CN1760183A - 阿立派唑的新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿立哌唑的α、β晶型及其制备方法，以及在制备治疗精神分裂症药物中的应用。α晶型的特征在于：其粉末X－衍射图谱(CuK_α源，α＝1.54056)2θ在以下值左右有特征峰：10.9°，12.5°，16.5°，17.3°，18.0°，18.6°，19.6°，20.3°，22.0°，22.5°,24.3°,24.8°,26.4°，27.7°，29.9°和31.5°；差示热量扫描显示约在374.66K和414.28K处有吸热峰(升温速率：10℃/min)；热重图显示其1/2分子结晶乙醇的失重量约为4.78％。β晶型的特征在于：其粉末X－衍射图谱(CuK_α源，α＝1.54056)2θ在以下值左右有特征峰：7.7°，10.87°，14.2°，16.3°，19.2°，20.1°，21.9°，23.7°，26.4°和28.2°；差示热量扫描显示约在416.35K和422.45K处有吸热峰(升温速率：10℃/min)。

Description

阿立派唑的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及阿立哌唑的两种新晶型及其制备方法，以及在制备治疗精神分裂症药物中的应用。另外，本发明还提供了一种含有这些特定晶型的阿立哌唑的药物组合物。

背景技术

众所周知，阿立哌唑系一喹啉酮类衍生物，其化学名为7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。由日本大冢公司于1988年发明，后与美国百时美-施贵宝公司联合开发，于2002年经美国FDA批准后获得上市，目前临床上用于治疗精神分裂症。

关于阿立哌唑的晶型，第四届日本-韩国分离技术研讨会讨论集(1996年10月6～8日)指出，阿立哌唑酐结晶作为I型晶和II型晶存在。I型晶可以通过使用阿立哌唑乙醇溶液结晶或通过在80℃下加热阿立哌唑水合物制得；II型晶可以通过在130～140℃下加热阿立哌唑酐15小时得到。而在80℃下加热阿立哌唑水合物制得的阿立哌唑结晶的缺点是其明显的吸湿性，因此会带来以下缺点：

一、因其易湿性使它们难以加工，必须采取措施使其在加工过程中不吸湿；

二、如与湿气接触，无水形式的阿立哌唑吸收水转化成含水形式。这将带来以下缺点：

1、其生物利用度和溶解度比无水阿立哌唑差；

2、每批含水与无水阿立哌唑药品数量的变化不能满足药品管理机构设定的规范；

3、研磨可能导致药品吸附在设备上，从而导致成本增加、产率降低等；

按照II型晶的制备方法，由于工艺的可重复性比较差，因此很难制得高纯度的阿立哌唑II型晶。

由于上述晶型所存在的一些缺陷，WO 03/026659描述了低吸湿性的阿立哌唑的晶型的制备方法，该专利包括了阿立哌唑A、B、C、D、E、F、G等七种晶型及其制备方法。从该专利说明书所描述的制备方法可知，要想获得除A型晶在内的6种阿立哌唑晶型首先必须制得I型晶，再将I型晶的阿立哌唑置于较高温度下经长时间加热或分散于有机溶剂中经长时间加热处理后得到。此专利描述的方法制备得到的不同晶型的阿立哌唑虽吸湿性较低，但工艺繁琐，需消耗大量的动力成本，不利于产品大规模工业化生产。

发明内容

本发明的第一目的在于提供阿立哌唑α晶型和β晶型。

本发明的第二目的在于提供阿立哌唑α晶型和β晶型的制备方法。

本发明的第三目的在于提供阿立哌唑α晶型和β晶型至少一种药学上可接受的载体形成的药物组合物。

本发明的第四目的在于提供一种阿立哌唑α晶型和β晶型在制备抗精神分裂症方面的应用。

本发明所提供的α晶型的特征在于：

1、其粉末X-衍射图谱(CuKα源，α＝1.54056)2θ在以下值左右有特征峰：10.9°，12.5°，16.5°，17.3°，18.0°，18.6°，19.6°，20.3°，22.0°，22.5°，24.3°，24.8°，26.4°，27.7°，29.9°和31.5°；

