CN101033211A - 5－氯－4－羟基－2(1h)－吡啶酮晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

5－氯－4－羟基－2(1h)－吡啶酮晶型及其制备方法和应用 Download PDF

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王浦海
刘宇
丁逸梅
严相平
曹燕峰
朱清岭
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Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Nanjing Tech University
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Abstract

本发明公开了5－氯－4－羟基－2(1H)－吡啶酮晶型及其制备方法和应用。5－氯－4－羟基－2(1H)－吡啶酮的P晶型的粉末X射线衍射图谱中衍射峰的晶面d－间距为：5.93，4.79，3.46，3.42，3.24，2.97，2.77；对应的相对峰强为59，27，100，35，61，16，22。该P晶型的制备方法采用“碱溶－酸析”结晶法。该晶型可作为二氢嘧啶脱氢酶抑制剂用于制备癌症治疗药物。该晶型具有良好的热力学稳定性、溶出度、生物利用度，该制备方法简单易行，适于工业化运用。

Description

5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的晶型，本发明还涉及5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮晶型的制备方法。
背景技术
Kolder等人(1953年，1954年)曾报道了5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的制备方法(Rec.trav.chim.1953，72：285；Rec.trav.chim.1954，73：704)。日本专利JP 0578324(1993)、JP 0539241(1993)以及文献(Heterocycles 1993，36：145)公开了5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮新的制备方法。国际专利申请WO9221345(1992)、美国专利申请US5525603(1996)公开了替加氟(Tegafur)与化合物5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮、氧嗪酸钾(又称奥特拉西，Potassium Oxonate，Oteracil)三者组成复方，用于治疗胃癌、头颈部癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等癌症。
5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮(式I或式II)为二羟基吡啶类化合物，是一种二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的可逆竞争性抑制剂。5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮本身没有抗肿瘤作用。
Figure A20071002090700051
替加氟是5-氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物，是目前应用较广的嘧啶类抗肿瘤药物。替加氟作用与5-FU相同，在体内能干扰、阻断DNA、RNA及蛋白质的合成。替加氟的毒性只有5-FU的1/7～1/4；化疗指数为5-FU的2倍。替加氟口服给药进入体内后，在肝脏微粒体细胞色素P-450酶系统作用下转变为5-FU，发挥抗肿瘤作用。替加氟的活性代谢产物5-FU在体内极不稳定，易被正常器官和肿瘤组织产生的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)快速降解(达85％以上)而失活。抑制肿瘤组织中的DPD，可以延长氟尿嘧啶类药物的抗肿瘤作用时间。5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮抑制DPD活性的能力是尿嘧啶的180倍。5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮能够有效抑制5-FU的降解，减慢5-FU的分解速度，使由替加氟产生的5-FU在血浆中较长时间保持高浓度水平。这样可使体内5-FU的磷酸化代谢产物5-氟尿核苷酸持续高浓度，可以达到增强5-FU抑制肿瘤组织中的DNA合成以及阻断RNA功能的抗肿瘤效果，降低替加氟毒副作用。抑制对5-FU敏感的机体组织如胃肠壁和骨髓中的DPD，能减少5-FU副作用引起的剂量个体差异；抑制肿瘤组织中的DPD，能延长5-FU类药物的作用时间。当肿瘤组织中的DPD活性增加，对5-FU的降解能力增加产生耐药性时，也可通过5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮抑制DPD而消除耐药性。
5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮作用是增强替加氟的抗肿瘤作用。使用时是与替加氟、氧嗪酸钾(其主要作用是在胃肠道选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断了5-FU磷酸化，减轻FT引起的胃肠道副作用，如腹泻、食欲减退等)组成复方，制成固体口服制剂。
固体原料药在制备过程中，如果采用不同重结晶溶剂和精制工艺，可能会使同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数，即产生药物的多晶型现象。固体口服制剂原料药的多晶型问题可能会直接影响到药物稳定性、溶解性以及药物的吸收和疗效，进而导致药物临床疗效的差异。因此，研究固体口服制剂原料药的多晶型问题就显得非常重要。
