CN103172563B - 小粒径的晶型i阿立哌唑的工业化制备 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了小粒径阿立哌唑晶型I的工业化制备方法,通过本发明方法能够得到高纯度I型阿立哌唑且最大限度地降低成本,所得高纯度I型阿立哌唑在后续操作中高度稳定。
Description
技术领域
本发明涉及小粒径阿立哌唑晶型I的工业化制备方法。
背景技术
众所周知,阿立哌唑是由日本大冢公司发明,后与美国百时美施贵宝公司联合开发的一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病的喹啉酮类衍生物。专利CN89108934.9最早公开了阿立哌唑的结构和用于治疗精神分裂症的用途。
阿立哌唑化学名为:7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(CAS:129722-12-9)
阿立哌唑结构如下:
阿立哌唑是一种难溶性药物,其存在状态有多种形式,通过不同的溶剂、结晶方式、微粉程序、干燥方式,可以得到不同的晶型状态。在第四届日本-韩国分离技术研讨会讨论集(1996年10月6~8日)指出,阿立哌唑存在晶型I和晶型II;专利CN02801754.4报道了晶型A、B、C、D、E、F、G7种晶型;同时,有多种其他晶型及其络合物的报道。总之,阿立哌唑能形成多种晶型存在,如何通过简单工艺规模化制备小粒径、高纯度的晶型成为一个难题。
在第四届日本-韩国分离技术研讨会讨论集(1996年10月6~8日)指出,阿立哌唑存在晶型I和晶型II,并指出:I型阿立哌唑可以通过乙醇重结晶得到,熔点:139.5℃。专利CN1676517指出:通过乙醇重结晶可以制备出半乙醇溶剂络合物;专利CN1772738指出通过乙醇重结晶,不同的制备方法可以得到熔点138.5~140.5℃的晶型,和熔点147.4~148.2℃的晶型。
专利CN102070763公开了通过乙醇重结晶方法制备I型阿立哌唑:将阿立哌唑与乙醇的投料比为1∶3~1∶50g/ml进行投料,加热使阿立哌唑溶解,缓慢降温至室温,析出结晶;将结晶在40~70℃干燥4~10小时;进行微粉至90%的粒子粒径不超过40μm;再通过90~120℃进行干燥4~10小时制备。该方法是建立在实验室数据的基础之上,为工业化提供了一种可能,但是并没有通过工业化进行验证。我们研究发现阿立哌唑用乙醇重结晶在阿立哌唑与乙醇的投料比为1∶3~1∶8g/ml时,需要长时间加热回流,甚至无法达到全部溶解;工艺操作过程需要两次长时间的加热处理;这给工业化增加大量的能耗和额外的费用投入。从该专利提供的I型阿立哌唑热分析图谱可以看出,该工艺条件下制备的晶型不是高纯度的I型,其在149~150℃的吸收峰表明产品中存在II型阿立哌唑;同时,在144℃附近的吸收峰表明其中还有其他晶型的存在。
众所周知,晶型及晶型的纯度会影响到药品的稳定性、有效性,进而对药品的安全性会产生非常大的影响。晶型的纯度成为药品研究和生产关注的重点,也是药品审评所关注的重点。
阿立哌唑是一个广泛存在多晶型的药物。据不完全统计,目前报道的晶型不下三十种。而且阿立哌唑的晶型受重结晶溶剂、溶剂比例、降温速率、搅拌方式、温度、压力等影响已有很多报道。因此,稳定地得到高纯度单一晶型的阿立哌唑是一个难题。
已知I型阿立哌唑具有良好的药用性。如何制备出高纯度、低粒度的I型阿立哌唑,而不含其它晶型的阿立哌唑,进而真正能够进行工业化生产,成为一个难题。
发明内容
