PT1419776E - Aripiprazole de baixa higroscopicidade e processos para a sua preparação - Google Patents

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PT1419776E
PT1419776E PT04002427T PT04002427T PT1419776E PT 1419776 E PT1419776 E PT 1419776E PT 04002427 T PT04002427 T PT 04002427T PT 04002427 T PT04002427 T PT 04002427T PT 1419776 E PT1419776 E PT 1419776E
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Satoshi Aoki
Junichi Kawasaki
Makoto Ishigami
Youichi Taniguchi
Tsuyoshi Yabuuchi
Kiyoshi Fujimoto
Yoshihiro Nishioka
Noriyuki Kobayashi
Tsutomu Fujimura
Masanori Takahashi
Kaoru Abe
Tomonori Nakagawa
Koichi Shinhama
Naoto Utsumi
Michiaki Tominaga
Yoshihiro Oi
Shohei Yamada
Kenji Tomikawa
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Description

DESCRIÇÃO
"ARIPIPRAZOLE DE BAIXA HIGROSCOPICIDADE E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO" DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Campo da Invenção A presente invenção refere-se a uma forma melhorada de aripiprazole possuindo uma higroscopicidade reduzida e processos para a preparação desta forma melhorada.
Antecedentes da Invenção 0 aripiprazole, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi}-3,4-di-hidro-carbostirilo ou 7—{4—[4—(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi}-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona, é um agente antipsicótico atípico útil no tratamento de esquizofrenia (documentos U.S. 4734416 e U.S. 5006528). A esquizofrenia é um tipo comum de psicose caracterizada por paranoias, alucinações e afastamento extenso dos outros. O estabelecimento da esquizofrenia ocorre, tipicamente, entre as idades dos 16 e 25 anos e afecta 1 em cada 100 indivíduos, mundialmente. É mais prevalecente do que a doença de Alzheimer, esclerose múltipla, diabetes insulino-dependente ou distrofia muscular. O diagnóstico precoce e o tratamento podem conduzir a melhor recuperação e resultados. Mais ainda, a intervenção terapêutica precoce pode evitar uma hospitalização dispendiosa. 1
De acordo com o Exemplo 1 da Patente japonesa não-examinada com número de publicação 191256/1990, os cristais anidros de aripiprazole são produzidos, por exemplo, pela reacção de 7-(4-bromobutoxi)-3,4-di-hidrocarbostirilo com 1-(2,3-diclorofenilpiperazina) e recristalização dos cristais anidros de aripiprazole bruto com etanol. Também, de acordo com as Actas do 4o Simpósio Japonês-Coreano sobre Tecnologia de Separação (6-8 de Outubro, 1996), os cristais anidros de aripiprazole são produzidos por aquecimento de aripiprazole hidratado a 80 °C. No entanto, os cristais anidros de aripiprazole obtidos pelos métodos supramencionados têm a desvantagem de serem significativamente higroscópicos. A higroscopicidade destes cristais tornam-nos difíceis de manusear, uma vez que é necessário tomar medidas dispendiosas e complexas de modo a assegurar que não sejam expostos à humidade durante o processo e a formulação. Quando exposta à humidade, a forma anidra pode absorver água e converter-se numa forma hidratada. Tal apresenta diversas desvantagens. Em primeiro lugar, as formas hidratadas de aripiprazole possuem a desvantagem de serem menos biodisponíveis e menos dissolúveis do que as formas anidras de aripiprazole. Em segundo lugar, a variação da quantidade do fármaco aripiprazole hidratado versus anidro de lote para lote pode provocar uma falha no cumprimento das especificações impostas pelas agências reguladoras dos medicamentos. Em terceiro lugar, a moagem pode fazer com que a substância farmacológica, Cristais Anidros Convencionais, adira ao equipamento de produção, o que pode ainda resultar em atraso do processo, aumento do envolvimento do operador, aumento dos custos, acréscimo da manutenção e diminuição do rendimento da produção. Em quarto lugar, em adição aos problemas causados pela introdução de humidade, durante o processamento destes cristais 2 anidros higroscópicos, o potencial para a absorção de humidade durante o armazenamento e manuseamento poderão afectar adversamente a dissolubilidade do fármaco aripiprazole. Assim sendo, o tempo de armazenamento do produto pode ser significativamente diminuído e/ou os custos de embalagem podem ser significativamente aumentados. Seria altamente desejável descobrir uma forma de aripiprazole que possuísse uma higroscopicidade baixa facilitando, desse modo, o processamento farmacêutico e as operações de formulação requeridas para a produção de unidades de dosagem de um produto medicinal de aripiprazole possuindo um tempo de armazenamento aumentado, dissolubilidade adequada e biodisponibilidade adequada.
Também, as Actas do 4o Simpósio Japonês-Coreano sobre Tecnologia de Separação (6-8 de Outubro, 1996) referem que os cristais anidros de aripiprazole existem sob a forma de cristais do tipo I e cristais do tipo II; os cristais do tipo I de aripiprazole anidro podem ser preparados por recristalização de uma solução etanólica de aripiprazole ou aquecendo aripiprazole hidratado a 80 °C; e os cristais do tipo-II de aripiprazole anidro podem ser preparados pelo aquecimento de cristais do tipo-I de aripiprazole anidro a 130 a 140 °C, durante 15 horas.
De acordo com os métodos supramencionados, os cristais de aripiprazole do tipo II possuindo uma elevada pureza não podem ser facilmente preparados numa escala industrial, com uma boa repetibilidade. 3
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objectivo da presente invenção é proporcionar novos cristais de aripiprazole anidro.
Mais ainda, outro objectivo da presente invenção é proporcionar cristais de aripiprazole anidro que não sejam facilmente convertidos em hidratos nem que diminuam substancialmente a solubilidade oriqinal, mesmo quando uma composição farmacêutica compreendendo cristais anidros de aripiprazole seja armazenada durante um longo período de tempo.
Outro objectivo da presente invenção é proporcionar métodos de preparação, de modo a obter cristais de aripiprazole anidro possuindo uma elevada pureza, numa escala industrial, com boa repetibilidade. A presente requerente conduziu trabalhos de investigação com o objectivo de atingir os objectivos supramencionados. No curso da investigação, descobriu que os cristais de aripiprazole anidro desejados podem ser obtidos quando um aripiprazole anidro bem conhecido é aquecido a uma temperatura específica. A presente invenção foi concluída com base nestas verificações e conhecimentos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um termograma termogravimétrico/diferencial do Aripiprazole Hidratado A obtido no Exemplo de Referência 6. 4 A Figura 2 mostra o espectro de RMN de XH (DMSO-d6, TMS) do Aripiprazole Hidratado A obtido no Exemplo de Referência 6. A Figura 3 é um diagrama de difracção de raios X de pós do Aripiprazole Hidratado A obtido no Exemplo de Referência 6. A Figura 4 mostra o espectro de RMN de ΧΗ (DMS0-d6, TMS) dos Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos no Exemplo de Referência 7. A Figura 5 é um diagrama de difracção de raios X de pós dos Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos no Exemplo de Referência 7. A Figura 6 é um termograma termogravimétrico/diferencial do Aripiprazole Hidratado obtido no Exemplo de Referência 3. A Figura 7 é um diagrama de difracção de raios X de pós do Aripiprazole Hidratado obtido no Exemplo de Referência 3. A Figura 8 mostra uma curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial dos cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos no Exemplo 1. A Figura 9 mostra um espectro de RMN de 1H (DMS0-d6, TMS) dos cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos no Exemplo 1. A Figura 10 mostra um diagrama de difracção de raios X de pós dos cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos no Exemplo 1. 5 A Figura 11 mostra um espectro de IV dos cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos no Exemplo 1. A Figura 12 mostra um espectro de RMN de 13C do estado sólido dos cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos no Exemplo 1. A Figura 13 mostra uma curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial dos cristais do tipo D de aripiprazole anidro obtidos nos Exemplos de Referência 8 ou 9. A Figura 14 mostra espectro de RMN de 3Η (DMSO-de, TMS) dos cristais do tipo D de aripiprazole anidro obtidos nos Exemplos de Referência 8 ou 9. A Figura 15 mostra um espectro de difracção de raios X de pós dos cristais do tipo D de aripiprazole anidro obtidos nos Exemplos de Referência 8 ou 9. A Figura 16 mostra um espectro de IV dos cristais do tipo D de aripiprazole anidro obtidos nos Exemplos de Referência 8 ou 9 . A Figura 17 mostra um espectro de RMN de 13C do estado sólido dos cristais do tipo D de aripiprazole anidro obtidos nos Exemplos de Referência 8 ou 9. A Figura 18 mostra uma curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial dos cristais do tipo E de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 10. 6 A Figura 19 mostra um espectro de RMN de ΤΗ (DMSO-d6, TMS) dos cristais do tipo E de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 10. A Figura 20 mostra um espectro de difracção de raios X de pós dos cristais do tipo E de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 10. A Figura 21 mostra um espectro de IV dos cristais do tipo E de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 10. A Figura 22 mostra uma curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial dos cristais do tipo F de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 11. A Figura 23 mostra um espectro de RMN de ΤΗ (DMSO-d6, TMS) dos cristais do tipo F de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 11. A Figura 24 mostra um espectro de difracção de raios X de pós dos cristais do tipo F de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 11. A Figura 25 mostra um espectro de IV dos cristais do tipo F de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 11. A Figura 26 mostra uma curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial dos cristais do tipo G de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 12-b). 7 A Figura 27 mostra um espectro de RMN de 1h (DMSO-d6, TMS) dos cristais do tipo G de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 12-b). A Figura 28 mostra um espectro de difracção de raios X de pós dos cristais do tipo G de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 12-b). A Figura 29 mostra um espectro de IV dos cristais do tipo G de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 12-b). A Figura 30 mostra uma curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial dos cristais do tipo G de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 12-b). A Figura 31 mostra um espectro de difracção de raios X de pós dos do estado vítreo cristais do tipo G de aripiprazole anidro obtidos no Exemplo de Referência 12-b).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona Cristais C de Aripiprazole Anidro. análise da (daqui em diante, referidos anidro do tipo C") possuindo químicas (1) a (5): como "cristais de aripiprazole as seguintes propriedades físico- que é substancialmente idêntica à térmica 1 uma curva endotérmica curva endotérmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/min.) mostrada na Figura 8; (2) um espectro de RMN de 'ή que é substancialmente idêntico ao espectro de RMN de (DMSO-d6, TMS) mostrado na Figura 9; (3) um espectro de difracção de raios X de pós que é substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pós mostrado na Figura 10; (4) um espectro de IV que é substancialmente idêntico ao IV (KBr) mostrado na Figura 11; e que é estado (5) um espectro de RMN de 13C do estado sólido substancialmente idêntico ao espectro de RMN de 13C do sólido mostrado na Figura 12. A presente invenção também se refere a um processo para a preparação de cristais de aripiprazole anidro do tipo C, caracterizado pelo aquecimento de cristais de aripiprazole anidro a uma temperatura superior a 140 °C e inferior a 150 °C. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo os cristais de aripiprazole anidro do tipo C em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Mais ainda, a presente invenção também se refere a um processo para a preparação de grânulos, caracterizado pela granulação húmida dos Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C, secando os grânulos obtidos a 70 até 100 °C e calibragem e, depois, secando os grânulos calibrados a 70 até 100 °C, novamente. 9 A presente invenção também se refere a um processo para a preparação farmacêutica oral sólida caracterizada pela secagem da preparação farmacêutica oral sólida compreendendo os Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, a 70 até 100 °C. A presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica oral, sólida compreendendo Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C e um ou mais veículos f armaceuticamente aceitáveis, em que a referida preparação farmacêutica oral sólida possui pelo menos uma taxa de dissolução seleccionada do grupo consistindo em 60% ou mais, a pH 4,5, após 30 minutos, 70% ou mais, a pH 4,5, após 60 minutos e 55% ou mais, a pH 5,0, após 60 minutos. A presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica oral, sólida compreendendo Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C e possuindo, pelo menos, uma taxa de dissolução seleccionada do grupo consistindo em 60% ou mais, a pH 4,5, após 30 minutos, 70% ou mais, a pH 4,5, após 60 minutos e 55% ou mais, a pH 5,0, após 60 minutos.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo C da presente invenção correspondem aos cristais de aripiprazole anidro do Tipo III divulgados no documento JP-2001-348276.
