CN1914174A - 阿立哌唑晶形的制备方法 - Google Patents

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CN1914174A
CN1914174A CN 200480041610 CN200480041610A CN1914174A CN 1914174 A CN1914174 A CN 1914174A CN 200480041610 CN200480041610 CN 200480041610 CN 200480041610 A CN200480041610 A CN 200480041610A CN 1914174 A CN1914174 A CN 1914174A
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J·阿伦希姆
B·-Z·多利茨基
E·卢夫吉克
J·希尔德谢姆
H·埃森-内沃
R·伊兹萨克
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Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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Abstract

本发明包括阿立哌唑晶形及其制备方法，和含有阿立哌唑晶形的药用组合物。

Description

阿立哌唑晶形的制备方法
                 相关申请
本申请要求2003年12月16日提交的美国临时申请号60/530,297、2003年12月30日提交的美国临时申请号60/533,831、2004年10月13日提交的美国临时申请号60/618,404和2004年10月14日提交的美国临时申请号60/618,960的优先权。
                 发明领域
本发明包括阿立哌唑晶形及其制备方法。
                 发明背景
精神分裂症是最常见的精神病类型，它由中枢神经系统中的多巴胺能神经系统的过量神经传递活性产生。已经开发阻断中枢神经系统中的多巴胺能受体的神经传递的大量药物，用于治疗精神分裂症。开发出的药物有，吩噻嗪型化合物例如氯丙嗪，丁酰苯型化合物例如氟哌啶醇和苯甲酰胺型化合物例如舒必利。这些药物改善精神分裂症急性期间的所谓阳性症状，例如幻觉、错觉和兴奋。然而，许多治疗精神分裂症的药物对改善精神分裂症慢性期间观察到的所谓的阴性症状例如情感淡漠、情绪消沉和思想迟钝不起作用。通过阻断纹状体中的多巴胺能受体的神经传递，目前所用的药物产生令人不快的副作用，例如静坐不能、张力障碍、帕金森氏综合征运动障碍和迟发性运动障碍。特别需要的是改善精神分裂症的阴性和阳性症状而减少精神分裂症的令人不快的副作用的药物。
阿立哌唑是治疗精神病的药物，它显示出对多巴胺D2和D3、5-羟色胺5-HT1A和5-HT2A受体的高亲合性；对多巴胺D4、5-羟色胺5-HT2C和5-HT7、α1-肾上腺素能的和组胺H1受体的适度亲和性；和对5-羟色胺再摄取位点的适度亲和性。阿立哌唑对胆碱能毒蕈碱受体无可察觉的亲合性。与对精神分裂症有效的其它药物一样，阿立哌唑的作用机理是未知的。不过，已经提出，通过对D2和5-HT1A受体的部分激动剂活性和对5-HT2A受体的拮抗剂活性的结合，介导阿立哌唑的功效。
日本专利Kokai号02-191256公开，通过阿立哌唑酐从乙醇中再结晶或通过于80℃的温度加热阿立哌唑水合物，典型地制备阿立哌唑酐晶体。根据WO 03/26659，用这些方法制备的阿立哌唑酐是极为吸湿的。
第四届日-韩分离技术研讨会(1996年10月6-8日)会议录公开，阿立哌唑酐晶体可作为I-型和II型晶体存在。可通过从乙醇溶液中再结晶阿立哌唑或于80℃加热阿立哌唑水合物制备I-型阿立哌唑晶体。可于130℃-140℃下加热I-型阿立哌唑晶体15小时制备II-型阿立哌唑晶体。该工艺难于应用到阿立哌唑酐的工业规模制备。
PCT出版物WO 03/26659公开I-型无水阿立哌唑和晶形A、B、C和D型的制备。典型地，所述晶形的制备方法包括加热晶状无水阿立哌唑。然而，该方法很麻烦，因为它需要晶状无水阿立哌唑作为原料。所述PCT出版物中的方法只能在制备、分离、提纯阿立哌唑后实现。因此，只能在执行额外步骤后，人们才能加热晶状无水阿立哌唑以得到所需要的阿立哌唑晶形。而且，如果干燥引起从一种晶形向另一种晶形的结晶转变，干燥或加热可能影响晶形和/或结晶纯度的分布。
非常希望具有无水阿立哌唑的稳定性和制备优势的替代晶状结构。同样，也需要无额外步骤和成本的制备阿立哌唑的方法。
                     发明概述
本发明包括不吸湿的且在贮存期间保持化合物稳定性的无水阿立哌唑晶形和制备不吸湿的阿立哌唑晶形的方法。
本发明的一个实施方案包括I型无水阿立哌唑晶体，其特征在于，X射线粉末衍射峰在16.8、19.6、20.6、22.3和25.1度2θ，±0.2度2θ。
本发明的另一实施方案包括II型阿立哌唑，其特征在于，X射线粉末衍射峰在16.5、18.7、21.9、22.4和23.5度2θ，±0.2度2θ。
本发明的另一实施方案包括基本纯的II型阿立哌唑晶体。例如，基本纯的II型可包括具有少于40％重量的其它阿立哌唑晶形，优选少于10％重量的其它阿立哌唑晶形的II型。
本发明的具体实施方案包括具有不超过40％重量的晶状化合物1、晶状化合物2、C型或D型的II型。在另一实施方案中，II型具有不超过30％重量的晶状化合物1、晶状化合物2、C型或D型，优选不超过20％，更优选不超过10％，最优选不超过5％重量。
本发明的另一实施方案包括VI型阿立哌唑晶体，其特征在于，X射线粉末衍射峰在17.6、17.8、20.6和24.9度2θ，±0.2度2θ。
本发明的又一实施方案包括VIII型阿立哌唑晶体，其特征在于，X射线粉末衍射峰在4.4、8.7、20.8、21.6和26.0度2θ，±0.2度2θ。本发明的另一实施方案包括X型阿立哌唑晶体，其特征在于，X射线粉末衍射峰在18.2、22.4、22.8和24.3度2θ，±0.2度2θ。
本发明的又一实施方案包括XI型阿立哌唑晶体，其特征在于，X射线粉末衍射峰在5.9、18.0、20.5、24.5和25.1度2θ，±0.2度2θ。
本发明的另一实施方案包括XIV型阿立哌唑晶体，其特征在于，X射线粉末衍射峰在11.0、23.6、24.7、25.2和29.0度2θ，±0.2度2θ。
本发明的另一实施方案包括XIX型阿立哌唑晶体，其特征在于，X射线粉末衍射峰在17.4、18.7、20.0、23.3和24.5度2θ，±0.2度2θ。
本发明的另一实施方案包括XX型阿立哌唑晶体，其特征在于，X射线粉末衍射峰在19.6、20.4、20.8、22.1和24.5度2θ，±0.2度2θ。
本发明的另一实施方案包括制备II型的方法，它通过于室温下，使阿立哌唑晶状化合物2在丙酮中形成结晶浆料以形成II型，再收集所述II型。
本发明的另一实施方案包括制备晶状阿立哌唑的方法，它包括使阿立哌唑溶解于溶剂中形成混合物，将所述混合物从约40℃加热到约132℃，冷却所述混合物，生成阿立哌唑沉淀，再收集所述沉淀。