结合专利CN102070763、CN1772738和CN1676517的报道,我们对I型阿立哌唑进行了大量的研究。研究发现:阿立哌唑在乙醇中进行结晶能形成半乙醇溶剂化合物、熔点为138.5~140.0℃的I型阿立哌唑和熔点为148.5~150.0℃的II型阿立哌唑。
在实验室中,我们通过将乙醇与阿立哌唑按照质量比8∶1~12∶1进行重结晶;将结晶通过95~100℃进行干燥,得到I型阿立哌唑。
I型阿立哌唑具有以下特征:
热重分析(升温速率10℃/分钟)产品不含结晶溶剂;
差热分析(升温速率10℃/分钟)曲线特征:在139~141℃有一个特征吸收峰;
粉末衍射图谱特征峰:10.9±0.2、16.5±0.2、19.3±0.2、20.3±0.2、22.0±0.2度的2θ角峰。
结合实验室研究,我们对工艺进行了产业化研究。在进行工业化生产过程中,我们意外地发现:当我们利用实验室工艺进行I型阿立哌唑制备,在对产品进行检测时发现,其差热分析(DSC)图谱中在约150℃增加了一个峰;熔点检测产品在140℃部分熔化,不熔的在温度升到148.5℃开始熔解,直至150℃熔解完全。实验结果表明:产业化产品的晶型是以I晶、II晶混晶的形式存在。在此发现基础上,通过研究又发现,含有少量的II型的I型阿立哌唑很不稳定,受温度、压力等条件影响很大,换句话说,少量II型阿立哌唑的存在能够促使I型向II型转变,从而导致在随后的制剂、运输和贮存等过程中I型阿立哌唑纯度下降,所以,II型阿立哌唑的含量越低,I型阿立哌唑就越稳定。
我们通过对重结晶乙醇的用量及产品的处理方法进行了系统的研究,同时对乙醇重结晶产品的干燥进行了研究。发现,干燥温度、干燥时间和压力对产品晶型也存在一定的影响,研究发现通过真空干燥可以在较低的温度和很短的时间内脱去乙醇络合物中的乙醇,进一步确保了晶型的纯度,同时缩短生产周期。
本发明提供了一种工业化制备小颗粒高纯度I晶阿立哌唑的制备方法。
所述方法包括:通过常规方法将任意形式存在的阿立哌唑通过一定比例的乙醇重结晶,通过常规方法干燥除去游离态的乙醇,但是不能脱掉与阿立哌唑结合的乙醇,然后将产品进行微粉化处理,接着在85~120℃进行0.5~30小时的干燥,得到I型阿立哌唑。该方法工艺操作简单,重现性好,无需长时间高温操作;任意形式的阿立哌唑都可以用该方法制备出高纯度的晶型I的阿立哌唑。
发明中所述的常规重结晶方法是指目前所用的已知固体化合物重结晶纯化方法,即,使固体与溶剂混合,根据温度对产品在溶剂中的溶解性影响,通过改变温度(通常为升高温度)达到将产品溶解,然后再通过改变温度(通常为降低温度),促使产品从溶剂中析出,过滤并洗涤,从而进行重结晶。例如本发明中,将一定量阿立哌唑加入到反应瓶中,再加入一定比例的乙醇,在搅拌或不搅拌条件下,通过加热使阿立哌唑全部溶解,然后通过降温促使阿立哌唑析出,过滤并洗涤的过程。
发明中所述的常规方法干燥除去游离态的乙醇是指,通过常温晾干或加热促使游离溶剂除去,过程中可以是常压或减压。
在本发明的另一个实施方案中,所述在85~120℃进行的干燥为减压干燥(真空:-0.1~-0.09Mpa)或常压干燥。
上述任意形式存在的阿立哌唑为已知晶型的阿立哌唑,本发明包括溶剂化阿立哌唑,例如,阿立哌唑水合物、阿立哌唑乙醇络合物、阿立哌唑甲醇络合物等;非溶剂化阿立哌唑,例如无定形阿立哌唑,I型阿立哌唑,II型阿立哌唑等;也可以是各种晶型的阿立哌唑混合物。
如果没有特别声明或者没有与上下文不符合,在实施例中使用的阿立哌唑均为无水阿立哌唑。
重结晶所用的乙醇为含水质量比例不大于5%至无水乙醇,优选无水乙醇。