Cristais de aripiprazole anidro do tipo C
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo C da presente invenção possuem as seguintes propriedades físico-químicas (1) a (5) : 10 curva (1) uma curva endotérmica que é substancialmente idêntica à endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/min.) mostrada na Figura 8, mais particularmente, que possui um pico endotérmico a cerca de 150,2 °C; (2) um espectro de RMN de que é substancialmente idêntico ao espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, TMS) v na Figura 9: Especificamente, possui picos caracteristicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H) , 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35- 2,46 ppm (m, 4H) , 2,48- -2,56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2, 78 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2H) , 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H) , 6,43 ppm (d, J=2, 4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8, 4 Hz, J=2, 4 Hz, 1H) , 7,04 ppm (d, J=8,l Hz, 1H) , 7, 11 -7,17 ppm (m, 1H) , 7,28- -7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H) ; (3) um espectro de difracção de raios X de pós que é substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pós mostrado na Figura 10. Especificamente, possui picos caracteristicos a 2Θ = 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° e 26,4°; (4) um espectro de IV que é substancialmente idêntico ao espectro de IV (KBr) mostrado na Figura 11. Especificamente, apresenta bandas claras de absorção infravermelha a 2939, 2804, 1680, 1375 e 780 cm-1; e (5) um espectro de RMN de 13C do estado sólido que é substancialmente idêntico ao espectro de RMN de 13C do estado sólido mostrado na Figura 12, especificamente, apresenta picos 11 caracterí sticos a 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm e 175,2 ppm.
Método de preparação de cristais de aripiprazole anidro do tipo C
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo C da presente invenção são preparados, por exemplo, pelo aquecimento de aripiprazole anidro a uma temperatura superior a 140 °C e inferior a 150 °C. O Aripiprazole Anidro utilizado como material bruto pode ser os cristais de aripiprazole anidro convencionais, por exemplo, cristais de aripiprazole anidro do tipo -I, cristais de aripiprazole anidro do tipo II e semelhantes, e estes cristais anidros podem ser quer produtos purificados ou materiais brutos. Em alternativa, podem ser utilizados, como material bruto, os cristais de aripiprazole anidro do tipo B, os cristais de aripiprazole anidro do tipo D, os cristais de aripiprazole anidro do tipo E, os cristais de aripiprazole anidro do tipo F ou os cristais de aripiprazole anidro do tipo G preparados de acordo com os métodos aqui descritos para os cristais de aripiprazole anidro. Estes cristais de aripiprazole anidro podem ser utilizados isolados ou em combinação de, pelo menos, dois dos seus tipos. A temperatura de aquecimento é, geralmente, superior a 140 °C e inferior a 150 °C, de um modo preferido, a 142-148 °C, e o tempo de aquecimento é, geralmente, de 15 minutos a 3 horas, de um modo preferido, de 30 minutos a 1 hora. 12
Quando cristais de aripiprazole anidro são aquecidos à temperatura supramencionada, são formados cristais de aripiprazole anidro do tipo C.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo C assim obtidos podem ser isolados e purificados por métodos bem conhecidos. Por exemplo, após o aquecimento do aripiprazole anidro à temperatura supramencionada e arrefecimento até à temperatura ambiente, podem, então, ser obtidos cristais de aripiprazole anidro do tipo C com uma pureza de 100%.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo C da presente invenção não são facilmente convertidos nos seus hidratos nem diminuem substancialmente a solubilidade original, mesmo quando são armazenados por um longo periodo de tempo.
De acordo com a presente invenção, são proporcionados métodos para a preparação de cristais de aripiprazole anidro possuindo elevada pureza, que podem ser aplicados numa escala limitada com uma boa repetibilidade.
De acordo com a presente invenção, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo cristais de aripiprazole anidro, nas quais a solubilidade não diminui e nas quais a estabilidade pode ser mantida excelente, mesmo se armazenadas durante muito tempo.
Os cristais de aripiprazole anidro que são o material bruto para a preparação de Cristais de Aripiprazole Anidro de tipo C são preparados, por exemplo, pelo Método a ou b, abaixo. 13 "Método a": Processo para a Preparaçao de Cristais Brutos de Aripiprazole
Os cristais convencionais de Aripiprazole Anidro são preparados por métodos bem conhecidos, como descrito, no Exemplo 1 da Patente Japonesa não examinada com número de publicação 191256/1990.
Uma suspensão de 47 g de 7-(4-bromobutoxi)-3,4-di-hidrocarbostiril, 35 g de iodeto de sódio com 600 mL de acetonitrilo foi colocada em refluxo durante 30 minutos. A esta suspensão foram adicionados 40 g de 1-(2,3-diclorofenil)piperazina e 33 mL de trietilamina e a mistura total foi colocada novamente em refluxo durante 3 horas. Depois, o solvente foi removido por evaporação, o resíduo assim obtido foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água e seco com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por evaporação e o residuo assim obtido foi recristalizado a partir de etanol, duas vezes, para originar 57,1 g de 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-di-hidrocarbostiril.
Cristais incolores em flocos Ponto de fusão: 139,0 - 139,5 °C "Método b": Processo para a Preparaçao de Cristais Anidros Convencionais O método b é descrito nas Actas do 4o Simpósio Japonês-Coreano sobre Tecnologia de Separação (6-8 de Outubro, 1996). 14
Mais ainda, os Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo B da presente invenção são preparados, por exemplo, pelo aquecimento do aripiprazole hidratado convencional a 90 - 125 °C. O tempo de aquecimento é, geralmente, cerca de 3 - 50 horas, mas não pode ser especificado incondicionalmente, uma vez que difere dependendo da temperatura de aquecimento. O tempo de aquecimento e a temperatura de aquecimento estão inversamente relacionados, de modo que, por exemplo, o tempo de aquecimento será mais longo quanto menor for a temperatura de aquecimento e menor quanto maior for a temperatura de aquecimento. Especificamente, se a temperatura de aquecimento do aripiprazole hidratado for 100 °C, o tempo de aquecimento pode ser cerca de 24 horas, enquanto que se a temperatura de aquecimento for 120 °C, o tempo de aquecimento pode ser cerca de 3 horas. O aripiprazole hidratado que é o material bruto para a preparação dos Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo B da presente invenção é preparado, por exemplo, pelo Método c, abaixo. "Método c": Processo para a Preparação do Hidrato
Convencional O aripiprazole hidratado é facilmente obtido dissolvendo os cristais de aripiprazole anidro obtidos pelo Método a, acima, num solvente aquoso e aquecendo e arrefecendo, então, a solução resultante. Utilizando este método, o aripiprazole hidratado é precipitado, sob a forma de cristais, no solvente hidratado. É, normalmente, utilizado, como solvente hidratado, um solvente orgânico contendo água. O solvente orgânico deve ser um 15 que seja miscível com água, tal como, por exemplo, um álcool, tal como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, uma cetona, tal como acetona, um éter, tal como tetra-hidrofurano, dimetilf ormamida ou uma sua mistura, com etanol sendo particularmente desejável. A quantidade de água no solvente hidratado pode ser 10 - 25% em volume do solvente ou, de um modo preferido, cerca de 20% em volume.
Composição Medicinal
Uma composição medicinal da presente invenção conterá Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C num veiculo farmaceuticamente aceitável ou numa combinação de veículos.
Os veículos que são farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes e excipientes geralmente utilizados em medicamentos, tais como, enchimentos, aumentadores, ligantes, hidratantes, desintegrantes, tensioactivos e lubrificantes. A composição medicinal da presente invenção pode ser formulada como uma preparação medicinal comum, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos "flashmelt", pílulas, pó, líquido, suspensão, emulsão, grânulos, cápsulas, supositórios ou como uma injecção (líquido, suspensão, etc.).
Quando é utilizada uma formulação para comprimidos, pode ser utilizada uma vasta variedade de veículos que são conhecidos no campo. Exemplos incluem lactose, sacarose, cloreto de sódio, glucose, xilitol, manitol, eritritol, sorbitol, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulina, celulose cristalina, ácido silícico e outros excipientes; água, etanol, propanol, xarope 16 simples, glucose líquida, amido líquido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, goma-laca, metilcelulose, fosfato de potássio, polivinilpirrolidona e outros ligantes; amido seco, alginato de sódio, agar em pó, laminarina em pó, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno de sorbitano, laurilsulfato de sódio, estearato de monoglicérido, amido, lactose e outros desintegrantes; sacarose, estearina, manteiga de cacau, óleo hidrogenado e outros inibidores da desintegração; sais de amónia quaternários, lauril-sulfato de sódio e outros promotores da absorção; glicerina, amido e outros retentores de humidade; amido, lactose, caulina, bentonite, ácido silícico coloidal e outros absorventes; e talco refinado, estearato, ácido bórico em pó, polietilenoglicol e outros lubrificantes e semelhantes. Os comprimidos também podem ser formulados, se necessário, como comprimidos revestidos comuns, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com gelatina, comprimidos com revestimento entérico e comprimidos revestidos com filmes, assim como comprimidos duplos e comprimidos em multicamadas.