在研制5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的过程中，发明人发现5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮至少有2种晶型。不同晶型的5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮在稳定性、溶解度、溶出速率、熔点、外观以及生物有效性等方面可能存在差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及药效的发挥。目前未见有关5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮多晶型的研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮晶型。
本发明的另一个目的是提供5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮晶型的制备方法。
本发明还有一个目的是5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮晶型在制备治疗肿瘤药物中的应用。
发明人在研究5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮(式I或式II)精制方法及结晶条件时发现其至少有两种5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的晶型，一是5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的P晶型(以下称P晶型)，另一为5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的L晶型(以下称L晶型)。
P晶型的粉末X射线衍射图谱中衍射峰的晶面间距d值及相对强度(I/I0)见表1；
      表1.P晶型X射线粉末衍射数据
  晶面d-间距(_)   相对强度(I/I0)
  5.93   59
  4.79   27
  3.46   100
  3.42   35
  3.24   61
  2.97   16
  2.77   22
其红外光谱中包含的吸收峰为2802(br)，1869，1812，1617(br)，1433，1374，1260，1221，676和628cm-1；差示扫描量热分析中的吸热峰为277.9℃。
更进一步，该P晶型的粉末X射线衍射图谱中衍射峰的晶面间距d值及相对强度(I/I0)见表2；红外光谱中包含的吸收峰为2802(3268～2100，br)，1869，1812，1648，1617(br)，1489，1456，1433，1374，1260，1221，1091，986，970，917，860，839，789，676，628和534cm-1；差示扫描量热分析中的吸热峰为277.9℃。
     表2.P晶型X射线粉末衍射数据
 晶面间距d值(_)   相对强度(I/I0)
  6.25   5
  5.93   59
  4.79   27
  4.57   9
  4.29   9
  3.63   9
  3.46   100
  3.42   35
  3.24   61
  3.16   8
  3.13   12
  2.97   16
  2.88   10
  2.77   22
  2.60   6
  2.43   8
  2.37   13
  2.21   7
  2.08   9
  2.00   5
  1.87   7
L晶型粉末X射线衍射图谱中衍射峰的晶面间距d值及相对强度(I/I0)见表3；
    表3.L晶型X射线粉末衍射数据
 晶面间距d值(_) 相对强度(I/I0)
  8.62   59
  8.26   100
  4.90   69
  4.70   35
  2.88   24
  2.75   43
更进一步，该L晶型的粉末X射线衍射图谱中衍射峰的晶面间距d值及相对强度(I/I0)见表4；红外光谱中包含的吸收峰为3095，2990，2826，2537，1676，1618，1494，1449，1421，1342，1317，1277，1219，1199，1094，857，823，813，786，681，534和438cm-1；差示扫描量热分析中的吸热峰为280.6℃；
     表4.L晶型X射线粉末衍射数据
 晶面间距d值(_)   相对强度(I/I0)
  14.6   11
  8.62   59
  8.26   100
  7.34   13
  7.03   6
  5.63   21
  5.45   19
  5.38   20
  4.90   69
  4.70   35
  3.68   18
  3.59   5
  3.53   9
  3.42   19
  3.26   15
  2.95   7
  2.88   24
  2.82   9
  2.75   43
  2.67   8
  2.45   9
  2.13   9
  2.06   11
上述粉末X-射线衍射测试条件为：
仪器型号：ARL X′TRA型转靶X-射线衍射仪
测试条件：管压：30KV；管流：50mA；靶型：Cu
          扫描速度：10°/min；扫描起始角3°，扫描终止角50°；
          步进间隔：0.02°
红外光谱的测试条件：
仪器型号：VECTOR 22型红外光谱仪
测试条件：KBr压片法
差示扫描量热分析的测试条件：
仪器型号：Perkin Elmer Pyris 1 DSC型
测试条件：升温速度10℃/min；温度范围50-300℃
发明人通过“碱溶-酸析”结晶法制备P晶型，该制备方法包括以下步骤：
i)将5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮溶解于碱性溶液中；
ii)维持混合溶液在10～12℃，加入酸性溶液中和，调节溶液pH至4.0～4.5；