重结晶所用乙醇的比例,按照乙醇与阿立哌唑的质量比为14.5∶1~22∶1,优选比例为15.5∶1~20∶1。在本发明的乙醇与阿立哌唑的质量比范围内,能够得到高纯度I型阿立哌唑且最大限度地降低成本,所得高纯度I型阿立哌唑在后续操作中高度稳定。当该比例小于14.5∶1时,所得I型阿立哌唑不稳定,在随后的制剂、运输和贮存中会逐渐转变为II型阿立哌唑。当该比例大于22∶1时,I型阿立哌唑纯度没有改变,但是由于溶剂量增加,导致需要更大的反应釜、更高的原料成本和更严重的环境破坏。
重结晶通过加热和搅拌促使阿立哌唑溶于乙醇中。
析晶时,降温速率没有特别限制。为了节约时间,优选1.5~6℃/分钟。
析晶时,对搅拌速度没有特别限制,一般选定为50~200转/分钟。
析晶的最低温度对重结晶的收率存在影响,适合的范围为-5~25℃,优选0~5℃。
重结晶产物可以通过室温至60℃干燥,优选室温晾干。
本发明提供了小粒径高纯度I型阿立哌唑的工业化制备工艺。通过该工艺制备出的阿立哌唑具有低吸湿性、晶型及产品质量的稳定性好。在高温、高湿的条件下晶型都不发生转变,产品质量不发生变化;利用其制成的药品溶出好,生物利用度高。
本发明人通过将任意形态存在的阿立哌唑通过一定比例的乙醇进行重结晶,制备成阿立哌唑乙醇络合物。
对乙醇重结晶产物我们通过熔点检测、差热分析(DSC)、热重分析(TGA)、气相检测等方法对乙醇重结晶产物进行了检测。结果表明:乙醇重结晶得到的产品是以阿立哌唑与乙醇按照摩尔比2∶1的形式结合存在,以下简称乙醇络合物,也称为半乙醇络合物。
乙醇溶剂化合物具有以下特征:
DSC(升温速率:10℃/min)在100℃左右和140℃左右有两个吸收峰);
TGA检测表明络合的乙醇在一个大气压在约80℃开始脱去;
粉末衍射图谱特征峰:17.2±0.2、19.5±0.2、23.1±0.2、24.2±0.2、27.7±0.2、28.3±0.2度的2θ角峰。
可以通过将乙醇络合物微粉化处理,以达到对粒径的控制。
微粉化的方式没有特别限制,例如气流微粉、共振磨、研磨等。
微粉的颗粒没有特别限制,优选在10~60μm。
通过将微粉化的乙醇络合物进行干燥处理,制备高纯度的I型阿立哌唑。
干燥以脱乙醇的温度范围为85~120℃,优选90~100℃,最佳温度为90~95℃。
干燥以脱乙醇的方式可以是常压或真空下,优选真空。
干燥以脱乙醇的真空度范围没有特别限制,优选在-0.1~0.09Mpa。
干燥以脱乙醇的时间优选为0.5~6小时。
通过本发明方法制备的I型阿立哌唑结构稳定,在随后的制剂、运输和贮存等中的高温、高湿和高压等苛刻条件下不转变为II型阿立哌唑。
另外,本发明人结合专利CN102070763、CN1772738和CN1676517,制备出II型阿立哌唑。
II型阿立哌唑具有以下特征:
差热分析(升温速率10℃/分钟)曲线特征:在149~151℃有一个特征吸收峰
粉末衍射图谱特征峰:18.5±0.2、21.8±0.2、22.3±0.2、28.8±0.2度的2θ角峰。
附图说明
图1为阿立哌唑乙醇络合物DSC图谱;
图2为阿立哌唑乙醇络合物TGA图谱;
图3为阿立哌唑乙醇络合物粉末衍射图谱;
图4为I型阿立哌唑粉末衍射图谱;
图5为I型阿立哌唑DSC图谱;
图6为II型阿立哌唑粉末衍射图谱;
图7为II型阿立哌唑DSC图谱;
图8为含0.5%II型阿立哌唑的I型DSC图谱。
具体实施方式
下面参照实施例进一步描述本发明内容
实施例1
高纯度I型阿立哌唑实验室制备工艺:
我们通过对阿立哌唑乙醇重结晶及干燥方法的研究,确定了实验室制备高纯I型阿立哌唑的制备工艺。
将50克阿立哌唑与一定量的乙醇进行投料,加热使阿立哌唑溶解,冷却,析出结晶;将结晶通过95~100℃进行真空(-0.09Mpa)干燥1.5小时,得到I型阿立哌唑。
表1为实施例1重结晶阿立哌唑的相关数据和所得阿立哌唑的相关数据。
表1