Quando é utilizada uma formulação para pílulas, pode ser utilizada uma vasta variedade de veículos que são conhecidos no campo. Exemplos incluem glucose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleo vegetal endurecido, caulina, talco e outros excipientes; goma-arábica em pó, tragacanto em pó, gelatina, etanol e outros ligantes, e laminarina, agar e outros desintegrantes e semelhantes.
Quando é utilizada uma formulação para supositórios, pode ser utilizada uma vasta variedade de veículos que são conhecidos no campo. Exemplos incluem polietilenoglicol, manteiga de cacau, 17 álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, glicéridos semi-sintéticos de gelatina e semelhantes.
As cápsulas podem ser preparadas de acordo com os métodos comuns, misturando cristais de aripiprazole anidro com os vários veículos acima descritos e embalando-os em cápsulas de gelatina dura, cápsulas moles, cápsulas de hidroxipropilmetilcelulose (cápsulas HPMC) e semelhantes.
Adicionalmente, podem ser incluídos, na composição medicinal, corantes, conservantes, perfumes, aromas, adoçantes e semelhantes, assim como outros fármacos.
No caso da formação da preparação farmacêutica sólida, oral sob a forma de grânulos, pode ser preparada por granulação húmida de uma mistura de pós de ingredientes para granulação compreendendo cristais de aripiprazole anidro do tipo C e diversos veículos que são bem conhecidos, até agora, neste campo, tais como excipientes, desintegrantes, inibidores da desintegração, hidratantes, aceleradores de absorção, adsorventes, lubrificantes, corantes e semelhantes (como exemplo destes agentes podem ser referidos os mencionados anteriormente) por adição de um líquido (geralmente, água ou uma solução aquosa contendo agentes ligantes). Quanto à granulação húmida, existem vários métodos que incluem, por exemplo, granulação em leito fluidizado, granulação "kneading", granulação por extrusão, granulação por rotação e semelhantes. Entres estes métodos, no caso da condução de uma granulação em leito fluidizado, os ingredientes para granulação, contendo diversos veículos são misturados com o ar da entrada e, depois, após fluidização continuada, os ingredientes para granulação e o líquido é pulverizado para conduzir à granulação. No caso da condução de 18 uma granulação "kneading", os ingredientes para granulação, contendo os diversos veículos, são misturados com agitação e, depois, após agitação continuada dos ingredientes para granulação, a granulação é conduzida adicionando o líquido. Após a granulação, se necessário, os grânulos obtidos são calibrados, de modo a que tenham as dimensões desejadas, utilizando uma peneira adequada ou um moinho possuindo um filtro com poro adequado. Os grânulos assim obtidos por um tal método são secos novamente, em adição à secagem habitual que é conduzida durante a preparação dos grânulos. Quanto aos métodos de secagem, podem ser aplicados diversos métodos, por exemplo, podem ser mencionados métodos com utilização de um secador de leito fluidizado, um secador com ventilador, um secador de vácuo e semelhantes. Geralmente, os métodos de secagem podem ser conduzidos sob condições convencionais, por exemplo, no caso de ser utilizado um secador de leito fluidizado, o processo de secagem é conduzido com um fluxo de ar de 0,5 m3/min. a 50 m3/min., uma temperatura de entrada de ar de 70 a 100 °c, durante 10 min. a 1 hora. Após a secagem, os grânulos são sujeitos a calibração e, depois, novamente secos. No caso da utilização de um secador de leito fluidizado ou de um secador com ventilador ou semelhante, o processo de secagem é conduzido sob as condições com um fluxo de ar de 0,5 m3/min. a 50 m3/min., uma temperatura de entrada de ar de 70 a 100 °C, durante 1 a 6 horas. No caso de utilização de secador com vácuo, o processo de secagem é conduzido sob condições de pressão reduzida a cerca de 0-10 torr do grau de vácuo, de 70 a 100 °C de temperatura da camisa, durante 1 a 6 horas.
Os grânulos assim preparados podem ser utilizados, tal como estão, para as preparações farmacêuticas orais, sólidas ou, se necessário, podem ser moldados sobre a forma de comprimidos. 19
Além disso, os grânulos secos através da secagem do modo usual são moldados sob a forma de comprimidos e, depois, podem ser secos novamente.
As preparações farmacêuticas orais, sólidas assim preparadas, compreendendo cristais de aripiprazole anidro dificilmente se transformam em hidratos, mesmo quando são armazenadas durante um longo período de tempo, portanto pode ser proporcionada a preparação farmacêutica oral, sólida, cuja taxa de dissolução dificilmente não baixa (taxa de dissolução para manter a concentração máxima de fármaco (Cmax) : 60% ou taxa de dissolução superior obtida após 30 minutos a pH 4,5, 70% ou taxa de dissolução superior obtida após 60 minutos a pH 4,5, ou 55% ou taxa de dissolução superior obtida após 60 minutos a pH 5,0).
Pode ser proporcionada outra preparação farmacêutica sólida, oral granulando cristais convencionais de aripiprazole hidratado por um método semelhante ao mencionado anteriormente e secando do modo usual, sob condições semelhantes e, depois, secos novamente. Em alternativa, os grânulos secos através da secagem do modo usual são moldados sob a forma de comprimidos e, depois, são secos novamente e, depois, podem ser proporcionadas preparações farmacêuticas orais, sólidas, cuja taxa de dissolução não baixa (taxa de dissolução para manter a concentração máxima de fármaco (Cmax): 60% ou taxa de dissolução superior obtida após 30 minutos a pH 4,5, 70% ou taxa de dissolução superior obtida após 60 minutos a pH 4,5, ou 55% ou taxa de dissolução superior obtida após 60 minutos a pH 5,0). Estes factos podem ser entendidos como os cristais convencionais de aripiprazole anidro ou os cristais de aripiprazole hidratado contidos na preparação farmacêutica sólida oral são alterados 20 para "cristais do tipo B" de aripiprazole anidro secando duas vezes. A quantidade de Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C que deve ser incluída na composição medicinal da presente invenção pode ser seleccionada de uma vasta gama adequada para a indicação que se pretende tratar. 0 método de administração da composição medicinal da presente invenção pode ser ajustada para se adaptar, por exemplo, à formulação do fármaco, à idade, género e outros estado (incluindo a sua gravidade) do doente. No caso de comprimidos, pílulas, líquidos, suspensões, emulsões, grânulos e cápsulas, por exemplo, a administração é oral. No caso de um injectável, é administrado intravenosamente quer sozinho quer misturado com um reconstituinte comum, tal como glucose ou aminoácidos, ou o próprio também pode ser administrado intramuscularmente, intracutaneamente, subcutaneamente ou intraperitonealmente, se necessário. No caso de um supositório, a administração é intra-rectal. A dosagem da composição medicinal da presente invenção é seleccionada dependendo da utilização, da idade, género e outros estados do doente, da severidade do estado e assim por diante, mas, normalmente, a quantidade de cristais de aripiprazole anidro pode ser cerca de 0,1-10 mg por 1 kg de peso corporal por dia. A composição medicinal da presente invenção é extremamente estável, sem perda substancial de solubilidade, mesmo quando armazenada durante longos períodos de tempo. A composição medicinal da presente invenção é eficaz na prevenção e no tratamento de distúrbios do sistema nervoso 21 central, tal como esquizofrenia e também pode ser eficaz no tratamento de esquizofrenia intratável (resistente a fármacos, crónica) com insuficiência cognitiva e esquizofrenia intratável (resistente a fármacos, crónica) sem insuficiência cognitiva, ansiedade, incluindo ansiedade moderada, mania, incluindo mania aguda relacionada com distúrbios bipolares e mania aguda, distúrbios bipolares, depressão incluindo depressão relacionada com distúrbios bipolares, autismo, síndroma de Down, distúrbio hiperactivo de défice de atenção (ADHD) , doença de Alzheimer, doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, pânico, distúrbios obsessivo-compulsivos (OCD), distúrbios de sono, disfunção sexual, dependência de álcool e drogas, vómitos, cinetose, obesidade, cefaleia "miparticlee" e insuficiência cognitiva. Métodos Analíticos (1) 0 espectro de RMN de ΤΗ foi medido em DMSO-de, utilizando TMS como padrão. (2) Difracção de raios X de pós
Utilizando um difractómetro Rigaku Denki RAD-2B, o padrão de raios X de pós foi medido à temperatura ambiente, utilizando um tubo preenchido com Cu Ka (35 kV 20 mA) como fonte de raios X com um goniómetro de grande abertura, uma fenda de difusão de Io, uma fenda interceptora de luz de 0,15 mm, um monocromador de grafite secundário e um medidor de cintilações. A recolha dos dados foi efectuada em modo de varrimento 2Θ continuo com uma 22 velocidade de varrimento de 5°/minuto em passos de varrimento de 0,02° no intervalo de 3o a 40°. (3) O espectro de IV foi medido pelo método de KBr. (4) Análise Térmica Termogravimétrica/Diferencial A análise térmica termogravimétrica/diferencial foi executada utilizando uma unidade de controlo Seiko SSC 5200 e uma unidade de medição térmica/termogravimétrica diferencial em simultâneo. Foram colocadas amostras de 5-10 mg em tinas de alumínio abertas e aquecidas de 20 °C até 200 °C numa atmosfera de azoto seco, com uma velocidade de aquecimento de 5 °C/minuto. Foi utilizada α-alumina como substância padrão. (5) Calorimetria Diferencial de Varrimento A análise térmica termogravimétrica/diferencial foi executada utilizando uma unidade de controlo Seiko SSC 5200 e um calorímetro diferencial de varrimento DSC 220C. Foram colocadas amostras de 5-10 mg em tinas de alumínio frisadas e aquecidas de 20 °C até 200 °C numa atmosfera de azoto seco, com uma velocidade de aquecimento de 5 °C/minuto. Foi utilizada α-alumina como substância padrão. (6) Medição do Tamanho de Partícula
Suspenderam-se 0,1 g das partículas a medir em 20 mL de uma solução de 0,5 de lecticina de soja em n-hexano e o tamanho da 23 partícula foi medido utilizando um medidor de distribuição de tamanhos (Microtrack HRA, Microtrack Co.) . (7) Método para o Teste de Higroscopicidade
Um grama da amostra foi cuidadosamente pesado num frasco de pesagem (5 cm de diâmetro), coberto com toalhetes absorventes e deixado em repouso, a 60 °C num ambiente com 100% de HR (água/exsicador). Após 24 horas, o frasco de pesagem foi retirado, transferido para um ambiente com temperatura ambiente e cerca de 30% HR (solução de água saturada com cloreto de magnésio hexa-hidratado/exsicador) e deixado em repouso durante 24 horas e o teor em água na amostra foi medido pelo método de Karl Fischer. (8) Espectrometria de RMN de 13C sólido O espectro de RMN de 13C sólido foi medido sobre as condições seguintes.