iii)溶液于18～20℃放置10～12h，析晶；
iii)从该pH＝4.0～4.5溶液中分离结晶即得到5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的P晶型。
所述的制备方法中碱性溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的一种或多种；优选浓度为10％氢氧化钠溶液；酸性溶液可以是盐酸溶液或硫酸溶液；优选浓度为5％盐酸溶液、浓度为5％硫酸溶液；
本发明通过使用有机溶剂重结晶，控制在一定温度条件和操作程序下析晶，可得到5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的L晶型，有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种，优选甲醇或乙醇。析晶条件优选：先室温放置8h，后移入冰箱0～4℃放置48h析晶。
一种药物组合物，其含有替加氟、5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的P晶型(或L晶型)、氧嗪酸钾以及与药学可接受的载体。
所述的药物组合物中，替加氟、5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的P晶型(或L晶型)、氧嗪酸钾的摩尔比是1∶0.4∶1。
所述的药物组合物，其剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、口崩片、散剂、丸剂、混悬剂；优选为片剂、胶囊。
所述的药物组合物，可作为治疗胃癌、头颈部癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等癌症的药物。
所述的5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型或L晶型在制备治疗癌症药物中的应用。
所述的应用是5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型或L晶型在制备的治疗癌症的药物中作为二氢嘧啶脱氢酶抑制剂。这些癌症包括胃癌、头颈部癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等。
本发明的有益效果：
1、本发明提供的P晶型和L晶型具有良好的热力学稳定性
(1)P晶型(见图9)和L晶型(见图10)的热重分析(TGA)分析结果表明，在30～200℃范围，图谱近乎呈水平直线，几乎无变化，无失重。P晶型和L晶型在30～200℃范围内稳定。
(2)P晶型和L晶型分别研磨30min，红外光谱检测图谱皆无明显变化。
(3)P晶型和L晶型在105℃加热4h，外观几乎没有任何变化，含量不降低，杂质未见增加。
具体试验方法：将5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型、L晶型(分别按本发明实施例1、2制备)在105℃加热4h，以高效液相色谱法(HPLC)测定其加热前后的含量及杂质变化，观察P晶型、L晶型的热力学稳定性。表5及图11为P晶型加热前的高效液相色谱图及相应数据；表6及图12为L晶型加热前的高效液相色谱图及相应数据；表7及图13为P晶型加热后的高效液相色谱图及相应数据；表8及图14为L晶型加热后的高效液相色谱图及相应数据。
        表5.P晶型(加热前)高效液相色谱图(HPLC)数据
  保留时间   峰面积％   峰面积   峰分离度
  3.4844.2915.4539.66811.886   0.058850.17850.0344899.690.0433   9311282385456157722776851   2.583.917.195.260.00
  100   15822132
       表6.L晶型(加热前)高效液相色谱图(HPLC)数据
  保留时间   峰面积％   峰面积   峰分离度
  3.5674.3435.5089.83812.127   0.038230.29120.131899.50.03955   60094577220720156414116217   2.364.157.555.460.18
  100   15720129
表7.P晶型(加热105℃，4h后)高效液相色谱图(HPLC)数据
  保留时间   峰面积％   峰面积   峰分离度
  3.6594.3115.4409.65312.003   0.052630.16130.0232199.730.03902   8275253543650156805656136   2.209.707.485.600.00
  100   15723980
表8.L晶型(加热105℃，4h后)高效液相色谱图(HPLC)数据
  保留时间   峰面积％   峰面积   峰分离度
  4.3405.4769.78312.203   0.24360.113299.620.01818   3642816920148952802718   3.777.560.000.00
  100   14951347
结果显示，受热前后的P晶型、L晶型几乎没有任何变化，含量不降低，杂质未见增加。结论：P晶型、L晶型的热力学性质是稳定的。
2、本发明提供的P晶型或L晶型与替加氟、氧嗪酸钾及适当的药用赋形剂制成药用组合物(如胶囊)，P晶型、L晶型皆具有良好的溶出行为(20min溶出度皆≥92％)
具体试验方法：
(1)仪器与试验药品
Agilent 1100型高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)；AG285型电子天平(梅特勒-托利多上海有限公司)；ZRS-4型智能溶出度试验仪(天津大学无线电厂)。5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型对照品(发明人依据实施例1方法制备，批号：040517，含量为99.6％)；L晶型对照品(发明人依据实施例2方法制备，批号：040525，含量为99.8％)；乳糖(上海华茂乳制品有限公司，批号：050311)；十二烷基硫酸钠(上海运宏化工有限公司，批号：050421)；硬脂酸镁(山东聊城制药厂，批号：050408)。