在表1中,四批产物的熔点都在139℃附近,表明几乎不含II型阿立哌唑。
表1的结果表明,在阿立哌唑为50克时,编号为1、2、3和4的实验均得到纯的I型阿立哌唑。结合实验室研究,我们对工艺进行了产业化研究。在放大的过程中,预料不到的是:当我们对12∶1的乙醇重结晶并干燥脱乙醇处理得到的产品进行熔点检测时发现,产品的熔点为148.7~149.9℃;14∶1的乙醇重结晶并干燥脱乙醇处理得到的产品在140℃部分熔化,不熔的在温度升到148.5℃开始熔解,直至150℃熔解完全。实验结果表明:产业化过程中12∶1的乙醇重结晶并干燥脱乙醇处理得到的产品的晶型主要以II晶存在,当乙醇的比例用到14∶1时,产品是以I晶、II晶混晶的形式存在。
实施例2
实验室工艺并不能在产业化中得到重现,于是我们对I型阿立哌唑规模化制备进行了系统的研究。
阿立哌唑晶型制备工艺研究
阿立哌唑在不同比例乙醇中重结晶
往反应釜中加入乙醇,机械搅拌(120转/分钟),加入阿立哌唑1Kg,加热至回流,致使阿立哌唑全部溶解,继续搅拌15~20分钟。反应釜用冷水进行冷却,当温度降至75±2℃时,将搅拌调制200转/分钟,快速冷却(降温速率:5℃/分钟)至室温,用冰水冷却至0~5℃,继续搅拌1小时。过滤,固体用少量乙醇洗涤,固体在真空-0.09Mpa下,60℃干燥4小时。进行熔点测定(YRT-3熔点仪,129℃放入样品,升温速率:0.5℃/分钟)。
表2为实施例2使用不同乙醇溶剂比例重结晶阿立哌唑并干燥后所得阿立哌唑乙醇络合物的熔点。
表2
表2的结果表明:乙醇重结晶形成乙醇络合物的状况受用于重结晶的乙醇与阿立哌唑的质量比例影响,具体地,当乙醇与阿立哌唑的质量比例小于14∶1时,表现为大部分在I型阿立哌唑的熔点熔化,少部分在II型阿立哌唑的熔点熔化,当乙醇与阿立哌唑的质量比例大于14∶1时,制得的产物熔点单一,在I型阿立哌唑的熔点熔化。
实施例3
重结晶样品干燥温度和干燥时间的考察
取实施例2的2号样品,在真空-0.09Mpa下,在不同温度下进行干燥,并在不同的时间点取样进行熔点测定,和乙醇含量测定(乙醇测定方法:气相法)。
表3为实施例2的2号样品在不同干燥温度和干燥时间脱乙醇后的乙醇残留和熔点数据。
表3
表3的数据表明:当乙醇与阿立哌唑的质量比为14∶1时,在85~90℃条件下,通过减压可以干燥掉乙醇,但是过程很慢,需要长时间的干燥处理,温度升高脱乙醇时间减短,加热脱溶剂过程中长时间或升高温度,产物会向II型阿立哌唑转变。
实施例4:取实施例2的4号样品,在真空-0.09Mpa下,在不同温度下进行干燥以脱去乙醇,并在不同的时间点取样进行熔点测定,和乙醇含量测定(乙醇测定方法:气相法)。
表4为实施例2的4号样品在不同干燥温度和干燥时间脱乙醇后的乙醇残留和熔点数据。
表4
表4的实验数据表明:当乙醇与阿立哌唑的质量比为15∶1时,通过加热脱去乙醇能够得到单一熔点的I型阿立哌唑,而且在干燥时间为1.5小时时,乙醇无残留。
实施例5
不同溶剂比例重结晶样品相同条件下干燥考察
取实施例2中的3、4、5号样品,在真空-0.09Mpa下,90~95℃真空干燥3小时以脱去乙醇,取样进行进行熔点测定,和乙醇含量测定。
表5为实施例2中的3、4、5号样品(在本实施例中的编号分别为1、2、3)在干燥脱去乙醇后得到的乙醇残留数据和熔点数据。
表5
同时我们对这三批样品进行热重/差热分析(加热速率:10℃/分钟),检测图谱中均表现出一个接近大约140.5℃的吸收峰,这表明这三批样品均是高纯的I型阿立哌唑。
