,7°C i differensiell scanningskalorimetri (oppvarmningshastighet 5°C/min).
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse vil nevnte krystaller ikke omdannes til en vannholdig form av aripiprazol når lagret under en relativ fuktighet (RH) på 60 % og ved en temperatur på 25°C, selv for en forlenget periode som ikke er mindre enn 4 år.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse vil nevnte krystaller ikke omdannes til en vannholdig form av aripiprazol når lagret ved en relativ fuktighet (RH) på 60 % og ved en temperatur på 25°C, selv for en forlenget periode som ikke er mindre enn 1 år.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse vil nevnte krystaller ikke omdannes til en vannholdig form av aripiprazol når lagret ved en relativ fuktighet (RH) på 75 % og ved en temperatur på 40°C, selv for en forlenget periode som ikke er mindre enn 0,5
e
ar.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse har nevnte krystaller B en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 50 um eller mindre.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse har nevnte krystaller B en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 30 um eller mindre.
I henhold til et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av aripiprazol hvor nevnte hydrat A har
et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig samme som det følgende pulver-røntgendiffraksjons-spektrum : 20 = 12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6 °, 22.5° og 24.8°;
spesielle infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822,1692,1577, 1447, 1378, 1187, 963 og 784 cm<1> i IR- (KBr) spektrum;
en endoterm-kurve som er hovedsakelig samme som termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet 5°C/min) endoterm-kurven med en topp ved ca. 71 °C og en gradvis endoterm topp rundt 60 °C til 120 °C; og
en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 50 pm eller mindre.
I henhold til en første utførelsesform av det andre aspekt ved foreliggende har nevnte hydrat en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i området 36 til 14 pm.
I henhold til forskjellige utførelsesformer av et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av hydrat A ifølge krav 8, hvor nevnte prosess omfatter maling av konvensjonelt hydrat.
Det er videre beskrevet en fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor nevnte maling blir utført med en atomisør ved anvendelse av en rotasjonshastighet på 5000-15000 rpm for hovedaksen, en tilførselsrotasjon på 10-30 rpm og en sikt-hull størrelse på 1-5 mm.
I henhold til et fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av vannfrie aripiprazol krystaller B hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av aripiprazol-hydrat A definert i krav 8.
I henhold til en første utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor fremgangsmåten omfatter oppvarming av aripiprazol-hydrat A ved 90-125°C i ca. 3-50 timer.
I henhold til en første utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av aripiprazol-hydrat A ved 100°C i ca.
18 timer.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av aripiprazol-hydrat A ved 100°C i ca.
24 timer.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av aripiprazol-hydrat A ved 120°C i ca. 3 timer.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av aripiprazol-hydrat A i ca. 18 timer ved 100°C fulgt av ytterligere oppvarmning i ca. 3 timer ved 120°C.
I henhold til et femte aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat inneholdende vannfri aripiprazol krystall B ifølge hvilket som helst av kravene 1-7 formulert med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
I henhold til en første utførelsesform av det femte aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det farmasøytiske preparatet ifølge krav 18 som en fast, oral tablett.
I henhold til en første utførelsesform av det femte aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det farmasøytiske preparatet ifølge krav 18 som en oral, hurtigsmeltende tablett.
I henhold til et sjette aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av vannfrie aripiprazol krystaller B for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sentralsystem-lidelse, schizofreni, bipolar lidelse, gjenstridig (medikament-resistent, kronisk) schizofreni med kognitiv svekkelse eller gjenstridig (medikament-resistent, kronisk) schizofreni uten kognitiv svekkelse, autisme, Downs syndrom eller oppmerksomhetssvikt hyperaktivitets-lidelse (ADHD, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom eller andre nevrodegenerative sykdomme, panikk, obsessiv tvangslidelse (OCD), søvnforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, alkohol og medikamentavhengighet, oppkast, reisesyke, fedme, migrene eller kognitiv svekkelse, angst, depresjon eller mani, schizofreni og symptomene forbundet med schizofreni.
Karakterisering av hydrat A
Partikler av "hydrat A" som anvendt her har de fysisk-kjemiske egenskaper gitt i (1)-(5) nedenfor: (1) Det har en endoterm-kurve som er hovedsakelig samme som den termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet 5°C/min) endoterm-kurve vist i Figur 1. Spesifikt er det karakterisert ved tilsynekomst av en liten topp ved ca. 71 °C og en gradvis endoterm-topp rundt 60°C til 120°C. (2) Det har et <1>H-NMR-spektrum som er hovedsakelig samme som <1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 2. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H). (3) Det har et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 3. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 20= 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°. (4) Det har klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822,1692, 1577, 1447,1378, 1187, 963 og 784 cm<1> i IR- (KBr) spektrum. (5) Det har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 50 pm eller
mindre.
Fremgangsmåte for fremstilling av hydrat A
Hydrat A blir fremstilt ved maling av konvensjonelt hydrat. Konvensjonelle malingsmetoder kan anvendes for å male konvensjonelt hydrat. For eksempel kan konvensjonelt hydrat males i en malingsmaskin. En vanlig anvendt malingsmaskin kan anvendes, så som en atomisør, pinnemølle, jet-mølle eller kulemølle. Av disse er atomisøren foretrukket.
Når det gjelder de spesifikke malingsbetingelsene når det anvendes en atomisør, kan en rotasjonshastighet på 5000-15000 rpm anvendes for hovedaksen, for eksempel med en materotasjon på 10-30 rpm og sikthull med størrelse 1-5 mm.
Den gjennomsnittlige partikkelstørrelse av Aripiprazol-hydrat A oppnådd ved maling skal normalt være 50 pm eller mindre, fortrinnsvis 30 pm eller mindre. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse kan bestemmes ved partikkelstørrelse-målingsmetoden beskrevet nedenfor.
Karakterisering av Aripiprazolanhydrid- krystaller B
"Aripiprazol-krystaller B" ifølge foreliggende oppfinnelse som anvendt her har de fysisk-kjemiske egenskaper gitt i (6)-(12) nedenfor.
(6) De har et <1>H-NMR-spektrum som er hovedsakelig samme som <1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 4. Spesifikt har de karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H). (7) De har et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 5. Spesifikt har de karakteristiske topper ved 20=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°. (8) De har klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cnT<1> i IR- (KBr) spektrum. (9) De viser en endoterm-topp nær ca. 141,5°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet 5°C/min). (10) De viser en endoterm-topp nær ca. 140,7°C i differensiell scanningskalorimetri (oppvarmningshastighet 5°C/min). (11) Aripiprazol-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse har lav hygroskopisitet. For eksempel opprettholder Aripiprazolanhydrid-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse et vanninnhold på 0,4% eller mindre etter 24 timer i en eksikator satt til en temperatur på 60°C og en fuktighet på 100%. Velkjente metoder for måling av vanninnhold kan anvendes så lenge de er metoder vanlig anvendt for å måle vanninnholdet av krystaller. For eksempel kan en metode så som Karl Fischer-metoden anvendes. (12) Når liten partikkelstørrelse er nødvendig for formuleringen så som tablett og andre faste dosepreparater omfattende for eksempel hurtigsmeltende preparater, er gjennomsnittlig partikkelstørrelse fortrinnsvis 50 pm eller mindre.
Fremgangsmåte for fremstilling av anhydrid B
I tilfellet hvor liten partikkelstørrelse (mindre enn 50 pm) er nødvendig for preparatet, er maling nødvendig for fremstillingen. Når imidlertid en stor mengde av konvensjonelt Aripiprazolanhydrid eller anhydrid-krystaller B som har stor partikkelstørrelse blir malt, adherer de malte substanser til hverandre i malingsmaskinen. Følgelig er det en ulempe at det er vanskelig industrielt å fremstille Aripiprazolanhydrid-krystaller B som har liten partikkelstørrelse.
Under omstendighetene har oppfinnerene av foreliggende oppfinnelse funnet at konvensjonelt hydrat lett kan males og Aripiprazolanhydrid B som har liten partikkelstørrelse kan oppnås i høyt utbytte med god operabilitet ved oppvarmning av det således oppnådde malte hydrat A.
Aripiprazol-krystallene B ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt for eksempel ved oppvarmning av ovennevnte Aripiprazol-hydrat A ved 90-125°C. Oppvarmningstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis uten forbehold, ettersom den varierer avhengig av oppvarmningstemperatur. Oppvarmningstiden og oppvarmningstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmningstiden vil være lenger jo lavere oppvarmningstemperaturen er og kortere jo høyere oppvarmningstemperaturen er. Spesifikt, hvis oppvarmningstemperaturen for Aripiprazol-hydrat A er 100°C, bør oppvarmningstiden normalt være 18 timer eller mer eller fortrinnsvis ca. 24 timer. På den annen side, hvis oppvarmningstemperaturen for Aripiprazol-hydrat A er 120°C, kan oppvarmningstiden være ca. 3 timer. Aripiprazolanhydrid-krystallene B ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med sikkerhet ved oppvarmning av Aripiprazol-hydrat A i ca. 18 timer ved 100°C og deretter oppvarmning av det i ca. 3 timer ved 120°C. Aripiprazolanhydrid-krystallene B ifølge foreliggende oppfinnelse kan også oppnås hvis oppvarmningstiden blir enda ytterligere forlenget, men dette er kanskje ikke økonomisk.
Når liten partikkelstørrelse ikke er nødvendig for preparatet, teks. når medikamentsubstansen blir fremstilt for injiserbare eller orale løsnings-preparater, kan Aripiprazolanhydrid Krystaller B også oppnås ved den følgende prosess.
Oppfinnerene oppdaget også at det er mulig å oppnå Aripiprazolanhydrid-krystaller ved oppvarmning av konvensjonelt Aripiprazol-hydrat eller konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller til en spesifikk temperatur, men denne prosessen gir ikke anhydrid B krystallinsk substans egnet for kommersiell anvendelse ved formulering av faste oral dosepreparater.
Videre blir Aripiprazol-krystallene B ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt ved for eksempel oppvarmning av konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller ved 90-125°C. Oppvarmningstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis uten forbehold ettersom den varierer avhengig av oppvarmningstemperaturen. Oppvarmningstiden og oppvarmningstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmningstiden vil være lenger jo lavere oppvarmningstemperaturen er og kortere jo høyere oppvarmningstemperaturen er.
Spesifikt, hvis oppvarmningstemperaturen for Aripiprazolanhydrid-krystallene er 100°C, kan oppvarmningstiden være ca. 4 timer og hvis oppvarmningstemperaturen er 120°C kan oppvarmningstiden være ca. 3 timer.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes metoder for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller som har høy renhet, som kan anvendes i industriell skala med god repeterbarhet.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske preparater omfattende Aripiprazolanhydrid-krystaller gitt, for hvilke oppløseligheten ikke reduseres og for hvilke stabiliteten kan holdes utmerket, selv hvis de blir lagret over lang tid.
Aripiprazolanhydrid-krystallene som er råmaterialet for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystallene B ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt for eksempel ved Metode a eller b nedenfor.