2、其差示热量扫描显示约在374.66K和414.28K处有吸热峰(升温速率：10℃/min)；

3、热重图显示，其1/2分子结晶乙醇的失重量约为4.78％。

4、其红外光谱(KBr压片)在以下值左右有主要吸收带(cm^-1)：3190，2948，2817，1675，1627，1594，1577，1521，1447，1420，1378，1273，1242，1194，1172，1140，1125，1047，999，960，857，780和712；

5、其粒度范围为200～10μm；

6、其平均粒度为50μm或更小。

本发明所提供的β晶型的特征在于：

1、其粉末X-衍射图谱(CuKα源，α＝1.54056)2θ在以下值左右有特征峰：7.7°，10.87°，14.2°，16.3°，19.2°，20.1°，21.9°，23.7°，26.4°和28.2°；

2、其差示热量扫描显示约在416.35K和422.45K处有吸热峰(升温速率：10℃/min)；

3、其红外光谱(KBr压片)在以下值左右有主要吸收带(cm^-1)：3194，2944，2812，1678，1628，1595，1577，1522，1447，1378，1274，1241，1199，1174，1133，1038，999，859和779；

4、其粒度范围为200～10μm；

5、其平均粒度为50μm或更小。

本发明所提供的阿立哌唑α晶型的优点在于工艺操作简单，晶型稳定，重现性好，成本低廉，无需制备成I型晶。只需采用无水乙醇或无水乙醇与另一非醇类有机溶剂形成均相体系的混和溶剂经重结晶后，于35～80℃下经常压下干燥3～100小时后即可获得α晶型。至于干燥温度，优选60℃；干燥时间，优选8小时。

将阿立哌唑α型晶于60～80℃、减压或常压下加热3～10天后，阿立哌唑α型晶将因缓缓失去1/2分子的结晶乙醇后而转化成β型晶。加热温度，优选60℃；至于加热时间将与加热时的条件存在很大的关系。即使在相同的加热温度下，阿立哌唑α型晶转化成β型晶所需的时间与加热时是否采用常压或减压存在一定关系；通常在减压条件下，所需的时间要短。用本发明提供的制备阿立哌唑的α晶型和β晶型的方法适应大规模的工业化生产。

阿立哌唑的制备可采用本发明人于2003年申请的专利CN 03135380.8(申请号)描述的制备方法制得，用该专利描述的方法制得的阿立哌唑粗品为一无定形粉末状物质。将该无定形粉末状的阿立哌唑粗品用无水乙醇或无水乙醇与另一非醇类有机溶剂形成均相体系的混和溶剂，经重结晶、干燥后即可制备得到阿立哌唑α晶型。α晶型在加热条件下，经缓缓失去1/2结晶乙醇后可以转化成无结晶溶剂状态的β晶型。

制备阿立哌唑α晶型时，所用的结晶溶剂可以是无水乙醇，也可以是无水乙醇与另一非醇类有机溶剂形成均相体系的混和溶剂。所说的能与无水乙醇混溶的非醇类有机溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷和石油醚等，优选乙酸乙酯、四氢呋喃、正己烷和甲苯，这些有机溶剂与乙醇的体积比为1∶1～100，优选配比为1∶3。

制备阿立哌唑α晶型时，所说的结晶方法是将阿立哌唑于无水乙醇中，在回流状态下经完全溶解后，梯度降温、保温或缓缓降温、保温的方式，于静置条件下从溶剂中析晶获得；也可以是将阿立哌唑于混和溶剂中，在回流状态下经完全溶解后，梯度降温、保温或缓缓降温、保温的方式，于静置条件下从溶剂中析晶获得；还可以是将阿立哌唑于无水乙醇中加热完全溶解后，搅拌下快速加入另一与无水乙醇相混溶的非醇类有机溶剂，经搅拌均匀后，梯度降温、保温或缓缓降温、保温的方式，于静置条件下从溶剂中析晶获得。