制备晶状阿立哌唑的第二种方法包括，使阿立哌唑溶解于溶剂中形成混合物，将所述混合物加热至溶剂的沸点直至溶解，加入共溶剂以沉淀阿立哌唑，冷却所述混合物到约室温至约4℃，再收集所述沉淀。如果共溶剂沸点低于溶剂沸点，所述第二种方法还可包括在加入所述共溶剂之前冷却阿立哌唑溶剂混合物至所述共溶剂的沸点。
本发明的一个实施方案包括制备I型的方法，它包括提供X型阿立哌唑晶体并干燥X型以得到I型。
本发明的另一实施方案包括制备II型晶体的方法，它包括提供阿立哌唑晶状化合物1并干燥化合物1以得到II型。
本发明的另一实施方案包括制备晶状化合物2的方法，它包括提供D型、X型、XI型、XII型或XIX型阿立哌唑中的至少一种，并加热所述阿立哌唑以得到化合物2。
本发明的另一实施方案包括制备晶状化合物2的方法，它包括提供X型，并干燥所述阿立哌唑以得到化合物2。
本发明的另一实施方案包括制备C型晶体的方法，它包括提供II型、晶状化合物1或晶状化合物2，再加热阿立哌唑以得到C型。
又一实施方案包括制备D型的方法，它包括提供阿立哌唑晶状化合物1、晶状化合物2或XIV型，并干燥所述阿立哌唑以得到D型。
本发明的另一实施方案包括晶状化合物2和化合物1的混合物的制备方法，它包括提供XI型阿立哌唑，并干燥XI型以得到阿立哌唑晶状化合物2和晶状化合物1的混合物。
本发明的又一实施方案包括D型、化合物1和晶状化合物2的混合物的制备方法，它包括提供D型和化合物1的混合物，并干燥所述混合物以得到D型、化合物1和晶状化合物2的混合物。
本发明的其它实施方案包括含有本发明的阿立哌唑晶形的药用组合物和用这些药用组合物治疗精神分裂症的方法。
                    图的简述
图1说明I型的粉末X射线衍射图。
图2说明II型的粉末X射线衍射图。
图3说明VI型的粉末X射线衍射图。
图4说明VIII型的粉末X射线衍射图。
图5说明X型的粉末X射线衍射图。
图6说明XI型的粉末X射线衍射图。
图7说明XII型的粉末X射线衍射图。
图8说明XIV型的粉末X射线衍射图。
图9说明XIX型的粉末X射线衍射图。
图10说明XX型的粉末X射线衍射图。
图11说明I型的差示扫描量热法分析。
图12说明II型的差示扫描量热法分析。
图13说明VI型的差示扫描量热法分析。
图14说明VIII型的差示扫描量热法分析。
图15说明X型的差示扫描量热法分析。
图16说明XI型的差示扫描量热法分析。
图17说明XIX型的差示扫描量热法分析。
图18说明XX型的差示扫描量热法分析。
图19说明通过用丙酮使阿立哌唑晶状化合物2成结晶浆料所得到的II型的粉末X射线衍射图。
图20说明具有10％C型的II型的粉末X射线衍射图。
图21说明具有20％C型的II型的粉末X射线衍射图。
图22说明具有30％C型的II型的粉末X射线衍射图。
图23说明具有40％C型的II型的粉末X射线衍射图。
图24是说明晶状化合物1和晶状化合物2的X射线衍射图的错列图(staggered figure)。
                     发明详述
通过采用本发明的无水阿立哌唑晶体减少工业规模制备阿立哌唑所需的时间和费用。尤其在工业制备过程中，本发明的无水阿立哌唑形式减少阿立哌唑对设备的粘着，这依次减少对维护设备和无水阿立哌唑的专用操作技术的需要。本发明还包括可经结晶浆化而不是经加热先前存在的水合物晶形直接制备的阿立哌唑晶形，从而除去制备过程中的不必要的工艺步骤。本发明也包括通过结晶和比WO 03/26659中所公开的对阿立哌唑晶形的干燥步骤更短的干燥步骤制备晶状化合物2的方法。
本发明所包括的阿立哌唑形式以Karl Fisher或TGA、X射线粉末衍射(XRD)或差示扫描量热法(DSC)中的至少一种为特征。
用于本文的术语“无水”指阿立哌唑晶形的水分少于约0.5％。
本发明的一个实施方案包括无水阿立哌唑晶形，本文称为I型，经Karl Fisher或TGA测量，它含有约0.7％重量的水分。I型的特征可在于，X射线粉末衍射峰在16.8、19.6、20.6、22.3和25.1度2θ，±0.2度2θ处。I型的特征还可在于，其X射线粉末衍射峰在11.3、12.3、14.6、15.2、17.9、22.8和23.6度2θ，±0.2度2θ处。I型的特征还在于，经差示扫描量热法(DSC)测量的约139℃到约140℃的熔化吸热峰(endotherm)(约90J/g熔融焓)。可经图1的XRD图式或图11的DSC基本鉴别I型。
本发明的另一实施方案是本文称为II型的阿立哌唑晶形，经KarlFisher或TGA测量，它含有约0.3％重量的水分。II型的特征可以在于X射线粉末衍射峰在16.5、18.7、21.9、22.4和23.5度2θ，±0.2度2θ处。II型的特征还在于，X射线粉末衍射峰在10.2、11.8、20.0、20.7、26.2、27.3和29.0度2θ，±0.2度2θ处。II型的特征还在于，DSC显示在约100℃至约130℃的范围的宽而小的吸热峰和约148℃至约150℃的熔化吸热峰。后者表明向C型的转化。可经图2的XRD图式或图12的DSC基本鉴别II型。
本发明的另一实施方案包括基本纯的II型。用于本文的术语“基本纯”指含有少于40％的其它阿立哌唑晶形，更优选不超过10％重量的其它阿立哌唑晶形的II型。
本发明的具体实施方案包括含有不超过40％重量的晶状化合物1、晶状化合物2、C型或D型的II型。在另一个具体实施方案中，II型具有不超过30％重量的晶状化合物1、晶状化合物2、C型或D型，优选不超过20％，更优选不超过10％，最优选不超过5％重量。
用于本文的“晶状化合物1”指阿立哌唑晶形，其特征在于，X射线粉末衍射峰在15.5、19.5、22.6、24.9和30.6度2θ，0.2度2θ处。用于本文的“晶状化合物2”指阿立哌唑晶形，其特征在于，X射线粉末衍射峰在8.8、14.5、17.8、20.5和22.2度2θ，0.2度2θ处。
图20表示含有10％重量C型的II型的X射线衍射图。图21表示含有20％重量C型的II型的X射线衍射图。图22表示含有30％重量C型的II型的X射线衍射图。图23表示含有40％重量C型的II型的X射线衍射图。
本发明的另一实施方案包括本文中称着VI型的阿立哌唑晶形，经TGA测量它含有约0.2％重量的水分。VI型的特征可在于，X射线粉末衍射峰在17.6、17.8、20.6和24.9度2θ，±0.2度2θ处。VI型的特征还在于，X射线粉末衍射峰在23.7、27.0和31.2度2θ，±0.2度2θ处。VI型的典型DSC显示两个吸热峰，第一个峰在约105℃，第二个峰在约110℃。可经图3的XRD图式或图13的DSC图基本鉴别VI型阿立哌唑。
本发明的又一实施方案是本文中称作VIII型的阿立哌唑晶形，经TGA测量，它有约28％的重量损失和约0.5％的Karl Fisher分析。VIII型的特征可在于，X射线粉末衍射峰在4.4、8.7、20.8、21.6和26.0度2θ，±0.2度2θ处。VIII型的特征还在于X射线粉末衍射峰在13.0、17.3、19.3、24.5、27.4和29.2度2θ，±0.2度2θ处。VIII型的典型DSC表明在约87℃有一个吸热峰，其后为宽的吸热峰。可经图4的XRD图式或图14的DSC基本鉴定VIII型。