Aparelho de medição: CMX-360 Solid State NMR Spectrometer (produzido por Chemagnetic Inc.)
Computador: SPARC Station 2 (produzido por SUN Microsystem,
Inc. ) OS, Software: Solaris 1.1.1 Ver. B (Marca registada: UNIX), Spinsight Ver. 2.5 2 4
Nome do pulso medido: método TOSS (TOSS é o nome de um programa do aparelho) misturado com método CP/MAS
Largura do pulso medido: foi utilizado um pulso de 90° sob a condição de CP.
Tubo para medição da amostra: tubo de ensaio feito de bióxido de zircónio possuindo um diâmetro exterior de 7,5 mm e uma capacidade interior de 0,8 mL
Revolução: 4250 Hz (Revoluções por segundo; Tempo de contacto: 1 ms)
Tempo de espera: 20 segundos
Tempos integrados: 512 tempos
Temperatura de medição: Cerca de 25 °C de temperatura no exterior do tubo de ensaio)
Padrão externo: Foi utilizado o grupo metilo (δ 17,3) do hexametilbenzeno como padrão externo. A presente invenção é explicada em maior detalhe, em seguida, utilizando exemplos de referência, exemplos, exemplos de preparação de amostras e de formulação.
Exemplo de Referência 1
Adicionaram-se 19,4 g de 7-(4-clorobutoxi)-3,4-di- hidrocarbostirilo e 16,2 g de cloridrato de 1-(2,3-diclorofenil) 25 piperazina a 8,39 g de carbonato de potássio dissolvido em 140 mL de água e circulou-se durante 3 horas, com agitação. Após a reacção, a mistura foi arrefecida e os cristais precipitados foram isolados por filtração. Estes cristais foram dissolvidos em 350 mL de acetato de etilo e removeu-se cerca de 210 mL do azeótropo água/acetato de etilo, sob refluxo. A solução remanescente foi arrefecida e os cristais precipitados isolados por filtração. Os cristais resultantes foram secos durante 14 horas, a 60 °C, para produzir 20,4 g (74,2%) de aripiprazole bruto.
Recristalizaram-se 30 g do aripiprazole bruto obtido anteriormente a partir de 450 mL de etanol, de acordo com os métodos descritos na Patente Japonesa não examinada publicada com o n° 191256/1990, e os cristais resultantes foram secos durante 40 horas, a 80 °C para obter cristais de aripiprazole anidro. O rendimento foi 29,4 g (98,0%). 0 ponto de fusão (mp) destes cristais de aripiprazole anidro era 140 °C, igualando o ponto de fusão dos cristais de aripiprazole anidro descritos na Patente Japonesa não examinada publicada com o n° 191256/1990.
Quando estes cristais foram deixados, durante 24 horas, num exsicador com humidade a 100%, temperatura de 60 °C, exibiram uma higroscopicidade de 3,28% (consultar Tabela 1 abaixo).
Exemplo de Referência 2
Dissolveram-se 6930 g do aripiprazole bruto intermediário obtido no Exemplo de Referencia 1, por aquecimento, em 26 138 litros de etanol hidratado (teor em água 20%), de acordo com o método apresentado no 4o Simpósio Japonês-Coreano sobre Tecnologia de Separação, arrefeceram-se gradualmente (2-3 horas) até à temperatura ambiente e depois arrefeceram-se quase até 0 °C. Os cristais precipitados foram separados por filtração, produzindo cerca de 7200 g de aripiprazole hidratado (estado húmido).
Os cristais hidratados de aripiprazole no estado húmido obtidos anteriormente foram secos durante 30 horas, a 80 °c, para obter 6480 g (93,5% ) de cristais convencionais de aripiprazole anidro. 0 ponto de fusão (mp) destes cristais era 139,5 °C. Confirmou-se, pelo método de Karl Fischer, que estes cristais eram anidros, com um valor de humidade de 0,03%.
Quando deixados durante 24 horas num exsicador com uma humidade de 100%, temperatura de 60 °C, estes cristais exibiram uma higroscopicidade de 1,78% (consultar Tabela 1, abaixo).
Exemplo de Referência 3
Secaram-se 820 g do aripiprazole hidratado intermediário no estado húmido, obtido no Exemplo de Referência 2 durante 2 horas, a 50 °C para obter 780 g de cristais hidratados de aripiprazole. Estes cristais possuíam um valor de humidade de 3,82%, de acordo com o método de Karl Fischer. Como mostrado na Figura 6, a análise térmica termogravimétrica/diferencial revelou picos endotérmicos a 75,0, 123,5 e 140,5 °C. Uma vez que a desidratação começa perto dos 70 °C, não houve um ponto de fusão (mp) claro. 27
Como mostrado na Figura 7, o espectro de difracção de raios X de pós de aripiprazole hidratado, obtido por este método exibiu picos característicos a 2Θ = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7o, 24,8° e 27,5o. 0 espectro de difracção de raios X de pós deste aripiprazole hidratado era idêntico ao espectro de difracção de raios X de pós de aripiprazole hidratado mostrado no 4o Simpósio Conjunto Japonês-Coreano sobre Tecnologia de Isolamento.
Exemplo de Referência 4
Preparação de comprimidos de 15 mg contendo cristais de aripiprazole anidro de tipo I obtidos no Exemplo de Referência 2.
Carregaram-se cristais de aripiprazole anidro de tipo I (525 g) , lactose (1995 g) , amido de milho (350 g) e celulose cristalina (350 g) num secador de granulação de leito fluidizado (Flow coater FLO-5, produzido por FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) e misturaram-se estes ingredientes para granulação por fluidização, durante cerca de 3 minutos, com uma temperatura de entrada do ar de 70 °C e um fluxo de ar de 3 m3/minuto. Depois, os ingredientes para granulação foram, após fluidização continuada sobre as mesmas condições e pulverizados sobre 1400 g da solução aquosa para obter grânulos húmidos. Os grânulos húmidos foram secos sobre ar admitido a uma temperatura de 80 °C, durante cerca de 15 minutos. Os grânulos assim secos continham 4,3% de água (Rendimento:99%) . Os grânulos secos foram calibrados passando através de um filtro de 710 pm. 28
Foi adicionado cerca de 1% em peso, de estearato de magnésio aos grânulos calibrados e misturado, depois os grânulos foram fornecidos a uma máquina de comprimidos (prensa rotativa para comprimidos únicos 12HUK: produzida por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) e foram obtidos comprimidos possuindo 95 mg de peso, cada um. 0 teor em água dos comprimidos foi medido de acordo com o método de titulação volumétrica (método de Karl Fischer) descrito no método de medição do teor em água na Farmacopeia Japonesa ou pelo método de titulação da quantidade eléctrica. Método de medição do teor em água: A amostra (0,1 a 0,5 g) (no caso de um comprimido, foi utilizado 1 comprimido) foi pesada precisamente e o teor em água foi medido pela utilização de um equipamento para medição do teor em água.
Titulação volumétrica:
Equipamento automatizado para medição do teor em água Modelo: KF-06 (produzido por MITSUBISHI CHEMICAL CORP.) Método eléctrico da titulação da quantidade:
Equipamento automatizado para medição do teor em micro-água Modelo: AQ-7F (produzido por HIRANUMA SANGYO CO., LTD.) 29
Equipamento automatizado para a vaporização de água Modelo: LE-20S (produzido por HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Temperatura de aquecimento: 165 ± 10 °C
Fluxo do azoto gasoso: cerca de 150 mL/min.
Exemplo de Referência 5
Preparaçao de comprimidos de 15 mg contendo cristais de aripiprazole anidro de tipo B
Carregaram-se cristais de aripiprazole anidro do tipo B (4500 g) , lactose (17100 g) , amido de milho (3000 g) e celulose cristalina (3000 g) num secador de granulação de leito fluidizado (Modelo: NEW-MARUMERIZER NQ-500, produzido por FUJI PAUDAL CO., LTD.) e misturaram-se estes ingredientes para granulação por fluidização durante cerca de 3 minutos com uma temperatura de entrada de ar de 70 °C e um fluxo de ar de 10 a 15 m3/minuto. Depois, os ingredientes para granulação foram, após fluidização continuada sobre as mesmas condições, pulverizados com cerca de 12000 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose a 5% para obter grânulos húmidos. Os grânulos húmidos foram secos sobre ar admitido a uma temperatura de 85 °C, durante cerca de 28 minutos. Os grânulos assim secos continham 3,8% de água (medido de acordo com o método do Exemplo de Referência 4) . (Rendimento: 96%). Os grânulos secos foram calibrados passando através de um filtro de 850 pm. 30
Foi adicionado cerca de 1% em peso, de estearato de magnésio aos grânulos calibrados e misturado, depois, os grânulos foram fornecidos a uma máquina de comprimidos (prensa rotativa para comprimidos únicos 12HUK: produzida por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) e foram obtidos comprimidos possuindo 95 mg de peso, cada um.
Exemplo de Referência 6
Moeram-se 500,3 g de cristais de aripiprazole hidratado obtidos no Exemplo de Referência 3 utilizando um moinho de amostras (atomizador pequeno). A taxa de rotação do eixo principal foi fixada a 12000 rpm e a taxa de alimentação a 17 rpm e utilizou-se um ecrã em forma de espinha de peixe. A moagem foi completada em 3 minutos, resultando em 474,6 g (94,9%) de pó de aripiprazole hidratado A. O Aripiprazole Hidratado A (pó) obtido deste modo possuía um tamanho médio de partícula de 20-25 pm. 0 ponto de fusão (mp) não foi determinado, pois foi observada desidratação principiando perto dos 70 °C. O Aripiprazole Hidratado A (pó) obtido anteriormente exibiu um espectro de RMN de 2Η (DMSO-d6, TMS) que era substancialmente igual ao espectro de RMN de XH mostrado na Figura 2. Especificamente, apresentava picos característicos a 1,55- 1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H) , 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2, 97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H) , 6, 43 ppm (d, J=2, 4 Hz, 1H) , 6, 49 ppm (dd, J: = 8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H) , 7, 04 31 ppm (d, J=8,l Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H) . O Aripiprazole Hidratado A (pó) obtido anteriormente apresentou um espectro de difracção de raios X de pós que era substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pós mostrado na Figura 3. Especificamente, apresentava picos caracteristicos a 2Θ = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° e 24,8°. Este padrão é diferente do espectro de raios X de pós do aripiprazole hidratado não moído mostrado na Figura 7. O Aripiprazole Hidratado A (pó) obtido anteriormente apresentava bandas de absorção no infravermelho a 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 e 784 cm-1 no espectro de IV (KBr) .