" Metode a" : Fremgangsmåte for fremstilling av rå AriDiprazol- krvstaller
Konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller blir fremstilt ved velkjente metoder, som beskrevet i Eksempel 1 av Japansk ikke-gransket patent
publikasjon Nr. 191256/1990.
En suspensjon av 47 g 7-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, 35 g natriumjodid med 600 ml acetonitril ble tilbakeløpskokt i 30 minutter. Til denne suspensjonen ble satt 40 g 1-(2,3-diklorfenyl)piperazin og 33 ml trietylamin og hele blandingen ble videre tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter at løsningsmidlet var fjernet ved inndampning, ble det således oppnådde residuet oppløst i kloroform, vasket med vann og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og det således oppnådde residuet ble omkrystallisert fra etanol to ganger, hvilket ga 57,1 g 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1-piperazinyl]butoksy}-3,4-dihydrokarbostyril.
Fargeløse flak-krystaller
Smeltepunkt: 139,0-139,5°C
" Metode b" : Fremgangsmåte for fremstilling av konvensjonelt anhydrid
Metode b er beskrevet i the Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6.-8. oktober 1996).
Videre blir Aripiprazol-krystallene B ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt for eksempel ved oppvarmning av konvensjonelt Aripiprazol-hydrat ved 90-125°C. Oppvarmningstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis ubetinget siden den forandres avhengig av oppvarmningstemperaturen. Oppvarmningstiden og oppvarmningstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmningstiden vil være lenger for lavere oppvarmningstemperatur og kortere for høyere oppvarmningstemperatur. Spesifikt, hvis oppvarmningstemperaturen for Aripiprazol-hydratet er 100°C, kan oppvarmningstiden være ca. 24 timer, mens hvis
oppvarmningstemperaturen er 120°C kan oppvarmningstiden være ca. 3 timer.
Aripiprazol-hydratet som er råmaterialet for fremstilling av Aripiprazol-krystallene B ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt for eksempel ved
Metode c nedenfor.
" Metode c" : Fremgangsmåte for fremstilling av konvensjonelt hydrat
Aripiprazol-hydrat blir lett oppnådd ved oppløsning av Aripiprazolanhydrid-krystallene oppnådd ved Metode a ovenfor i er vandig løsningsmiddel og oppvarmning og deretter avkjøling av den resulterende løsningen. Ved anvendelse av denne metoden blir Aripiprazol-hydrat utfelt som krystaller i det vandige løsningsmidlet.
Et organisk løsningsmiddel inneholdende vann blir vanligvis anvendt som det vandige løsningsmidlet. Det organiske løsningsmidlet bør være et som er blandbart med vann, så som for eksempel en alkohol så som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, et keton så som aceton, en eter så som tetrahydrofuran, dimetylformamid eller en blanding derav, idet etanol er spesielt foretrukket. Mengden av vann i det vandige løsningsmidlet kan være 10-25% etter volum av løsningsmidlet eller fortrinnsvis nær 20% etter volum.
Medisinsk preparat
Et medisinsk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse vil inneholde Aripiprazol-krystaller B i en farmasøytisk akseptabel bærer eller kombinasjon av bærere.
Bærere som er farmasøytisk akseptable omfatter fortynningsmidler og tilsetningsmidler generelt anvendt i farmasøytiske midler, så som fyllmidler, ekstendere, bindemidler, fuktemidler, desintegratorer, overflateaktive midler og smøremidler.
Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som et vanlig medisinsk preparat, for eksempel i form av tabletter, hurtigsmeltende tabletter, piller, pulver, væske, suspensjon, emulsjon, granuler, kapsler, suppositorier eller som en injeksjon (væske, suspensjon, etc).
Når et tablett-preparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på området anvendes. Eksempler omfatter laktose, sakkarose, natriumklorid, glukose, xylitol, mannitol, erytritol, sorbitol, urinstoff, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose, kiselsyre og andre tilsetningsmidler; vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukose-væske, stivelses-væske, gelatin-løsning, karboksymetylcellulose, skjellakk, metylcellulose, kaliumfosfat, polyvinyl-pyrrolidon og andre bindemidler; tørket stivelse, natriumalginat, agar-pulver, laminaran-pulver, natriumbikarbonat, kalsiumkarbonat, polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere, natriumlaurylsulfat, monoglycerid-stearat, stivelse, laktose og andre desintegratorer; sakkarose, stearin, kakaosmør, hydrogenert olje og andre desintegrerings-inhibitorer; kvaternært ammoniumsalt, natriumlaurylsulfat og andre absorpsjons-promotere; glycerin, stivelse og andre fuktighetsbevarende midler; stivelse, laktose, kaolin, bentonitt, kolloidal kiselsyre og andre adsorberende midler; og raffinert talk, stearat, borsyre-pulver, polyetylenglykol og andre smøremidler og lignende. Tabletter kan også om nødvendig formuleres som tabletter med vanlige belegg, så som sukker-belagte tabletter, gelatin-belagte tabletter, enterisk belagte tabletter og filmbelagte tabletter, så vel som doble tabletter og multilag-tabletter.
Når et pillepreparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på
området anvendes. Eksempler omfatter glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, herdet vegetabilsk olje, kaolin, talk og andre tilsetningsmidler; gummi arabicum pulver, tragant-pulver, gelatin, etanol og andre bindemidler; og laminaran, agar og andre desintegratorer og lignende.
Når et suppositorium-preparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på området anvendes. Eksempler omfatter polyetylenglykol, kakaosmør, høyere alkoholer, estere av høyere alkoholer, gelatin semi-syntetisk glycerid og lignende.
Kapsler blir fremstilt i henhold til vanlige metoder ved blanding av
Aripiprazolanhydrid-krystaller med de forskjellige bærere beskrevet ovenfor og pakking av dem i harde gelatinkapsler, myke kapsler,
hydroksypropylmetylcellulose-kapsler (HPMC-kapsler) og lignende.
I tillegg kan fargemidler, konserveringsmidler, parfymer, smaksmidler, søtningsmidler og lignende så vel som andre medikamenter inkluderes i det medisinske preparatet.
Ved fremstilling av det farmasøytiske, faste, orale preparat i form av granuler, kan det fremstilles ved våt granulering av et blandet pulver av granuleringsbestanddeler omfattende Aripiprazolanhydrid-krystaller (konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller eller Aripiprazolanhydrid-krystaller valgt fra gruppen bestående av Aripiprazolanhydrid type B, C, D, E, F og G krystaller) og forskjellige bærere som hittil er velkjent på dette området, så som tilsetningsmidler, desintegratorer, desintegrerings-inhibitorer, fuktighetsbevarende midler, absorpsjonsakseleratorer, adsorberende midler, smøremidler, fargemidler og lignende (for eksempler på disse midler, kan det refereres til de tidligere nevnte) ved tilsetning av en væske (generelt vann eller en vandig løsning inneholdende bindemidler). Som for våt-granulering er forskjellige metoder inkludert, for eksempel kan fluidisert skikt granulering, elte-granulering, ekstruderingsgranulering, roterings-granulering og lignende nevnes. Ved disse metoder blir i tilfellet av utførelse av fluidisert skikt granulering, granuleringsbestanddeler inneholdende forskjellige bærere, blandet med innløpsluft, og deretter blir ved fortsatt fluidisering granuleringsbestanddeler og væske sprayet for å utføre granulering. I tilfellet av elte-granulering, blir granuleringsbestanddelene inneholdende forskjellige bærere blandet ved agitering, deretter blir ved fortsatt agitering av granuleringsbestanddelene, granulering utført ved tilsetning av væsken. Etter granuleringen blir, hvis nødvendig, de oppnådde granuler siktet for å gi dem den ønskede størrelse ved anvendelse av en egnet sikt eller en mølle som har egnet sikt-størrelse. Granulene således oppnådd ved en slik metode blir tørket igjen i tillegg til vanlig tørking som utføres ved fremstilling av granulene. Når det gjelder tørkemetoder, kan forskjellige metoder anvendes, for eksempel metoder ved anvendelse av en fluidisert skikt tørker, en viftetørker, en vakuumtørker og lignende, nevnes. Generelt kan tørkemetodene utføres under konvensjonelle betingelser, for eksempel blir i tilfellet ved anvendelse av fluidisert skikt tørker, tørkingsprosedyren utført med en luftstrøm på 0,5 m<3>/min til 50 n<V>Vmin, en innløps-lufttemperatur på 70 til 100°C i 10 min. til 1 time. Etter tørking blir granulene siktet og deretter videre tørket. I tilfellet av anvendelse av fluidisert skikt tørker eller viftetørker eller lignende, blir tørkingsprosedyren utført under betingelsene med en luftstrøm på 0,5 m<3>/min. til 50 m<3>/min., en innløps-lufttemperatur på 70 til 100°C i 1 til 6 timer. I tilfellet av anvendelse av vakuumtørker blir tørkingsprosedyren utført under betingelser med redusert trykk på ca. ved 0-10 Torr for grad av vakuum ved 70 til 100°C kappe-temperatur i 1 til 6 timer.
De således fremstilte granuler kan anvendes som de er for farmasøytiske, faste, orale preparater eller de kan, hvis nødvendig, formes til
tabletter. Videre kan de tørkede granuler tørkes på vanlig måte igjen etter at de er formet til tabletter, og de kan deretter tørkes igjen.
Det således fremstilte farmasøytiske, faste, orale preparat omfattende Aripiprazolanhydrid-krystaller endres omtrent ikke til hydrater selv hvis de blir lagret i en lang tidsperiode, og derfor kan det farmasøytiske, faste, orale preparatet, i hvilket oppløsningshastigheten omtrent ikke er nedsatt (oppløsningshastighet for å opprettholde maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks): 60% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 30 minutter ved pH 4,5, 70% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 4,5 eller 55% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 5,0) tilveiebringes.
Et annet farmasøytisk, fast, oralt preparat kan tilveiebringes ved granulering av konvensjonelle Aripiprazol-hydrat-krystaller ved en metode lignende den nevnt ovenfor og tørking på vanlig måte under lignende betingelser, og deretter tørking igjen. Alternativt blir de tørkede granuler tørket på vanlig måte, formet til tablettform, deretter blir de tørket igjen, og således blir farmasøytiske, faste, orale preparater for hvilke oppløsningshastigheten ikke er nedsatt (oppløsningshastighet for å opprettholde maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks): 60% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 30 minutter ved pH 4,5, 70% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 4,5 eller 55% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 5,0) oppnådd. Disse fakta kan forstås slik at konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller eller Aripiprazol-hydrat-krystaller inneholdt i det farmasøytiske, faste, orale preparat er endret til "B type krystaller" av Aripiprazolanhydrid ved tørking to ganger.
Mengden av Aripiprazolanhydrid-krystaller B som skal inkluderes i det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges fra et bredt område egnet for indikasjonen som skal behandles. Generelt bør Aripiprazolanhydrid-krystallene B være til stede i ca. 1-70 vekt% eller spesielt ca. 1-30 vekt% basert på det medisinske preparatet.