本发明的另一实施方案是本文中称作X型的阿立哌唑晶形，它含有约16％重量的水分。X型的特征可在于，X射线粉末衍射峰在18.2、22.4、22.8和24.3度2θ，±0.2度2θ处。X型的特征还在于，X射线粉末衍射峰在15.4、19.8、23.5和29.1度2θ，±0.2度2θ处。X型的典型的DSC在低于约100℃有吸热峰。而且，在约136℃至约140℃和约147℃至149℃显示出两个吸热峰。第一个吸热峰表示向晶状化合物2的转化。第二个吸热峰表示向C型的转化。经图5的XRD图式或图15的DSC可基本鉴定X型。
本发明的又一实施方案是本文中称作XI型的阿立哌唑晶形，它含有约14％重量的水分。XI型的特征可在于，X射线粉末衍射峰在5.9、18.0、20.5、24.5和25.1度2θ，±0.2度2θ处。XI型的特征还在于，X射线粉末衍射峰在19.0、19.6、22.7、26.4和28.3度2θ，±0.2度2θ处。由于向晶状化合物2的转化，XI型的典型DSC显示出低于约100℃的吸热峰和在约140℃的熔化吸热峰。可经图6的XRD图式或图16的DSC基本鉴定XI型。
本发明的另一实施方案是本文中称作XIV型的阿立哌唑晶形，经TGA测量，它有约9％的重量损失，和经Karl Fisher测量的约2％的含水量。XIV型的特征可在于，X射线粉末衍射峰在11.0、23.6、24.7、25.2和29.0度2θ，±0.2度2θ处。XIV型的特征还在于，X射线粉末衍射峰在12.9、16.5、18.8、22.2、26.3、27.3和28.5度2θ，±0.2度2θ处。可经图8的XRD图式基本鉴定XIV型。
本发明的另一实施方案是本文中称作XIX型的阿立哌唑晶形，经Karl Fischer测定，它含有约6％重量或更少的水分。XIX型的特征在于，X射线粉末衍射峰在17.4、18.7、20.0、23.3和24.5度2θ、±0.2度2θ。XIX型的特征还在于，X射线粉末衍射峰在10.8、11.6、27.1、27.7和28.3度2θ，±0.2度2θ。XIX型的典型DSC表示出两个吸热峰，一个在约115℃，一个在约140℃。可经图9的XRD图式或图17的DSC图基本鉴定XIX型。
本发明的另一实施方案是本文中称作XX型的阿立哌唑晶形，经Karl Fischer测量，它含有约1.4％至约5％重量的水分。XX型的特征在于，X射线粉末衍射峰在19.6、20.4、20.8、22.1和24.5度2θ，±0.2度2θ处。XX型的特征还在于，X射线粉末衍射峰在10.2、11.0、15.6、17.4、18.2、25.8、26.6和28.5度2θ，±0.2度2θ处。XX型的典型DSC显示出在约100℃的吸热峰、在约120℃的吸热峰和在140℃至150℃之间的多次转变。可经图10的XRD图式或图18的DSC基本鉴定XX型。
本发明还包括I型的制备方法，它包括提供X型和干燥X型以得到I型。
本发明还包括II型的制备方法，它包括提供晶状化合物1和干燥晶状化合物1，以得到II型。
本发明还包括II型的制备方法，它通过使晶状化合物2在足量的丙酮中形成结晶浆料约1-约24小时，直至得到II型，再收集II型。经图19的XRD基本鉴定通过用丙酮使阿立哌唑晶状化合物2成为结晶浆料而制得的II型。
根据结晶浆化期间所用的阿立哌唑晶状化合物2的量，本领域普通技术人员用很少的实验或完全不用实验就能轻易确定足量的丙酮。影响丙酮量的条件包括，但不限于，待结晶的II型的量和起始晶状化合物2的纯度。晶状化合物2优选形成结晶浆料约3小时至约24小时，更优选约5小时。所述方法还任选包括于50℃干燥所收集的II型。
II型的最大粒径为约300微米或更小。
本发明还包括阿立哌唑晶状化合物1、晶状化合物2、D型、I型、II型、VI型、VIII型、X型、XI型或XII型的制备方法，所述方法包括使阿立哌唑溶解于溶剂中以形成混合物，在约40℃至132℃之间加热所述混合物，冷却所述混合物以形成沉淀，收集所述沉淀。优选在冷却前加热所述混合物到约比溶剂沸点或阿立哌唑的熔点更低的温度。所述混合物优选冷却到约4℃足够的时间，以形成沉淀。所生成的沉淀可经本领域通常已知的任何方法收集。所述方法还任选包括干燥所述沉淀。实施例1举例说明上述方法。表1概述所述方法的结果。
可用于本发明方法的溶剂包括，但不限于，C3-6酮、C1-4腈、C1-4醇、C1-6卤代烷、C1-6胺、C2-8酰胺、C2-6酯、C2-6醚、C1-6亚砜和C4-10芳族化合物。所述溶剂优选为丙酮、乙腈、三氯代乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丁醇、丙二醇、丁酮、四氢呋喃、DMF、哌啶、吡啶、二甲苯、甲苯、环己酰胺、二乙胺、己胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二溴甲烷、氯仿、1-溴丙烷、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，4-二溴代丁烷、异丙醇、1-丁醇、2-二甲基氨基乙醇、环丙基·甲基酮或异丁基·甲基酮中的至少一种。
本发明还包括晶状化合物2的制备方法，它包括使阿立哌唑溶解于溶剂中，形成混合物，将所述混合物加热至约40℃-132℃之间，冷却所述混合物以形成沉淀，再收集所述沉淀。优选在冷却前，加热阿立哌唑混合物和溶剂的混合物至大约比所述溶剂沸点或阿立哌唑熔点更低的温度。优选冷却所述混合物至约4℃足够的时间，以形成沉淀。所生成的沉淀可用本领域通常所知的任何方法收集。所述方法还任选包括干燥所述沉淀。所述方法示例于实施例1，结果概述于表1。
可用于本发明的溶剂包括，但不限于，C3-6酮、C1-4腈、C1-4醇、C1-6卤代烷、C1-6胺、C2-8酰胺、C2-6酯、C2-6醚、C1-6亚砜和C4-10芳族化合物。所述溶剂优选为氯仿、四氢呋喃、二乙胺、丙酮、乙腈、哌啶、乙酸丁酯或DMF中的至少一种。
所加入的溶剂的量应当足以溶解所用的阿立哌唑的量。本领域普通技术人员用较少的或完全不用实验可容易地确定足量的溶剂。影响溶剂的量的条件包括，但不限于，待结晶的阿立哌唑的量和起始阿立哌唑的纯度。
本发明的第二种方法包括制备晶状化合物1、晶状化合物2、II型、XII型或XIX型的方法，所述方法通过使阿立哌唑溶解于溶剂中形成混合物，将所述混合物加热至溶剂沸点以溶解阿立哌唑，加入共溶剂以沉淀阿立哌唑，冷却所述共溶剂混合物至约室温至约4℃，再收集所述沉淀。如果所述共溶剂的沸点低于所述溶剂的沸点，第二种方法还可包括在加入所述共溶剂前，冷却所述混合物。
在收集所述沉淀前，优选于约4℃放置所述共溶剂混合物15小时。可用本领域通常所知的任何方法收集所述沉淀。所述方法还任选包括优选在35℃、低于约100mmHg的低压下干燥所述沉淀。
如上所述，本领域普通技术人员可容易地确定溶解阿立哌唑所需要的溶剂量。可用于本发明第二种方法的溶剂包括，但不限于，C2-6酯、C2-6醚、丁酮或C1-6卤代烷。所述溶剂优选为乙酸乙酯、丁酮、氯仿或四氢呋喃中的至少一种。
应以足以从溶液中沉淀出阿立哌唑的量加入第二种方法的共溶剂。可用于本发明第二种方法的共溶剂包括，但不限于，水、C1-4醇、C2-6醚或丙酮中的至少一种。所述共溶剂优选为丙酮、水、甲醇、乙醇、乙醚或2-丙醇中的至少一种。
