TWI665194B - 阿立哌唑的新晶型 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種阿立哌唑的新晶型N，其醫物組合物以及該晶型N在製備治療中樞神經系統疾病（特別是精神分裂症）之藥物之用途。

Description

阿立哌唑的新晶型

本發明係關於一種阿立哌唑的新晶型N，其醫物組合物以及該晶型N在製備治療中樞神經系統疾病（特別是精神分裂症）之藥物之用途。

阿立哌唑，化學名為：7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-呱嗪基]-丁氧基}-3，4-二氫喹諾酮，是一種用於治療精神分裂症的非典型精神病藥物。該藥物以商品名Abilify在中美歐等多個國家上市。

阿立哌唑是一種多晶型的物質，通過結晶溶劑、結晶方式、乾燥方式等的改變，其晶型呈多樣化。WO03/026659揭示第四屆日本-韓國分離技術研討會論文集（1996年10月6日-8日）中描述的Ⅰ晶型及Ⅱ晶型，Ⅰ晶型可以通過從乙醇溶液中結晶或通過於80°C加熱阿立哌唑水合物製備，但由此方法得到的阿立哌唑結晶具有明顯的吸濕性；Ⅱ晶型可以通過於130°C -140°C下加熱Ⅰ晶型15小時製備，但該製程不易以良好的可重複性的工業規模製備高純度的Ⅱ晶型。該專利文獻同時揭示了水合物A、B、C、D、E、F及G的7種晶型，由說明書可知，想獲得所揭示的這幾種晶型，須先製得Ⅰ晶型，再將Ⅰ晶型的阿立哌唑置於較高溫度下，經長時間加熱或分散於有機溶劑中經長時間加熱處理後得到，雖然製備的阿立哌唑晶型吸濕性較低，但製程繁瑣，消耗大量的成本，不利於產品大規模工業化生產。CN1760183公開了α及β兩種晶型，其中，α晶型為阿立哌唑的1/2乙醇溶劑化物，對於乾燥及加工製劑過程有一定限制，不適於製劑成藥；而β晶型需要先製備α晶型後通過特定的條件製得，過程同樣不適於大規模工業化生產。可見阿立哌唑的晶型受製備條件的影響很大，條件的改變會得到不同特徵的晶型。不同晶型具有不同的溶解速率，對於製劑而言，溶解速率較快的晶型適合製備快速釋放之品類，溶解速率較慢的晶型適合製備緩釋之品類。

本領域熟知，與無水形式相比，水合物通常具有較低的水溶性，這可有利於開發控制釋放或緩釋藥物製劑。目前已知的阿立哌唑水合物有兩種，均在WO03/026659中被報導，即常規水合物，以及水合物A。

在精神分裂症的治療中，阿立哌唑快速釋放製劑可迅速發揮療效、緩解症狀，它的長效緩釋製劑可顯著減少用藥次數、增加患者依從性。為了適應釋放需求、便於患者使用，本發明提供一種新的阿立哌唑晶型N，該晶型N不僅製程穩定，且相較於已知的兩種阿立哌唑水合物具有更緩慢的溶解速度，更適合在阿立哌唑緩釋製劑中使用。

本發明的目的在於提供一種阿立哌唑的新晶型，稱為晶型N。

本發明的另一目的在於提供所述阿立哌唑晶型N的醫藥組合物。

本發明所提供的阿立哌唑晶型N的特徵在於：在加熱速度為5°C/分的條件下，其差示熱量掃描在接近125°C及接近134°C處有吸熱峰。

在一具體實施例中，阿立哌唑的晶型N具有實質上與圖1所示的粉末X射線繞射圖譜峰位置相同的粉末X射線繞射光譜。

在另一具體實施例中，阿立哌唑的晶型N具有實質上與圖1所示的粉末X射線繞射圖譜相同的粉末X射線繞射光譜。

在一具體實施例中，在加熱速度為5°C/分的條件下，該晶型N具有實質上與圖2所示的差熱分析吸熱曲線相同的吸熱曲線。

在一具體實施例中，在加熱速度為5°C/分的條件下，該晶型的差示熱量掃描在124°C-126°C及133°C-135°C處有吸熱峰。

在部分具體實施例中，在加熱速度為5°C/分的條件下，該晶型的差示熱量掃描在接近71°C處無吸熱峰或在接近75°C處無吸熱峰。在一具體實施例中，在加熱速度為5°C/分的條件下，該晶型的差示熱量掃描在70°C-72°C處無吸熱峰或在74°C-76°C處無吸熱峰。