Administreringsmetoden for det medisinke preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan reguleres til å passe for eksempel formuleringen av medikament-produktet, alder, kjønn og andre tilstander (omfattende alvorlighetsgraden) til pasienten. I tilfellet av tabletter, piller, væsker, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler er for eksempel administrering oral. I tilfellet av en injeksjon blir den administrert intravenøst enten alene eller blandet med en vanlig påfyller så som glukose eller aminosyrer eller kan også administreres alene intramuskulært, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt, som nødvendig. I tilfellet av et suppositorium er administrering intrarektal.
Dosen av det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse blir valgt avhengig av anvendelsen, alderen, kjønnet og andre tilstander til pasienten, alvorlighetsgraden av lidelsen osv., men vanligvis kan mengden av Aripiprazolanhydrid-krystaller være ca. 0,1-10 mg pr. 1 kg kroppsvekt pr. dag. Preparatet som er administreringsenheten bør inneholde i området ca. 1-100 mg Aripiprazolanhydrid-krystaller B, mer spesielt 1-30 mg pr. enhetsdose.
Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er ekstremt stabilt, med hovedsakelig ingen reduksjon av oppløselighet selv når lagret i lange tidsrom.
Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er effektivt for forebygging og behandling av sentralnervesystem-lidelser så som schizofreni og kan også være effektivt ved behandling av gjenstridig (medikament-resistent, kronisk) schizofreni med kognitiv svekkelse og gjenstridig (medikament-resistent, kronisk) schizofreni uten kognitiv svekkelse, angst omfattende mild angst, manier omfattende bipolar lidelse akutt mani og akutt mani, bipolar lidelse, depresjon omfattende bipolar lidelse depresjon, autisme, Downs syndrom, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetslidelse (ADHD), Alzheimers sykdom, Parkinson's sykdom og andre nevrodegenerative sykdommer, panikk, tvangslidelse (OCD), søvnforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, alkohol og medikamentavhengighet, oppkast, reisesyke, fedme, miparticlee hodepine og kognitiv svekkelse.
Analytiske metoder
(1) <1>H-NMR-spektrum ble målt i DMSO-d6 ved anvendelse av TMS som standard.
(2) Pulver-røntgendiffraksjon
Ved anvendelse av et Rigaku Denki RAD-2B diffraksjonsmeter, ble pulver-røntgendiffraksjons-mønsteret målt ved romtemperatur ved anvendelse av et Cu Ka-fylt rør (35 kV 20mA) som røntgenkilde med et vidvinkel goniometer, en 1 ° spredningsspalte, en 0,15 mm lys-oppfangende spalte, en grafitt sekundær monokromator og en scintillasjonsteller. Data-oppsamling ble utført i 20 kontinuerlig scan-modus med en scannings-hastighet på 57minutt i scanningstrinn på 0,02° i området 3° til 40°.
(3) IR-spektrum ble målt ved KBr-metoden.
(4) Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse ble utført ved anvendelse av en Seiko SSC 5200 kontrollenhet og en TG/DTA 220 simultan differensiell termisk/termogravimetrisk målingsenhet. 5-10 mg prøver ble plassert i åpne aluminiumsskåler og oppvarmet fra 20°C til 200°C i en tørr nitrogen-atmosfære med en oppvarmningshastighet på 5°C/minutt. a-alumina ble anvendt som standard-substans. (5) Differensiell scanningskalorimetri
Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse ble utført ved anvendelse av en Seiko SSC 5200 kontrollenhet og et DSC 220C differensiell scanning kalorimeter. 5-10 mg prøver ble plassert i kreppede aluminiumsformer og oppvarmet fra 20°C til 200°C i en tørr nitrogen-atmosfære med en oppvarmningshastighet på 5°C/minutt. a-alumina ble anvendt som standard-substans.
(6) Partikkelstørrelsesmåling
0,1 g av partiklene som skal måles ble suspendert i en 20 ml n-heksan-løsning av 0,5 g soyalecitin og partikkelstørrelse ble målt ved anvendelse av et størrelsesdistribusjons-meter (Microtrack HRA, Microtrack Co.).
(7) Hygroskopisitets-testmetode
1 g av prøven ble nøyaktig veiet i en veiekolbe (diameter 5 cm), dekket med papirhåndkle (kimwipes) og fikk hvile i en 60°C/100% RH-omgivelse (vann/eksikator). 24 timer senere ble veiekolben fjernet, overført til en omgivelse med romtemperatur og ca. 30% RH (magnesiumklorid-heksahydrat-mettet vannløsning/eksikator) og fikk hvile i 24 timer og vanninnholdet i prøven ble målt ved Karl Fischer-metoden.
(8) Faststoff 13C-NMR-spektrometri
Faststoff <13>C-NMR-spektrum ble målt under betingelsene som følger.
Måleapparat: CMX-360 faststoff NMR-spektrometer (produsert av Chemagnetic Inc.)
Datamaskin: SPARC Station 2 (produsert av SUN Microsystem, Inc.) OS, Programvare: Solalis 1.1.1 Rev. B (Registrert varemerke: UNIX), Spinsight Ver. 2.5
Navn på målt puls: TOSS-metode (TOSS er et programnavn for apparatet) blant CP/MAS metode.
Bredde av målt puls: 90° puls ble anvendt under CP-betingelsene.
Måleprøverør: Testrør fremstilt av zircondioksyd, som har ytre diameter på 7,5 mm og innvendig kapasitet på 0,8 ml.
Rotasjon: 4250 Hz (rotasjon pr. sekund Kontakttid: 1 msek.
Ventetid: 20 sek.
Integrerte ganger: 512 ganger
Måletemperatur: Ca. 25°C temperatur på utsiden av testrør)
Ytre standard: Metylgruppe (5 17,3) av heksametylbenzen ble anvendt som ytre standard.
Foreliggende oppfinnelse er forklart mer detaljert nedenfor ved anvendelse av referanseeksempler, eksempler, prøvepreparater og formulerings-eksempler.
Referanseeksempel 1
19,4 g 7-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 16,2 g 1-(2,3-
diklorfenyl)-piperadin-1 -hydroklorid ble satt til 8,39 g kaliumkarbonat oppløst i 140 ml vann og sirkulert i 3 timer under agitering. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen avkjølt og de utfelte krystaller filtrert fra. Disse krystaller ble oppløst i 350 ml etylacetat og ca. 210 ml vann/etylacetat azeotrop-fjernet under tilbakeløp. Den gjenværende løsning ble avkjølt og de utfelte krystaller filtrert fra. De resulterende krystaller ble tørket i 14 timer ved 60°C for å produsere 20,4 g (74,2%) rå Aripiprazol. 30 g av det rå Aripiprazol oppnådd ovenfor ble omkrystallisert fra 450 ml etanol i henhold til metodene beskrevet i japansk ikke-gransket patentpublikasjon Nr. 191256/1990 og de resulterende krystaller tørket i 40 timer ved 80°C for å oppnå Aripiprazolanhydrid-krystaller. Utbyttet var 29,4 g (98,0%).
Smeltepunktet (Sm.p.) for disse Aripiprazolanhydrid-krystaller var 140°C, hvilket tilsvarte smeltepunktet til Aripiprazolanhydrid-krystallene beskrevet i japansk ikke-gransket patentpublikasjon Nr. 191256/1990.
Når disse krystaller fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste de hygroskopisitet på 3,28% (se Tabell 1 nedenfor).
Referanseeksempel 2
6930 g av det rå Aripiprazol-mellomproduktet oppnådd i Referanseeksempel 1 ble varmeoppløst i 138 liter vandig etanol (vanninnhold 20%) i henhold til metoden presentert ved 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, gradvis (2-3 timer) avkjølt til romtemperatur og deretter avkjølt til nær 0°C. De utfelte krystaller ble filtrert fra, hvilket ga ca. 7200 g Aripiprazol-hydrat (våt tilstand).
De våte Aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd ovenfor ble tørket i 30 timer ved 80°C for å oppnå 6480 g (93,5%) av konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller. Smeltepunktet (Sm.p.) for disse krystallene var 139,5°C. Disse krystaller ble ved Karl Fischer-metoden bekreftet å være vannfrie, med en fuktighetsverdi på 0,03%.
Når de fikk stå 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste disse krystaller hygroskopisitet på 1,78% (se Tabell 1 nedenfor).
Referanseeksempel 3
820 g av våttilstand Aripiprazol-hydrat-mellomproduktet oppnådd i Referanseeksempel 2 ble tørket i 2 timer ved 50°C for å oppnå 780 g Aripiprazol-hydrat-krystaller. Disse krystaller hadde en fuktighetsverdi på 3,82% i henhold til Karl Fischer-metoden. Som vist i Figur 6 viste termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endoterm-topper ved 75,0, 123,5 og 140,5°C. Fordi dehydratisering begynte nær 70°C var det ikke noe klart smeltepunkt (Sm.p.).
Som vist i Figur 7 viste pulver-røntgendiffraksjons-spekteret av Aripiprazol-hydrat oppnådd ved denne metoden karakteristiske topper ved 26= 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° og 27,5°.
Pulver-røntgendiffraksjons-spekteret for dette Aripiprazol-hydrat var identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret av Aripiprazol-hydratet presentert ved 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Isolation Technology.
Referanseeksempel 4
Fremstilling av 15 mg tabletter inneholdende type I krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Referanseeksempel 2.
Type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid (525 g), laktose (1,995 g), maisstivelse (350 g) og krystallinsk cellulose (350 g) ble tilsatt til en fluidisert skikt granuleringstørker (Flow coater FLO-5, produsert av FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpsluft-temperatur på 70°C og luft-strømningshastighet på 3 m<3>/min. Videre ble granulringsbestanddelene etter fortsatt fluidisering under samme betingelser og sprayet ca. 1400 g av den vandige løsningen for å oppnå våte granuler. De våte granulene ble tørket under innløpslufttemperatur på 80°C i ca. 15 minutter. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 4,3% vann. (Utbytte: 99%). De tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på 710 p m.
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført en tablettmaskin (Rotary enkel tablett-presse 12HUK: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), hvor det ble oppnådd tabletter, som hver hadde 95 mg vekt.
Vanninnhold i tablettene ble målt i henhold til volumetrisk titrerings-metode (Karl-Fischer-metode) beskrevet i vanninnholds-målingsmetoden i japansk farmakopé eller den elektriske kvantitets-titrerings-metode.
Vanninnhold-målingsmetode:
Prøve (0,1 til 0,5 g) (i tilfellet med tablett ble 1 tablett anvendt) ble veiet nøye og vanninnholdet ble målt ved anvendelse av vanninnhold-målingsutstyr. Volumetrisk titrering:
Automatisert vanninnhold-målingsutstyr
Modell: KF-06 (produsert av MITSUBISHI CHEMICAL CORP.)