制备阿立哌唑晶状化合物2的第二种方法包括使阿立哌唑溶解于溶剂中，形成混合物，将所述混合物加热至溶剂沸点以溶解阿立哌唑，加入共溶剂直至沉淀出阿立哌唑，冷却所述混合物到约室温至约4℃，再收集沉淀出的晶状化合物2。如果所述共溶剂的沸点低于所述溶剂的沸点，第二种方法还可包括在加入共溶剂前冷却所述阿立哌唑溶剂混合物。
在收集沉淀出的阿立哌唑前，优选于约4℃放置所述混合物15小时。可用本领域通常所知的任何方法收集所述沉淀。所述方法还任选包括优选在35℃、在低于约100mmHg的低压下干燥所述沉淀。
如上所述，本领域普通技术人员可容易地确定溶解阿立哌唑所需要的溶剂量。可用于本发明第二种方法的溶剂包括，但不限于，C2-6酯、C2-6醚、丁酮或C1-6卤代烷。所述溶剂优选为四氢呋喃。
以足以从溶液中沉淀出阿立哌唑的量加入共溶剂。可用于本发明第二种方法的共溶剂包括，但不限于，水、C1-4醇、C2-6醚或丙酮。所述共溶剂优选为丙酮、乙醚或2-丙醇中的至少一种。
共溶剂的加入温度取决于所述共溶剂的沸点。如果所述共溶剂的沸点低于所述溶剂的沸点，那么在加入所述共溶剂之前冷却所述混合物至所述共溶剂的沸点。如果在加入共溶剂前随着温度的降低，出现沉淀，那么应以足以溶解所述沉淀的量加入另外的溶剂。再以足以沉淀阿立哌唑的量加入共溶剂。实施例2举例说明第二种方法。表2概述第二种方法的结果。
本发明还包括I型的制备方法，它通过在35℃、低于约100mmHg的压力下干燥X型，直至形成I型。
本发明还包括II型的制备方法，它通过在35℃、低于约100mmHg的压力下干燥晶状化合物1，直至形成II型。
本发明还包括晶状化合物2的制备方法，它包括提供D型、X型、XI型、XII型或XIX型中的至少一种，并加热形成晶状化合物2。
所述加热步骤优选在约100℃-约130℃进行约30-约60分钟。通过加热晶体D型、X型、XI型、XII型或XIX型制备晶状化合物2可涉及向D型的中间体转变。例如，加热到100℃60分钟后，晶状化合物1转变为D型；然而，130℃下额外加热30分钟完成晶状化合物1向晶状化合物2的转化。
本发明还包括晶状化合物2的制备方法，它包括提供XI型并于35℃、低于约100mmHg压力下干燥，以形成晶状化合物2。
本发明还包括晶状化合物2的制备方法，它通过在约25℃-约35℃的温度下，100mmHg或更低的压力下，优选于60mmHg或更低压力下向反应器加入XII型，逐渐提高温度到约100℃以下，同时以约12rpm搅拌，直至得到晶状化合物2。所述晶状化合物2优选含有不超过5％的晶型C、晶型D或晶型XII。
本发明还包括C型的制备方法，它包括提供II型、晶状化合物1或晶状化合物2中的至少一种，并加热形成C型。所述晶形优选于约130℃-约145℃加热约30-约180分钟。温度的少量增加对生成C型所需的时间有显著的影响。
本发明还包括D型的制备方法，它包括提供晶状化合物1、晶状化合物2或XIV型中的至少一种，并于35℃、低于约100mmHg的压力下干燥所述晶形，以形成D型。
本发明还包括晶状化合物2和晶状化合物1的混合物的制备方法，它包括提供XI型，并于35℃、低于约100mmHg的压力下干燥，以形成晶状化合物2和晶状化合物1的混合物。
本发明还包括D型、晶状化合物1和晶状化合物2的混合物的制备方法，它包括提供D型和化合物1的混合物，并于35℃、低于约100mmHg压力下干燥该混合物，以形成D型、晶状化合物1和晶状化合物2的混合物。
本发明还包括XII型的制备方法，它包括加入阿立哌唑和乙醇(95％体积)，形成混合物，边以12rpm机械搅拌所述混合物，边回流加热所述混合物直至阿立哌唑溶解，过滤所述混合物，冷却所述混合物至0℃超过6小时，搅拌所述混合物1小时，过滤所述混合物，用1体积乙醇(95％体积)洗涤。得到XII型。
本发明还包括XX型的制备方法，它包括于约30℃将XII型置于流化床干燥器中，于30℃留下所述原料约3.5小时，得到一种晶形，于约40℃干燥所述晶形，直至形成XX型。
表1、2和3概述本发明晶形的转化。
本发明还包括药用组合物，它包含本发明的阿立哌唑晶形。用于本文的术语“药用组合物”包括片剂、丸剂、散剂、液体制剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂或注射剂。通过采用稀释剂或赋形剂例如填充剂、膨胀剂、粘合剂、增湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂可制备含有本发明的阿立哌唑晶形的药用组合物。可根据治疗目的选择本发明药用组合物的各种给药方式，例如片剂、丸剂、散剂、液体制剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂或注射剂。
本领域普遍已知和广泛采用的任何赋形剂可用于所述药用组合物。所用的载体包括，但不限于，乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、白陶土、结晶纤维素、硅酸等。所用粘合剂包括，但不限于，水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等。所用崩解剂包括，但不限于，干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉、laminalia粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸的单甘油酯、淀粉、乳糖等。所用崩解抑制剂包括，但不限于，白糖、硬脂酸甘油酯、椰子油、氢化油等。所用的吸收促进剂包括，但不限于，季铵碱、十二烷基硫酸钠等。所用的增湿剂包括，但不限于，甘油、淀粉等。所用的吸附剂包括，但不限于，淀粉、乳糖、白陶土、膨润土、胶态硅酸等。所用润滑剂包括，但不限于，纯化滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等。片剂还可用普遍已知的包衣材料包衣，例如糖包衣片剂、明胶薄膜包衣片剂、肠溶衣包衣片剂、用薄膜包衣的片剂、双层片剂和多层片剂。
当所述药用组合物制成丸剂形式时，可采用本领域所用的通常已知的任何赋形剂。例如，载体包括，但不限于，乳糖、淀粉、椰子油、硬化植物油、白陶土、滑石粉等。所用的粘合剂包括，但不限于，阿拉伯树胶粉末、黄芪胶粉末、明胶、乙醇等。所用崩解剂包括，但不限于，琼脂、laminalia等。
为了使所述药用组合物成栓剂形式，可采用本领域所用的通常所知的任何赋形剂。例如，赋形剂包括，但不限于，聚乙二醇、椰子油、高碳醇、高碳醇的酯、明胶和半合成甘油酯。
当制备可注射药用组合物时，溶液和悬液被灭菌并优选被制成与血液等渗的。注射制剂可采用本领域通常所知的载体。例如，可注射制剂的载体包括，但不限于，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙基化异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯。本领域普通技术人员只用很少或完全不用实验就可容易地确定制备等渗压的注射制剂所需的氯化钠、葡萄糖或甘油的量。