Como mostrado na Figura 1, o Aripiprazole Hidratado A (pó) obtido anteriormente apresentou um pico fraco a 71,3 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial e pico endotérmico largo (perda de peso observada correspondendo a uma molécula de água) entre 60-120 °C - claramente diferente da curva endotérmica do aripiprazole hidratado não moído (ver Figura 6).
Exemplo de Referência 7
Secaram-se 450 g de Aripiprazole Hidratado A (pó) obtido no Exemplo 1 durante 24 horas, a 100 °C, utilizando um secador de ar quente para produzir 427 g (rendimento 98,7%) de Cristais de Aripiprazole Anidro B. 32
Estes Cristais de Aripiprazole Anidro B possuíam um ponto de fusão (mp) de 139,7 °C.
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos anteriormente possuíam um espectro de RMN de ΤΗ (DMSO-d6, TMS) que era substancialmente igual ao espectro de RMN de 1H mostrado na Figura 2. Especificamente, apresentava picos característicos a 1,55- -1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2, 46 ppm (m 4H) , 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO ) , 2, 78 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2H) 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H) 6, 43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H) , 6,49 ppm (dd, J=8, 4 Hz, J=2,4 Hz 1H) , 7,04 ppm (d, J= = 8,1 Hz, 1H) , 7, 11-7,17 ppm (m, 1H) 00 CM r- -7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H) .
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos anteriormente apresentaram um espectro de difracção de raios X de pós que era substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pós mostrado na Figura 5. Especificamente, apresentavam picos característicos a 2Θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° e 22,1°.
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos anteriormente apresentavam bandas de absorção no infravermelho marcantes a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 e 779 cm-1 no espectro de IV (KBr).
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos anteriormente apresentaram um pico endotérmico perto de cerca de 141,5 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial.
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos anteriormente apresentaram um pico endotérmico perto de cerca de 140,7 °C na calorimetria diferencial de varrimento. 33
Mesmo quando os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos anteriormente foram colocados durante 24 horas num exsicador com humidade a 100%, temperatura de 60 °C, não apresentaram uma higroscopicidade superior a 0,4% (ver Tabela 1, abaixo).
Exemplo 1 (Preparação de cristais de aripiprazole anidro do tipo C)
Aqueceram-se 100 miligramas de cristais de aripiprazole anidro do tipo I, obtidos no Exemplo de Referência 2, a cerca de 145 °C (± 3 °C). Nesta ocasião, observou-se o fenómeno de que os cristais fundiram e, depois, voltaram a cristalizar. Depois disso, obtiveram-se 100 mg (rendimento: 100%) de cristais de aripiprazole anidro do tipo C. O ponto de fusão dos cristais era 150 °C. Os cristais apresentavam a forma de prismas incolores.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos anteriormente exibiram uma curva endotérmica que era substancialmente idêntica à curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) mostrada na Figura 8. Especificamente, apresentaram uma curva endotérmica cerca dos 150,2 °C.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo C assim obtidos apresentaram um espectro de RMN de ΤΗ (DMSO-d6, TMS) que era substancialmente idêntico ao espectro de RMN de mostrado na Figura 9. Especificamente, apresentava picos caracteristicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H) , 2, 48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2,78 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2H) , 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H) , 34 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H) , 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H).
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos anteriormente apresentaram um espectro de difracção de raios X de pós que era substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pós mostrado na Figura 10.
Especificamente, apresentavam picos caracteristicos a 2Θ = 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0 °C, 20,6°, 23,5° e 26,4°.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos
anteriormente apresentavam um espectro de IV que era substancialmente idêntico ao espectro de IV (KBr) mostrado na Figura 11. Especificamente, apresentavam bandas de absorção no infra-vermelho características a 2939, 2804, 1680, 1375 e 780 cirT i
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos anteriormente apresentavam um espectro de RMN de 13C do estado sólido que era substancialmente idêntico ao espectro de RMN de 13C do estado sólido mostrado na Figura 12. Especificamente, apresentavam picos caracteristicos a 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm e 175,2 ppm.
De acordo com os dados acima mencionados sobre a curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) e o espectro de difracção de raios X de pós, a formação dos cristais de aripiprazole anidro do tipo C foi confirmada. 35
Quando os cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos anteriormente foram colocados durante 24 horas num exsicador onde as condições foram colocadas a humidade a 100% e temperatura a 60 °C, então os cristais não apresentaram uma higroscopicidade superior a 0,4% (ver Tabela 1, abaixo).
Exemplo de Referência 8 (Preparação de cristais de aripiprazole anidro do tipo D)
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo I obtidos no Exemplo de Referência 2 foram adicionados a 200 mL de tolueno e dissolvidos por aquecimento a 74 °C. Após confirmação da dissolução completa, a solução de tolueno foi arrefecida a 7 °C, e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais foram sujeitos a secagem com ar, tal como estavam para obter 17,9 g (rendimento: 89,5%) de cristais de aripiprazole anidro do tipo D.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos anteriormente exibiram uma curva endotérmica substancialmente idêntica à curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) mostrada na Figura 13. Especificamente, apresentaram picos endotérmicos a cerca de 136,8 °C e cerca de 141,6 °C.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos anteriormente apresentaram um espectro de RMN de ΤΗ (DMSO-d6, TMS) que era substancialmente idêntico ao espectro de RMN de mostrado na Figura 14. Especificamente, apresentava picos caracteristicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1, 78 ppm (m, 2H) , 2,35-2, 46 ppm (m, 4H) , 2, 48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2,78 ppm 36 (t, J=7, 4 Hz, 2H) , 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8, 4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H).
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos anteriormente apresentaram um espectro de difracção de raios X de pós que era substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pós mostrado na Figura 15.
Especificamente, apresentavam picos caracteristicos a 2Θ = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7o, 18,6°, 20,3°, 23,4° e 25,0°.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos anteriormente apresentavam um espectro de IV que era substancialmente idêntico ao espectro de IV (KBr) mostrado na Figura 16. Especificamente, apresentavam bandas de absorção caracteristicas no infra-vermelho a 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 e 862 cm-1.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos anteriormente apresentavam um espectro de RMN de 13C do estado sólido que era substancialmente idêntico ao espectro de RMN de 13C do estado sólido mostrado na Figura 17. Especificamente, apresentavam picos caracteristicos a 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm e 174,1 ppm.
De acordo com os dados acima mencionados sobre a curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) e o espectro de difracção de raios X de pós, a formação dos cristais de aripiprazole anidro do tipo D foi confirmada. 37
Quando os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos anteriormente foram colocados durante 24 horas num exsicador onde condições eram colocadas a humidade a 100% e temperatura a 60 °C, os cristais não apresentaram uma higroscopicidade superior a 0,4% (ver Tabela 1, abaixo).
Exemplo de Referência 9 (Preparação de cristais de aripiprazole anidro do tipo D)
Dissolveram-se 1200 g de cristais de aripiprazole anidro do tipo I obtidos no Exemplo de Referência 2 em 18 litros de tolueno, com aquecimento. Esta solução de tolueno foi arrefecida a 40 °C e adicionaram-se 36 g de cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos no exemplo 12, como cristais semente, depois a solução foi arrefecida até 10 °C e deixada em repouso. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, secos a 60 °C, durante 18 horas, para obter 1073 g (rendimento: 86,8%) de cristais de aripiprazole anidro do tipo D (pureza: 100%). Os cristais tinham a forma de lamelas incolores.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D exibiram uma curva endotérmica substancialmente idêntica à curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) mostrada na Figura 13. Especificamente, apresentaram picos endotérmicos a cerca de 136,8 °C e cerca de 141,6 °C.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos anteriormente apresentaram um espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6, TMS) que era substancialmente idêntico ao espectro de RMN de ΧΗ mostrado na Figura 14. Especificamente, apresentava picos 38 característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H) , 1,68-1, 78 ppm (m, 2H) , 2, 35-2, 46 ppm (m, 4H) , 2, 48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2,78 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2H) , 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H) , 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H) , 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,l Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H) , 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H) .
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos anteriormente apresentaram um espectro de difracção de raios X de pós que era substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pós mostrado na Figura 15.
Especificamente, apresentavam picos característicos a 2Θ = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17, 7o, 18,6°, 20,3°, 23,4° e 25,0°.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos anteriormente apresentavam um espectro de IV que era substancialmente idêntico ao espectro de IV (KBr) mostrado na Figura 16. Especificamente, apresentavam bandas de absorção características no infra-vermelho a 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 e 862 cm-1.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos anteriormente apresentavam um espectro de RMN de 13C do estado sólido que era substancialmente idêntico ao espectro de RMN de 13C do estado sólido mostrado na Figura 17. Especificamente, apresentavam picos característicos a 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm e 174,1 ppm.
De acordo com os dados acima mencionados sobre a curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) e o espectro de difracção de 39 raios X de pós, a formaçao dos cristais de aripiprazole anidro do tipo D foi confirmada.
Quando os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos anteriormente foram colocados durante 24 horas num exsicador com condições foram colocadas a humidade a 100% e de temperatura a 60 °C, os cristais não apresentaram uma higroscopicidade superior a 0,4% (ver Tabela 1, abaixo).
Exemplo de Referência 10 (Preparação de cristais de aripiprazole anidro do tipo E)
Dissolveram-se 40 gramas de cristais de aripiprazole anidro do tipo I obtidos no Exemplo de Referência 2 em 1000 mL de acetonitrilo com aquecimento a 80 °C. Esta solução de acetonitrilo foi arrefecida até cerca de 70 °C, durante cerca de 10 minutos e foi mantida a esta temperatura durante cerca de 30 minutos para precipitar os cristais semente. Em seguida, a temperatura da referida solução foi aumentada lentamente até 75 °C e os cristais cresceram, mantendo esta temperatura durante 1 hora. Depois, a solução foi arrefecida até 10 °C, durante cerca de 4 horas e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais assim obtidos foram sujeitos a secagem com ar, durante a noite, obtendo-se 37,28 g (rendimento: 93,2%) de cristais de aripiprazole anidro do tipo E (pureza: 100%). O ponto de fusão destes cristais era 145 °C e os cristais tinham a forma de agulhas incolores.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo E exibiram uma curva endotérmica que era substancialmente idêntica à curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial 40 (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) mostrada na Figura 18. Especificamente, apresentaram um pico endotérmico a cerca de 146,5 °C.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo E obtidos anteriormente apresentaram um espectro de RMN de ΤΗ (DMSO-d6, TMS) que era substancialmente idêntico ao espectro de RMN de ΧΗ mostrado na Figura 19. Especificamente, apresentava picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1, 78 ppm (m, 2H) , 2,35-2,46 ppm (m, 4H) , 2, 48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2,7 8 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2h; i, 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H) r 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H ) , 6,49 ppm (dd, N IX! OD II •"0 <P II INJ ,4 Hz, 1H) , 7,0 4 ppm (d, J=8, 1 Hz, 1H) , 7,11-7,17 ppm (m, 1H) , 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H) .