(2)胶囊的制备
称取替加氟2.00g、5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型(或L晶型)0.58g、氧嗪酸钾1.96g、乳糖6.00g、十二烷基硫酸钠0.40g，过80目筛混合均匀，用1％羟丙甲基纤维素水溶液适量制成软材，24目筛制粒，60C通风干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁0.15g，充分混匀，即得颗粒，化验并确定装量，灌装制得含替加氟、5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型(或L晶型)及氧嗪酸钾3种药物的复方胶囊100粒。
(3)溶出度测定方法
取上述胶囊，照溶出度测定法[2005年版中国药典二部附录XC第一法]操作，以水1000ml为溶出介质，转速为100r/min，依法测定，45分钟后取溶液适量，过滤，取续滤液作为供试品溶液；另取5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型(或L晶型)对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释成1ml中约含5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮6μg的溶液，作为对照品溶液。照HPLC含量测定法，计算出每粒胶囊中5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的溶出量。
(4)溶出度测定结果
分别取用不同晶型5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮制备的胶囊(批号040706-1，含P晶型；040706-2，含L晶型)，照溶出度测定方法，分别在5、10、20、30、45、60分钟取样测定溶出量。两批胶囊样品中不同晶型5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的溶出结果见表9，溶出曲线见图15。
表9.胶囊制剂中不同晶型5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的溶出曲线测定结果
胶囊批号                                 溶出量(％)
  5min   10min   20min   30min   45min   60min
  040706-1(含P晶型)   52.6   70.7   97.5   98.4   98.1   97.4
  040706-2(含L晶型)   50.3   68.8   97.7   98.0   99.3   98.2
(5)结论
用不同晶型5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮制备的复方胶囊制剂，在20min内5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮在水中的溶出度皆可以达到97.0％以上，均具有良好的溶出行为；5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型和L晶型在相同时间内溶出量无明显差异。
3、本发明提供的P晶型及L晶型在大鼠体内灌胃动力学及其药代动力学参数
大鼠灌胃(i.g)分别给药5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型及L晶型10mg/kg后，测算的半衰期分别为2.15±0.40和1.88±0.13h，AUC0→8分别为4.30±0.51和4.11±0.60μg.h/ml。给药峰浓度分别为1.77±0.23和1.63±0.22μg/ml，给药达峰时间分别为0.86±0.13和0.88±0.14μg/m。
具体试验方法：
1)仪器、试验药品及实验动物
仪器岛津LC-10Avp高效液相色谱仪，LC-10ADvp泵，CTO-10Avp柱温箱，RF-10AXL荧光检测器，HW-2000色谱工作站；Thermo IEC高速离心机(MicromaxRF)；Eppendorf 5432旋涡混合器(Netheler+Hinz GmbH)。
动物  SD大鼠，体重190～220g，雄性。由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，合格证号：SCXK(沪)2003-0002。
试剂  甲醇(色谱纯)为Fisher Scientific公司产品；高氯酸为上海金鹿化工有限公司产品；其余试剂均为市售分析纯。
试验药品  5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型(批号CD040608P)和L晶型(批号CD040608L)，江苏省药物研究所提供。灌胃用药物按1ml/100g大鼠体重的容量折算给药体积，用0.5％CMC-Na制成混悬液。
2)动物实验分组及过程
取大鼠14只，体重202.7±5.6g。随机分成2组，每组7只。禁食但可自由饮水10小时后，分别i.g 10mg/kg P晶型或L晶型。于给药后0.083、0.25、0.50、0.75、1、2、3、4、6和8h，眼眶静脉取血0.25ml于肝素化试管中，离心，取血浆90μl用于HPLC-紫外分析。每次取血后，补充等量的生理盐水。
3)结果
(1)血药浓度  大鼠i.g 10mg/kg P晶型或L晶型后测得血药浓度-时间数据分别列于表10、表11和图16。
表10.大鼠i.g 10mg/kg P晶型(CD040608P)后血浆中药物浓度(μg/ml)
  时间(h)   8   9   10   11   12   13   14   mean   s