可加入其它成分，例如溶解剂、缓冲剂和止痛剂。如需要，还可向所需制剂中加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂和其它药物。
包含于治疗精神分裂症的药用组合物中的阿立哌唑或其盐的量应该足以治疗、缓解或减少与精神分裂症相关的症状。阿立哌唑优选以制剂的约1％-约70％重量，更优选约1％-约30％重量的量存在。
根据患者的年龄、性别和症状，可以各种方法给予本发明的药用组合物。例如，可口服给予片剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂。可单独或与注射输液例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液混合，静脉内给予注射制剂。如需要，可肌内、皮内、皮下或腹膜内给予所述注射制剂。可给予进入直肠的栓剂。
治疗精神分裂症的本发明药用组合物的剂量应取决于患者的用法、年龄、性别和疾病。阿立哌唑优选以约0.1mg/kg-约10mg/kg体重/天的量给予。更优选制剂中可含有约1mg-200mg的阿立哌唑。
本发明还包括制备药物制剂的方法，它包括加入阿立哌唑晶状化合物1、晶形I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX或XX中的至少一种和药学上可接受的赋形剂。用于本文的术语“药物制剂”包括片剂、丸剂、散剂、液体制剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂或注射剂。
已描述涉及某些优选实施方案的本发明，从说明书的描述中本领域技术人员容易明白其它实施方案。通过详细描述阿立哌唑晶形分析和本发明晶形的制备方法的下列实施例，进一步限义本发明。可对原料和方法实施不背离本发明范围的各种修饰，这对本领域技术人员而言是显而易见的。
                     实施例
用装有固态探测器和1.5418铜放射线的X’TRA型SCINTAG粉末衍射仪得到X射线粉末衍射数据。采用零本底的圆形铝样本架。全部峰位置在±0.2度2θ内。用Mettler 821 Stare差示扫描量热仪进行差示扫描量热法(DSC)分析。样本的重量为约3mg-约6mg。以10℃/min的速度从30℃升到至少200℃扫描样本。以40ml/min的流速用氮气不断吹扫烘箱。采用被3孔盖盖位的标准40μl铝坩锅。
采用Mettler M3热重量分析仪进行热重量分析(TGA)。称出约10mg样本，以10℃/min的速度从25℃升到200℃扫描。以40ml/min的流速用氮气不断吹扫烘箱。采用被1孔盖盖住的标准150μl氧化铝坩锅。
根据本领域熟知的方法进行Karl Fisher分析。
          实施例1：阿立哌唑多晶形的制备
在圆底烧瓶(50-250ml)中将阿立哌唑(4g)溶解于溶剂中，加热至比溶剂沸点更低的温度或加热至阿立哌唑的熔点，并搅拌直至阿立哌唑完全溶解。冷却所得到浸渍物至室温，再于4℃放置15小时。经过滤收集所沉淀的晶形，并用X射线衍射技术(XRD)研究。再于35℃、低于约100mmHg的减少的压力下干燥所述晶形，并再次用XRD研究。结果概述于表1。
  表1.采用方法1结晶阿立哌唑晶形
  溶剂   体积(ml)   温度(℃)   湿(w)/干(d)  所生成的晶形d
  二氯甲烷   19   40   w  X
  d  I
  氯仿   5   61   w  II
  d  II
  四氢呋喃   6   66   w  II
  d  II
  1-溴代丙烷   32   71   w  化合物2
  d  化合物2
  丁酮   17   80   w  化合物1+化合物2
  d  化合物2
  三氯代乙腈   8   83-84   w  I
  d  I
  二溴甲烷   5   96-98   w  XI
  d  化合物1+化合物2
  1，4-二氧杂环己烷   6   100-102   w  化合物1+化合物2
  d  水合物+化合物2
  二乙胺   110   55   w  II
  d  II
  丙酮   90   56   w  II
  d  II
  乙酸乙酯   45   77   w  化合物1+D型
  d  化合物1+D型
  2-丙醇   80   82   w  化合物1+D型
  d  化合物1+D型+化合物2
  乙腈   165   81-82   w  II
  d  II
  哌啶   4   106   w  II
  d   II+化合物2
  异丁醇   4   108   w   化合物1
  d   D
  甲苯   4   110.6   w   化合物1+化合物2
  d   化合物2
  环丙基·甲基酮   3   114   w   化合物1+化合物2
  d   化合物1+D型
  吡啶   4   115-116   w   XIV
  d   D型
  1-丁醇   8   118   w   化合物1
  d   化合物1+化合物2
  异丁基·甲基酮   7   116.5   w   化合物1+化合物2
  d   化合物2
  乙酸丁酯   4   124-126   w   II
  d   II
  二甲苯   3   132   w   D型
  d   D型
  DMF   5   132   w   II
  d   II
  环己酮   3   132   w   化合物1
  d   D型
  溴苯   4   132   w   化合物1
  d   化合物2
  3-氨基-1-丙醇   5.5   132   w   化合物2
  d   化合物2
  二甲亚砜   4   132   w   VIII
  d   VIII
  丙二醇   3   132   w   VI
  d   VI
  氯苯   4   132   w   化合物1+D型
  d   D
  环己酰胺   3.5   134   w   化合物1+D型
  d   D
  2-二甲基氨基乙醇   4   132   w   化合物1+化合物2
  d   D型
  1，2-二氨基乙烷   4   118   w   D型
  d   D型
  己胺   4   131-132   w   化合物1+化合物2
  d   化合物2
  1，4-二溴代丁烷   4   132   w   Am+D型
  d   Am+D型
  乙醇   68   78   w   XII*
  d   XII*
  95％乙醇水溶液   80   78   d   XII*
  80％乙醇水溶液   160   78   w   化合物1
  d   化合物1
  丙酮b   90   56   w   II＞D型
  氯仿b   10   61   w   D型
  d   D型
  乙酸乙酯b   50   77   d   化合物2
  10   110.6   d   化合物2
a阿立哌唑MP＝132℃.