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo E obtidos anteriormente apresentaram um espectro de difracção de raios X de pós que era substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pós mostrado na Figura 20. Especificamente, apresentavam picos caracteristicos a 2Θ = 8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° e 24,0°.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo E obtidos anteriormente apresentavam um espectro de IV que era substancialmente idêntico ao espectro de IV (KBr) mostrado na Figura 21. Especificamente, apresentavam bandas de absorção caracteristicas no infra-vermelho a 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 e 774 cm-1.
De acordo com os dados sobre a curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 41 5 °C/minuto) e o espectro de difracção de raios X de pós, a formação dos cristais de aripiprazole anidro do tipo E foi confirmada.
Quando os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos anteriormente foram colocados durante 24 horas num exsicador onde as condições foram colocadas a humidade a 100% e temperatura a 60 °C, os cristais não apresentaram uma higroscopicidade superior a 0,4% (ver Tabela 1, abaixo).
Exemplo de Referência 11 (Preparação de cristais de aripiprazole anidro do tipo F)
Suspenderam-se 140 gramas de cristais de aripiprazole anidro do tipo I obtidos no Exemplo de Referência 2 em 980 mL de acetona e continuaram em refluxo durante 7,5 horas, com agitação. Em seguida, a suspensão foi filtrada a quente e os cristais separados foram sujeitos a secagem com ar durante 16 horas, à temperatura ambiente e obtiveram-se 86,19 g (rendimento: 61,6%) de cristais de aripiprazole anidro do tipo F (pureza: 100%). Os cristais tinham a forma de prismas incolores.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo F exibiram uma curva endotérmica que era substancialmente idêntica à curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) mostrada na Figura 22. Especificamente, apresentaram picos endotérmicos a cerca de 137,5 °C e cerca de 149,8 °C.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo F obtidos anteriormente apresentaram um espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6, 42 TMS) que era substancialmente idêntico ao espectro de RMN de mostrado na Figura 23. Especificamente, apresentava picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1, 78 ppm (m, 2H) , 2,35-2,46 ppm (m, 4H) , 2, 48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H) , 6 ,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2 ,4 Hz, 1H) , 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H) , 7, 11-7, 17 ppm (m, 1H) , 7, 28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H) .
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo F obtidos anteriormente apresentaram um espectro de difracção de raios X de pós que era substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pós mostrado na Figura 24. Especificamente, apresentavam picos característicos a 2Θ = 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° e 26,9°.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo F obtidos anteriormente apresentavam um espectro de IV que era substancialmente idêntico ao espectro de IV (KBr) mostrado na Figura 16. Especificamente, apresentavam bandas de absorção caracteristicas no infra-vermelho a 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 e 790 cm-1.
De acordo com os dados acima mencionados sobre a curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) e o espectro de difracção de raios X de pós, a formação dos cristais de aripiprazole anidro do tipo F foi confirmada.
Quando os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos anteriormente foram colocados durante 24 horas num exsicador 43 onde as condições foram colocadas a humidade a 100% e temperatura a 60 °C, os cristais não apresentaram uma higroscopicidade superior a 0,4% (ver Tabela 1, abaixo).
Tabela 1
Amostra Teor em humidade inicial (%) Teor em humidade após 24 horas (%) Exemplo de Referência 1 0, 04 3,28 Exemplo de Referência 2 0, 04 1, 78 Exemplo 1 0, 03 0, 03
Exemplo de Referência 12 a) Careegaram-se cristais de aripiprazole anidro do tipo I (10 g) do Exemplo de Referência 2 num tabuleiro redondo de aço inoxidável (diâmetro: 80 mm) e aqueceram-se até cerca de 170 °C, de modo a fundir completamente. Quando este liquido fundido foi arrefecido, então solidificou claramente com uma cor castanho pálido, o sólido foi solto do tabuleiro redondo de aço inoxidável e obtiveram-se 9,8 g (rendimento: 98%) de aripiprazole anidro no estado vítreo. O produto no estado vítreo obtido era caracterizado por não apresentar qualquer pico significativo observado numa determinação de raios X de pós (cf. Figura 31).
De acordo com a análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto), como mostrado na Figura 30, foi observado um pico exotérmico dos cristais de aripiprazole anidro do tipo B a cerca 44 de 86,5 °C. Enquanto que foi observado um pico endotérmico dos cristais de aripiprazole anidro do tipo B a cerca de 140,1 °C. b) Quando aripiprazole anidro no estado vítreo obtido no Exemplo 16-a) foi carregado num vaso selado e deixado em repouso, à temperatura ambiente, durante 6 meses, então os cristais de aripiprazole anidro do tipo G possuindo cor branca foram obtidos pela mudança da cor de castanho pálido (25 g, rendimento: 100%). Ponto de fusão: 138 a 139 °C.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo G exibiram uma curva endotérmica que era substancialmente idêntica à curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/min.) mostrada na Figura 26, mais particularmente, apresentaram um pico endotérmico a cerca de 141,0 °C e um pico exotérmico a cerca de 122,7 °C.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo G obtidos como anteriormente apresentaram um espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6, TMS) que era substancialmente idêntico ao espectro de RMN de ΧΗ mostrado na Figura 27. Especificamente, apresentava picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1, 78 ppm (m, 2H) , 2,35 -2,46 ppm (m, 4H) , 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2,7 8 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2H! ) , 2, 97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, QD II >~0 3 Hz, 2H) , 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, ih; ) , 6,49 ppm (dd, 00 II •"0 4 Hz, J=2, 4 Hz, 1H) , 7,0 4 ppm (d, J=8, 1 Hz, 1H) , 7, 11 -7, 17 ppm (m, 1H) , 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H) . Os cristais de aripiprazole anidro do tipo G obtidos
anteriormente apresentaram um espectro de difracçao de raios X 45 de pós que era substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pós mostrado na Figura 28. Especificamente, apresentavam picos caracteristicos a 29 = 10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° e 25,8°.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo G obtidos anteriormente apresentavam um espectro de IV que era substancialmente idêntico ao espectro de IV (KBr) mostrado na Figura 29. Especificamente, apresentavam bandas de absorção caracteristicas no infra-vermelho a 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 e 787 cm'1.
Exemplo de Referência 13
a) Preparação de comprimidos de 30 mg contendo cristais de aripiprazole anidro do tipo B
Carregaram-se aripiprazole anidro (cristais do tipo B) (4500 g) , lactose (17100 g) , amido de milho (3000 g) e celulose cristalina (3000 g) num secador de granulação de leito fluidizado (NEW-MARUMERIZER Modelo: NQ-500, produzido por FUJI PAUDAL CO., LTD.) e misturaram-se estes ingredientes para granulação por fluidização durante cerca de 3 minutos com uma temperatura de entrada do ar de 70 °C e um fluxo de ar de 10 a 15 m3/minuto. Depois, os ingredientes para granulação foram, após fluidização continuada sobre a mesma condição, pulverizados com cerca de 12000 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose a 5% para obter grânulos húmidos. Os grânulos húmidos foram secos sobre ar admitido a uma temperatura de 85 °C, durante cerca de 30 minutos. Os grânulos assim secos continham 3,6% de 46 água (medido de acordo com o método do Exemplo de Referência 4). (Rendimento:96%). Os grânulos secos foram calibrados passando através de um moinho (FIOLE F-0: produzido por TOKUJU CORPORATION).
Foi adicionado cerca de 1% em peso, de estearato de magnésio aos grânulos calibrados e misturado, depois os grânulos foram fornecidos a uma máquina de comprimidos (prensa rotativa para comprimidos únicos VIRGO: produzida por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) e foram obtidos comprimidos possuindo 190 mg de peso, cada um. b) Os comprimidos (5 kg) obtidos no Exemplo 18-a) foram carregados num secador por ventilação (AQUA COATER AQC-48T, produzido por FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.), e secos com entrada de ar a 9 0 °C, fluxo de entrada de ar de 2 m3/min, durante 6 horas. Os grânulos secos obtidos continham 3,3% de água (medido pelo método de acordo com o exemplo de Referência 4). c) Os comprimidos secos (3 kg) obtidos no Exemplo 18-a) foram caegadosr num secador de vácuo (secador de granulação de vácuo, VG-50: produzido por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) e secos com uma temperatura do revestimento de 80 °C, sobre uma pressão reduzida de 5 torr do grau de vácuo, durante 4 horas. Os comprimidos secos obtidos continham 2,7% de água (medido pelo método de acordo com o exemplo de Referência 4).
Exemplo de Referência 14 a) Obtiveram-se comprimidos (contendo cristais de aripiprazole anidro do tipo I obtidos no Exemplo de Referência 47 2), por processos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 13-a), possuindo 190 mg de peso, cada um. b) Os comprimidos foram secos por processos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 13-b), excepto que a temperatura de entrada do ar era 100 °C e secos durante 1 hora. c) Os comprimidos foram secos por processos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 13-b), excepto que a temperatura de entrada do ar era 100 °C e secos durante 3 horas.
Exemplo 2
Obtiveram-se comprimidos por processos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 13-a), possuindo 190 mg de peso, cada um, contendo cristais de aripiprazole anidro do tipo C.