制备阿立哌唑α晶型时，阿立哌唑粗品与结晶溶剂(无水乙醇或与无水乙醇形成均相体系的混和溶剂)的投料比为1∶5～200(g/ml)，优选1∶15。

制备阿立哌唑α型晶时，会因结晶时所采用的另一与无水乙醇相混溶的非醇类有机溶剂不同，而使结晶体系的回流温度有所差别。结晶条件可以是在无水乙醇或混和溶剂的回流温度下，于静置条件下缓缓降至60℃或50℃保温2～20小时，优选50℃和3小时；再任其自然降至40℃、30℃或室温保温3～60小时，优选室温和24小时；最后于静置条件下缓缓降至0～-15℃冷冻析晶3～48小时，优选-10℃和2小时；经抽滤、洗涤、恒温干燥后获得。也可以是在无水乙醇或混和溶剂的回流温度下，于静置条件下，任其自然降至室温3～60小时后，优选36小时；于0～-15℃冷冻析晶3～48小时，优选-10℃和2小时；经抽滤、洗涤、恒温干燥后即可获得。

制备阿立哌唑α型晶时，所说的干燥条件是在常压条件下恒温干燥。所说的干燥温度是35～80℃，优选60℃；干燥时间是3～100小时，优选8小时。

制备阿立哌唑β型晶时，是将阿立哌唑的α型晶于60～80℃、减压或常压下加热3～10天，使其分子中的1/2分子的结晶乙醇缓缓失去后获得无结晶溶剂的阿立哌唑。至于加热温度，优选60℃；至于加热方式可以采用常压或减压，减压时的真空条件可以是450mmHg～76mmHg，优选150mmHg。

阿立哌唑α、β晶型稳定性考察的研究

将经本发明获得的阿立哌唑α、β晶型于室温留样，稳定性考察1年后，经粉末X-衍射、差示热量扫描、热重和红外光谱等分析测试方法验证本晶型稳定，不会转化成其它晶型。

将经本发明获得的阿立哌唑β晶型于60℃考察1月，40℃考察半年，60℃、相对湿度100％的环境下放置24小时，其水份增加小于0.1％。将上述考察后的样品经粉末X-衍射、差示热量扫描和红外光谱等分析测试方法验证本晶型稳定，不会转化成其它晶型。

阿立哌唑α、β晶型有关制剂的药代动力学研究

将经本发明获得的阿立哌唑α、β晶型采用干法制粒法制成口服片剂后，与购自于国外的阿立哌唑片进行了生物等效性试验研究，试验结果显示：阿立哌唑α晶型、β晶型片分别与国外的阿立哌唑片生物利用度相同。

阿立哌唑α、β晶型制剂学的研究

经本发明所获得的阿立哌唑α、β晶型可以与药用载体或赋形剂混合形成药物组合物的形式服用。本发明提供包含治疗有效量的本发明结晶与一种或多种药用载体或赋形剂结合的混合物的药物组合物。

药物组合物可以使用于胃肠给药或非胃肠给药，可以是片剂、胶囊、溶液、悬浮液等形式向病人给药，优选片剂或胶囊。

经本发明获得的阿立哌唑α、β晶型可以通过口服方式服用，例如与一种惰性的稀释剂或与一种可以食用的载体一起服用，可以把它们包在胶囊中或者压制片剂。用于口服治疗时，可以把结晶和赋形剂混合，以片剂、胶囊、悬浮剂、糖浆、口含等形式使用。这些制剂应当包含至少含有经本发明制得的2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg和60mg的阿立哌唑结晶物，优选5mg和10mg。也可以根据特定的剂型而变化，药物组合物中的结晶的用量应当使得能够得到合适治疗剂量，优选的本发明的组合物和制剂可以由领域的技术人员确定。

片剂、胶囊等也可以包含一种或多种下列助剂：粘合剂如微晶纤维素、明胶、聚维酮、HMPC等，优选聚维酮或HMPC；赋形剂如淀粉、糊精或乳糖；崩解剂如藻酸、玉米淀粉、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、Primogel或L-HPC等，优选羧甲基淀粉钠或羟丙基淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、Sterotex或PFG等，优选硬脂酸镁或滑石粉；助流剂如胶体二氧化硅、微粉硅胶；甜味剂如蔗糖或糖精；调味剂如胡椒、水杨酸甲酯或调味橙。糖浆剂除了包含本发明的化合物之外，还可以包含蔗糖作为甜味剂和其它防腐剂、染料和着色剂和调味剂。