Elektrisk kvantitet-titrerings-metode:
Automatisert mikro-vanninnhold-målingsutstyr
modell: AQ-7F (produsert av HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Automatisert vannfordampningsutstyr modell: LE-20S (produsert av
HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Oppvarmningstemperatur: 165±10°C
Nitrogengasstrømningshastighet: ca. 150 ml/min.
Referanseeksempel 5
Fremstilling av 15 mg tabletter inneholdende type B krystaller av Aripiprazolanhydrid
Type B krystaller av aripiprazol-anhydrid (4.500 g), laktose (17.100 g), maisstivelse (3.000 g) og krystallinsk cellulose (3,000 g) ble tilsatt til en fluidisert skikt granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER Modell: NQ-500, produsert av FUJI PAUDAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløps-lufttemperatur på 70°C, luftstrømningshastighet på 10 til 15 m3/min. Videre ble granuleringsbestanddeler ved fortsatt fluidisering under samme betingelser og sprayet ca. 12.000 g 5% vandig løsning av hydroksypropyl-cellulose for å oppnå våte granuler. De våte granuler ble tørket under innløps-lufttemperatur på 85°C, i ca. 28 minutter. De således oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,8% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). (Utbytte: 96%). De tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på
850 um.
Ca. 1 vekt% magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført en tablettmaskin (Rotary enkel tablett presse 12HUK: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), hvor det ble oppnådd tabletter som hver har 95 mg vekt.
Eksempel 1
500,3 g av Aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd i Referanseeksempel 3 ble malt ved anvendelse av en prøvemølle (liten atomisør). Hovedakse-rotasjonshastigheten ble satt til 12.000 rpm og tilførsels-rotasjonshastigheten til 17 rpm og en 1,0 mm fiskeben-sikt ble anvendt. Maling ble fullført på 3 minutter, hvilket resulterte i 474,6 g (94,9%) av Aripiprazol-hydrat A-pulver.
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd på denne måten hadde en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 20-25 pm. Smeltepunktet (Sm.p.) var ubestemt fordi dehydratisering ble observert å begynne nær 70°C.
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor viste et <1>H-NMR (DMSO-d6, TMS) spektrum som var hovedsakelig samme som <1>H-NMR-spekteret vist i
Figur 2. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H +
DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som var hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 3. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 20= 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°. Dette mønster er forskjellig fra pulver-røntgenspekteret for umalt Aripiprazol-hydrat vist i Figur 7.
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor hadde infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 og 784 cm"<1> på IR- (KBr) spektrum.
Som vist i Figur 1 hadde Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor en svak topp ved 71,3°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse og en bred endoterm-topp (vekttap observert svarende til ett vannmolekyl) mellom 60-120°C - klart forskjellig fra endoterm-kurven for umalt Aripiprazol-hydrat (se
Figur 6).
Eksempel 2
450 g av Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd i Eksempel 1 ble tørket i 24 timer ved 100°C ved anvendelse av en varmluft-tørker for å produsere 427 g (utbytte 98,7%) av Aripiprazolanhydrid-krystaller B.
Disse Aripiprazolanhydrid-krystaller B hadde et smeltepunkt (Sm.p.) på 139,7°C.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd ovenfor hadde et <1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig samme som <1>H-NMR-spekteret vist i Figur 4. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som var hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 5. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 20= 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd ovenfor hadde bemerkelsesverdige infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812,1678,1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm-<1> på IR- (KBr) spektrum.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd ovenfor viste en endoterm-topp nær ca. 141,5°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd ovenfor viste en endoterm-topp nær ca. 140,7°C i differensiell scanningskalorimetri.
Selv når Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste de ikke hygroskopisitet som oversteg 0,4% (Se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 3
44,29 kg av Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd i Eksempel 1 ble tørr-oppvarmet i 18 timer i en 100°C varmluft-tørker og deretter oppvarmet i 3 timer ved 120°C for å produsere 42,46 kg (utbytte 99,3%) av Aripiprazolanhydrid-krystaller B.
De fysisk-kjemiske egenskaper til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskaper til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 4
40,67 kg av Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd i Eksempel 1 ble tørr-oppvarmet i 18 timer i en 100°C varmluft-tørker og deretter oppvarmet i 3 timer ved 120°C for å produsere 38,95 kg (utbytte 99,6%) av Aripiprazolanhydrid-krystaller B.
De fysisk-kjemiske egenskaper til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskaper til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempler 5-10 er anvendelige for injiserbare eller orale løsnings-preparater, men ikke faste dose-preparater siden de ble utført ved oppvarmning av konvensjonelt anhydrid eller konvensjonelt hydrat istedenfor hydrat A.
Eksempel 5
De hygroskopiske Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd i Referanseeksempel 1 ble oppvarmet i 50 timer ved 100°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskaper til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskaper til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 6
De hygroskopiske Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd i Referanseeksempel 1 ble oppvarmet i 3 timer ved 120°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskaper til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskaper til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 7
De hygroskopiske Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppvarmet i 50 timer ved 100°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskapene til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskapene til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i
Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 8
De hygroskopiske Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppvarmet i 3 timer ved 120°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskapene til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskapene til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 9
Aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd i Referanseeksempel 3 ble oppvarmet i 50 timer ved 100°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskapene til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskapene til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 10
Aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd i Referanseeksempel 3 ble oppvarmet i 3 timer ved 120°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskapene til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskapene til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste hygroskopisitet på ikke mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Når type F krystallene av Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, viste krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4% (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 11
a) Fremstilling av granuler av 30 mg tabletter inneholdende type B
krystaller av Aripiprazolanhydrid for ytterligere tørking
Type B krystaller av Aripiprazolanhydrid (1.500 g), laktose (5.700 g), maisstivelse (1.000 g) og krystallinsk cellulose (1.000 g) ble tilsatt til en fluidisert skikt granuleringstørker (Flow Coater Modell FLO-5M; produsert av FROINT SANGYO KABUSHIKI KAISHA) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløps-lufttemperatur på 60°C, luft-strømningshastighet på 3 til 4 m<3>/min. Videre ble granuleringsbestanddeler fortsatt fluidisert under samme betingelser og sprayet med ca. 4.000 g 5% vandig løsning av hydroksypropylcellulose, hvilket ga våte granuler. De våte granuler ble tørket under en innløps-lufttemperatur ved 85°C i ca. 20 minutter. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,8% av vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
b) De tørkede granuler (4 kg) oppnådd i Eksempel 11 -a) ble malt ved anvendelse av en mølle (FIORE F-0: produsert av TOKUJU
CORPORATION).
De siktede granuler (3 kg) ble tilsatt til en fluidisert skikt granulerings-tørker (Flow Coater Modell FLO-5M; produsert av FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble tørket under en innløps-lufttemperatur på 85°C og luft-strømningshastighet på 2 m<3>/min i 2 timer. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,6% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført en tabletteringsmaskin (Rotary enkel
tablett presse, Modell VIRGO: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og det ble oppnådd tabletter som hver har 190 mg vekt.
c) De tørkede granuler (3 kg) oppnådd i Eksempel 11 -a) ble tilsatt til en vakuumtørker (vakuum-granuleringstørker modell; VG-50: produsert av
KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tørket ved 70°C kappetemperatur, under redusert trykk ved 5 torr for grad av vakuum i 1 time. De således oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,1% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). De tørkede granuler ble underkastet sikting ved passering gjennom en sikt på 850u m.
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført til en tablettmaskin (Rotary enkel
tablett presse, Modell VIRGO: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og det ble oppnådd tabletter som hver har 190 mg vekt.
Eksempel 12
a) Fremstilling av 30 mg tabletter inneholdende type B krystaller av Aripiprazolanhydrid
Aripiprazolanhydrid (type B krystaller) (4.500 g), laktose (17.100 g), maisstivelse (3.000 g) og krystallinsk cellulose (3.000 g) ble tilsatt til en fluidisert skikt granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER Modell: NQ-500, produsert av FUJI PAUDAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpsluft-temperatur på 70°C, luftstrømningshastighet på 10 -15 m<3>/min. Videre ble granuleringsbestanddeler fortsatt fluidisert under samme betingelser og ble sprayet med ca. 12.000 g 5% vandig løsning av hydroksypropylcellulose for å oppnå våte granuler. De våte granuler ble tørket under innløpsluft-temperatur på 85°C i ca. 30 minutter. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,6% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). (Utbytte: 96%). De tørkede granuler ble malt ved passering gjennom en mølle (FIOLE F-0: produsert av TOKUJU CORPORATION).
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de malte granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført til en tablettmaskin (Rotary enkel
tablett presse, VIRGO: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og det
ble oppnådd tabletter som hver har 190 mg vekt.
b) Tablettene (5 kg) oppnådd i Eksempel 12-a) ble tilsatt til en viftetørker (AQUA COATER AQC-48T, produsert av FREUND INDUSTRIAL
CO., LTD.) og tørket under innløpsluft med temperatur på 90°C, luft-strømningshastighet på 2 m<3>/min i 6 timer. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,3% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
c) De tørkede tablettene (3 kg) oppnådd i Eksempel 12-a) ble tilsatt til en vakuumtørker (vakuum-granuleringstørker, VG-50: produsert av KIKUSUI
SEISAKUSHO CO., LTD.) og tørket ved 80°C kappe-temperatur, under redusert trykk på 5 torr for grad av vakuum i 4 timer. De oppnådde tørkede
tabletter inneholdt 2,7% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
Eksempel 13
a) Ved metodene lignende de i Eksempel 12-a), ble det oppnådd
tabletter (inneholdende type I krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i
Referanseeksempel 2), som hver har 190 mg vekt,
b) Tablettene ble tørket ved metodene lignende de i Eksempel 12-b), bortsett fra at luft-innløpstemperaturen var 100°C og tørket i 1 time. c) Tablettene ble tørket ved metodene lignende de i Eksempel 12-b), bortsett fra at innløpsluft-temperaturen var 100°C og tørket i 3 timer.