Exemplo de Referência 15 48 condição, pulverizados com cerca de 500 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose a 4% para obter grânulos húmidos. A temperatura de entrada do ar foi elevada para 85 °C e secou-se até que a temperatura do produto atingiu os 46 °C. Os grânulos secos obtidos foram calibrados através de uma peneira com 850 pm. Os grânulos secos continham 4,37% de água (medido pelo método de acordo com o exemplo de Referência 4). b) Os grânulos secos (200 g) obtidos no Exemplo de
Referência 15 foram carregados num secador de leito fluidizado (multiplex, MP-01: produzido por POWREX CORPORATION), e secos com uma temperatura de entrada do ar de 85 °C, fluxo de ar de 0,5 m3/minuto, durante 2 horas. Os grânulos secos obtidos continham 3,50% de água (medido pelo método de acordo com o exemplo de Referência 4). c) Os grânulos secos (lOOg) obtidos no Exemplo de Referência 15 foram colocados num secador de vácuo (secador de granulação a vácuo LCV-232: produzido por TABAI CO., LTD.), e secos com uma temperatura de tabuleiro de 80 °C, com um grau de vácuo de cerca de 760 mmHg, durante 2 horas. Os grânulos secos foram novamente secos, de um modo semelhante, durante 6 horas. Os grânulos secos obtidos continham 3,17% de água (sendo o produto seco durante 2 horas: medido pelo método de acordo com o exemplo de Referência 4). Os grânulos secos novamente continham 2,88% de água (sendo o produto seco durante 6 horas: medido pelo método de acordo com o exemplo de Referência 4). d) Adicionou-se cerca de 1% em peso, de estearato de magnésio aos grânulos calibrados obtidos no Exemplo 22-b) e misturou-se, depois, os grânulos misturados foram colocados num máquina de comprimidos (Máquina de comprimidos do tipo único 49 η° 2Β; produzida por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) e comprimiram-se com punção para obter comprimidos possuindo, cada um, 191 mg de peso. e) Adicionou-se cerca de 1% em peso, de estearato de magnésio aos grânulos calibrados obtidos no Exemplo 22-c) e misturou-se, depois, os grânulos misturados foram colocados num máquina de comprimidos (Máquina de comprimidos do tipo único n° 2B; produzida por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) e comprimiram-se com punção para obter comprimidos possuindo, cada um, 191 mg de peso.
Teste de dissolução
Cada dos comprimidos das preparações farmacêuticas orais, sólidas obtidos anteriormente foram mantidos ao ar livre, respectivamente, a 25 °C/60% HR, durante 6 meses, e a 40 °C/75% HR, durante 1 semana, depois, as suas taxas de dissolução foram medidas pelos seguintes métodos. As taxas de dissolução obtidas 60 minutos após a exposição são mostradas nas Tabelas 2 e 3. As taxas de dissolução obtidas após 60 minutos, utilizando os comprimidos mantidos abertos a 40 °C/75% HR, durante 2 semanas, são mostrados nas Tabelas 4 e 5. As taxas de dissolução após 60 minutos, utilizando comprimidos mantidos abertos a 40 °C/75% HR, durante 1 semana são mostrados na Tabela 6.
Equipamento para o teste de dissolução: USP
Modelo: NTR-6100 (produzido por TOYAMA SANGYO CO., LTD.)
Modelo DT-610 (produzido por JASCO CORPORATION) 50 a) Método do teste de dissolução para comprimidos de 15 mg
Foi testado um comprimido (contendo, cada, 15 mg de cristais de aripiprazole anidro ou hidratado) utilizando 900 mL de solução tampão de ácido acético (pH 5,0) (Nota: 1) como solução teste e girando uma pá a 100 rpm, de acordo com o método da USP (Farmacopeia dos Estados Unidos) (Nota: 2).
As soluções teste obtidas, respectivamente, a 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos e 60 minutos após o inicio do teste são nomeadas como T10, T20, T30, T45 e T60.
Por outro lado, pesou-se cuidadosamente cerca de 0,05 g de uma amostra padrão de aripiprazole, dissolveu-se em etanol (95%) de modo a perfazer 50 mL exactos de uma solução em etanol. Tomaram-se vinte (20) mL exactos desta solução em etanol e preparam-se exactamente 1000 mL da solução padrão adicionando 0,01 mol/litro da solução reagente de ácido clorídrico (Nota: 3) .
As soluções teste e a solução padrão foram submetidas a filtração utilizando um filtro possuindo microporos de 10 a 20 pm em diâmetro, respectivamente, depois cada um dos filtrados foi introduzido num espectrofotómetro instalado com uma célula de fluxo (largura da célula: 10 mm) e mediu-se a absorvância ao comprimento de onda de 249 nm e a absorvância a 325 nm e determinou-se as diferenças entre as absorvâncias denominadas At10, At20, At30, At45, At60 e As, respectivamente. 51
Após as medições, as soluções teste de TIO, T20, T30 e T45 foram colocadas novamente nos recipientes dos testes, respectivamente. Depois, foram conduzidos processos semelhantes com as outras 5 amostras das soluções teste.
Taxa de dissolução (%) relativa à quantidade indicada de aripiprazole =
Quantidade da amostra padrão de aripiprazole (mg) x At x As x 9/5 x 20/C em que, At: At10, At20, At30, At45 ou At60 As: solução padrão C: Quantidade indicada de aripiprazole (mg) (Nota: 1) Foi adicionada água a 1,97 g de ácido acético (100) e 9,15 g de acetato de sódio tri-hidratado para perfazer 1000 mL de solução (0,1 mol/L). (Nota: 2) Método da pá (Nota: 3) Foi adicionada água a 100 mL de ácido clorídrico 0,1 mol/L (Nota: 4) para perfazer 1000 mL de solução. (Nota: 4) Adicionou-se água a 0,9 mL de ácido clorídrico para perfazer 1000 mL de solução. b)Método do teste de dissolução para comprimidos de 30 mg
Foi testado um comprimido (contendo, cada, 30 mg de cristais de aripiprazole anidro ou aripiprazole hidratado) de cada das preparações farmacêuticas sólida oral utilizando 900 mL 52 de solução tampão de ácido acético (pH 4,5) (Nota: 5) como solução teste e pqrq conduzir o teste girando uma pá a 75 rpm, de acordo com o método da USP (Farmacopeia dos Estados Unidos) (Nota: 6).
As soluções teste obtidas, respectivamente, a 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos e 60 minutos após o inicio do teste são denomeadas como TIO, T20, T30, T45 e T60.
Por outro lado, pesou-se cuidadosamente cerca de 0,05 g da amostra padrão de aripiprazole e dissolveu-se em etanol (95%) de modo a perfazer 50 mL exactos de uma solução em etanol. Tomaram-se vinte (20) mL exactos desta solução em etanol e preparam-se exactamente 1000 mL da solução padrão adicionando 0,01 mol/litro da solução reagente de ácido clorídrico (Nota: 7).
As soluções teste e a solução padrão foram submetidas a filtração utilizando um filtro possuindo microporos de 10 a 20 pm em diâmetro, respectivamente, depois cada um dos filtrados foi introduzido num espectrofotómetro instalado com uma célula de fluxo (largura da célula: 10 mm) e mediu-se a absorvância ao comprimento de onda de 249 nm e a absorvância a 325 nm e determinou-se as diferenças entre estas absorvâncias foram denominadas AtlO, At20, At30, At45, At60 e As, respectivamente.
Após as medições, as soluções teste de T10, T20, T30 e T 45 foram colocadas novamente nos recipientes dos testes, respectivamente. Depois, foram conduzidos processos semelhantes com as outras 5 amostras das soluções teste. 53
Taxa de dissolução (%) relativa à quantidade indicada de aripiprazole =
Quantidade da amostra padrão de aripiprazole (mg) x At x As x 9/5 x 20/C em que, At: At10, At20, At30, At45 ou At60 As: solução padrão C: Quantidade indicada de aripiprazole (mg) (Nota: 5) Foi adicionada água a 1,91 g de ácido acético (100) e 2,99 g de acetato de sódio tri-hidratado para perfazer 1000 mL de solução (0,05 mol/L). (Nota: 6) Método da pá (Nota: 7) Foi adicionada água a 100 mL de ácido clorídrico 0,1 mol/L (Nota: 8) para perfazer 1000 mL de solução. (Nota: 8) Adicionou-se água a 0,9 mL de ácido clorídrico para perfazer 1000 mL de solução.
Tabela 2
Amostras Aberto a Humidade 25 °C/60% Relativa Aberto a 40 °C/75% HR utilizadas Inicial Após 6 meses Inicial Após 1 semana Comprimido (15 mg) do Exemplo de Referência 4 83, 4% 44,3% 83,4% 44, 1% Comprimido (15 mg) do Exemplo de Referência 5 90, 1% 61,9% 90, 1% 65, 2% 54
Tabela 4
Amostras utilizadas Inicial Após 2 semanas Amostras utilizando Comprimido (30 mg) do Exemplo de Referência 14-a) 89, 8% 6 6,9% Comprimido (30 mg) do Exemplo de Referência 14-b) - 79, 8% Comprimido (30 mg) do Exemplo de Referência 14-c) - 85, 9%
Tabela 5
Amostras utilizadas Inicial Após 2 semanas Comprimido (30 mg) do Exemplo 2 93, 7% 93,1%
Tabela 6
Amostras utilizadas Inicial Após 2 semanas Comprimido (30 mg) do Exemplo de Referência 15-d) 96,5% 84,5% Comprimido (30 mg) do Exemplo de Referência 15-e) (seco durante 2 horas) 92,5% 74, 4% Comprimido (30 mg) do Exemplo de Referência 15-e) (seco durante 6 horas) 96,2% 83,4% (Nota:Os testes de dissolução na Tabela 5 foram conduzidos de modo semelhante aos processos no supra-mencionado "b) Método do teste de dissolução para comprimido de 55 30 mg" excepto que foram utilizados 900 mL de uma solução tampão de ácido acético (pH 4,0) como solução teste e girando uma pá a 50 ppm.)
Como pode ser visto claramente dos dados apresentados na
Tabela 2, em comparação com os comprimidos de 15 mg contendo cristais convencionais de aripiprazole anidro (Exemplo de Referência 4), os comprimidos de 15 mg contendo cristais de aripiprazole anidro (Exemplo de Referência 5) apresentou uma taxa de dissolução para manter a concentração máxima de fármaco (Cmax) , a pH 5,0, após 60 minutos, mesmo que esse comprimido
seja mantido a 25 °C e 60% HR durante 6 meses e a 25 °C e 75% HR durante 1 semana abertos.
Como pode ser visto claramente dos dados apresentados na
Tabela 4, quando os comprimidos de 30 mg (Exemplos de Referência 14-a), 14-b) e 14-c)) contendo cristais convencionais de aripiprazole anidro foram secos novamente e mantidos a 40 °C/75% HR abertos, durante 2 semanas, então as taxas de dissolução dos comprimidos obtidas 60 minutos após o teste, a pH 4,5, eram as taxas de dissolução para manter a concentração máxima (Cmax) de fármaco.
Como pode ser visto claramente dos dados apresentados na
Tabela 5, quando os comprimidos de 30 mg (Exemplo 2) contendo cristais de aripiprazole anidro do tipo C foram mantidos a 40 °C/75% HR abertos, então as taxas de dissolução dos comprimidos obtidas 60 minutos após o teste, a pH 4,0, não diminuíram substancialmente.
