CN108602774A - 阿立哌唑的新晶型 - Google Patents
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Abstract
涉及一种阿立哌唑的晶型N，其药物组合物以及该新晶型在制备治疗中枢神经系统疾病，尤其是精神分裂症药物中的应用。
Description
本发明涉及一种阿立哌唑的新晶型N，其药物组合物以及该晶型N在制备治疗中枢神经系统疾病，尤其是精神分裂症药物中的应用。
阿立哌唑，化学名为：7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药。该药以商品名Abilify在中美欧等多个国家上市。
阿立哌唑是一种多晶型的物质，通过结晶溶剂、结晶方式、干燥方式等的改变，其晶型呈多样化。WO03/026659公开了第四届日本-韩国分离技术研讨会论文集(1996年10月6日-8日)中描述的Ⅰ晶型和Ⅱ晶型，Ⅰ晶型可以通过从乙醇溶液中结晶或通过于80℃加热阿立哌唑水合物制备，但由此方法得到的阿立哌唑结晶具有明显的吸湿性；Ⅱ晶型可以通过于130℃-140℃下加热Ⅰ晶型15小时制备，但该工艺不能容易的以良好的可重复性的工业规模制备高纯度的Ⅱ晶型。该专利同时公开了水合物A、B、C、D、E、F和G的7种晶型，由说明书可知，想获得公开的这几种晶型先要制得Ⅰ晶型，再将Ⅰ晶型的阿立哌唑置于较高温度下经长时间加热或分散于有机溶剂中经长时间加热处理后得到，虽然制备的阿立哌唑晶型吸湿性较低，但工艺繁琐，消耗大量的成本，不利于产品大规模工业化生产。CN1760183公开了α，β2种晶型，其α晶型为阿立哌唑的1/2乙醇溶剂化物，对于干燥及加工制剂过程有一定限制，不适于制剂成药；而β晶型需要先制备α晶型后通过特定的条件制得，过程同样不适于大规模工业化生产。可见阿立哌唑的晶型受制备条件的影响很大，条件的改变会得到不同特征的晶型。不同晶型具有不同的溶解速率，对于制剂而言，溶解速率较快的晶型适合制备速释品种，溶解速率较慢的晶型适合制备缓释品种。
本领域熟知，与无水形式相比，水合物通常具有更低的水溶性，这可有利于开发受控或缓释药物制剂。目前已知的阿立哌唑水合物有两种，均在WO03/026659中被报道，即常规水合物，和水合物A。
在精神分裂症的治疗中，阿立哌唑速释制剂可迅速发挥疗效、缓解症状，它的长效缓释制剂可显著减少用药次数、增加患者依从性。为了适应释放需求、便于患者使用，本发明提
供了一种新的阿立哌唑晶型N，该晶型N不仅制备工艺稳定，且相比已知的两种阿立哌唑水合物具有更加缓慢的溶解速度，更加适合在阿立哌唑缓释制剂中使用。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种阿立哌唑的新晶型，称为晶型N。
本发明的另一目的在于提供了所述阿立哌唑晶型N的药物组合物。
本发明所提供的阿立哌唑晶型N的特征在于：在加热速度为5℃/分的条件下，其差示热量扫描在接近125℃和接近134℃处有吸热峰。
在一实施例中，阿立哌唑的晶型N具有基本上与图1所示的粉末X射线衍射图谱峰位置相同的粉末X射线衍射光谱。
在另一实施例中，阿立哌唑的晶型N具有基本上与图1所示的粉末X射线衍射图谱相同的粉末X射线衍射光谱。
在一实施例中，在加热速度为5℃/分的条件下，该晶型N具有基本上与图2所示的差热分析吸热曲线相同的吸热曲线。
在一实施例中，在加热速度为5℃/分的条件下，该晶型的差示热量扫描在124℃-126℃和133℃-135℃处有吸热峰。
在一些实施例中，在加热速度为5℃/分的条件下，该晶型的差示热量扫描在接近71℃处无吸热峰或在接近75℃处无吸热峰。在一实施例中，在加热速度为5℃/分的条件下，该晶型的差示热量扫描在70℃-72℃处无吸热峰或在74℃-76℃处无吸热峰。
在一实施例中，该晶型还具有如下性质：使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在12.6±0.1，15.1±0.1，17.4±0.1，18.2±0.1，18.7±0.1，22.5±0.1，23.2±0.1，24.8±0.1，27.5±0.1处有峰。
在一实施例中，阿立哌唑的晶型N是阿立哌唑水合物。