b在阿立哌唑溶解后立即蒸发溶剂。
c存在痕量B型。
d“化合物1”是“晶状化合物1”而“化合物2”是“晶状化合物2”。*如图7的XRD所示，XII型的特征可在于，X射线粉末衍射峰在17.4、18.2、19.7和24.5度2θ，±0.2度2θ处。
实施例2：用共溶剂系统制备阿立哌唑晶形
在圆底烧瓶(50-250ml)中，使阿立哌唑(4g)溶解于给定溶剂，加热到溶剂沸点直至阿立哌唑完全溶解。如果共溶剂沸点低于用来溶解阿立哌唑的溶剂的沸点，则温度冷却到要用的共溶剂沸点。如果在冷却过程中生成沉淀，那么加入额外的溶剂，直至沉淀溶解。再加入共溶剂直至形成沉淀。
冷却所得到浸渍物至室温，置于4℃下15小时。经过滤收集所生成的晶形，并用XRD研究。再于35℃、低于约100mmHg的减少的压力下干燥所述晶形，并再次用XRD研究。结果概述于表2。
  表2.用方法2结晶阿立哌唑晶形
  溶剂   体积(ml)   温度(℃)   共溶剂   体积(ml)   湿(w)/干(d)   所生成的晶形
  乙酸乙酯   45   77   甲醇   12   w   XII*
  d   XII*
  乙酸乙酯   45   77   乙醇   50a   w   XIX
  d   XIX
  丁酮   22   80   丙酮   2.5   w   化合物2
  d   化合物2
  丁酮   25   80   甲醇   7   w   XIX
  d   XIX
  丁酮   17   80   乙醇   75   w   化合物1
  d   化合物1
  丁酮   17   80   水   3   w   XII*
  d   XII*
  氯仿   5   61   乙醚   1   w   化合物1
  d   D型
  氯仿   5   61   丙酮   2   w   化合物2
  d   化合物2
  氯仿   5   61   甲醇   3   w   XIX
  d   XIX
  氯仿   5   61   乙醇   16   w   XII*
  d   XII*
  THF   16   66   乙醚   10   w   II
  d   II
  THF   6   66   丙酮   7   w   II
  d   II
  THF   7   66   甲醇   3   w   XIX
  d   XIX
  THF   6   66   乙醇   21   w   XII*
  d   XII*
  THF   6   66   2-丙醇   8   w   II
  d   II
  THF   6   66   水   1   w   化合物1
  d   II
a于回流温度下溶剂B不生成沉淀。
b“化合物1”是“晶状化合物1”，而“化合物2”是“晶状化合物2”。
*如图7的XRD图式所述，XII型的特征可在于，X射线粉末衍射峰在17.4、18.2、19.7和24.5度2θ，±0.2度2θ处。
实施例3：经转化制备阿立哌唑晶形
加热阿立哌唑晶形至约100℃-约145℃约30-约180分钟，直至形成另一种晶型。用X射线衍射分析所生成的晶形。结果概述如下。
  表3.阿立哌唑晶形的转化
 初始晶形   加热条件   所生成的晶形a
  温度(℃)   时间(分钟)
 II   130   180   C型
 D型   130   60   化合物2+VII
 X   100   60   化合物2
 XI   100   60   化合物2
 XI   130   60   化合物2
 XII   100   60   化合物2
 XII   130   60   化合物2
 化合物1   135   30   C型
 化合物1+D型   130   30   化合物2
 XIX   130   30   化合物2
 化合物2   145   30   C型
a“化合物1”是“晶状化合物1”，而“化合物2”是“晶状化合物2”。
实施例4：经在丙酮中研磨制备晶形II
向装有磁搅拌器的圆底烧瓶中加入阿立哌唑晶状化合物2(3g)和丙酮(9mol)。室温下搅拌所述结晶浆料5小时，直至生成沉淀。再分离所述沉淀，鉴定为II型。于50℃干燥II型过夜。
实施例5：经在乙醇中结晶制备XII型*
向装有机械搅拌器的1升反应器中加入阿立哌唑(30g)和乙醇(300ml，95％体积)，形成混合物。回流加热所述混合物直至阿立哌唑溶解，并机械过滤。用6小时的时间将所生成的溶液冷却0℃，其后搅拌1小时。然后过滤所述溶液并用乙醇(1体积95％体积乙醇)洗涤以得到XII型。
实施例6：经干燥XII*型制备XX型
于30℃在流化床干燥器中干燥XII型(24g)3.5小时。再于40℃干燥所述原料1.5小时直至得到XX型。
实施例7：经干燥XII*型制备晶状化合物2
于30℃、60mmHg或更低的低压下，在装有机械搅拌器的250ml圆底三颈烧瓶中干燥XII型(30g)。于30℃搅拌3小时后，于40℃搅拌所述原料2小时，再于70℃搅拌5小时，最后于90℃搅拌3小时。得到晶状化合物2。
实施例8：经干燥XII*型制备晶状化合物2
于30℃、20mmHg或更低的低压下，在装有机械搅拌器的0.25L反应器中干燥XII型(30g)。搅拌3小时后，于40℃搅拌所述原料2小时，再于70℃搅拌5小时，最后于90℃搅拌3小时。得到晶状化合物2。
实施例9：经干燥XII*型制备晶状化合物2
室温、60mmHg以下的低压下，向装有机械搅拌器的0.25L反应器中加入XII型阿立哌唑(35g)。在1小时内逐渐提高温度至100℃，保持100℃1小时。得到晶状化合物2。
实施例10：经干燥XII*型制备晶状化合物2
于30℃、60mmHg以下的低压下，在装有机械搅拌器的0.25L反应器中干燥XII型(28g)。搅拌3小时后，于40℃搅拌所述原料2.5小时，再于70℃搅拌5小时，最后于90℃搅拌8小时。得到晶状化合物2。
*如图7的XRD图式所示，XII型的特征可在于，X射线粉末衍射峰在17.4、18.2、19.7和24.5度2θ，±0.2度2θ处。

Claims (104)

1.一种制备II型的方法，它通过使晶状化合物2在丙酮中形成结晶浆料，直至形成II型。
2.权利要求1的方法，其中晶状化合物2在丙酮中形成结晶浆料约1-约24小时。
3.权利要求1的方法，其中晶状化合物2在丙酮中形成结晶浆料约3-约24小时。
4.权利要求1的方法，其中晶状化合物2在丙酮中形成结晶浆料约5小时。
5.权利要求1的方法，其中II型的平均尺寸为约300微米或更小。
6.权利要求1的方法，该方法还包括于约50℃干燥II型。
7.一种制备至少一种晶状化合物1、晶状化合物2、D型、I型、II型、VI型、VIII型、X型、XI型或XII型的方法，它包括：
使阿立哌唑溶解于溶剂中形成混合物，将所述混合物加热至约40℃-约132℃之间；
冷却所述混合物直至至少一种阿立哌唑晶状化合物1、晶状化合物2、晶形I、II、VI、VIII、X、XI或XII沉淀；和
收集所述阿立哌唑。
8.权利要求7的方法，其中阿立哌唑溶解于包含至少一种C3-6酮、C1-6腈、C1-4醇、C1-6卤代烷、C1-6胺、C2-6酰胺、C2-6酯、C2-6醚、C1-6亚砜或C4-10芳族化合物的溶剂中。