在一具體實施例中，該晶型還具有如下性質：使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末繞射光譜在12.6±0.1，15.1±0.1，17.4±0.1，18.2±0.1，18.7±0.1，22.5±0.1，23.2±0.1，24.8±0.1，27.5±0.1處有峰。

在一具體實施例中，阿立哌唑的晶型N為阿立哌唑水合物。

本發明提供包含治療有效量的本發明所述的阿立哌唑晶型N與醫藥用載體混合形成的醫藥組合物。醫藥組合物可以使用胃腸給藥或非胃腸給藥，可以片劑、膠囊、溶液、懸浮液等形式向患者給藥。

本文中所述的「峰位置相同的粉末X射線繞射光譜」，其中的「峰位置相同」是指粉末X射線繞射光譜中以度2θ表示的峰的位置實質上相同。需說明者，X-射線粉末繞射光譜中的2θ角由於各種因素會有時會出現若干測定誤差，該實測值會出現通常為±0.3，較佳為±0.2，更佳為±0.1的程度變動。因此，本文中，基於對特定樣品的實測值的2θ角應理解為包含這些可容許的誤差的含義。

本文中的「相同的粉末X射線繞射光譜」是指以度2θ表示的峰的位置實質上相同，峰位置的相對強度實質上相同。其中相對強度是指，粉末X-射線繞射光譜的所有繞射峰中強度最高的峰的強度為100%時，其他峰的強度與最強峰的強度進行比較的比值。

本文中的「實質上與圖1所示的粉末X射線繞射圖譜相同」是指粉末X-射線繞射光譜中至少50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少99%的峰出現在所給出的粉末X射線繞射圖譜中。

需說明者，差示熱量掃描分析中的吸收峰是本發明晶型N具有的固有物性，但在實際的測定中，除了測定誤差外，有時會由於混入可容許的量的雜質等原因導致熔點發生變動，這種可能性也是不能否定的。因此，本領域技術人員能夠充分理解本發明中的吸熱峰溫度的實測值可以以何種程度發生變動，舉例來說，可以設想的誤差是，某些情況下為約±5°C，較佳為約±3°C，更佳為約±2°C左右，最佳為約±1°C。

本文中所使用的分析方法：

X射線粉末繞射

使用Bruker D8進階繞射儀，室溫下使用Cu Ka填充管（40 kV ,40 mA）作為具有廣角測角儀的X射線源、0.6 mm發散狹縫、2.5°初級索拉狹縫、2.5°次級索拉狹縫、8 mm防散射狹縫、0.1 mm探測器狹縫和LynxEye探測器。在2θ連續掃描模式下，以2.4°/分的掃描速度、在3°-40°的範圍內以0.02°的掃描步長完成資料獲取。

差示掃描量熱法

使用NETZSCH 200F3完成差熱分析。將3~5mg樣品放置於鋁盤壓合，空白鋁坩堝作對照，以5°C/分的加熱速率從室溫掃描到180°C，氣氛為高純氮，流量40 mL/min。

下面將結合實例對本發明作進一步說明，可以使本領域中具有通常知識者更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。

實例1：晶型N製備方法

2kg阿立哌唑無水物加入至60L 丙酮-水（4:1（V/V））系統中，升溫至70°C，系統完全澄清，停止攪拌，自然冷卻至室溫析出結晶，過濾得白色針狀晶體，40°C鼓風乾燥至物料水分含量至3.9%-4.4%之間，稱重1.9 kg，產率91%。

實例2： 晶型N的固態特徵

利用X-射線粉末繞射及差示掃描量熱法對新晶型進行了固態特徵化，其固態特徵參數及圖譜如本文中所述。

比較例1 ：阿立哌唑水合物A的製備方法及固態特徵

阿立哌唑水合物A參照WO03/026659實例1的方法製備。WO03/026659中利用X-射線粉末繞射及差示掃描量熱法對水合物A進行了固態特徵化，其固態特徵參數及圖譜如WO03/026659中所述，具體見圖3、圖4。

比較例2：阿立哌唑常規水合物的製備方法及固態特徵

阿立哌唑常規水合物參照WO03/026659參考例3的方法製備。WO03/026659中利用X-射線粉末繞射及差示掃描量熱法對常規水合物B進行了固態特徵化，其固態特徵參數及圖譜如WO03/026659中所述（第63-64頁），具體見圖5、圖6。