本发明提供包含治疗有效量的本发明所述的阿立哌唑晶型N与药用载体混合形成的药物组合物。药物组合物可以使用胃肠给药或非胃肠给药，可以是片剂、胶囊、溶液、悬浮液等形式向病人给药。
本发明中“峰位置相同的粉末X射线衍射光谱”其中“峰位置相同”是指粉末X射线衍射光谱中以度2θ表示的峰的位置实质上相同。需要说明的是，X-射线粉末衍射光谱中的2θ角有时由于各种因素会出现的若干测定误差，该实测值会出现通常为±0.3，优选地±0.2，更优选地
±0.1的程度变动。因此，本说明书中，基于对特定样品的实测值的2θ角应理解为包含这些可容许的误差的含义。
本发明中“相同的粉末X射线衍射光谱”，是指以度2θ表示的峰的位置实质上相同，峰位置的相对强度实质上相同。其中相对强度是指，粉末X-射线衍射光谱的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％时，其他峰的强度与最强峰的强度进行比较的比值。
本发明中“基本上与图1所示的粉末X射线衍射图谱相同”是指粉末X-射线衍射光谱中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的粉末X射线衍射图谱中。
需要说明的是，差示热量扫描分析中的吸收峰是本发明晶型N具有的固有物性，但在实际的测定中，除了测定误差外，有时会由于混入可容许的量的杂质等原因导致熔点发生变动，这种可能性也是不能否定的。因此，本领域技术人员能够充分理解本发明中的吸热峰温度的实测值可以以何种程度发生变动，举例来说，可以设想的误差是，某些情况下为±5℃左右，优选地为±3℃左右，更优选地为±2℃左右，最优选地为±1℃左右。
本发明使用的分析方法：
1)X射线粉末衍射
使用Bruker D8advance衍射仪，室温下使用Cu Ka填充管(40kV,40mA)作为具有广角测角仪的X射线源、0.6mm发散狭缝、2.5°初级索拉狭缝、2.5°次级索拉狭缝、8mm防散射狭缝、0.1mm探测器狭缝和LynxEye探测器。在2θ连续扫描模式下，以2.4°/分的扫描速度、在3°-40°的范围内以0.02°的扫描步长完成数据采集。
2)差示扫描量热法
使用NETZSCH 200F3完成差热分析。将3～5mg样品放置于铝盘压合，空白铝坩埚作参比，以5℃/分的加热速率从室温扫描到180℃，气氛为高纯氮，流量40mL/min。
图1阿立哌唑晶型N的粉末X-射线粉末衍射光谱；
图2阿立哌唑晶型N的差热分析图谱；
图3WO03/026659公开的水合物A的粉末X-射线粉末衍射光谱；
图4WO03/026659公开的水合物A的差热分析图谱；
图5WO03/026659公开的常规水合物的粉末X-射线粉末衍射光谱；
图6WO03/026659公开的常规水合物的差热分析图谱；
图7阿立哌唑不同晶型溶解速率对比。
具体实施方法
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1晶型N制备方法
2kg阿立哌唑无水物加入至60L丙酮-水(4:1(V/V))体系中，升温至70℃，体系完全澄清，停止搅拌，自然冷却至室温析出结晶，过滤得白色针状晶体，40℃鼓风干燥至物料水分含量至3.9％-4.4％之间，称重1.9kg，收率91％。
实施例2晶型N的固态表征
利用X-射线粉末衍射和差示扫描量热法对新晶型进行了固态表征，其固态表征参数及图谱如本文中所述。
比较例1阿立哌唑水合物A的制备方法和固态表征
阿立哌唑水合物A参照WO03/026659实例1的方法制备。WO03/026659中利用X-射线粉末衍射和差示扫描量热法对水合物A进行了固态表征，其固态表征参数及图谱如WO03/026659中所述，具体见图3、图4。
比较例2阿立哌唑常规水合物的制备方法和固态表征
阿立哌唑常规水合物参照WO03/026659参考例3的方法制备。WO03/026659中利用X-射线粉末衍射和差示扫描量热法对常规水合物B进行了固态表征，其固态表征参数及图谱如WO03/026659中所述(第63-64页)，具体见图5、图6。
结论：
实施例1与比较例1得到的晶型(见图3、图4)相比，X-射线粉末衍射光谱的特征峰峰位不同，且峰强度不同。差热分析中，具有大约125℃的吸热峰，未表现出大约71℃的弱峰。