  0.0830.250.500.751234   0.3150.9901.3051.3531.2250.6540.4860.188   0.3161.0491.5731.8911.9580.7370.3500.137   0.5491.2661.6741.7211.6170.9050.3920.183   0.5070.9751.2201.5181.9751.0590.5070.349   0.3531.4971.7391.7711.9091.0740.5720.402   0.4011.2081.5041.6011.1620.8250.4720.254   0.3901.2501.7101.8521.7031.0180.5310.247   0.4051.1771.5321.6721.6500.8960.4730.251   0.0910.1870.2030.1930.3390.1640.0780.095
    68   0.1470.124   0.1170.082   0.1830.152   0.1440.101   0.1470.095   0.2100.139   0.1400.101   0.1560.113   0.0310.026
表11.大鼠i.g 10mg/kg L晶型(CD040608L)后血浆中药物浓度(μg/ml)
时间(h)   1   2   3   4   6   7   mean   s
  0.0830.250.500.75123468   0.2380.8501.3721.5971.8461.2300.5150.3200.1580.137   0.3770.9031.4591.7791.9491.2670.4720.2520.1410.110   0.1820.9611.2781.4001.2030.7180.4090.2170.1640.054   0.2210.8471.0641.4311.1780.8860.3720.1900.1090.081   0.2091.0781.4551.5671.4340.7840.5260.2380.1900.068   0.4281.0141.3071.4631.5740.7210.5220.3750.1870.099   0.2760.9421.3221.5391.5310.9340.4700.2650.1580.092   0.1010.0930.1470.1400.3220.2510.0650.0690.0300.030
(2)药代动力学参数  由表10、11可见，在给药后8h血药浓度达到峰浓度的1/10-1/20，用0-8h数据按统计矩方法求算相应的药代动力学参数，结果见表12、13，Cmax，Tmax为实测值。
表12.大鼠i.g 10mg/kg P晶型(CD040608P)后药代动力学参数
    参数     单位   8   9   10   11   12   13   14  Mean   SD
    AUC0→8AUC0→∞CmaxTmaxMRTT1/2CL     μg.h/mlμg.h/mlμg/mlhhhL/h/kg   3.523.961.350.754.772.472.53   3.964.201.961.003.962.052.38   4.284.871.720.754.912.682.05   4.674.931.971.003.701.802.03   5.065.301.911.003.611.701.89   4.044.551.600.754.742.532.20   4.574.831.850.753.731.842.07  4.304.661.770.864.202.152.16   0.510.460.230.130.580.400.22
表13.大鼠i.g 10mg/kg L晶型(CD040608L)后药代动力学参数
    参数     单位   1   2   3   4   6   7   Mean  SD
    AUC0→8AUC0→∞CmaxTmaxMRTT1/2CL     μg.h/mlμg.h/mlμg/mlhhhL/h/kg   4.785.171.851.003.911.981.93   4.775.061.951.003.601.821.98   3.483.611.400.753.651.742.77   3.413.621.430.753.671.842.76   4.024.191.570.753.751.802.38   4.224.521.571.004.182.082.21   4.114.361.630.883.791.882.34  0.600.680.220.140.220.130.37
表14.大鼠i.g 10mg/kg P晶型和L晶型后药代动力学参数比较
    CD040608P     CD040608L
    参数     单位     Mean     SD     Mean     SD
  AUC0→8AUC0→∞CmaxTmaxMRTT1/2CL   μg.h/mlμg.h/mlμg/mlhhhL/h/kg   4.304.661.770.864.202.152.16   0.510.460.230.130.580.400.22   4.114.361.630.883.791.882.34   0.600.680.220.140.220.130.37
由表14可见，大鼠i.g 10mg/kg 5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮两种晶型(CD040608P、CD040608L)后，测算的半衰期分别为2.15±0.40和1.88±0.13h，AUC0→8分别为4.30±0.51和4.11±0.60μg.h/ml。实测得给药峰浓度分别为1.77±0.23和1.63±0.22μg/ml，实测得给药达峰时间分别为0.86±0.13和0.88±0.14μg/ml，经统计学检验，大鼠灌胃种晶型的5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮后，5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮吸收动力学参数无显著差异(p＞0.05)，提示5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮两种晶型在大鼠体内药代动力学行为是相似的。