結論：

實例1與比較例1得到的晶型（參見圖3、圖4）相比，X-射線粉末繞射光譜的特徵峰峰位置不同，且峰強度不同。差熱分析中，具有大約125°C的吸熱峰，未表現出大約71°C的弱峰。

實例1與比較例2得到的晶型（參見圖5、圖6）相比，X-射線粉末繞射光譜的特徵峰峰位置不同，且峰強度不同。差熱分析中，未表現出在大約60°C及120°C之間的逐步脫水吸熱峰以及大約75°C的弱峰。

因此，本發明提供的晶型N與現有文獻揭示或保護的已知阿立哌唑水合物晶型不同。

實例3：阿立哌唑晶型N、水合物A及常規水合物的溶解速率對比試驗

樣品製備：分別將阿立哌唑晶型N、水合物A及常規水合物粉末過100目篩，取篩下物料適量（相當於50mg阿立哌唑），測定樣品的溶解速率。

溶解條件：0.25%十二烷基硫酸鈉水溶液（900mL），漿法，50rpm，37°C±0.5°C。

樣品檢測：分別於15、30、60、90、120、240、360分鐘取樣3ml，立即用0.45μm微孔濾膜濾過，捨棄初濾液2mL，測定續濾液中藥物濃度。

結論：

圖7所示為本發明晶型N、水合物A、常規水合物的溶解速率對比數據，由圖7可知，本發明晶型N與兩種已知水合物相比，溶解速率差異顯著，本發明晶型N具有更緩慢的釋放速度。

實例4： 包含本發明阿立哌唑晶型N的醫藥組合物

配方：

製備方法： 1） 將羧甲基纖維素鈉、甘露醇、聚氧乙烯20山梨醇單油酸酯、一水磷酸二氫鈉溶解於適量注射用水中； 2） 向步驟1所得物料中加入阿立哌唑晶型N，分散均勻； 3） 將步驟2物料加入注射用水調節至目標濃度，分裝。

以上所述僅是本發明的較佳實施方式，應理解，對於本領域中的通常知識者而言，在不脫離本發明原理的前提下，可以進行若干改進及潤飾，該等改進及潤飾亦在本發明範圍內。

無。

圖1 顯示阿立哌唑晶型N的粉末X-射線粉末繞射光譜。

圖2 顯示阿立哌唑晶型N的差熱分析圖譜。

圖3顯示WO03/026659揭示的水合物A的粉末X-射線粉末繞射光譜。

圖4 顯示WO03/026659揭示的水合物A的差熱分析圖譜。

圖5 顯示WO03/026659揭示的常規水合物的粉末X-射線粉末繞射光譜。

圖6 顯示WO03/026659揭示的常規水合物的差熱分析圖譜。

圖7 顯示阿立哌唑不同晶型溶解速率對比。

無。

Claims (7)

1. 一種阿立哌唑的晶型N，其特徵在於，該晶型具有如下性質：其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末繞射光譜在12.6±0.1，15.1±0.1，17.4±0.1，18.2±0.1，18.7±0.1，22.5±0.1，23.2±0.1，24.8±0.1，27.5±0.1處有峰，且在加熱速度為5℃/分的條件下，其差示熱量掃描在接近125℃及接近134℃處有吸熱峰，該阿立哌唑的晶型N為阿立哌唑的水合物。
2. 如請求項1所述的阿立哌唑的晶型N，其特徵在於，在加熱速度為5℃/分的條件下，該晶型具有實質上與圖2所示的差熱分析吸熱曲線相同的吸熱曲線。
3. 如請求項1所述的阿立哌唑的晶型N，其特徵在於，該晶型在加熱速度為5℃/分的條件下，其差示熱量掃描在124℃-126℃及133℃-135℃處有吸熱峰。
4. 如請求項1所述的阿立哌唑的晶型N，其特徵在於，該晶型在加熱速度為5℃/分的條件下，其差示熱量掃描在接近71℃處無吸熱峰或在接近75℃處無吸熱峰。
5. 如請求項4所述的阿立哌唑的晶型N，其特徵在於，該晶型在加熱速度為5℃/分的條件下，其差示熱量掃描在70℃-72℃處無吸熱峰或在74℃-76℃處無吸熱峰。
6. 一種醫藥組合物，其含有請求項1-5中任一項所述的阿立哌唑的晶型N以及一醫藥用載體。
7. 一種如請求項1-5中任一項所述的阿立哌唑的晶型N在製備治療中樞神經系統疾病之藥物之用途。