实施例1与比较例2得到的晶型(见图5、图6)相比，X-射线粉末衍射光谱的特征峰峰位不同，且峰强度不同。差热分析中，未表现出在大约60℃和120℃之间的逐步脱水吸热峰和大约75℃的弱峰。
因此，本发明提供的晶型N与现有文件公开或保护的已知阿立哌唑水合物晶型不同。
实施例3阿立哌唑晶型N，水合物A和常规水合物的溶解速率对比试验
样品制备：分别将阿立哌唑晶型N，水合物A和常规水合物粉末过100目筛，取筛下物料适量(相当于50mg阿立哌唑)，测定样品的溶解速率；
溶解条件：0.25％十二烷基硫酸钠水溶液(900mL)，浆法，50rpm，37℃±0.5℃；
样品检测：分别于15、30、60、90、120、240、360min取样3ml，立即用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液2mL，测定续滤液中药物浓度。
结论：
图7所示为本发明晶型N、和水合物A、常规水合物的溶解速率对比数据，由图7可知，本发明晶型N与两种已知水合物相比，溶解速率差异显著，本发明晶型N具有更加缓慢的释放速度。
实施例4包含本发明阿立哌唑晶型N的药物组合物
配方：
| 组分 | 用量 |
| 阿立哌唑晶型N | 400mg(以阿立哌唑计) |
| 羧甲基纤维素钠 | 20mg |
| 甘露醇 | 80mg |
| 聚氧乙烯20山梨坦单油酸酯 | 20mg |
| 一水磷酸二氢钠 | 1.38mg |
| 注射用水 | 适量，调节至2mL |
制备方法
1)将羧甲基纤维素钠、甘露醇、聚氧乙烯20山梨坦单油酸酯、一水磷酸二氢钠溶解于适量注射用水中；
2)向步骤1所得物料中加入阿立哌唑晶型N，分散均匀；
3)将步骤2物料加入注射用水调节至目标浓度，分装。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域技术的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (11)
- 一种阿立哌唑的晶型N，其特征在于，该晶型具有如下性质：在加热速度为5℃/分的条件下，其差示热量扫描在接近125℃和接近134℃处有吸热峰。
- 如权利要求1所述的阿立哌唑的晶型N，其特征在于，该晶型具有基本上与图1所示的粉末X射线衍射图谱的峰位置相同的粉末X射线衍射光谱。
- 如权利要求2所述的阿立哌唑的晶型N，其特征在于，该晶型具有基本上与图1所示的粉末X射线衍射图谱相同的粉末X射线衍射光谱。
- 如权利要求2或3所述的阿立哌唑的晶型N，其特征在于，在加热速度为5℃/分的条件下，该晶型具有基本上与图2所示的差热分析吸热曲线相同的吸热曲线。
- 如权利要求1所述的阿立哌唑的晶型N，其特征在于，该晶型是阿立哌唑的水合物。
- 如权利要求1所述的阿立哌唑的晶型N，其特征在于，该晶型在加热速度为5℃/分的条件下，其差示热量扫描在124℃-126℃和133℃-135℃处有吸热峰。
- 如权利要求1所述的阿立哌唑的晶型N，其特征在于，该晶型在加热速度为5℃/分的条件下，其差示热量扫描在接近71℃处无吸热峰或在接近75℃处无吸热峰。
- 如权利要求7所述的阿立哌唑的晶型N，其特征在于，该晶型在加热速度为5℃/分的条件下，其差示热量扫描在70℃-72℃处无吸热峰或在74℃-76℃处无吸热峰。
- 如权利要求1所述的阿立哌唑的晶型N，其特征在于，该晶型还具有如下性质：其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在12.6±0.1，15.1±0.1，17.4±0.1，18.2±0.1，18.7±0.1，22.5±0.1，23.2±0.1，24.8±0.1，27.5±0.1处有峰。
- 一种药物组合物，其含有权利要求1-9中任意一项所述的阿立哌唑的晶型N和药用载体。
- 如权利要求1-9中任意一项所述的阿立哌唑的晶型N在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。
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