Como pode ser visto claramente dos dados apresentados na
Tabela 6, quando os comprimidos de 30 mg (Exemplos de Referência 56 15—d.) e 15-e) ) preparados com os grânulos de aripiprazole hidratado convencional secos duas vezes, e mantidos a 40 °C/75% HR, durante uma semana, então as taxas de dissolução dos comprimidos obtidas 60 minutos após o teste, a pH 4,5, eram as taxas de dissolução para manter a concentração máxima (Cmax) de fármaco.
Preparação da Amostra
Cristais de aripiprazole anidro do tipo C 5 mg Amido 131 mg Estearato de magnésio 4 mg Lactose 60 mg Total 200 mg De acordo com o método normal, foram preparados comprimidos, contendo os ingredientes supra-mencionados por 1 comprimido.
Exemplos de formulações (Referências)
Os seguintes exemplos utilizaram o fármaco aripiprazole, moendo-o, em primeiro lugar ou pulverizando o aripiprazole hidratado convencional e, depois, aquecendo-o para formar a forma anidra (cristais anidros B). 57
Exemplo de Formulação 1
Foram preparados comprimidos "flash-melt" como se segue:
Intra-granulaçao:
Ingrediente Percentagem p/p Mg por comprimido Xilitol (300) Xylisorb 26 52 Avicel® PH 102 12 24 Silicato de cálcio 43,35 86, 7 Crospovidona 3 6 Sílica amorfa 2 4 Aspartame 2 4 Aroma a cereja selvagem 0, 15 0,3 Acido tartárico 2 4 Acessulfame K 2 4 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 92, 75 185, 5
Os ingredientes, excepto o estearato de magnésio foram combinados numa misturadora-V comercial em proporções geométricas, durante 5 minutos, até que todos foram adicionados. 0 estearato de magnésio foi, depois, adicionado e a mistura ministrada por mais três minutos. A formulação misturada foi compactada a uma pressão de 30-35 kgF/cm2 num compactador comercial equipado com um orifício de modo a que compactos produzidos sejam em forma de fitas. As fitas foram passadas através de um filtro 30 mesh (600 mícrones) para formar grânulos estáveis de cerca de 150 a 400 mícrones. 58
Ingredientes extra-granulação
Ingrediente Percentagem p/p Mg por comprimido Intragranuiação 92, 75 185, 5 Avicel® PH 200 3 6 Crospovidona 4 8 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 100 200 O resultado da intra-granulação foi colocado numa misturadora e adicionaram-se-lhe Avicel® PH 200 e crospovidona e misturou-se durante cinco minutos. Depois, foi adicionado o estearato de magnésio e a mistura foi misturada por mais três minutos para formar a mistura final. Os comprimidos que resultaram da sua compressão possuíam uma força de ruptura de 2,3 kP (3,5 SCU) e desintegravam-se em 10 segundos, em 5 mL de água. A formulação da mistura final demonstrou um fluxo excelente e não apresentava outros problemas, tais como lascagem, "capping" e adesão. Foi descoberto que a utilização de Avicel® PH 102 para a intra-granulação e a Avicel® 200 como ingrediente para a extra-granulação aumenta a qualidade dos comprimidos resultantes.
Exemplo de Formulação 2
Foram preparados comprimidos "flash-melt" contendo uma combinação de dois graus de silicato de cálcio como se segue: 59
Intra-granulaçao:
Ingrediente Percentagem p/p Mg por comprimido Xilitol (300) Xylisorb 26 52 Avicel® PH 102 12 24 Silicato de cálcio (cristalino, alfa triclínico) 33,35 66, 7 Hubersorb 600 NF (silicato de cálcio amorfo) 10 20 Crospovidona 3 6 Sílica amorfa 2 4 Aspartame 2 4 Aroma a cereja selvagem 0, 15 0,3 Ácido tartárico 2 4 Acessulfame K 2 4 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 92, 75 185, 5
Os ingredientes, excepto o estearato de magnésio foram misturados numa misturadora-V comercial em proporções geométricas, durante 5 minutos, até que todos foram adicionados. 0 estearato de magnésio foi adicionado e a mistura foi misturada por mais três minutos. A formulação misturada foi compactada e filtrada de modo a formar grânulos estáveis, de acordo com o processo do Exemplo da Formulação 1. 60
Ingredientes extra-granulaçao
Ingrediente Percentagem p/p Mg por comprimido Intragranuiação 92, 75 185, 5 Avicel® PH 200 3 6 Crospovidona 4 8 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 100 200 0 resultado da intra-granulação foi colocado numa misturadora e adicionaram-se-lhe Avicel® PH 200 e crospovidona e misturou-se durante cinco minutos. Depois, foi adicionado o estearato de magnésio e a mistura foi misturada por mais três minutos para formar a mistura final. Os comprimidos gue resultaram da sua compressão possuíam uma força de ruptura de 2,0 kP (3,1 SCU) e desintegravam-se em 10 segundos, em 5 mL de água.
Exemplo de Formulação 3
Foram aripiprazole, preparados um fármaco comprimidos "flash-melt" anti-esguizofrénico, como se contendo segue: 61
Intra-granulação:
Ingrediente Percentagem p/p Mg por comprimido Aripiprazole 15 30 Xilitol (300) Xylisorb 25 50 Avicel® PH 102 6 12 Silicato de cálcio 37 74 Crospovidona 3 6 Sílica amorfa 2 4 Aspartame 2 4 Aroma a cereja selvagem 0,15 0,3 Ácido tartárico 2 4 Acessulfame K 2 4 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 94, 4 188, 8
Os ingredientes, excepto o estearato de magnésio foram combinados numa misturadora-V comercial em proporções geométricas, durante 5 minutos, até que todos foram adicionados. 0 estearato de magnésio foi adicionado e a mistura foi misturda por mais três minutos. A formulação misturada foi compactada e filtrada de modo a formar grânulos estáveis, de acordo com o processo de Exemplo da Formulação 1. 62
Ingredientes extra-granulaçao
Ingrediente Percentagem p/p Mg por comprimido Intragranuiação 94, 4 188, 8 Avicel® PH 200 1,1 2,2 Crospovidona 4 8 Estearato de magnésio 0,5 1 Peso total 100 200 0 resultado da intra-granulação foi colocado numa misturadora e adicionaram-se-lhe Avicel® PH 200 e crospovidona e misturou-se durante cinco minutos. Depois, foi adicionado o estearato de magnésio e a mistura foi misturada por mais três minutos para formar a mistura final. Os comprimidos gue resultaram da sua compressão possuíam uma força de ruptura de 2,0 kP (3,1 SCU) e desintegravam-se em 10 segundos, em 5 mL de água.
Exemplo de Formulação 4
Foram preparados comprimidos "flash-melt" contendo aripiprazole, como se segue: 63
Intra-granulação:
Ingrediente Percentagem p/p Mg por comprimido Aripiprazole LO O 1 Xilitol (300) Xylisorb 27 54 Avicel® PH 102 12 24 Silicato de cálcio 42 84 Crospovidona 3 6 Sílica amorfa 2 4 Aspartame 2 4 Aroma a cereja selvagem 0,15 0,3 Ácido tartárico 2 4 Acessulfame K 2 4 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 92, 9 185, 8
Os ingredientes, excepto o estearato de magnésio foram combinados numa misturadora-V comercial em proporções geométricas, durante 5 minutos, até que todos foram adicionados. 0 estearato de magnésio foi adicionado e a mistura foi misturada por mais três minutos. A formulação misturada foi compactada e filtrada de modo a formar grânulos estáveis, de acordo com o processo de Exemplo da Formulação 1.
Ingredientes extra-granulação
Ingrediente Percentagem p/p Mg por comprimido Intragranuiação 92,9 185, 8 Avicel® PH 200 2,6 5,2 Crospovidona 4 8 Estearato de magnésio 0,5 1 Peso total 100 200 0 resultado da intra-granulação foi colocado numa misturadora e adicionaram-se-lhe o Avicel® PH 200 e crospovidona e misturou-se durante cinco minutos. Depois, foi adicionado o estearato de magnésio e a mistura foi misturada por mais três minutos para formar a mistura final. Os comprimidos que resultaram da sua compressão possuiam uma força de ruptura de 2,3 kP (3,5 SCU) e desintegravam-se em 10 segundos, em 5 mL de água.
Lisboa, 15 de Abril de 2010 65

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C possuindo um espectro de difracção de raios X de pós que apresenta picos caracteristicos a 2Θ = 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° e 26,4o.
  2. 2. Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C, de acordo com a reivindicação 1, apresentando bandas de absorção no infravermelho a 2939, 2804, 1680, 1375 e 780 cm 1 no espectro de IV (KBr).
  3. 3. Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C, de acordo com a reivindicação 1, exibindo um pico endotérmico perto de cerca de 150,2 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento 5 °C/min).
  4. 4. Cristais de aripiprazole Anidro do tipo C, de acordo com a reivindicação 1, possuindo um espectro de RMN de 13C sólido que apresenta picos caracteristicos a 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm e 175,2 ppm.
  5. 5. Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C, de acordo com a reivindicação 1, possuindo todas as caracteristicas físico-químicas definidas nas reivindicações 1 a 4. 1
  6. 6. Processo para a preparação de Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C, sde acordo com a reivindicação 1, caracterizado por aquecer cristais de aripiprazole anidro a uma temperatura superior a 140 °C e inferior a 150 °C.
  7. 7. Composição farmacêutica compreendendo os Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C, de acordo com a reivindicação 1, em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7 compreendendo os Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C definidos na reivindicação 5, em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 9. Processo para a preparação de grânulos caracterizado pela granulação húmida de Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C, definidos na reivindicação 1, secagem dos grânulos obtidos de 70 a 100 °C e calibrando-os, depois, secagem dos grânulos calibrados de 70 a 100 °C, novamente.
  10. 10. Processo para a produção de uma preparação farmacêutica oral, sólida caracterizado por secar uma preparação farmacêutica oral sólida compreendendo os cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C definidos na reivindicação 1 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis de 70 a 100 °C.
  11. 11. Preparação farmacêutica sólida, oral compreendendo os Cristais de Aripiprazole Anidro do tipo C definidos na reivindicação 1 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, em que a referida preparação farmacêutica oral, 2 sólida possui, pelo seleccionada do grupo após 30 minutos, 70% 55% ou mais, a pH 5,0, menos, uma taxa de consistindo em 60% ou mais, ou mais, a pH 4,5, após 60 após 60 minutos. menos, dissolução a pH 4,5, minutos e Lisboa, 15 de Abril de 2010 3
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