Eksempel 14
a) Aripiprazolhydrat-krystaller (156 g) oppnådd i Referanseeksempel 3, laktose (570 g), maisstivelse (100 g) og krystallinsk cellulose (100 g) ble
tilsatt til en fluidisert skikt granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER, NQ-160: produsert av FUJI POWDAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet under fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpsluft-temperatur på
60°C, luftstrømningshastighet på 1,0 til 1,5 m<3>/min og rotasjonsskive med rotasjonshastighet på 400 rpm. Videre ble granuleringsbestanddeler fortsatt fluidisert under samme betingelser og sprayet ca. 500 g 4% vandig løsning av hydroksypropyl-cellulose for å oppnå våte granuler. Innløpsluft-temperaturen ble forhøyet til 85°C og tørket inntil temperaturen på produktet nådde 46°C. De oppnådde tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på 850 p m. De tørkede granuler inneholdt 4,37% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
b) De tørkede granuler (200 g) oppnådd i Eksempel 14-a) ble tilsatt til en fluidisert skikt tørker (multiplex, MP-01: produsert av POWREX
CORPORATION) og tørket ved 85°C innløpsluft-temperatur, luft-strømningshastighet på 0,5 m<3>/min. i 2 timer. De tørkede granuler inneholdt 3,50% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
c) De tørkede granuler (100 g) oppnådd i Eksempel 14-a) ble tilsatt til en vakuumtørker (vakuum-granuleringstørker LCV-232: produsert av TABAI
CO., LTD.) og tørket ved 80°C brett-temperatur, ca. 760 mmHg for grad av vakuum i 2 timer. De tørkede granuler ble videre tørket tilsvarende i 6 timer. De tørkede granuler inneholdt 3,17% vann (produktet var tørket i 2 timer: målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). De videre tørkede granuler inneholdt 2,88% vann (produktet var tørket i 6 timer: målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
d) Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler oppnådd i Eksempel 14-b) og blandet, og deretter ble de blandede granuler
tilført til en tablettmaskin (Enkel type tablettmaskin Nr. 2B: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tabletten med stanse, hvor det ble oppnådd tabletter som hver har 191 mg vekt.
e) Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler oppnådd i Eksempel 14-c) og blandet, og deretter ble de blandede granuler tilført til en tablettmaskin (Enkel type tablettmaskin Nr. 2B: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tabletten med stanse, hvorved det ble oppnådd tabletter som hver har 191 mg vekt.
Qppløsninastest
Hver tablett av de farmasøytiske, faste, orale preparater oppnådd tidligere fikk stå åpent ved henholdsvis 25°C/60% RH i 6 måneder og ved 40°C/75% RH i 1 uke, og deretter ble deres oppløsnings-hastigheter målt ved de følgende metoder. Oppløsningshastigheter oppnådd etter 60 minutter etter eksponeringen er vist i Tabeller 2 og 3. Oppløsningshastigheter etter 60 minutter, ved anvendelse av tablettene holdt åpent ved 40°C/75% RH i 2 uker, er vist i Tabeller 4 og 5. Oppløsningshastigheter etter 60 minutter, ved anvendelse av tablettene holdt under åpne betingelser ved 40°C/75% RH i 1 uke, er vist i Tabell 6.
Oppløsnings-testutstyr: USP
Modell: NTR-6100 (produsert av TOYAMA SANGYO CO., LTD.) Modell: DT-610(produsert av JASCO CORPORATION)
a) Metode for oppløsningstest av 15 mg tabletten
Én tablett (inneholdende 15 mg hver av Aripiprazolanhydrid eller -hydrat)
ble testet ved anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 5,0) (Fotnote: 1) som testløsning og ved rotasjon av en rører med 100 rpm i henhold til metoden ifølge USP (United States Pharmacopoea) (Fotnote: 2).
Testløsningene oppnådd henholdsvis etter 10 minutter, 20 minutter, 30 minutter, 45 minutter og 60 minutter etter starten av testen er betegnet som T10.T20, T30.T45 og T60.
På den annen side ble ca. 0,05 g standard prøve av Aripiprazol veiet nøyaktig, oppløst i etanol (95%) for å fremstille nøyaktig 50 ml etanol-løsning. Tjue (20) ml av denne etanol-løsning ble tatt ut nøyaktig og tilsatt til nøyaktig 1000 ml av standardløsningen ved tilsetning av 0,01 mol/ liter saltsyre-reagens-løsning (Fotnote: 3).
Testløsningene og standardløsningene ble underkastet filtrering, ved anvendelse av et filter som har mikroporer på 10 til 20 p mi diameter, og deretter ble hvert av filtratene tilført til et spektrofotometer installert med strømningscelle (celle-lengde: 10 mm) for å måle absorbansen av bølgelengde ved 249 nm og absorbans av bølgelengde ved 325 nm og de bestemte forskjellene mellom absorbanser betegnet som henholdsvis At10, At20, At30, At45, At60 og As.
Etter målingene ble testløsningene av T10, T20, T30 og T45 satt tilbake til testkarene. Videre ble lignende prosedyrer utført for 5 andre prøver testløsningene.
Oppløsningsgrad (%) relatert til den angitte mengde av Aripiprazol =
Mengde av standardprøven av Aripiprazol (mg) x At x As x 9/5 x 20/C
hvor At: At10, At20, At30, At45 eller At60
As: standard løsning
C: Angitt mengde av Aripiprazol (mg)
(Fotnote: 1) Vann ble satt til 1,97 g eddiksyre (100) og 9,15 g natriumacetat-trihydrat for å fremstille 1000 ml løsning (0,1 mol/l).
(Fotote:2) Røre-metode
(Fotnote:3) Vann ble tilsatt til 100 ml 0,1 mol/l saltsyre (Fotnote:4) for å fremstille 1000 ml løsning.
(Fotnote:4) Vann ble satt til 0,9 ml saltsyre for å fremstille 1000 ml løsning.
b) Metode av oppløsningstest for 30 mg tablett
Én tablett av hver av de farmasøytiske, faste, orale preparater
(inneholdende 30 mg hver av Aripiprazolanhydrid eller -hydrat) ble testet ved anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 4,5) (Fotnote: 5) som test-løsning og utføring av testen ved rotering av en rører ved 75 rpm i henhold til metoden ifølge USP (United States Pharmacopoea) (Fotnote: 6).
Testløsningene oppnådd etter henholdsvis 10 minutter, 20 minutter, 30 minutter 45 minutter og 60 minutter etter starten av testen, ble betegnet som T10.T20, T30.T45 og T60.
På den annen side ble ca. 0,05 g av standardprøven av Aripiprazol veiet nøyaktig og oppløst i etanol (95%) for å fremstille nøyaktig 50 ml av etanolløsningen. Tjue (20) ml av etanolløsningen ble tatt ut nøyaktig og nøyaktig 1000 ml av standardløsning ble fremstilt ved tilsetning av 0,01 mol/liter saltsyre-reagens-løsning (Fotnote: 7).
Testløsningene og standardløsningen ble underkastet filtrering, ved anvendelse av et filter som har mikroporer på henholdsvis 10 til 20 p mi diametere, deretter ble hvert av filtratene tilført til et spektrofotometer hvor en strømningscelle (celle-lengde: 10 mm) var installert og absorbans ved bølgelengde 249 nm og absorbans ved bølgelengde 325 nm ble målt og forskjellen mellom disse absorbanser ble betegnet som henholdsvis At10, At20, At30, At45, At60 og As.
Etter målingene ble testløsninger av T10, T20, T30 og T45 satt tilbake til de respektive testkar. Videre ble lignende prosedyrer utført med 5 andre prøver av testløsningene.
Oppløsningshastighet (%) relatert til den angitte mengde av Aripiprazol = Mengde av standardprøve av Aripiprazol (mg) x At x As x 9/5 x 20/C
hvor At: At10, At20, At30, At45 eller At60
As: standardløsning
C: Angitt mengde av Aripiprazol (mg)
(Fotnote:5) Vann ble satt til 1,91 g eddiksyre (100) og 2,99 g natriumacetat-trihydrat for å fremstille 1000 ml løsning (0,05 mol/l).
(Fotnote:6) Røremetode
(Fotnote:7) Vann blir satt til 100 ml 0,1 mol/l saltsyre (Fotnote:8) for å fremstille 1000 ml løsning.
(Fotnote:8) Vann ble satt til 0,9 ml saltsyre for å fremstille 1000 ml løsning.
(Fotnote: Oppløsningstester i Tabell 5 ble utført tilsvarende som metodene i ovennevnte "b) Metode for oppløsningstest av 30 mg tablett" bortsett fra anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 4,0) som testløsning og ved rotasjon av røreren på 50 rpm.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 2, sammenlignet med 15 mg tablett inneholdende konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller (Referanseeksempel 4), hadde 15 mg tabletten inneholdende type B krystaller av Aripiprazolanhydrid (Referanseeksempel 5) en oppløsningshastighet som opprettholdt maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks), ved pH 5,0 etter 60 minutter, selv om en slik tablett fikk oppbevares åpent ved 25°C/60%RH i
6 måneder og åpent ved 40°C/75%RH i 1 uke.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 3, selv om 30 mg
tabletter (Eksempler 11 -b) og 11 -c)) fremstilt fra to ganger tørkede granuler av type B krystaller av Aripiprazolanhydrid og 30 mg tabletter (Eksempler 12-b) og 12-c)) fremstilt fra ytterligere tørkede farmasøytiske faste oral preparater inneholdende type B krystaller av Aripiprazolanhydrid, ble oppbevart åpent ved 25°C/60%RH i 6 måneder eller 40°C/75%RH i 1 uke, ble
oppløsningshastigheter for disse tabletter oppnådd 60 minutter etter testen ved
pH 4,5 ikke vesentlig redusert.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 4, når 30 mg tabletter (Eksempler 13-a), 13-b) og 13-c)) inneholdende konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller ble videre tørket og holdt åpent ved 40°C/75%RH i 2 uker, var oppløsningshastighetene for tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,5 oppløsningshastigheter som opprettholder maksimum medikamentkonsentrasjon
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 5, når 30 mg tablett (Eksempel 12-a)) inneholdende type B krystaller av Aripiprazolanhydrid ble holdt åpent ved 40°C/75%RH i 2 uker, ble oppløsningshastighetene av
tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,0 ikke vesentlig redusert.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 6, når 30 mg tabletter (Eksempler 22-d) og 22-e)) fremstilt fra granuler av konvensjonelt Aripiprazol-hydrat som var tørket to ganger og har fått stå åpent ved 40°C/75%RH i 1 uke, var oppløsningshastighetene av tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,5 oppløsningshastighetene som opprettholdt maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks).
Prøvefremstilling 1
Tabletter inneholdende bestanddelene ovenfor i hver tablett ble fremstilt ved fremstillingsmetoder kjent for fagfolk på området fremstilling av farmasøytiske preparater.
Formulerinaseksempel
De følgende eksempler anvendte Aripiprazol-medikamentsubstans fremstilt først ved maling eller pulverisering av det konvensjonelle hydrat av Aripiprazol og deretter oppvarmning av det for å danne den vannfrie form (anhydrid B).
Formulerinaseksempel 1
Hurtig-smeltende tabletter ble fremstilt som følger:
Intraaranulerinq:
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Den blandede formuleringen ble presset ved et trykk på 30-35 kgF/cm<2> i en kommersiell presse utstyrt med en åpning slik at blandingen derfra er i form av bånd. Båndene ble ført gjennom en 30 mesh (600 mikron) sikt for å danne stabile granuler på ca. 150 til 400 mikron.
Ekstraaranulerinas- bestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og crospovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann. Det endelige blandede preparat demonstrerte utmerket strømning og var fri for andre problemer så som avskalling, lagdeling og klebing. Det er funnet at ved anvendelse av Avicel® PH 102 for intragranulerings- og Avicel® PH 200 for ekstragranulerings-bestanddel forbedret kvaliteten av de resulterende tabletter.