附图说明

图1是在25℃测定的阿立哌唑α晶型的粉末X-衍射图。

图2是在25℃测定的阿立哌唑α晶型的差示热量扫描图。

图3是在25℃测定的阿立哌唑α晶型的热重图。

图4是在25℃测定的阿立哌唑α晶型的红外光谱图。

图5是在25℃测定的阿立哌唑α晶型的红外光谱局部放大图。

图6是在25℃测定的阿立哌唑β晶型的粉末X-衍射图。

图7是在25℃测定的阿立哌唑β晶型的差示热量扫描图。

图8是在25℃测定的阿立哌唑β晶型的红外光谱图。

图9是在25℃测定的阿立哌唑β晶型的红外光谱局部放大图。

具体实施例

下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

阿立哌唑α晶型的制备

实施例1

将10g阿立哌唑和150ml无水乙醇加入带回流冷凝器的三口反应中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热、搅拌。将结晶体系自然降温至50℃，于50℃保温3小时后，再任其自然降至室温，于室温析晶24小时后，于-4℃冷冻析晶24小时后，抽滤，洗涤，将所获得结晶置于50℃的干燥器中，常压干燥24小时后获得片状阿立哌唑结晶9.0g，收率：90％，mp：137.0～138.0℃。

实施例2

将10g阿立哌唑和120ml无水乙醇加入带回流冷凝器的三口反应中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热、搅拌。将结晶体系自然降至室温，于室温析晶36小时后，于-10℃冷冻结晶8小时后，抽滤，洗涤，将所获得结晶置于60℃的干燥器中，常压干燥8小时后获得片状阿立哌唑结晶9.3g，收率：93％，mp：137.5～138.5℃。

实施例3

将10g阿立哌唑和100ml无水乙醇加入带回流冷凝器的三口反应中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后，搅拌下将50ml四氢呋喃快速滴加至结晶体系中，约5分钟滴加完毕，待搅拌均匀后，停止加热、搅拌。将结晶体系自然降至60℃保温6小时后，再任其自然降至40℃，于40℃保温2小时后，最后任其降至室温，于室温析晶6小时后，于-5℃冷冻析晶18小时后，抽滤，洗涤，将所获得结晶置于75℃的干燥器中，常压干燥6小时后获得片状阿立哌唑结晶8.8g，收率：88％，mp：137.0～138.0℃。

实施例4

将10g阿立哌唑和125ml无水乙醇加入带回流冷凝器的三口反应中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后，搅拌下将25ml甲苯快速滴加至结晶体系中，约3分钟滴加完毕，待搅拌均匀后，停止加热、搅拌。将结晶体系自然降至50℃，于50℃保温4小时后，再将结晶体系自然降至30℃，于30℃保温24小时后，于-8℃冷冻析晶12小时后，经抽滤，洗涤，将所获得结晶置于80℃的干燥器中，常压干燥4小时后获得片状阿立哌唑结晶9.5g，收率：95％，mp：137.5～138.5℃。

实施例5

将10g阿立哌唑、90ml无水乙醇和30ml正己烷依次加入带回流冷凝器的三口反应中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后，停止加热、搅拌。将结晶体系自然降至室温，于室温静置析晶36小时，再于-15℃冷冻析晶4小时后，经抽滤，洗涤，将所获得结晶置于45℃的干燥器中，常压干燥72小时后获得片状阿立哌唑结晶9.5g，收率：95％，mp：137.0～138.0℃。

阿立哌唑β晶型的制备

实施例6

将10gα晶型的阿立哌唑于60℃下常压加热5天，获得阿立哌唑9.4g，收率：98％，mp：147.0-148.0℃。

实施例7

将10gα晶型的阿立哌唑于70℃下常压加热2天，再于70℃、150mmHg的环境下加热2天，获得阿立哌唑9.2g，收率：96.8％，mp：148.0～149.0℃。

实施例8

将10gα晶型的阿立哌唑于60℃、150mmHg的环境下加热3天，再于80℃下常压加热12小时，获得阿立哌唑9.2g，收率：96.8％，mp：147.0～148.0℃。