附图说明
图1是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型X射线粉末衍射图。
图2是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型X射线粉末衍射数据。
图3是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮L晶型X射线粉末衍射图。
图4是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮L晶型X射线粉末衍射数据。
图5是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型红外光谱图。
图6是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮L晶型红外光谱图。
图7是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型差示扫描量热分析图。
图8是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮L晶型差示扫描量热分析图。
图9是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型热重分析图。
图10是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮L晶型热重分析图。
图11是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型(加热前)高效液相色谱图(HPLC)。
图12是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮L晶型(加热前)高效液相色谱图(HPLC)。
图13是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型(加热105℃，4h后)高效液相色谱图(HPLC)。
图14是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮L晶型(加热105℃，4h后)高效液相色谱图(HPLC)。
图15是复方胶囊中本发明5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型和L晶型的溶出曲线。
图16是大鼠i.g 10mg/kg P晶型(CD040608P)或L晶型(CD040608L)血浆中药物浓度-时间曲线(Mean±SD)。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
参考例1
5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的制备
于500ml反应瓶中，加入5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮30.0g(0.163mol)、48％氢溴酸150ml(1.33mol)。加热回流反应，TLC检测反应终点。将反应物倾入500ml冰水中，以10％氢氧化钠溶液(约600ml)调节溶液pH至9～10。加入6g活性炭，室温搅拌10min，过滤，滤液以5％盐酸(约140ml)小心调节pH至4.0～4.5，大量白色固体析出。抽滤，水洗滤饼数次，干燥，得白色固体(5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮粗品)19.7克，收率83％。
实施例1
5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型的制备
于500ml反应瓶中，加入10％氢氧化钠溶液210ml，分批加入待精制5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮21g，室温搅拌至样品全部溶解。过滤，滤液冰浴至10～12℃，搅拌下滴加5％盐酸中和，至溶液pH至4.0，于18～20℃放置10h，析晶。抽滤，以蒸馏水洗涤滤饼数次。干燥，得白色固体19g，收率90％，含量≥99.0％(HPLC归一化法)，经测定为5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的P晶型，测定数据见图1、2、5、7和9，测定条件与发明内容部分所述一致。
实施例2
5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮多晶型L型的制备
于1L反应瓶中，加入5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的P晶型9.0g，无水乙醇600ml，加热回流溶解，趁热过滤。滤液室温放置8h，移入冰箱0～4℃放置48h析晶。抽滤，以无水乙醇洗涤滤饼数次。干燥，得白色固体5.9g，收率65％，含量≥99.0％(HPLC归一化法)，经测定为5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的L晶型，测定数据见图3、4、6、8和10，测定条件与发明内容部分所述一致。
实施例3
5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型的制备
于500ml反应瓶中，加入5％碳酸钾溶液160ml，分批加入待精制5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮16g，室温搅拌至样品全部溶解。过滤，滤液冰浴至10～12℃，搅拌下滴加5％硫酸中和，至溶液pH至4.0，于18～20℃放置10h，析晶。抽滤，以蒸馏水洗涤滤饼数次。干燥，得白色固体13.6g，收率85％，含量≥99.0％(HPLC归一化法)，经测定为5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的P晶型。