通过以上研究表明:当重结晶时乙醇与阿立哌唑的用量比不大于14∶1时,在阿立哌唑乙醇络合物中会产生II型阿立哌唑。而且预料不到地发现,在加热制备I型阿立哌唑过程中(无论是在加热干燥乙醇络合物时,还是在加热脱乙醇时),少量II型阿立哌唑的存在会促进部分I型阿立哌唑转变为II型阿立哌唑,这会导致在加热时随时间推移越来越多的I型阿立哌唑转变为II型阿立哌唑,所以在乙醇络合物中不含II型阿立哌唑非常重要,在kg级的阿立哌唑重结晶中,乙醇与阿立哌唑的用量比大于14∶1才能实现这一点;而且,II型阿立哌唑的含量随加热的时间增加而增加,随加热的温度升高而增加。通过调整乙醇的比例和干燥温度、干燥时间,可以制备出高纯度的I型阿立哌唑。
实施例6
温度和加热时间对高纯I型阿立哌唑的稳定性影响研究
取实施例5中的2号产品,在120℃,考察产品的晶型稳定性,通过在不同时间下取样进行熔点测定(YRT-3熔点仪,129℃放入样品,升温速率:0.5℃/分钟)。
表6为实施例5中的2号产品在不同加热时间后的熔点数据。
表6
表6的结果表明:本发明方法制备的高纯I型阿立哌唑在高达120℃的温度长时间加热时,晶型稳定,由此可以极大地缩短加热时间,提高生产能力。
实施例7
II型阿立哌唑的存在对I型阿立哌唑的影响
取实施例5中的2号产品,按0.5%、1%、1.5%、5%、10%、25%加入不同比例的II型阿立哌唑,进行DSC检测,发现II型的存在,在加热过程中会导致I型阿立哌唑向II型转变(含0.5%II型的I型阿立哌唑检测结果见附图八)。
实施例8
外压对高纯I型阿立哌唑的稳定性影响研究
取实施例5中的2号产品,分别进行研钵中研磨3分钟和通过高速粉碎机粉碎3分钟,然后进行熔点测定。
表7
表7中的结果表明:I型阿立哌唑在受到外部压力(如:研磨、微粉等)会有部分转变成II型阿立哌唑。
实施例9
粒径研究
阿立哌唑为难溶性药物,原料药的粒径对制剂的溶出和生物利用度影响较大,在该药品的进口注册标准中将原料药的粒径订入了质量标准,要求原料药的粒径D90不大于60μm。我们对操作实例5中的1、2、3号样品进行了粒度检测,检测结果表明:产品的粒径D90超过60μm。
我们对乙醇络合产物进行微粉化处理,考察在该阶段微粉化处理对最终产品晶型的影响。
取实施例2的2号样品,进行微粉过程中,控制微粉温度不超过75℃,控制其粒径达到D90不大于60μm。微粉化之后,在真空-0.09Mpa下,90~95℃真空干燥,取不同时间点的样品进行检测。
表8
表8中的结果表明:阿立哌唑乙醇络合物经微粉化处理,然后进行干燥处理,可以得到小粒径的高纯度I型阿立哌唑,因此,应该在脱乙醇之前进行微粉化。
研究表明:工业化制备高纯度、低粒径的I型阿立哌唑,可以通过乙醇与阿立哌唑的质量比大于于14∶1的乙醇重结晶阿立哌唑,然后通过微粉化处理,在85~120℃进行干燥处理制得。同时,我们对公斤级以上的阿立哌唑进行了多批次的工艺稳定性试验,结果证明该工艺能够充分重现。
实施例10:II型阿立哌唑的制备
参照专利CN02801754.4,取阿立哌唑80克,用1600毫升80%乙醇加热溶解,冷却析晶,过滤。固体晾干,在125~130℃干燥20小时。得到II型阿立哌唑68克。收率:85%。熔点:149.2~150.3℃。
实施例11
阿立哌唑乙醇重结晶:
500克阿立哌唑水合物中加入7.5公斤乙醇,搅拌加热至固体全部溶解。搅拌冷却至室温,冰水冷却,搅拌1.5小时。过滤,固体用少量乙醇洗涤,室温晾干。得阿立哌唑1/2乙醇络合物410克。熔点:137.5~138℃
微粉化处理:
400克阿立哌唑半乙醇络合物,用超微粉碎机进行微粉,得粒径达到D90不大于60μm产品350克。
干燥:
350克产品在90~95℃,真空-0.09Mpa下,干燥1.5小时。熔点:138.5~139.5℃,各实施例为本发明最佳实施方式,但不限制本发明。