9.权利要求8的方法，其中阿立哌唑溶解于溶剂中，所述溶剂包括丙酮、乙腈、三氯代乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丁醇、丙二醇、丁酮、四氢呋喃、DMF、哌啶、吡啶、二甲苯、甲苯、环己酰胺、二乙胺、己胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二溴甲烷、氯仿、1-溴代丙烷、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，4-二溴代丁烷、异丙醇、1-丁醇、2-二甲基氨基乙醇、环丙基·甲基酮或异丁基·甲基酮中的至少一种。
10.一种制备晶状化合物2的方法，它包括：使阿立哌唑溶解于溶剂以形成混合物，将所述混合物加热至约40℃-约132℃，冷却所述混合物直至晶状化合物2沉淀，和收集沉淀的晶状化合物2。
11.权利要求10的方法，其中阿立哌唑溶解于溶剂中，所述溶剂包括至少一种C3-6酮、C1-6腈、C1-4醇、C1-6卤代烷、C1-6胺、C2-6酰胺、C2-6酯、C2-6醚、C1-6亚砜或C4-10芳族化合物。
12.权利要求11的方法，其中阿立哌唑溶解于溶剂中，所述溶剂包括氯仿、四氢呋喃、二乙胺、丙酮、乙腈、哌啶、乙酸丁酯或DMF中的至少一种。
13.权利要求7和10中任一项的方法，其中阿立哌唑和溶剂的混合物被加热至比所述溶剂的大约沸点或阿立哌唑的熔点更低的温度。
14.权利要求7和10中任一项的方法，其中所述冷却步骤于约4℃的温度下进行。
15.权利要求14的方法，其中所述冷却步骤进行约15小时。
16.权利要求7和10中任一项的方法，该方法还包括干燥阿立哌唑沉淀。
17.一种制备至少一种阿立哌唑晶状化合物1、晶状化合物2、晶形D、II、XII或XIX的方法，它包括：使阿立哌唑溶解于溶剂以形成混合物，将所述混合物加热至溶剂沸点，直至阿立哌唑溶解，冷却所述混合物，向所述阿立哌唑和溶剂的混合物中加入共溶剂，直至至少一种阿立哌唑晶状化合物1、晶状化合物2、晶形D、II、XII或XIX沉淀，和收集所述阿立哌唑。
18.权利要求17的方法，其中所用的溶剂为包括C2-6酯、C2-6醚、丁酮或C1-6卤代烷的一组溶剂中的至少一种。
19.权利要求18的方法，其中所用的溶剂为乙酸乙酯、丁酮、氯仿或四氢呋喃中的至少一种。
20.权利要求17的方法，其中所述共溶剂为水、C1-4醇、乙醚或丙酮中的至少一种。
21.权利要求20的方法，其中所述共溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚或2-丙醇中的至少一种。
22.一种制备阿立哌唑晶状化合物2的方法，它包括：使阿立哌唑溶解于溶剂以形成混合物，将所述混合物加热至溶剂沸点，直至阿立哌唑溶解，冷却所述混合物，向所述阿立哌唑和溶剂的混合物中加入共溶剂，直至阿立哌唑晶状化合物2沉淀，和收集所述阿立哌唑。
23.权利要求22的方法，其中所用的溶剂为C2-6酯、C2-6醚、丁酮或C1-6卤代烷中的至少一种。
24.权利要求23的方法，其中所用的溶剂是四氢呋喃。
25.权利要求22的方法，其中所述共溶剂为丙酮、乙醚或2-丙醇中的至少一种。
26.权利要求17和22中任一项的方法，该方法还包括，如果所述共溶剂的沸点低于所述溶剂的沸点，在加入共溶剂前将阿立哌唑和溶剂的混合物冷却至所述共溶剂的沸点。
27.权利要求26的方法，其中沉淀在冷却期间生成。
28.权利要求27的方法，其中额外量的共溶剂被加入。
29.权利要求17和22中任一项的方法，其中所述阿立哌唑、溶剂和共溶剂的混合物被冷却至室温，并在收集所述阿立哌唑前，于约4℃放置15小时。
30.权利要求17和22中任一项的方法，该方法还包括干燥所述阿立哌唑沉淀。
31.一种制备阿立哌唑晶状化合物2的方法，它包括：提供阿立哌唑晶形D、X、XI、XII或XIX，并加热所述阿立哌唑以得到阿立哌唑晶状化合物2。
32.权利要求31的方法，其中所述加热步骤于约100℃-约130℃的温度下进行。
33.一种制备阿立哌唑晶状化合物2的方法，它包括：提供阿立哌唑晶形XI；和干燥所述阿立哌唑以得到阿立哌唑晶状化合物2。
34.权利要求33的方法，其中所述干燥步骤于约35℃温度进行。
35.权利要求33的方法，其中所述加热步骤于低于约100mm Hg的压力下进行。
36.一种制备阿立哌唑晶型I的方法，它包括：提供阿立哌唑晶形X；和干燥所述阿立哌唑以得到阿立哌唑晶形I。
37.权利要求36的方法，其中所述干燥步骤于约35℃温度进行。
38.权利要求36的方法，其中所述加热步骤于低于约100mm Hg的压力下进行。
39.一种制备阿立哌唑晶型II的方法，它包括：提供阿立哌唑晶状化合物1；和干燥所述阿立哌唑以得到阿立哌唑晶形II。
40.权利要求39的方法，其中所述干燥步骤于约35℃温度进行。
41.权利要求39的方法，其中所述干燥步骤于低于约100mm Hg的压力下进行。
42.一种制备C型阿立哌唑的方法，它包括：提供II型阿立哌唑、阿立哌唑晶状化合物1或阿立哌唑晶状化合物2并加热所述阿立哌唑，以形成C型阿立哌唑。
43.权利要求36的方法，其中所述加热步骤于约130℃-约145℃的温度下进行。
44.权利要求36的方法，其中所述加热步骤进行约30分钟-约180分钟的时间。
45.一种制备D型阿立哌唑的方法，它包括：提供阿立哌唑晶状化合物1、晶状化合物2或晶形XIV；和干燥所述阿立哌唑以形成D型阿立哌唑。
46.权利要求45的方法，其中所述干燥步骤于约35℃温度进行。
47.权利要求45的方法，其中所述干燥步骤于低于约100mm Hg的压力下进行。
48.一种制备晶状阿立哌唑化合物2和化合物1的混合物的方法，它包括：提供阿立哌唑晶形XI；和干燥所述阿立哌唑以得到晶状阿立哌唑化合物2和化合物1的混合物。
49.权利要求48的方法，其中所述干燥步骤于约35℃温度进行。
50.权利要求48的方法，其中所述干燥步骤于低于约100mm Hg的压力下进行。
51.一种制备晶状阿立哌唑D型、化合物1和化合物2的混合物的方法，它包括：提供阿立哌唑晶形D和化合物1的混合物，和干燥所述混合物以得到晶状阿立哌唑D型、化合物1和化合物2的混合物。
52.权利要求51的方法，其中所述干燥步骤于约35℃温度进行。
53.权利要求51的方法，其中所述干燥步骤于低于约100mm Hg的压力下进行。
54.一种制备XII型阿立哌唑的方法，它包括使阿立哌唑和乙醇混合形成混合物，回流加热所述混合物，直至阿立哌唑溶解，过滤所述混合物，冷却所述混合物，搅拌所述混合物，第二次过滤所述混合物，和用乙醇洗涤所述混合物。
55.权利要求54的方法，其中所述混合物通过机械过滤器过滤。
56.权利要求54的方法，其中所述混合物被冷却至约0℃。
57.权利要求56的方法，其中所述混合物被冷却超过约6小时。
58.权利要求54的方法，其中所述搅拌用机械搅拌器进行约1小时。
59.一种制备XX型阿立哌唑的方法，它包括提供XII型阿立哌唑并加热XII型阿立哌唑，直至形成XX型。
60.权利要求59的方法，其中所述加热步骤于约30℃进行。
61.权利要求60的方法，其中所述加热步骤进行约3.5小时的时间。
62.权利要求61的方法，其中所述加热步骤包括在约30℃加热约3.5小时后，于约40℃加热的第二个加热步骤。