Formulerinaseksempel 2
Hurtig-smeltende tabletter inneholdende en kombinasjon av to kvaliteter av kalsiumsilikat ble fremstilt som følger:
Intraaranulerinq:
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparatet ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden i Formuleringseksempel 1.
Ekstraaranulerinas- bestanddeler:
Intragranuleringen ble tilsatt til blandingene og Avicel® PH 200 og crospovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,0 kP (3,1 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.
Formulerinaseksempel 3
Hurtig-smeltende tabletter inneholdende Aripiprazol, et antischizofrent medikament, ble fremstilt som følger:
Intraaranulerin<q>
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparat ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Formuleringseksempel 1.
Ekstraaranulerinasbestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og crospovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,0 kP (3,1 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.
Formulerinaseksempel 4
Hurtig-smeltende tabletter inneholdende Aripiprazol ble fremstilt som følger:
Intraaranulerin<q>:
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparatet ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Formuleringseksempel 1.
Ekstraaranulerinasbestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og crospovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.

Claims (21)

1. Vannfrie aripiprazol krystaller B hvor nevnte krystaller B har lav hygroskopisitet hvor nevnte lave hygroskopisitet er et fuktighetsinnhold på 0,40% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%, et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig samme som det følgende pulver-røntgendiffraksjons-spektrum : 29 = 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3° og 22.1°; spesielle infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812,1678,1627, 1448, 1377,1173, 960 og 779 cm"<1> i IR- (KBr) spektrum; en endoterm-topp nær ca. 141,5°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet 5°C/min); og en endoterm-topp nær ca. 140,7°C i differensiell scanningskalorimetri (oppvarmningshastighet 5°C/min).
2. Vannfrie aripiprazol krystaller B ifølge krav 1, som har lav hygroskopisitet, hvor nevnte lave hygroskopisitet har et fuktighetsinnhold på 0,10% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%.
3. Vannfrie aripiprazol krystaller B ifølge krav 1, hvor nevnte krystaller ikke vil omdannes til en vannholdig form av aripiprazol når lagret under en relativ fuktighet (RH) på 60 % og ved en temperatur på 25°C, selv for en forlenget periode som ikke er mindre enn 4 år.
4. Vannfrie aripiprazol krystaller B ifølge krav 1, hvor nevnte krystaller ikke vil omdannes til en vannholdig form av aripiprazol når lagret ved en relativ fuktighet (RH) på 60 % og ved en temperatur på 25°C, selv for en forlenget periode som ikke er mindre enn 1 år.
5. Vannfrie aripiprazol krystaller B ifølge krav 1, hvor nevnte krystaller ikke vil omdannes til en vannholdig form av aripiprazol når lagret ved en relativ fuktighet (RH) på 75 % og ved en temperatur på 40°C, selv for en forlenget periode som ikke er mindre enn 0,5 år.
6. Vannfrie aripiprazol krystaller B ifølge krav 1, hvor nevnte krystaller B har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 50 pm eller mindre.
7. Vannfrie aripiprazol krystaller B ifølge krav 6, hvor nevnte krystaller B har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 30 pm eller mindre.
8. Hydrat A av aripiprazol hvor nevnte hydrat A har et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig samme som det følgende pulver-røntgendiffraksjons-spektrum : 29 = 12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6 °, 22.5° og 24.8°; spesielle infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822,1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 og 784 cm-<1> i IR- (KBr) spektrum; en endoterm-kurve som er hovedsakelig samme som termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet 5°C/min) endoterm-kurven med en topp ved ca. 71 °C og en gradvis endoterm topp rundt 60 °C til 120 °C; og en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 50 pm eller mindre.
9. Hydrat A av aripiprazol ifølge krav 8, hvor nevnte hydrat har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i området 36 til 14 pm.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av hydrat A ifølge krav 8, hvor nevnte prosess omfatter maling av konvensjonelt hydrat.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor nevnte maling blir utført med en atomisør ved anvendelse av en rotasjonshastighet på 5000-15000 rpm for hovedaksen, en tilførselsrotasjon på 10-30 rpm og en sikt-hull størrelse på 1-5 mm.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av vannfrie aripiprazol krystaller B hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av aripiprazol-hydrat A definert i krav 8.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor fremgangsmåten omfatter oppvarming av aripiprazol-hydrat A ved 90-125°C i ca. 3-50 timer.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av aripiprazol-hydrat A ved 100°C i ca. 18 timer.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av aripiprazol-hydrat A ved 100°C i ca. 24 timer.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av aripiprazol-hydrat A ved 120°C i ca. 3 timer.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av aripiprazol-hydrat A i ca. 18 timer ved 100°C fulgt av ytterligere oppvarmning i ca. 3 timer ved 120°C.
18. Farmasøytisk preparat inneholdende vannfri aripiprazol krystall B ifølge hvilket som helst av kravene 1-7 formulert med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 18, som en fast, oral tablett.
20. Farmasøytisk preparat ifølge krav 18, som en oral hurtigsmeltende tablett.
21. Anvendelse av vannfrie aripiprazol krystaller B for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sentralsystem-lidelse, schizofreni, bipolar lidelse, gjenstridig (medikament-resistent, kronisk) schizofreni med kognitiv svekkelse eller gjenstridig (medikament-resistent, kronisk) schizofreni uten kognitiv svekkelse, autisme, Downs syndrom eller oppmerksomhetssvikt hyperaktivitets-lidelse (ADHD, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom eller andre nevrodegenerative sykdomme, panikk, obsessiv tvangslidelse (OCD), søvnforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, alkohol og medikamentavhengighet, oppkast, reisesyke, fedme, migrene eller kognitiv svekkelse, angst, depresjon eller mani, schizofreni og symptomene forbundet med schizofreni.
NO20030247A 2001-09-25 2003-01-17 Vannfrie aripiprazol krystaller B og hydrat A av aripiprazol samt fremgangsmater for fremstilling og anvendelse derav, samt farmsoytisk preparat. NO328134B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001290645 2001-09-25
JP2001348276 2001-11-14
CA 2379005 CA2379005A1 (en) 2001-09-25 2002-03-27 Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
PCT/JP2002/009858 WO2003026659A1 (en) 2001-09-25 2002-09-25 Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20030247D0 NO20030247D0 (no) 2003-01-17
NO20030247L NO20030247L (no) 2003-01-17
NO328134B1 true NO328134B1 (no) 2009-12-14

Family

ID=27171631

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030247A NO328134B1 (no) 2001-09-25 2003-01-17 Vannfrie aripiprazol krystaller B og hydrat A av aripiprazol samt fremgangsmater for fremstilling og anvendelse derav, samt farmsoytisk preparat.
NO20081626A NO336264B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller C, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat
NO20081633A NO20081633L (no) 2001-09-25 2008-04-02 Lav hygroskopisk Aripiprazol medikament forbindelse og fremgangsmate for fremstilling derav
NO20081631A NO336263B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller E, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat
NO20081627A NO336265B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller D, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat
NO20081632A NO336262B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller F, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat
NO20091689A NO336679B1 (no) 2001-09-25 2009-04-28 Fremgangsmåte for fremstilling av et fast oralt preparat av granuler, fremgangsmåte for fremstilling av et fast oral preparat, og farmasøytisk fast oralt preparat

Family Applications After (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20081626A NO336264B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller C, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat
NO20081633A NO20081633L (no) 2001-09-25 2008-04-02 Lav hygroskopisk Aripiprazol medikament forbindelse og fremgangsmate for fremstilling derav
NO20081631A NO336263B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller E, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat
NO20081627A NO336265B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller D, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat
NO20081632A NO336262B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller F, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat
NO20091689A NO336679B1 (no) 2001-09-25 2009-04-28 Fremgangsmåte for fremstilling av et fast oralt preparat av granuler, fremgangsmåte for fremstilling av et fast oral preparat, og farmasøytisk fast oralt preparat

Country Status (23)

Country Link
US (20) US20040058935A1 (no)
EP (6) EP1927356B1 (no)
JP (3) JP3760264B2 (no)
CN (16) CN106420627A (no)
AR (2) AR033485A1 (no)
AT (5) ATE465736T1 (no)
AU (1) AU2002334413C1 (no)
BR (1) BR0205391A (no)
CA (6) CA2688860A1 (no)
CY (1) CY1118195T1 (no)
DE (5) DE60236229D1 (no)
DK (5) DK1330249T3 (no)
ES (5) ES2343219T3 (no)
HU (1) HUP0600141A3 (no)
IL (3) IL153838A0 (no)
MX (1) MXPA03000440A (no)
NO (7) NO328134B1 (no)
PE (1) PE20090124A1 (no)
PL (1) PL225415B1 (no)
PT (5) PT1927357E (no)
SI (4) SI1927355T1 (no)
UA (1) UA84764C2 (no)
WO (1) WO2003026659A1 (no)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
SI1542668T1 (sl) * 2002-08-20 2009-08-31 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek
AU2003291757A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
EP1723957A3 (en) 2002-12-27 2013-01-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
BR0305500A (pt) † 2003-01-09 2004-11-03 Otsuka Pharma Co Ltd Processo para preparar aripiprazol
EP1618103A2 (en) * 2003-04-25 2006-01-25 Cadila Healthcare Ltd. Polymorphs of aripiprazole
CA2526562C (en) 2003-05-23 2011-06-28 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
WO2005009990A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Hetero Drugs Limited Aripiprazole crystalline forms
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
CN1870980B (zh) 2003-10-23 2010-06-23 大冢制药株式会社 控释无菌阿立哌唑注射剂和方法
TWI371274B (en) * 2003-10-23 2012-09-01 Bristol Myers Squibb Co Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size
PL1613598T3 (pl) * 2003-12-16 2012-03-30 Teva Pharma Sposób wytwarzania krystalicznych form aripiprazolu
US7714129B2 (en) 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
CN1914175A (zh) 2004-02-05 2007-02-14 特瓦制药工业有限公司 7－(4－溴丁氧基)－3,4－二氢喹诺酮的制备方法
CA2555289A1 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Ben-Zion Dolitzky Process for preparing aripiprazole
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
WO2006030446A1 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of polymorphs, solvates of aripiprazole using aripiprazole acid salts
CN101068789B (zh) 2004-10-08 2010-12-15 苏文生命科学有限公司 用于制备阿立哌唑的新中间体及其制备方法、阿立哌唑的制备方法
CN100338038C (zh) * 2004-10-14 2007-09-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 阿立派唑的新晶型及其制备方法
CN102627603A (zh) * 2004-11-18 2012-08-08 斯索恩有限公司 制备结晶阿立哌唑的方法
EP1812396A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-01 Synthon B.V. Crystalline aripiprazole solvates
JP5426828B2 (ja) 2005-01-27 2014-02-26 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト アリピプラゾールの塩
EP1686117A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-02 Sandoz AG Polymorph and solvates of aripiprazole
EP1858855B2 (en) † 2005-03-17 2021-03-03 Synthon B.V. Process of making crystalline type ii aripiprazole
CA2600542A1 (en) 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Pharmaceutical tablets of crystalline type ii aripiprazole
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
EP1879865A1 (en) * 2005-04-15 2008-01-23 Medichem S.A. Syntheses and preparations of polymorphs of crystalline aripiprazole
CN100432053C (zh) * 2005-06-07 2008-11-12 上海医药工业研究院 阿立哌唑晶型及其制备方法
HUP0500683A3 (en) * 2005-07-14 2009-03-30 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New arylpiprazole salts for producing pharmaceutical composition
US20070014864A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel pharmaceutical granulate
US20070014854A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Novel granulation process
WO2007011349A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel granulation process and granulate produced therefrom
US20070014853A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Pharmaceutical dosage form containing novel pharmaceutical granulate
EP1933814A2 (en) * 2005-09-15 2008-06-25 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
KR20070088750A (ko) 2005-09-29 2007-08-29 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 무수 아리피프라졸 제ｉｉ형의 제조 방법
CZ299485B6 (cs) * 2005-10-11 2008-08-13 Zentiva, A. S. Zpusob výroby aripiprazolu
TW200800202A (en) * 2005-12-22 2008-01-01 Teva Pharma Processes for reducing particle size of aripiprazole
WO2007081367A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dry formulations of aripiprazole
CA2627693A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Wet granulation pharmaceutical compositions of aripiprazole
TWI394753B (zh) * 2006-03-17 2013-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體
US20060223820A1 (en) * 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
US7799790B2 (en) 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
EP1880714A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-23 Helm AG Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof
TR200604349A2 (tr) 2006-08-15 2008-03-21 NOBEL İLAÇ SANAYii VE TiCARET A.Ş. Aripiprazol içeren farmasötik bileşimler
GB0618879D0 (en) 2006-09-26 2006-11-01 Zysis Ltd Pharmaceutical compositions
WO2008059518A2 (en) * 2006-09-28 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing crystalline aripiprazole
US8039621B2 (en) 2006-10-24 2011-10-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparing anhydrous Aripirazole type I
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
MX2009014115A (es) * 2007-06-25 2010-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Microesferas que tienen estructura de nucleo/corteza.