实施例12
阿立哌唑乙醇重结晶:
1.50公斤半乙醇络合物中加入22.5公斤乙醇,搅拌加热至固体全部溶解。搅拌冷却至室温,冰水冷却,搅拌1.5小时。过滤,固体用1公斤乙醇洗涤,室温晾干。得到阿立哌唑半乙醇络合物1.31公斤。熔点:137.2~137.9℃。
微粉化处理:
1.30公斤阿立哌唑半乙醇络合物,用超微粉碎机进行微粉,得粒径达到D90不大于60μm产品1.25公斤。
干燥:
1.25公斤产品在95~100℃,真空-0.09Mpa下,干燥2小时,熔点:138.8~139.9℃。
实施例13
阿立哌唑乙醇重结晶:
1.50公斤I型和II型的混合晶型阿立哌唑中加入22.5公斤乙醇,搅拌加热至固体全部溶解。搅拌冷却至室温,冰水冷却,搅拌1.5小时。过滤,固体用1公斤乙醇洗涤,室温晾干。得阿立哌唑半乙醇络合物1.28公斤。熔点:137.5~137.9℃
微粉化处理:
1.25公斤阿立哌唑半乙醇络合物,用超微粉碎机进行微粉,得粒径达到D90不大于60μm产品1.20公斤。
干燥:
1.20公斤产品在95~100℃,真空-0.09Mpa下,干燥2小时,熔点:138.5~139.5℃。
Claims (4)
1.一种小粒径的晶型I阿立哌唑的工业化制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)通过常规方法将任意形式存在的阿立哌唑用乙醇重结晶,所述乙醇与阿立哌唑的质量比为14.5∶1~22∶1,制备成乙醇溶剂化合物,并通过常规方法干燥所述乙醇溶剂化合物;
2)将所述乙醇溶剂化合物进行微粉化处理,使其粒径D90不大于60μm;
3)将所述微粉化处理过的阿立哌唑在85~120℃常压或真空干燥0.5~30小时,得到高纯度的晶型I阿立哌唑,
其中在步骤3)中的干燥温度为90~100℃,干燥时间为0.5~6小时,
其中在步骤3)中所述真空干燥时的真空度为-0.1~-0.09Mpa,
其中析晶的最低温度为-5~25℃。
2.根据权利要求1所述的小粒径晶型I阿立哌唑的工业化制备方法,其特征在于,在步骤1)中所述乙醇与阿立哌唑的质量投料比为15.5∶1~20∶1。
3.根据权利要求1所述的小粒径晶型I阿立哌唑的工业化制备方法,其特征在于,在步骤3)中的干燥温度为90~95℃,干燥时间为0.5~6小时。
4.根据权利要求1所述的小粒径晶型I阿立哌唑的工业化制备方法,其特征在于,在步骤1)中作为原料使用的阿立哌唑为公斤级阿立哌唑。
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US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
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CN1760183A (zh) * | 2004-10-14 | 2006-04-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 阿立派唑的新晶型及其制备方法 |
CN102060763A (zh) * | 2010-12-27 | 2011-05-18 | 齐鲁制药有限公司 | 微粉型阿立哌唑晶型ⅰ或ⅱ的制备方法 |
-
2011
- 2011-12-26 CN CN201110440811.XA patent/CN103172563B/zh active Active
Patent Citations (4)
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