63.权利要求62的方法，其中所述第二个加热步骤进行约1.5小时的时间。
64.一种制备阿立哌唑晶状化合物2的方法，它包括：提供XII型阿立哌唑并在降低的压力下加热XII型阿立哌唑，直至得到阿立哌唑晶状化合物2。
65.权利要求64的方法，其中XII型阿立哌唑的加热在100mm Hg或更低的低压下进行。
66.权利要求65的方法，其中XII型阿立哌唑的加热在60mm Hg以下的低压下进行。
67.权利要求66的方法，其中XII型阿立哌唑的加热在20mm Hg或更低的低压下进行。
68.权利要求64的方法，其中XII型阿立哌唑的加热在约100℃或更低的温度下进行。
69.权利要求68的方法，其中所述XII型阿立哌唑的加热在多于一个步骤中进行。
70.权利要求69的方法，其中所述加热步骤的温度各不相同。
71.一种药用组合物，它包含至少一种阿立哌唑晶状化合物1、晶形I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX或XX和至少一种药学上可接受的赋形剂。
72.权利要求71的药用组合物，其中所述阿立哌唑以约1％-约70％重量的量出现。
73.权利要求72的药用组合物，其中所述阿立哌唑以约1％-约30％重量的量出现。
74.一种制备药物制剂的方法，它包括使至少一种阿立哌唑晶状化合物1、晶形I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX或XX之一和至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
75.一种治疗精神分裂症的方法，它包括将药用组合物给予有需要的患者，所述药用组合物包含治疗有效量的至少一种阿立哌唑晶状化合物1、晶形I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX或XX，以治疗、缓解或减轻与精神分裂症相关的症状。
76.权利要求75的方法，其中所述药用组合物每天以约0.1mg/kg-约10mg/kg患者体重的量给予。
77.权利要求75的方法，其中所述药用组合物以每剂量约1mg-约200mg的量给予。
78.阿立哌唑晶形I，其特征在于，至少一个XRD图式在16.8、19.6、20.6、22.3和25.1度2θ，±0.2度2θ处有峰，或DSC扫描在约139℃-约140℃显示出吸热峰。
79.权利要求78的阿立哌唑晶形，其特征还在于，XRD峰在11.3、12.3、14.6、15.2、17.9、22.8和23.6度2θ，±0.2度2θ处。
80.阿立哌唑晶形II，其特征在于，至少一个XRD图式在16.5、18.7、21.9、22.4和23.5度2θ，±0.2度2θ处有峰，或DSC扫描在约100℃-约130℃的范围显示出宽而小的吸热峰和在约148℃-约150℃的熔化吸热峰。
81.权利要求80的阿立哌唑晶形，其特征还在于，XRD峰在10.2、11.8、20.0、20.7、26.2、27.3和29.0度2θ、±2度2θ处。
82.权利要求80的阿立哌唑晶形，它含有低于40％重量的其它阿立哌唑晶形。
83.权利要求82的阿立哌唑晶形，它含有低于40％重量的阿立哌唑晶状化合物1、晶状化合物2、晶形C或晶形D。
84.权利要求83的阿立哌唑晶形，它含有低于30％重量的阿立哌唑晶状化合物1、晶状化合物2、晶形C或晶形D。
85.权利要求84的阿立哌唑晶形，它含有低于20％重量的阿立哌唑晶状化合物1、晶状化合物2、晶形C或晶形D。
86.权利要求85的阿立哌唑晶形，它含有低于10％重量的阿立哌唑晶状化合物1、晶状化合物2、晶形C或晶形D。
87.权利要求86的阿立哌唑晶形，它含有低于5％重量的阿立哌唑晶状化合物1、晶状化合物2、晶形C或晶形D。
88.阿立哌唑晶形VI，其特征在于，至少一个XRD图式在17.6、17.8、20.6和24.9度2θ、±0.2度2θ处有峰，或DSC扫描显示出两个吸热峰，第一个峰在约105℃和第二个峰在约110℃。
89.权利要求88的阿立哌唑晶形，其特征还在于，XRD峰在23.7、27.0和31.2度2θ，±0.2度2θ处。
90.阿立哌唑晶形VIII，其特征在于，至少一个XRD图式在4.4、8.7、20.8、21.6和26.0度2θ，±0.2度2θ处有峰，或DSC扫描在约87℃显示出一个吸热峰，其后有宽的吸热峰。
91.权利要求90的阿立哌唑晶形，其特征还在于，XRD峰在13.0、17.3、19.3、24.5、27.4和29.2度2θ，±0.2度2θ处。
92.阿立哌唑晶形X，其特征在于，至少一个XRD图式在18.2、22.4、22.8和24.3度2θ±0.2度2θ处有峰，或DSC扫描在低于约100℃显示出吸热峰。
93.权利要求92的阿立哌唑晶形，其特征还在于，XRD峰在15.4、19.8、23.5和29.1度2θ，±0.2度2θ处。
94.权利要求92的阿立哌唑晶形，其特征还在于，DSC扫描在约136℃-约140℃和约147℃-约149℃各显示出吸热峰。
95.阿立哌唑晶形XI，其特征在于，至少一个XRD图式在5.9、18.0、20.5、24.5和25.1度2θ，±0.2度2θ处有峰，或DSC扫描显示出在低于约100℃的吸热峰，和在约140℃的熔化吸热峰。
96.权利要求95的阿立哌唑晶形，其特征还在于，XRD峰在19.0、19.6、22.7、26.4和28.3度2θ，±0.2度2θ处。
97.干燥阿立哌唑晶形XII，其特征在于，至少一个XRD图式在17.4、18.2、19.7和24.5度2θ，±0.2度2θ处有峰，或DSC扫描显示出低于约120℃的吸热峰和在约140℃的主要熔化吸热峰。
98.权利要求97的阿立哌唑晶形，其特征还在于，XRD峰在8.8、10.3、12.7、23.3和28.0度2θ，±0.2度2θ处。
99.阿立哌唑晶形XIV，其特征在于，XRD图式在11.0、23.6、24.7、25.2和29.0度2θ，±0.2度2θ处有峰。
100.权利要求99的阿立哌唑晶形，其特征还在于，XRD峰在12.9、16.5、18.8、22.2、26.3、27.3和28.5度2θ，±0.2度2θ处。
101.阿立哌唑晶形XIX，其特征在于，至少一个XRD图在17.4、18.7、20.0、23.3和24.5度2θ，±0.2度2θ处有峰，或DSC扫描显示出两个吸热峰，一个在约115℃，而另一个在约140℃。
102.权利要求101的阿立哌唑晶形，其特征还在于，XRD峰在10.8、11.6、27.1、27.7和28.3度2θ，±0.2度2θ处。
103.阿立哌唑晶形XX，其特征在于，至少一个XRD图式在19.6、20.4、20.8、22.1和24.5度2θ，±0.2度2θ处有峰，或DSC扫描显示出两个吸热峰，一个在约115℃，而另一个在约140℃。
104.权利要求103的阿立哌唑晶形，其特征还在于，XRD峰在10.2、11.0、15.6、17.4、18.2、25.8、26.6和28.5度2θ，±0.2度2θ处，或DSC扫描显示出在约100℃的吸热峰，在约120℃的吸热峰，和在140℃-150℃之间的多次转变。
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