BRPI0815382A2 (pt) 2007-07-31 2015-02-10 Otsuka Pharma Co Ltd Métodos para a produção de suspensão de aripiprazol e formulação de secagem por congelamento
ATE482691T1 (de) 2008-01-23 2010-10-15 Helm Ag Amorphes aripiprazol und verfahren zu seiner herstellung
WO2010079506A2 (en) 2008-06-23 2010-07-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of aripiprazole
EP2233471A1 (en) 2009-02-06 2010-09-29 Adamed Sp. z o.o. A salt of 7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4.dihydro-2(1h)-quinolinone with 5-sulfosalicylic acid and its preparation process
WO2010106551A2 (en) * 2009-03-09 2010-09-23 Neuland Laboratories Ltd. A process for the manufacture of pure anhydrous aripiprazole form b
EP2238976B1 (en) 2009-04-03 2012-06-27 Hexal AG Oral films comprising 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro- 1H-quinolin-2-one base or salts or hydrates thereof
WO2011032882A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Ratiopharm Gmbh Orally disintegrating pharmaceutical dosage form containing aripiprazole
CN102372672B (zh) * 2010-08-24 2014-06-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 低吸湿性阿立哌唑晶体iv、制备方法及其应用
CN101948426A (zh) * 2010-09-13 2011-01-19 浙江华海药业股份有限公司 一种制备阿立哌唑晶型b的新方法
JP2012121850A (ja) * 2010-12-09 2012-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd アリピプラゾールの経口速溶性組成物
CN102060763B (zh) * 2010-12-27 2012-11-14 齐鲁制药有限公司 微粉型阿立哌唑晶型ⅰ或ⅱ的制备方法
EP4327872A3 (en) 2011-03-18 2024-07-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
WO2012131451A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Jubilant Life Sciences Limited Process for producing aripiprazole in anhydrous type i crystals
KR101340214B1 (ko) 2011-03-31 2013-12-10 주식회사 대웅제약 무수 아리피프라졸 ⅱ형 결정의 제조방법
JO3410B1 (ar) 2011-06-07 2019-10-20 Otsuka Pharma Co Ltd تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد
CN102846543B (zh) * 2011-06-27 2014-11-19 上海中西制药有限公司 一种阿立哌唑药物制剂及其制备方法
CN102850268B (zh) * 2011-06-27 2015-07-15 上海中西制药有限公司 阿立哌唑ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法
TW201309651A (zh) 2011-06-29 2013-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd 阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）無水物Ｂ形結晶微粒子之製造方法
CN103172563B (zh) * 2011-12-26 2015-03-25 北京京卫燕康药物研究所有限公司 小粒径的晶型i阿立哌唑的工业化制备
CN102584858B (zh) * 2011-12-31 2014-11-12 广州医药工业研究院 乳酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途
TW201343201A (zh) 2012-03-06 2013-11-01 Otsuka Pharma Co Ltd 持續釋放型口服固體製劑
NZ630643A (en) 2012-03-19 2017-08-25 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
NZ630428A (en) 2012-03-19 2017-02-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
TWI562991B (en) * 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same
AR090775A1 (es) * 2012-04-23 2014-12-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado inyectable
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
WO2014002553A1 (ja) 2012-06-29 2014-01-03 丸石製薬株式会社 アリピプラゾールの経口医薬製剤
KR101372840B1 (ko) * 2012-08-02 2014-03-12 주식회사 에스텍파마 무수 아리피프라졸 결정의 제조방법
CA2885196C (en) 2012-09-19 2021-06-22 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
JP6007169B2 (ja) * 2012-11-30 2016-10-12 大原薬品工業株式会社 アリピプラゾール無水物を含有する固形製剤の製造方法
JP2014114243A (ja) * 2012-12-11 2014-06-26 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 安定な固形製剤の製造方法
CN104072416B (zh) * 2013-03-26 2017-06-20 江苏恩华药业股份有限公司 一种制备阿立哌唑结晶b的方法
US9051268B2 (en) * 2013-04-30 2015-06-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole
WO2014178334A1 (en) * 2013-04-30 2014-11-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US20150093441A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole
WO2015067313A1 (en) 2013-11-07 2015-05-14 Synthon B.V. Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole
WO2015143145A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
KR102426097B1 (ko) * 2014-08-18 2022-07-28 삼성전자주식회사 전자 장치의 안테나
EP3865476B1 (en) 2014-08-25 2024-08-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Crystallization process of aripiprazole derivatives in extended release formulations for treatment of schizophrenia
JP6023770B2 (ja) * 2014-10-01 2016-11-09 株式会社パーマケム・アジア アリピプラゾール無水物ｂ形結晶の製造方法
US10496213B2 (en) * 2015-02-27 2019-12-03 Tactual Labs Co. Alterable ground plane for touch surfaces
WO2016181406A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Davuluri Ramamohan Rao Improved process for the preparation of aripiprazole with reduced particle size
JP6071083B2 (ja) * 2015-06-12 2017-02-01 大原薬品工業株式会社 安定性が改善された、アリピプラゾールを含有する散剤
JP2015172084A (ja) * 2015-07-06 2015-10-01 大塚製薬株式会社 アリピプラゾールの経口速溶性組成物
CN106474058B (zh) 2015-08-31 2020-01-07 南京诺瑞特医药科技有限公司 具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂
US10913721B2 (en) 2016-02-19 2021-02-09 Nanjing Noratech Pharmaceuticals Co., Ltd Crystalline form of aripiprazole
TWI665194B (zh) * 2016-02-19 2019-07-11 諾瑞特國際藥業股份有限公司 阿立哌唑的新晶型
WO2017156429A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 The Regents Of The University Of Michigan Methods of treating neurodegenerative diseases
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
JP6572257B2 (ja) * 2017-05-16 2019-09-04 大塚製薬株式会社 アリピプラゾールの経口速溶性組成物
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
JP7211136B2 (ja) * 2019-02-14 2023-01-24 ニプロ株式会社 錠剤、および、その製造方法
CN110128337A (zh) * 2019-06-10 2019-08-16 岳阳新华达制药有限公司 一种阿立哌唑晶型b的制备方法
KR102128883B1 (ko) 2019-10-02 2020-07-01 (주)삼화바이오팜 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법
CA3163321C (en) 2020-04-01 2023-12-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Methods for dose initiation of aripiprazole treatments
EP4043008A1 (en) 2021-02-15 2022-08-17 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising aripiprazole
CN117309825B (zh) * 2023-11-30 2024-04-09 四川蜀道建筑科技有限公司 一种透光检测亚甲蓝mb值的设备

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62149664A (ja) 1978-03-30 1987-07-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体の製造法
JPS54130587A (en) 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
JPS5646812A (en) 1979-09-27 1981-04-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Central nervous system depressant
JPS55127371A (en) 1980-02-14 1980-10-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
US4438119A (en) 1982-12-23 1984-03-20 Mead Johnson & Company Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders
DK588486A (da) 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi
US4687772A (en) 1986-10-07 1987-08-18 Bristol-Myers Company Method for improvement of short term memory
US4771053A (en) 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
US5162375A (en) * 1988-05-06 1992-11-10 Beecham Group P.L.C. Treatment of neuronal degeneration with 5HT1A agonists
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
DK391189A (da) * 1988-08-10 1990-02-11 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater
DE3831888A1 (de) 1988-09-20 1990-03-29 Troponwerke Gmbh & Co Kg Arzneimittel zur behandlung von apoplexia cerebri
US5200410A (en) * 1988-09-20 1993-04-06 Troponwerke Gmbh & Co. Medicaments for the treatment of cerebral apoplexy
FR2637591B1 (fr) * 1988-10-11 1992-10-23 Synthelabo Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2608788B2 (ja) 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US5073377A (en) * 1988-11-03 1991-12-17 Miles Inc. Method of preparing oral dosage forms with a granulating composition
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
GB9026389D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU9164591A (en) 1990-12-14 1992-07-08 New York University Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons
CA2067475C (en) * 1991-05-08 2000-10-10 Yasuo Oshiro Carbostyril derivatives and their use
WO1992020655A1 (en) 1991-05-20 1992-11-26 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
US5824680A (en) * 1991-08-31 1998-10-20 Bayer Aktiengesellschaft Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory
DE4135551A1 (de) 1991-08-31 1993-03-04 Schering Ag Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
US5292766A (en) 1992-03-25 1994-03-08 Eli Lilly And Company Method for improving primary memory and/or learning
AU5446894A (en) 1992-10-23 1994-05-24 New York University Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons
DK148292D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
JP2506547B2 (ja) 1993-06-16 1996-06-12 ミナミ産業株式会社 豆腐のパック詰め装置
JP2959615B2 (ja) 1993-06-24 1999-10-06 吉富製薬株式会社 縮合型チオフェン化合物およびその医薬用途
JPH07247271A (ja) * 1994-01-21 1995-09-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US5663178A (en) * 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
US5504093A (en) * 1994-08-01 1996-04-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication
JP2987484B2 (ja) 1995-03-16 1999-12-06 大塚製薬 株式会社 カルボスチリル誘導体の製造方法
JPH0940648A (ja) 1995-08-02 1997-02-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体
US5766748A (en) 1995-11-30 1998-06-16 Mitsui Chemicals, Inc. Stretched film of lactic acid-based polymer
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US5688950A (en) 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
IL126590A (en) 1996-05-07 2001-11-25 Pfizer Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it
JP4012994B2 (ja) 1996-05-08 2007-11-28 大塚製薬株式会社 抗不安薬
EP1014977A4 (en) 1996-08-22 2000-07-05 Glaxo Group Ltd METHODS OF DIAGNOSING MIGRAINE ACCOMPANIED BY AURA, DEPRESSION AND ANXIETY, FROM ALLELIC VARIATIONS OF DOPAMINERGIC GENES
DK0923548T3 (da) 1996-08-27 2003-06-23 Wyeth Corp 4-Aminoethoxyindoler som dopamin-D2-agonister og som 5HT 1A-ligander
JP2002501920A (ja) 1998-02-03 2002-01-22 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション セロトニン−１ａ受容体作動薬としてのオキサゾール誘導体
JP2001089128A (ja) * 1998-04-10 2001-04-03 Asahi Glass Co Ltd 球状シリカ粒子の製造方法
EP1073636A1 (en) 1998-04-13 2001-02-07 American Home Products Corporation 4-amino-(ethylamino)-oxindole dopamine autoreceptor agonists
CN1155567C (zh) * 1998-04-29 2004-06-30 惠氏公司 抑制精神的吲哚基衍生物
JPH11335286A (ja) 1998-05-25 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ドーパミン拮抗薬の効果増強剤
US20030027817A1 (en) * 1998-05-29 2003-02-06 Tollefson Gary Dennis Combination therapy for treatment of bipolar disorders
HN1999000146A (es) 1998-09-21 2000-11-11 Pfizer Prod Inc Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas.