将上述各实施例所获得的阿立哌唑用以下方法进行粉末X-衍射测定：

使用玛瑙研钵把样品稍加研磨，把样品装入一个用于粉末X-衍射测定的样品盒中。使用一个装有CuKα源(α＝1.54056)的Siemens D500粉末X-射线衍射仪，在50kV和40mA下，使用一个Kevex固态硅锂检测器测定粉末X-衍射图谱。阿立哌唑α晶型的粉末X-衍射图谱2θ在以下值左右10.9°，12.5°，16.5°，17.3°，18.0°，18.6°，19.6°，20.3°，22.0°，22.5°，24.3°，24.8°，26.4°，27.7°，29.9°和31.5°有特征峰；阿立派唑的β晶型粉末X-衍射图谱2θ在以下值左右7.7°，10.87°，14.2°，16.3°，19.2°，20.1°，21.9°，23.7°，26.4°和28.2°有特征峰。

阿立哌唑α、β晶型制剂的制备

实施例1

阿立哌唑                          10g

淀粉                     700g

微晶纤维素               300g

L-HPC                    65g

聚维酮                   适量

硬脂酸镁                 5g

                         1000片

实施例2

阿立哌唑                 10g

乳糖                     600g

淀粉                     400g

羧甲基淀粉钠             65g

HMPC                     适量

硬脂酸镁                 5g

                         1000片

Claims (18)

1、一种结构式如下的含有1/2分子结晶乙醇的阿立派唑的α晶型，其粉末X-衍射图谱(CuK_α源，α＝1.54056)2θ在以下值左右有特征峰：10.9°，12.5°，16.5°，17.3°，18.0°，18.6°，19.6°，20.3°，22.0°，22.5°，24.3°，24.8°，26.4°，27.7°，29.9°和31.5°。

2、权利要求1所述的α晶型，其差示热量扫描显示约在374.66K和414.28K处有吸热峰(升温速率：10℃/min)。

3、权利要求1所述的α晶型，热重图显示其1/2分子结晶乙醇的失重量约为4.78％。

4、权利要求1所述的α晶型，其红外光谱(KBr压片)在以下值左右有吸收带(cm^-1)3190，2948，2817，1675，1627，1594，1577，1521，1447，1420，1378，1273，1242，1194，1172，1140，1125，1047，999，960，857，780和712。

5、权利要求1所述的α晶型，粒度范围为200～10μm。

6、权利要求1所述的α晶型，平均粒度为50μm或更小。

7、一种制备权利要求1所述的阿立哌唑α晶型的方法，其制备过程包括：

a：阿立哌唑在无水乙醇或无水乙醇与另一非醇类有机溶剂形成均相体系的混和溶剂中，在回流状态下，完全溶解；

b：阿立哌唑经完全溶解后，在静置状态下，经梯度降温、保温或缓缓降温、保温的方式析出结晶物；

c：结晶物于35-80℃下，经常压干燥3～100小时获得。

8、权利要求7所述的能与无水乙醇形成均相体系的有机溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷和石油醚等。

9、权利要求7所述的干燥条件是指：干燥温度，优选60℃；干燥时间，优选8小时。

10、一种阿立派唑的β晶型，其粉末X-衍射图谱(CuK_α源，α＝1.54056)2θ在以下值左右有特征峰：7.7°，10.87°，14.2°，16.3°，19.2°，20.1°，21.9°，23.7°，26.4°和28.2°。

11、权利要求10所述的β晶型，其差示热量扫描显示约在416.35K和422.45K处有吸热峰(升温速率：10℃/min)。

12、权利要求10所述的β晶型，其红外光谱(KBr压片)在以下值左右有吸收带(cm^-1)3194，2944，2812，1678，1628，1595，1577，1522，1447，1378，1274，1241，1199，1174，1133，1038，999，859和779。

13、权利要求10所述的β晶型，粒度范围为200～10μm。

14、权利要求10所述的β晶型，平均粒度为50μm或更小。

15、权利要求10所述的β晶型，其制备过程是将α晶型的阿立哌唑于60～80℃、减压或常压下加热3～10天后获得。加热温度，优选60℃。

16、一种药用组合物，其特征包含有效量的权利要求1或权利要求10所述的阿立哌唑结晶、一种或多种药物上可接受的载体。

17、权利要求16所述的组合物，是一种口服制剂，优选片剂或胶囊。

18、权利要求1或权利要求10所述阿立哌唑晶型在制造治疗精神分裂症药物中的运用。

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