实施例4
药物组合物制备
称取替加氟20.0g、5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P型5.8g、氧嗪酸钾19.6g、乳糖60g、十二烷基硫酸钠4g，过80目筛混合均匀，用1％羟丙甲基纤维素水溶液适量制成软材，24目筛制粒，60C通风干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁1.5g，充分混匀，即得颗粒，化验并确定装量，制得胶囊约1000粒。依中国药典2005年版二部附录XC第一法测定5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的溶出度。20min溶出5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮可达92.5～100.2％。每粒胶囊中含替加氟(C8H9FN2O3)、5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮(C5H4ClNO2)与氧嗪酸钾(C4H2KN3O4)均达标示量的90.0％～110.0％。
实施例5
以5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的L晶型代替实施例4中的P晶型，所得制剂组合物可得同样结果。

Claims (11)

1.结构式为式I或式II的5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的P晶型，其粉末X射线衍射图谱中衍射峰的晶面d-间距及相对强度见表1；
Figure A2007100209070002C1
       式I.                           式II.
表1.P晶型X射线粉末衍射数据   晶面d-间距(_) 相对强度(I/I0)   5.93   59   4.79   27   3.46   100   3.42   35   3.24   61   2.97   16   2.77   22
2.根据权利要求1所述的5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的P晶型，其红外光谱中包含的吸收峰为2802(br)，1869，1812，1617(br)，1433，1374，1260，1221，676和628cm-1；差示扫描量热分析中的吸热峰为277.9℃。
3.根据权利要求1所述的5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的P晶型，其粉末X射线衍射图谱中衍射峰的晶面d-间距及相对强度见表2；红外光谱中包含的吸收峰为2802(3268～2100，br)，1869，1812，1648，1617(br)，1489，1456，1433，1374，1260，1221，1091，986，970，917，860，839，789，676，628和534cm-1；差示扫描量热分析中的吸热峰为277.9℃；
表2.P晶型X射线粉末衍射数据   晶面d-间距(_)   相对强度   6.25   5   5.93   59   4.79   27   4.57   9   4.29   9
  3.63   9   3.46   100   3.42   35   3.24   61   3.16   8   3.13   12   2.97   16   2.88   10   2.77   22   2.60   6   2.43   8   2.37   13   2.21   7   2.08   9   2.00   5   1.87   7
4.如权利要求1、2或3所述的P晶型的制备方法，其特征在于该方法为“碱溶-酸析”结晶法，包括如下步骤：
i)将5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮溶解于碱性溶液中；
ii)维持混合溶液在10～12℃，加入酸性溶液中和，调节溶液pH至4.0～4.5；
iii)溶液于18～20℃放置10～12h，析晶；
iv)从该pH＝4.0～4.5溶液中分离结晶，得到5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型。
5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的一种或多种；酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。
6、根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于所述的碱性溶液是浓度为10％氢氧化钠溶液；酸性溶液是浓度为5％盐酸溶液。
7、一种药物组合物，含有替加氟、权利要求1、2或3所述5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的P晶型、氧嗪酸钾以及药学可接受的载体。
8、根据权利要求7所述的药物组合物，其中替加氟、5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的P晶型、氧嗪酸钾的摩尔比是1∶0.4∶1。
9、根据权利要求7或8所述的药物组合物，其剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、口崩片、散剂、丸剂或混悬剂；优选为片剂、胶囊。
10、权利要求1、2或3所述的5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮P晶型作为二氢嘧啶脱氢酶抑制剂在制备癌症治疗药物中的应用。
11、根据权利要求10所述的应用，其特征在于所述的癌症为胃癌、头颈部癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌或非小细胞肺癌。
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