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
RU2268725C2 (ru) 2000-01-19 2006-01-27 Акцо Нобель Н.В. Комбинация лекарственных препаратов, включающая миртазапин, для лечения депрессии и связанных расстройств
US20020076437A1 (en) * 2000-04-12 2002-06-20 Sanjeev Kothari Flashmelt oral dosage formulation
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
JP4197088B2 (ja) 2000-06-05 2008-12-17 電気化学工業株式会社 低密度かつ低ガス透過性六方晶窒化硼素焼結体及びその製造方法
AU2002232470B2 (en) 2001-01-02 2005-11-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
AR032641A1 (es) 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
US7053092B2 (en) * 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
ATE452642T1 (de) 2001-06-19 2010-01-15 Norbert Mueller Verwendung von cox-2 inhibitoren zur behandlung von affectiven störungen
AR033485A1 (es) * 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
JP2003238393A (ja) 2002-02-15 2003-08-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 施錠性が改善された錠剤及びその製造方法
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
CA2526562C (en) 2003-05-23 2011-06-28 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
CN1870980B (zh) 2003-10-23 2010-06-23 大冢制药株式会社 控释无菌阿立哌唑注射剂和方法
JP2009542765A (ja) * 2006-07-12 2009-12-03 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 結晶性ネモルビシン塩酸塩
JPWO2009072334A1 (ja) 2007-12-03 2011-04-21 富田製薬株式会社 製剤用核粒子
GB2456183A (en) 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament

Also Published As

Publication number Publication date
IL188455A0 (en) 2008-03-20
MXPA03000440A (es) 2003-10-06
ES2343179T5 (es) 2017-10-19
CN101423493A (zh) 2009-05-06
CA2689051C (en) 2011-03-08
US8017615B2 (en) 2011-09-13
EP1330249B1 (en) 2006-04-05
US20070203150A1 (en) 2007-08-30
CN101574348A (zh) 2009-11-11
EP1925308B1 (en) 2016-08-31
EP1927356B1 (en) 2010-04-28
CA2688860A1 (en) 2003-04-03
US20120315302A1 (en) 2012-12-13
NO20030247D0 (no) 2003-01-17
ATE465736T1 (de) 2010-05-15
US20070213344A1 (en) 2007-09-13
NO20030247L (no) 2003-01-17
DK1927355T3 (da) 2010-07-19
JP2004256555A (ja) 2004-09-16
US8642760B2 (en) 2014-02-04
US20040058935A1 (en) 2004-03-25
DK1419776T3 (da) 2010-07-05
US20070202181A1 (en) 2007-08-30
NO336262B1 (no) 2015-07-06
US20140030523A1 (en) 2014-01-30
UA84764C2 (en) 2008-11-25
AU2002334413C9 (en) 2015-04-09
NO20091689L (no) 2003-01-17
EP1419776B1 (en) 2010-04-14
CN101434573B (zh) 2011-12-07
NO20081632L (no) 2003-01-17
US8901130B2 (en) 2014-12-02
EP1419776A9 (en) 2004-09-08
CY1118195T1 (el) 2017-06-28
EP1925308A1 (en) 2008-05-28
SI1419776T2 (sl) 2017-12-29
US20070212421A1 (en) 2007-09-13
US20140309236A1 (en) 2014-10-16
CN101423492B (zh) 2013-08-28
CN101434574B (zh) 2011-12-14
ES2343179T3 (es) 2010-07-26
BR0205391A (pt) 2003-07-29
DE60210409T2 (de) 2006-11-16
NO336265B1 (no) 2015-07-06
SI1927356T1 (sl) 2010-07-30
IL153838A0 (en) 2003-07-31
US20200123110A1 (en) 2020-04-23
ATE322269T1 (de) 2006-04-15
ES2343219T3 (es) 2010-07-26
PE20090124A1 (es) 2009-03-07
CA2688915A1 (en) 2003-04-03
PT1927357E (pt) 2010-06-08
EP1927357B1 (en) 2010-05-12
SI1927355T1 (sl) 2010-07-30
US8399469B2 (en) 2013-03-19
DE60236229D1 (de) 2010-06-10
CN101579344B (zh) 2012-05-30
CN101434573A (zh) 2009-05-20
CA2426921A1 (en) 2003-04-03
HUP0600141A2 (hu) 2006-05-29
EP1927355A1 (en) 2008-06-04
US20120016123A1 (en) 2012-01-19
US20120316179A1 (en) 2012-12-13
EP1330249A1 (en) 2003-07-30
HUP0600141A3 (en) 2008-03-28
US10150735B2 (en) 2018-12-11
CN106692151A (zh) 2017-05-24
CN106420640A (zh) 2017-02-22
ES2261750T3 (es) 2006-11-16
US20190225584A1 (en) 2019-07-25
ATE465737T1 (de) 2010-05-15
CN101792415A (zh) 2010-08-04
ATE467416T1 (de) 2010-05-15
US8580796B2 (en) 2013-11-12
JP2003212852A (ja) 2003-07-30
CA2689052C (en) 2011-02-15
SI1419776T1 (sl) 2010-07-30
US20150225347A1 (en) 2015-08-13
US20070203151A1 (en) 2007-08-30
NO336263B1 (no) 2015-07-06
ATE464050T1 (de) 2010-04-15
DK1330249T3 (da) 2006-08-07
US8993761B2 (en) 2015-03-31
US20160251315A1 (en) 2016-09-01
EP1419776A2 (en) 2004-05-19
NO336264B1 (no) 2015-07-06
EP1927356A1 (en) 2008-06-04
CN101579344A (zh) 2009-11-18
AU2002334413C1 (en) 2021-08-12
CN1463191A (zh) 2003-12-24
JP4614870B2 (ja) 2011-01-19
CN1817882A (zh) 2006-08-16
CA2689051A1 (en) 2003-04-03
CN106420627A (zh) 2017-02-22
CN101574348B (zh) 2012-02-22
DE60236231D1 (de) 2010-06-10
SI1330249T1 (sl) 2006-10-31
US8901303B2 (en) 2014-12-02
EP1419776A8 (en) 2004-09-01
EP1927355B1 (en) 2010-04-28
US20070213343A1 (en) 2007-09-13
US20070203152A1 (en) 2007-08-30
NO20081631L (no) 2003-01-17
NO20081633L (no) 2003-01-17
CA2688934C (en) 2011-05-17
US8703773B2 (en) 2014-04-22
NO20081627L (no) 2003-01-17
DK1927356T3 (da) 2010-07-26
PL225415B1 (pl) 2017-04-28
US7910589B2 (en) 2011-03-22
DK1419776T4 (en) 2017-09-04
CN101579343A (zh) 2009-11-18
ES2343220T3 (es) 2010-07-26
IL153838A (en) 2008-04-13
CN1817882B (zh) 2011-09-07
CN101579343B (zh) 2012-04-18
DK1927357T3 (da) 2010-08-16
PT1330249E (pt) 2006-06-30
CN101434575A (zh) 2009-05-20
CN101423492A (zh) 2009-05-06
NO336679B1 (no) 2015-10-19
JP2006070045A (ja) 2006-03-16
PT1927356E (pt) 2010-05-24
JP3760264B2 (ja) 2006-03-29
CA2689052A1 (en) 2003-04-03
CN101574347A (zh) 2009-11-11
CA2688934A1 (en) 2003-04-03
WO2003026659A1 (en) 2003-04-03
PL360900A1 (en) 2004-09-20
PT1419776E (pt) 2010-04-28
DE60235995D1 (de) 2010-05-27
EP1419776B2 (en) 2017-07-19
US20210395204A1 (en) 2021-12-23
CN101434574A (zh) 2009-05-20
NO20081626L (no) 2003-01-17
PT1927355E (pt) 2010-06-11
ES2343602T3 (es) 2010-08-04
JP3750023B2 (ja) 2006-03-01
CN101574347B (zh) 2012-02-29
AR056503A2 (es) 2007-10-10
US9359302B2 (en) 2016-06-07
AR033485A1 (es) 2003-12-26
CA2688915C (en) 2011-02-01
AU2002334413B2 (en) 2004-11-04
US20120316180A1 (en) 2012-12-13
CA2426921C (en) 2011-03-15
EP1419776A3 (en) 2004-06-16
EP1927357A3 (en) 2008-06-11
US20120000998A1 (en) 2012-01-05
DE60210409D1 (de) 2006-05-18
CN1699346A (zh) 2005-11-23
DE60236383D1 (de) 2010-06-24
EP1927357A2 (en) 2008-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328134B1 (no) Vannfrie aripiprazol krystaller B og hydrat A av aripiprazol samt fremgangsmater for fremstilling og anvendelse derav, samt farmsoytisk preparat.
AU2002334413A1 (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
NO337844B1 (no) Farmasøytisk fast oralt preparat som omfatter aripiprazolmedikamentsubstans, og fremgangsmåte for fremstilling derav
US8703772B2 (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
ZA200300113B (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired