NO336265B1

NO336265B1 - Vannfrie aripiprazol-krystaller D, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat

Info

Publication number: NO336265B1
Application number: NO20081627A
Authority: NO
Inventors: Michiaki Tominaga; Takuji Bando; Satoshi Aoki; Junichi Kawasaki; Makoto Ishigami; Youichi Taniguchi; Tsuyoshi Yabuuchi; Kiyoshi Fujimoto; Yoshihiro Nishioka; Noriyuki Kobayashi; Tsutomo Fujimura; Masanori Takahashi; Kaoru Abe; Tomonori Nakagawa; Koichi Shinhama; Naoto Utsumi; Yoshihiro Oi; Shohei Yamada; Kenji Tomikawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2001-09-25
Filing date: 2008-04-02
Publication date: 2015-07-06
Also published as: US20210395204A1; ES2343220T3; PT1927357E; US8580796B2; NO336263B1; CN101792415A; CN1817882B; US20070203150A1; CN101579343A; CN101579344A; CN101434573B; EP1927357A2; DE60236383D1; NO20081633L; US20070203151A1; NO20081631L; US20070203152A1; PT1927356E; US20040058935A1; EP1925308B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret form av aripiprazol som har redusert hygroskopisitet og fremgangsmåter for fremstilling av denne forbedrede form.

Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-butoksy}-3,4-dihydro-karbostyril eller 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1 -piperazinyl]-butoksy}-3,4-dihydro-2(1/-/)-kinolinon, er et atypisk antipsykotisk middel anvendelig for behandling av schizofreni (U.S. 4,734,416 og U.S. 5,006,528). Schizofreni er en vanlig type psykosekarakterisert vedvrangforestillinger, hallusinasjoner og omfattende tilbaketrekking fra andre. Begynnelse av schizofreni skjer typisk mellom alderen 16 og 25 og påvirker 1 av 100 individer verden over. Den er mer utbredt enn Alzheimers sykdom, multippel sklerose, insulinavhengig diabetes og muskeldystrofi. Tidlig diagnose og behandling kan føre til betydelig forbedret restitusjon og resultat. Videre kan tidlig terapeutisk intervensjon avverge dyr sykehusinnleggelse.

I henhold til Eksempel 1 av japansk ikke-gransket patentpublikasjon nr. 191256/1990, blir vannfrie aripiprazol-krystaller fremstilt for eksempel ved omsetning av 7-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril med 1-(2,3-diklorfenylpiperadin og omkrystallisering av det resulterende rå vannfrie aripiprazol med etanol. I henhold til Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 oktober 1996), blir vannfrie aripiprazol-krystaller også fremstilt ved oppvarming av aripiprazolhydrat ved 80°C. Imidlertid har de vannfrie aripiprazol-krystallene oppnådd ved ovennevnte metoder ulempen at de er betydelig hygroskopiske.

Hygroskopisiteten av disse krystaller gjør dem vanskelige å håndtere siden dyre og besværlige forholdsregler må tas for å sikre at de ikke blir eksponert for fuktighet under prosessen og fremstillingen. Eksponert for fuktighet kan den vannfrie form ta opp vann og omdannes til en vannholdig form. Dette gir mange ulemper. For det første har de vannholdige former av aripiprazol ulempen at de er mindre biotilgjengelige og mindre oppløselige enn de vannfrie former av aripiprazol. For det andre kan variasjon i en mengde av vannholdig i forhold til vannfri aripiprazol-medikamentsubstans fra porsjon til porsjon føre til at spesifikasjoner gitt av medikamentregulerende instanser ikke blir oppfylt. For det tredje kan maling forårsake at medikamentsubstansen, konvensjonelle vannfrie krystaller, adherer til produksjonsutstyr som videre kan resultere i prosesseringsforsinkelse, øket operatør-innblanding, økede kostnader, øket vedlikehold og lavere produksjonsutbytte. For det fjerde, i tillegg til problemer forårsaket av innføring av fuktighet under prosesseringen av disse hygroskopiske vannfrie krystaller, ville potensialet for absorbans av fuktighet under lagring og håndtering negativt påvirke oppløseligheten av aripiprazol-medikamentsubstans. Således kan lagringstid av produktet bli betydelig redusert og/eller pakkingskostnadene betydelig øket. Det ville være svært ønskelig å finne en form av aripiprazol som har lav hygroskopisitet for derved å lette farmasøytiske prosesserings- og formuleringsoperasjoner nødvendige for å produsere doseenheter av et aripiprazol medisinsk produkt som har forbedret lagringstid, egnet oppløselighet og egnet biotilgjengelighet.

Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6.-8. oktober 1996) angir også at vannfrie aripiprazol-krystaller eksisterer som type-l krystaller og type-ll krystaller; idettype-l krystaller av vannfri aripiprazol kan fremstilles ved omkrystallisering fra en etanolløsning av aripiprazol eller ved oppvarming av aripiprazolhydrat ved 80°C; og type-ll krystaller av vannfri aripiprazol kan fremstilles ved oppvarming av type-l krystaller av vannfri aripiprazol ved 130 til 140°C i 15 timer.

Ved ovennevnte metoder kan vannfri aripiprazol type-ll krystaller som har høy renhet ikke lett fremstilles i en industriell skala med god gjentagbarhet.

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye vannfrie

aripiprazol-krystaller.

Videre er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe vannfrie aripiprazol-krystaller som hverken lett omdannes til hydrater eller vesentlig reduserer den opprinnelige oppløselighet, selv når et farmasøytisk preparat omfattende vannfri aripiprazol blir lagret over lang tid.

Ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe fremstillingsmetoder, for å oppnå vannfrie aripiprazol-krystaller som har høy renhet i industriell skala med god gjentagbarhet.

Oppfinnerene har utført forskningsarbeid rettet mot å oppnå ovennevnte formål. I løpet av forskningen har de funnet at de ønskede vannfrie aripiprazol-krystaller kan oppnås fra omkrystallisering av velkjent vannfri aripiprazol ved anvendelse av spesifikke løsningsmidler. Foreliggende oppfinnelse ble således fullført på basis av disse funn og kunnskaper.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Figur 1 er et termogravimetrisk/differensielt termogram for aripiprazol-hydrat A oppnådd i Referanseeksempel 6. Figur 2 viser<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for aripiprazol-hydrat A oppnådd i Referanseeksempel 6. Figur 3 er et pulver-røntgendiffraksjons-diagram for aripiprazol-hydrat A oppnådd i Referanseeksempel 6. Figur 4 viser<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) forde vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd i Referanseeksempel 7. Figur 5 er et pulver-røntgendiffraksjonsdiagram for de vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd i Referanseeksempel 7. Figur 6 er et termogravimetrisk/differensielt termogram for aripiprazol-hydrat oppnådd i Referanseeksempel 3. Figur 7 er et pulver-røntgendiffraksjonsdiagram for aripiprazol-hydrat oppnådd i Referanseeksempel 3. Figur 8 viser termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endoterm-kurve for type C krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Eksempel 11. Figur 9 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type C krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 8. Figur 10 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for type C krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 8. Figur 11 viser et IR-spektrum for type C krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 8. Figur 12 viser et faststoff<13>C-NMR-spektrum for type C krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 8. Figur 13 viser en termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse endotermisk kurve for type D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Eksempel 1 eller Eksempel 2. Figur 14 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Eksempel 1 eller Eksempel 2. Figur 15 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for type D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Eksempel 1 eller Eksempel 2. Figur 16 viser et IR-spektrum for type D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Eksempel 1 eller Eksempel 2. Figur 17 viser et faststoff<13>C-NMR-spektrum for type D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Eksempel 1 eller Eksempel 2. Figur 18 viser en termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse endotermisk kurve for type E krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 9. Figur 19 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type E krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 9. Figur 20 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for type E krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 9. Figur 21 viser et IR-spektrum for type E krystaller av vannfri aripiprazol

oppnådd i Referanseeksempel 9.

Figur 22 viser en termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse endotermisk kurve for type F krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 10. Figur 23 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type F krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 10. Figur 24 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for type F krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 10. Figur 25 viser et IR-spektrum for type F krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 10. Figur 26 viser termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endotermisk kurve for type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 11-b). Figur 27 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 11-b). Figur 28 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 11-b). Figur 29 viser et IR-spektrum for type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 11-b). Figur 30 viser en termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse endotermisk kurve av glassformen av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 11-a). Figur 31 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for den glassaktige tilstand av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 11-a).

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer vannfrie aripiprazol-krystaller D (nedenfor referert til som "type D krystaller av vannfri aripiprazol") som har de følgende fysisk-kjemiske egenskaper: en endotermisk kurve som er hovedsakelig identisk med termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/min.) endotermisk kurve vist i Figur 13;

et<1>H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 14;

et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 15;

et IR-spektrum som er hovedsakelig identisk med IR (KBr) vist i Figur 16; og

et faststoff<13>C-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med13C-NMR-spekteret vist i Figur 17.

Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av vannfrie aripiprazol-krystaller D, som er kjennetegnet ved omkrystallisering fra toluen.

Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat omfattende minst én av de vannfrie aripiprazol-krystaller D sammen med farmasøytisk akseptable bærere.

Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av granuler, som er kjennetegnet ved våtgranulering av konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller D, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C og sikting av dem, og deretter tørking av de siktede granuler ved 70 til 100°C igjen.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske faste, orale preparater, som er kjennetegnet ved tørking av et farmasøytisk, fast, oralt preparat omfattende konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller D og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere ved 70 til 100°C.

Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk, fast, oralt preparat omfattende vannfrie aripiprazol-krystaller D og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, hvor nevnte farmasøytiske, faste, orale preparat har minst en oppløsningsgrad valgt fra gruppen bestående av 60% eller mer ved pH 4,5 etter 30 minutter, 70% eller mer ved pH 4,5 etter 60 minutter og 55% eller mer ved pH 5,0 etter 60 minutter.

Typen D krystaller av vannfri aripiprazol ifølge foreliggende oppfinnelse svarer til Type-IV krystaller av vannfri aripiprazol beskrevet i JP-2001-348276.

Type D krystaller av vannfri aripiprazol

Type D krystaller av vannfri aripiprazol ifølge foreliggende oppfinnelse har de følgende fysisk-kjemiske egenskaper (6) til (10): (6) en endotermisk kurve som er hovedsakelig identisk med termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/min.) endotermisk kurve vist i Figur 13; mer spesielt har den en endotermisk topp rundt 136,8°C og 141,6°C; (7) et<1>H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 14. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55 -1,63 ppm (m, 2H), 1,68 -1,78 ppm (m, 2H), 2,35 - 2,46 ppm (m, 4H), 2,48 - 2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,17 ppm (m, 1H), 7,28 - 7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H); (8) et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 15. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 29 = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° og 25,0°; (9) et IR-spektrum som er i det vesentlige identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 16. Spesifikt har det klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 og 862 cm-<1>; og (10) et faststoff<13>C-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med

faststoff<13>C-NMR-spekteret vist i Figur 17, spesifikt har det karakteristiske topper ved 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,4 ppm og 174,1 ppm.

Fremstillingsmetode for type D krystaller av vannfri aripiprazol

Type D krystaller av vannfri aripiprazol ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt, for eksempel ved omkrystallisering av vannfri aripiprazol fra toluen. Spesifikt blir vannfri aripiprazol satt til toluen, videre oppvarmet og oppløst, og deretter blir den således oppnådde løsning avkjølt. Ved slike prosedyrer blir type D krystaller av vannfri aripiprazol ifølge foreliggende oppfinnelse separert ut som krystaller i toluen.

Vannfri aripiprazol som skal anvendes som råmaterialer kan være konvensjonelt vannfri aripiprazol, for eksempel type-l krystaller av vannfri aripiprazol, type-ll krystaller av vannfri aripiprazol og lignende og disse vannfrie krystaller kan være enten rensede produkter eller råmaterialer. Alternativt kan type B krystaller av vannfri aripiprazol, type C krystaller av vannfri aripiprazol, type E krystaller av vannfri aripiprazol eller type F krystaller av vannfri aripiprazol eller type G krystaller av vannfri aripiprazol fremstilt i henhold til metodene beskrevet her, anvendes som råmateriale for vannfrie aripiprazoler. Disse vannfrie aripiprazoler kan anvendes alene eller som kombinasjon av minst 2 typer derav.

Når løsningen oppnådd ved oppvarming og oppløsning blir avkjølt, kan type D krystaller av aripiprazol tilsettes som en podekrystall til nevnte løsning. Videre kan podekrystaller dannes ved gradvis avkjøling av nevnte løsning som blir oppnådd ved oppvarming og oppløsning. I nærvær av podekrystallen kan type D krystaller av vannfri aripiprazol separeres ut.

Således kan utseparerte type D krystaller av vannfri aripiprazol isoleres og renses i henhold til velkjente metoder. Ved slike prosedyrer kan type D krystaller av vannfri aripiprazol, som har en renhet på 100 % oppnås.

Type D krystaller av vannfri aripiprazol ifølge foreliggende oppfinnelse omdannes hverken lett til hydrater derav eller reduserer vesentlig den opprinnelige oppløselighet, selv når de blir lagret for en lang tidsperiode.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes fremgangsmåte for fremstilling av vannfrie aripiprazol-krystaller som har høy renhet, som kan anvendes i industriell skala med god repeterbarhet.

I henhold til den foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt farmasøytiske preparater omfattende vannfrie aripiprazol-krystaller for hvilke oppløseligheten ikke reduseres og for hvilke stabiliteten kan holdes utmerket, selv hvis de blir lagret over lang tid.

De vannfrie aripiprazol-krystallene som er råmaterialet for fremstilling av de vannfrie aripiprazol-krystaller D ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt for eksempel ved Metode a eller b nedenfor.

" Metode a" : Fremgangsmåte for fremstilling av rå aripiprazol- krystaller

Konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller blir fremstilt ved velkjente metoder, som beskrevet i Eksempel 1 av Japansk ikke-gransket patent publikasjon Nr. 191256/1990.

En suspensjon av 47 g 7-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, 35 g natriumjodid med 600 ml acetonitril ble tilbakeløpskokt i 30 minutter. Til denne suspensjonen ble satt 40 g 1-(2,3-diklorfenyl)piperazin og 33 ml trietylamin og hele blandingen ble videre tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter at løsningsmidlet var fjernet ved inndampning, ble det således oppnådde residuet oppløst i kloroform, vasket med vann og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og det således oppnådde residuet ble omkrystallisert fra etanol to ganger, hvilket ga 57,1 g 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1-piperazinyl]butoksy}-3,4-dihydrokarbostyril.

Fargeløse flak-krystaller

Smeltepunkt: 139,0-139,5°C

" Metode b" : Fremgangsmåte for fremstilling av konvensjonelle vannfrie krystaller

Metode b er beskrevet i the Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6.-8. oktober 1996).

Videre blir de vannfrie aripiprazol-krystallene B fremstilt for eksempel ved oppvarming av konvensjonelt aripiprazol-hydrat ved 90-125°C. Oppvarmingstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis ubetinget siden den forandres avhengig av oppvarmingstemperaturen. Oppvarmingstiden og oppvarmingstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmingstiden vil være lenger for lavere oppvarmingstemperatur og kortere for høyere oppvarmingstemperatur. Spesifikt, hvis oppvarmingstemperaturen for aripiprazol-hydratet er 100°C, kan oppvarmingstiden være ca. 24 timer, mens hvis oppvarmingstemperaturen er 120°C kan oppvarmingstiden være ca. 3 timer.

Aripiprazol-hydratet som er råmaterialet for fremstilling av vannfrie aripiprazol-krystaller B blir fremstilt for eksempel ved Metode c nedenfor.

" Metode c" : Fremgangsmåte for fremstilling av konvensjonelt hydrat

Aripiprazol-hydrat blir lett oppnådd ved oppløsning av de vannfrie aripiprazol-krystallene oppnådd ved Metode a ovenfor i er vandig løsningsmiddel og oppvarming og deretter avkjøling av den resulterende løsningen. Ved anvendelse av denne metoden blir aripiprazol-hydrat utfelt som krystaller i det vandige løsningsmidlet.

Et organisk løsningsmiddel inneholdende vann blir vanligvis anvendt som det vandige løsningsmidlet. Det organiske løsningsmidlet bør være et som er blandbart med vann, så som for eksempel en alkohol så som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, et keton så som aceton, en eter så som tetrahydrofuran, dimetylformamid eller en blanding derav, idet etanol er spesielt foretrukket. Mengden av vann i det vandige løsningsmidlet kan være 10-25% etter volum av løsningsmidlet eller fortrinnsvis nær 20% etter volum.

Medisinsk preparat

Et medisinsk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse vil inneholde vannfri aripiprazol-krystaller D i en farmasøytisk akseptabel bærer eller kombinasjon av bærere.

Bærere som er farmasøytisk akseptable omfatter fortynningsmidler og tilsetningsmidler generelt anvendt i farmasøytiske midler, så som fyllmidler, ekstendere, bindemidler, fuktemidler, desintegratorer, overflateaktive midler og smøremidler.

Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som et vanlig medisinsk preparat, for eksempel i form av tabletter, hurtigsmeltende tabletter, piller, pulver, væske, suspensjon, emulsjon, granuler, kapsler, suppositorier eller som en injeksjon (væske, suspensjon, etc).

Når et tablett-preparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på området anvendes. Eksempler omfatter laktose, sakkarose, natriumklorid, glukose, xylitol, mannitol, erytritol, sorbitol, urinstoff, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose, kiselsyre og andre tilsetningsmidler; vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukose-væske, stivelses-væske, gelatin-løsning, karboksymetylcellulose, skjellakk, metylcellulose, kaliumfosfat, polyvinyl-pyrrolidon og andre bindemidler; tørket stivelse, natriumalginat, agar-pulver, laminaran-pulver, natriumbikarbonat, kalsiumkarbonat, polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere, natriumlaurylsulfat, monoglycerid-stearat, stivelse, laktose og andre desintegratorer; sakkarose, stearin, kakaosmør, hydrogener! olje og andre desintegreringsinhibitorer; kvaternært ammoniumsalt, natriumlaurylsulfat og andre absorpsjons-promotere; glycerin, stivelse og andre fuktighetsbevarende midler; stivelse, laktose, kaolin, bentonitt, kolloidal kiselsyre og andre adsorberende midler; og raffinert talk, stearat, borsyrepulver, polyetylenglykol og andre smøremidler og lignende. Tabletter kan også om nødvendig formuleres som tabletter med vanlige belegg, så som sukkerbelagte tabletter, gelatinbelagte tabletter, enterisk belagte tabletter og filmbelagte tabletter, så vel som doble tabletter og multilag-tabletter.

Når et pillepreparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på området anvendes. Eksempler omfatter glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, herdet vegetabilsk olje, kaolin, talk og andre tilsetningsmidler; gummi arabicum pulver, tragant-pulver, gelatin, etanol og andre bindemidler; og laminaran, agar og andre desintegratorer og lignende.

Når et suppositorium-preparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på området anvendes. Eksempler omfatter polyetylenglykol, kakaosmør, høyere alkoholer, estere av høyere alkoholer, gelatin semi-syntetisk glycerid og lignende.

Kapsler blir fremstilt i henhold til vanlige metoder ved blanding av vannfri aripiprazol-krystaller med de forskjellige bærere beskrevet ovenfor og pakking av dem i harde gelatinkapsler, myke kapsler, hydroksypropylmetyl-cellulosekapsler (HPMC-kapsler) og lignende.

I tillegg kan fargemidler, konserveringsmidler, parfymer, smaksmidler, søtningsmidler og lignende så vel som andre medikamenter inkluderes i det medisinske preparatet.

Ved fremstilling av det farmasøytiske, faste, orale preparat i form av granuler, kan det fremstilles ved våt granulering av et blandet pulver av granuleringsbestanddeler omfattende vannfrie aripiprazol-krystaller D og forskjellige bærere som hittil er velkjent på dette området, så som tilsetningsmidler, desintegratorer, desintegreringsinhibitorer, fuktighetsbevarende midler, absorpsjonsakseleratorer, adsorberende midler, smøremidler, fargemidler og lignende (for eksempler på disse midler, kan det refereres til de tidligere nevnte) ved tilsetning av en væske (generelt vann eller en vandig løsning inneholdende bindemidler). Som for våtgranulering er forskjellige metoder inkludert, for eksempel kan fluidisert sjikt-granulering, eltegranulering, ekstruderingsgranulering, roteringsgranulering og lignende nevnes. Ved disse metoder blir i tilfellet av utførelse av fluidisert sjikt-granulering, granuleringsbestanddeler inneholdende forskjellige bærere, blandet med innløpsluft, og deretter blir ved fortsatt fluidisering granuleringsbestanddeler og væske sprayet for å utføre granulering. I tilfellet av eltegranulering, blir granuleringsbestanddelene inneholdende forskjellige bærere blandet ved agitering, deretter blir ved fortsatt agitering av granuleringsbestanddelene, granulering utført ved tilsetning av væsken. Etter granuleringen blir, hvis nødvendig, de oppnådde granuler siktet for å gi dem den ønskede størrelse ved anvendelse av en egnet sikt eller en mølle som har egnet siktstørrelse. Granulene således oppnådd ved en slik metode blir tørket igjen i tillegg til vanlig tørking som utføres ved fremstilling av granulene. Når det gjelder tørkemetoder, kan forskjellige metoder anvendes, for eksempel metoder ved anvendelse av en fluidisert sjikt-tørker, en viftetørker, en vakuumtørker og lignende, nevnes. Generelt kan tørkemetodene utføres under konvensjonelle betingelser, for eksempel blir i tilfellet ved anvendelse av fluidisert sjikt tørker, tørkingsprosedyren utført med en luftstrøm på 0,5 m<3>/min til 50 m<3>/min, en innløpslufttemperatur på 70 til 100°C i 10 min. til 1 time. Etter tørking blir granulene siktet og deretter videre tørket. I tilfellet av anvendelse av fluidisert sjikt tørker eller viftetørker eller lignende, blir tørkingsprosedyren utført under betingelsene med en luftstrøm på 0,5 m<3>/min. til 50 m<3>/min., en innløpslufttemperatur på 70 til 100°C i 1 til 6 timer. I tilfellet av anvendelse av vakuumtørker blir tørkingsprosedyren utført under betingelser med redusert trykk på ca. ved 0-10 Torr for grad av vakuum ved 70 til 100°C kappe-temperatur i 1 til 6 timer.

De således fremstilte granuler kan anvendes som de er for farmasøytiske, faste, orale preparater eller de kan, hvis nødvendig, formes til

tabletter. Videre kan de tørkede granuler tørkes på vanlig måte igjen etter at de er formet til tabletter, og de kan deretter tørkes igjen.

Det således fremstilte farmasøytiske, faste, orale preparat omfattende vannfrie aripiprazol-krystaller endres omtrent ikke til hydrater selv hvis de blir lagret i en lang tidsperiode, og derfor kan det farmasøytiske, faste, orale preparatet, i hvilket oppløsningshastigheten omtrent ikke er nedsatt (oppløsningshastighet for å opprettholde maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks): 60% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 30 minutter ved pH 4,5, 70% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 4,5 eller 55% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 5,0) tilveiebringes.

Et annet farmasøytisk, fast, oralt preparat kan tilveiebringes ved granulering av konvensjonelle aripiprazolhydrat-krystaller ved en metode lignende den nevnt ovenfor og tørking på vanlig måte under lignende betingelser, og deretter tørking igjen. Alternativt blir de tørkede granuler tørket på vanlig måte, formet til tablettform, deretter blir de tørket igjen, og således blir farmasøytiske, faste, orale preparater for hvilke oppløsningshastigheten ikke er nedsatt (oppløsningshastighet for å opprettholde maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks): 60% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 30 minutter ved pH 4,5, 70% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 4,5 eller 55% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 5,0) oppnådd. Disse fakta kan forstås slik at konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller eller aripiprazolhydrat-krystaller inneholdt i det farmasøytiske, faste, orale preparat er endret til "B type krystaller" av vannfri aripiprazol ved tørking to ganger.

Mengden av vannfrie aripiprazol-krystaller D som skal inkluderes i det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges fra et bredt område egnet for indikasjonen som skal behandles.

Administreringsmetoden for det medisinke preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan reguleres til å passe for eksempel formuleringen av medikament-produktet, alder, kjønn og andre tilstander (omfattende alvorlighetsgraden) til pasienten. I tilfellet av tabletter, piller, væsker, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler er for eksempel administrering oral. I tilfellet av en injeksjon blir den administrert intravenøst enten alene eller blandet med en vanlig påfyller så som glukose eller aminosyrer eller kan også administreres alene intramuskulært, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt, som nødvendig. I tilfellet av et suppositorium er administrering intrarektal.

Dosen av det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse blir valgt avhengig av anvendelsen, alderen, kjønnet og andre tilstander til pasienten, alvorlighetsgraden av lidelsen osv., men vanligvis kan mengden av vannfrie aripiprazol-krystaller være ca. 0,1-10 mg pr. 1 kg kroppsvekt pr. dag.

Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er ekstremt stabilt, med hovedsakelig ingen reduksjon av oppløselighet selv når lagret i lange tidsrom.

Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er effektivt for forebygging og behandling av sentralnervesystem-lidelser så som schizofreni og kan også være effektivt ved behandling av gjenstridig (medikamentresistent, kronisk) schizofreni med kognitiv svekkelse og gjenstridig (medikamentresistent, kronisk) schizofreni uten kognitiv svekkelse, angst omfattende mild angst, manier omfattende bipolar lidelse akutt mani og akutt mani, bipolar lidelse, depresjon omfattende bipolar lidelse depresjon, autisme, Downs syndrom, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetslidelse (ADHD), Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og andre nevrodegenerative sykdommer, panikk, tvangslidelse (OCD), søvnforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, alkohol og medikamentavhengighet, oppkast, reisesyke, fedme, miparticlee hodepine og kognitiv svekkelse.

Analytiske metoder

(1)<1>H-NMR-spektrum ble målt i DMSO-d6ved anvendelse av TMS som standard.

(2) Pulver-røntgendiffraksjon

Ved anvendelse av et Rigaku Denki RAD-2B diffraksjonsmeter, ble pulver-røntgendiffraksjons-mønsteret målt ved romtemperatur ved anvendelse av et Cu Ka-fylt rør (35 kV 20mA) som røntgenkilde med et vidvinkel goniometer, en 1° spredningsspalte, en 0,15 mm lysoppfangende spalte, en grafitt sekundær monokromator og en scintillasjonsteller. Dataoppsamling ble utført i 26 kontinuerlig scan-modus med en scanninghastighet på 57minutt i scanningtrinn på 0,02° i området 3° til 40°.

(3) IR-spektrum ble målt ved KBr-metoden.

(4) Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse ble utført ved anvendelse av en Seiko SSC 5200 kontrollenhet og en TG/DTA 220 simultan differensiell termisk/termogravimetrisk måleenhet. 5-10 mg prøver ble plassert i åpne aluminiumsskåler og oppvarmet fra 20°C til 200°C i en tørr nitrogenatmosfære med en oppvarmingshastighet på 5°C/minutt. a-alumina ble anvendt som standardsubstans. (5) Differensiell scanningkalorimetri

Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse ble utført ved anvendelse av en Seiko SSC 5200 kontrollenhet og et DSC 220C differensiell scanningkalorimeter. 5-10 mg prøver ble plassert i kreppede aluminiumsformer og oppvarmet fra 20°C til 200°C i en tørr nitrogenatmosfære med en oppvarmingshastighet på 5°C/minutt. a-alumina ble anvendt som standardsubstans.

(6) Partikkelstørrelsesmåling

0,1 g av partiklene som skal måles ble suspendert i en 20 ml n-heksan-løsning av 0,5 g soyalecitin og partikkelstørrelse ble målt ved anvendelse av et størrelsesdistribusjonsmeter (Microtrack HRA, Microtrack Co.).

(7) Hygroskopisitet-testmetode

1 g av prøven ble nøyaktig veiet i en veiekolbe (diameter 5 cm), dekket med papirhåndkle (kimwipes) og fikk hvile i en 60°C/100% RH-omgivelse (vann/eksikator). 24 timer senere ble veiekolben fjernet, overført til en omgivelse med romtemperatur og ca. 30% RH (magnesiumklorid-heksahydrat-mettet vannløsning/eksikator) og fikk hvile i 24 timer og vanninnholdet i prøven ble målt ved Karl Fischer-metoden.

(8) Faststoff<13>C-NMR-spektrometri

Faststoff<13>C-NMR-spektrum ble målt under betingelsene som følger.

Måleapparat: CMX-360 faststoff NMR-spektrometer (produsert av Chemagnetic Inc.)

Datamaskin: SPARC Station 2 (produsert av SUN Microsystem, Inc.) OS, Programvare: Solalis 1.1.1 Rev. B (Registrert varemerke: UNIX), Spinsight Ver. 2.5

Navn på målt puls: TOSS-metode (TOSS er et programnavn for apparatet) blant CP/MAS metode.

Bredde av målt puls: 90° puls ble anvendt under CP-betingelsene.

Måleprøverør: Testrør fremstilt av zircondioksyd, som har ytre diameter på 7,5 mm og innvendig kapasitet på 0,8 ml.

Rotasjon: 4250 Hz (rotasjon pr. sekund Kontakttid: 1 msek. Ventetid: 20 sek.

Integrerte ganger: 512 ganger

Måletemperatur: Ca. 25°C temperatur på utsiden av testrør)

Ytre standard: Metylgruppe (5 17,3) av heksametylbenzen ble anvendt som ytre standard.

Foreliggende oppfinnelse er forklart mer detaljert nedenfor ved anvendelse av referanseeksempler, eksempler, prøvepreparater og formulerings-eksempler.

Referanseeksempel 1

19,4 g 7-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 16,2 g 1-(2,3-diklorfenyl)-piperadin-1 -hydroklorid ble satt til 8,39 g kaliumkarbonat oppløst i 140 ml vann og sirkulert i 3 timer under agitering. Etter reaksjonen ble

reaksjonsblandingen avkjølt og de utfelte krystaller filtrert fra. Disse krystaller ble oppløst i 350 ml etylacetat og ca. 210 ml vann/etylacetat azeotrop-fjernet under tilbakeløp. Den gjenværende løsning ble avkjølt og de utfelte krystaller filtrert fra. De resulterende krystaller ble tørket i 14 timer ved 60°C for å produsere 20,4 g (74,2%) rå aripiprazol. 30 g av det rå aripiprazol oppnådd ovenfor ble omkrystallisert fra 450 ml etanol i henhold til metodene beskrevet i japansk ikke-gransket patentpublikasjon Nr. 191256/1990 og de resulterende krystaller tørket i 40 timer ved 80°C for å oppnå vannfrie aripiprazol-krystaller. Utbyttet var 29,4 g (98,0%).

Smeltepunktet (Sm.p.) for disse vannfrie aripiprazol-krystaller var 140°C, hvilket tilsvarte smeltepunktet til de vannfrie aripiprazol-krystallene beskrevet i japansk ikke-gransket patentpublikasjon Nr. 191256/1990.

Når disse krystaller fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste de hygroskopisitet på 3,28% (se Tabell 1 nedenfor).

Referanseeksempel 2

6930 g av det rå aripiprazol-mellomproduktet oppnådd i Referanseeksempel 1 ble varmeoppløst i 138 liter vandig etanol (vanninnhold 20%) i henhold til metoden presentert ved 4th Japanese-Korean Symposium

on Separation Technology, gradvis (2-3 timer) avkjølt til romtemperatur og deretter avkjølt til nær 0°C. De utfelte krystaller ble filtrert fra, hvilket ga ca. 7200 g aripiprazol-hydrat (våt tilstand).

De våte aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd ovenfor ble tørket i 30 timer ved 80°C for å oppnå 6480 g (93,5%) av konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller. Smeltepunktet (Sm.p.) for disse krystallene var 139,5°C. Disse krystaller ble ved Karl Fischer-metoden bekreftet å være vannfrie, med en fuktighetsverdi på 0,03%.

Når de fikk stå 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste disse krystaller hygroskopisitet på 1,78% (se Tabell 1 nedenfor).

Referanseeksempel 3

820 g av våttilstand aripiprazol-hydrat-mellomproduktet oppnådd i Referanseeksempel 2 ble tørket i 2 timer ved 50°C for å oppnå 780 g aripiprazol-hydrat-krystaller. Disse krystaller hadde en fuktighetsverdi på 3,82% i henhold til Karl Fischer-metoden. Som vist i Figur 6 viste termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endotermisk topper ved 75,0, 123,5 og 140,5°C. Fordi dehydratisering begynte nær 70°C var det ikke noe klart smeltepunkt (Sm.p.).

Som vist i Figur 7 viste pulver-røntgendiffraksjonsspekteret av aripiprazol-hydrat oppnådd ved denne metoden karakteristiske topper ved 26 = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° og 27,5°.

Pulver-røntgendiffraksjonsspekteret for dette aripiprazol-hydrat var identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret av aripiprazol-hydratet presentert ved 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Isolation Technology.

Referanseeksempel 4

Fremstilling av 15 mg tabletter inneholdende type I krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 2.

Type-l krystaller av vannfri aripiprazol (525 g), laktose (1,995 g), maisstivelse (350 g) og krystallinsk cellulose (350 g) ble tilsatt til en fluidisert sjikt granuleringstørker (Flow coater FLO-5, produsert av FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.), og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpslufttemperatur på 70°C og luft-strømningshastighet på 3 m<3>/min. Videre ble granulringsbestanddelene etter fortsatt fluidisering under samme betingelser og sprayet ca. 1400 g av den vandige løsningen for å oppnå våte granuler. De våte granulene ble tørket under innløpslufttemperatur på 80°C i ca. 15 minutter. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 4,3% vann. (Utbytte: 99%). De tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på 710 ii m.

Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført en tablettmaskin (Rotary enkel

tablettpresse 12HUK: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), hvor det ble oppnådd tabletter, som hver veide 95 mg.

Vanninnhold i tablettene ble målt i henhold til volumetrisk titrerings-metode (Karl-Fischer-metode) beskrevet i vanninnhold-målemetoden i japansk farmakopé eller den elektriske kvantitetstitreringsmetode.

Vanninnhold-målemetode:

Prøve (0,1 til 0,5 g) (i tilfellet med tablett ble 1 tablett anvendt) ble veiet nøye og vanninnholdet ble målt ved anvendelse av vanninnhold-måleutstyr. Volumetrisk titrering:

Automatisert vanninnhold-måleutstyr

Modell: KF-06 (produsert av MITSUBISHI CHEMICAL CORP.)

Elektrisk kvantitettitreringsmetode:

Automatisert mikro-vanninnhold-måleutstyr

modell: AQ-7F (produsert av HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)

Automatisert vannfordampningsutstyr modell: LE-20S (produsert av

HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)

Oppvarmingstemperatur: 165±10°C

Nitrogengasstrømningshastighet: ca. 150 ml/min.

Referanseeksempel 5

Fremstilling av 15 mg tabletter inneholdende type B krystaller av vannfri aripiprazol

Type B krystaller av vannfri aripiprazol (4.500 g), laktose (17.100 g), maisstivelse (3.000 g) og krystallinsk cellulose (3,000 g) ble tilsatt til en fluidisert sjikt granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER Modell: NQ-500, produsert av FUJI PAUDAL CO., LTD.), og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpslufttemperatur på 70°C, luftstrømningshastighet på 10 til 15 m<3>/min. Videre var granuleringsbestanddeler ved fortsatt fluidisering under samme betingelser og ca. 12.000 g 5% vandig løsning av hydroksypropylcellulose ble sprayet for å oppnå våte granuler. De våte granuler ble tørket under innløpslufttemperatur på 85°C, i ca. 28 minutter. De således oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,8% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). (Utbytte: 96%). De tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på

850^m.

Ca. 1 vekt% magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført en tablettmaskin (Rotary enkel tablett presse 12HUK: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), hvor det ble oppnådd tabletter som hver veide 95 mg.

Referanseeksempel 6

500,3 g av aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd i

Referanseeksempel 3 ble malt ved anvendelse av en prøvemølle (liten atomisør). Hovedakse-rotasjonshastigheten ble satt til 12.000 rpm og tilførsels-rotasjonshastigheten til 17 rpm og en 1,0 mm fiskeben-sikt ble anvendt. Maling ble fullført på 3 minutter, hvilket resulterte i 474,6 g (94,9%) av aripiprazol-hydrat A-pulver.

Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd på denne måten hadde en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 20-25 um. Smeltepunktet (Sm.p.) var ubestemt fordi dehydratisering ble observert til å begynne nær 70°C.

Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor viste et<1>H-NMR (DMSO-d6, TMS) spektrum som var hovedsakelig samme som<1>H-NMR-spekteret vist i Figur 2. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).

Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 3. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 26 = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°. Dette mønster er forskjellig fra pulver-røntgenspekteret for umalt aripiprazol-hydrat vist i Figur 7.

Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor hadde infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 og 784cm"<1>på IR- (KBr) spektrum.

Som vist i Figur 1 hadde aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor en svak topp ved 71,3°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse og en bred endotermisk topp (vekttap observert svarende til ett vann molekyl) mellom 60-120°C - klart forskjellig fra endotermisk kurven for umalt

aripiprazol-hydrat (se Figur 6).

Referanseeksempel 7

450 g av aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd i Referanseeksempel 6 ble tørket i 24 timer ved 100°C ved anvendelse av en varmluft-tørkerfor å produsere 427 g (utbytte 98,7%) av vannfrie aripiprazol-krystaller B.

Disse vannfrie aripiprazol-krystaller B hadde et smeltepunkt (Sm.p.) på 139,7°C.

De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor hadde et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig samme som<1>H-NMR-spekteret vist i Figur 4. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).

De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 5. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 20= 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°.

De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor hadde bemerkelsesverdige infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812,1678,1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm-<1>på IR- (KBr) spektrum.

De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor viste en endotermisk topp nær ca. 141,5°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse.

De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor viste en endotermisk topp nær ca. 140,7°C i differensiell scanningkalorimetri.

Selv når de vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste de ikke hygroskopisitet som oversteg 0,4%.

Referansee ksempel 8 (Fremstilling av type C krystaller av vannfri aripiprazol)

100 mg av type-l krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppvarmet ca. 145°C (±3°C). I dette tilfellet ble det observert fenomenene at krystallene ble smeltet en gang, og deretter igjen krystalliserte. Deretter ble 100 mg (utbytte: 100%) av type C krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd. Smeltepunktet til krystallene var 150°C. Krystallene hadde fargeløs prismeform.

Type C krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde en endotermisk kurve som var hovedsakelig identisk med den endotermiske kurve ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 8. Spesifikt viste den en endotermisk kurve rundt 150,2°C.

Type C krystallene av vannfri aripiprazol således oppnådd viste et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 9. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).

Type C krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 10. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 29 = 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° og 26,4°.

Type C krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et IR- spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 11. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2939, 2804, 1680, 1375 og 780 cm-<1>.

Type C krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor viste et

faststoff<13>C-NMR-spektrum som var hovedsakelig identisk med faststoff<13>C-NMR-spekteret vist i Figur 12. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm og 175,2 ppm.

I henhold til ovennevnte data for endotermisk kurve fra termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjonsspektrum, ble dannelse av type C krystaller av vannfri aripiprazol bekreftet.

Når type C krystallene av vannfrie aripiprazol-krystaller oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, viste krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4%.

Eksempel 1 (Fremstilling av type D krystaller av vannfri aripiprazol)

Type-l krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 2 ble satt til 200 ml toluen og oppløst ved oppvarming ved 74°C. Etter bekreftelse på at de var oppløst fullstendig, ble toluenløsningen avkjølt til 7°C og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble underkastet lufttørking hvilket ga 17,9 g (utbytte: 89,5%) av type D krystaller av vannfri aripiprazol.

Type D krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde en endotermisk kurve hovedsakelig identisk med den endotermisk kurven for termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 13. Spesifikt hadde den endotermisk topper ved ca. 136,8°C og ca. 141,6°.

Type D krystallene avvannfri aripiprazol oppnådd ovenfor viste<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 14. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).

Type D krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 15. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 29 = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° og 25,0°.

Type D krystallene avvannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 16. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 og 862 cm-<1>.

Type D krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor viste et faststoff<13>C-NMR-spektrum som var hovedsakelig identisk med faststoff13C-NMR-spekteret vist i Figur 17. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm og 174,1 ppm.

I henhold til ovennevnte data for endotermisk kurve fra termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjonsspektrum, ble dannelse av type D krystaller av vannfri aripiprazol bekreftet.

Når type D krystallene av vannfri aripiprazol-krystaller oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, hadde krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4%

(se Tabell 1 nedenfor).

Eksempel 2 (Fremstilling av type D krystaller av vannfri aripiprazol)

1.200 gram av type-l krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppløst i 18 liter toluen, med oppvarming. Denne toluenløsning ble avkjølt til 40°C og 36 g type-D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Eksempel 12 ble tilsatt som podekrystaller, og deretter ble løsningen avkjølt til 10°C og fikk stå som den var. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, og tørket ved 60°C i 18 timer for å oppnå 1073 g (utbytte: 86,8%) av type D krystaller av aripiprazol-anhyrid (renhet: 100%). Krystallene hadde fargeløs plateform.

Type D krystallene avvannfri aripiprazol hadde en endotermisk kurve hovedsakelig identisk med endotermisk kurven fra

termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 13. Spesifikt hadde den endotermisk topper rundt ca. 136,8°C og ca. 141,6°.

Type D krystallene avvannfri aripiprazol oppnådd ovenfor viste et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 14. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).

Type D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 16. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 og 862 cm-<1>.

Type D krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et faststoff<13>C-NMR-spektrum som var hovedsakelig identisk med faststoff<13>C-NMR-spekteret vist i Figur 17. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm og 174,1 ppm.

I henhold til ovennevnte data for den endotermisk kurven fra termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjonsspektrum, ble dannelse av type D krystaller av vannfri aripiprazol bekreftet.

Når type D krystaller av vannfrie aripiprazol-krystaller oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, viste krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4%

(se Tabell 1 nedenfor).

Referanseeksem<p>el 9 (Fremstilling av type E krystaller av vannfri aripiprazol)

40 gram av type-l krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppløst i 1000 ml acetonitril med oppvarming ved 80°C. Denne acetonitril-løsning ble avkjølt til ca. 70°C i ca. 10 minutter og ble holdt ved denne temperatur i ca. 30 minutter for å utfelle podekrystallene. Deretter ble temperaturen på nevnte løsning langsomt hevet til 75°C og krystallene ble frembragt ved å holde denne temperaturen i 1 time. Deretter ble løsningen avkjølt til 10°C i løpet av ca. 4 timer og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Således oppnådde krystaller ble underkastet luft-tørking natten over, og det ble oppnådd 37,28 g (utbytte: 93,2%) av type E krystaller av vannfri aripiprazol (renhet: 100%). Smeltepunktet til disse

krystallene var 145°C og krystallene hadde fargeløs nåleform.

Type E krystaller av vannfri aripiprazol hadde en endotermisk kurve hovedsakelig identisk med endotermisk kurven fra

termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 18. Spesifikt hadde den endotermisk topp ved ca. 146,5°.

Type E krystallene avvannfri aripiprazol oppnådd ovenfor viste et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-speketret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 19. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).

Type E krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 20. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 29 = 8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° og 24,0°.

Type E krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 21. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 og 774 cm-<1>.

I henhold til dataene for endotermisk kurven fra

termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjonsspektrum, ble dannelse av type E krystaller av vannfri aripiprazol bekreftet.

Når type E krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, viste krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4%.

Referanseeksempel 10 (Fremstilling av type F krystaller av vannfri aripiprazol)

140 gram av type-l krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 2 ble suspendert i 980 ml aceton og behandlet ved tilbakeløp i 7,5 timer med omrøring. Deretter ble suspensjonen filtrert i varm tilstand og krystallene som separerte ut ble underkastet luft-tørking i 16 timer ved romtemperatur, og det ble oppnådd 86,19 g (utbytte: 61,6%) av type F krystaller av vannfri aripiprazol (renhet: 100%). Krystallene hadde fargeløs prismeform.

Type F krystallene av vannfri aripiprazol hadde en endotermisk kurve hovedsakelig identisk med endotermisk kurven fra

termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 22. Spesifikt hadde den eksotermiske topper ved ca. 137,5°C og ca. 149,8°C.

Type F krystallene avvannfri aripiprazol oppnådd ovenfor viste et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 23. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).

Type F krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 24. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 29 = 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° og 26,9°.

Type F krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 25. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 og 790 cm-<1>.

I henhold til dataene for endotermisk kurven fra

termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjonsspektrum, ble dannelse av type F krystaller av vannfri aripiprazol bekreftet.

Når type F krystallene av vannfri aripiprazol-krystaller oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, viste krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4%.

Referanseeksempel 11

a) Type I krystaller av vannfri aripiprazol (10 g) oppnådd i Referanseeksempel 2 ble tilsatt til et rundt brett av rustfritt stål (diameter: 80

mm) og oppvarmet til ca. 170°C for å smelte fullstendig. Når denne smeltede væsken ble avkjølt langsomt, stivnet den klart med blekbrun farge, det faste stoffet ble fjernet fra det runde brettet av rustfritt stål, og det ble oppnådd 9,8 g (utbytte: 98%) glassaktig vannfri aripiprazol. Det oppnådde glassaktige produktet blekarakterisert vedat det ikke hadde noen betydelig topp observert i en pulver-røntgenbestemmelse. (kfr. Figur 31).

I henhold til termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/ minutt), som vist i Figur 30, ble en eksoterm-topp for type B krystaller av vannfri aripiprazol observert ved rundt 86,5°C, mens en endotermisk topp for type B krystaller av vannfri aripiprazol på grunn av smelting ble observert ved rundt 140,1°C.

b) Når det glassaktige vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 11 -a) ble satt til et lukket kar og fikk stå ved

romtemperatur i ca. 6 måneder, ble deretter type G krystaller av vannfri aripiprazol som har hvit farge oppnådd med endring av fargen fra blek brun (25 g, utbytte: 100%).

Smeltepunkt: 138 til 139°C.

Type G krystaller av vannfri aripiprazol hadde en endotermisk kurve som var hovedsakelig identisk med termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/min.) endotermisk kurve vist i Figur 26, mer spesielt har den en endotermisk topp rundt 141,0°C og en eksoterm-topp rundt 122,7°C.

Type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd som ovenfor viste et<1>H-NMR-spektrum som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 27. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55 -1,63 ppm (m, 2H), 1,68 -1,78 ppm (m, 2H), 2,35 - 2,46 ppm (m, 4H), 2,48 - 2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).

Type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd som ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 28. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 29 = 10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° og 25,8°.

Type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 29. Spesifikt har det klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2942, 2813,1670, 1625, 1377, 1195, 962 og 787 cm-<1>.

Referanseeksempel 12

a) Fremstilling av 30 mg tabletter inneholdende type B krystaller av vannfri aripiprazol

vannfri aripiprazol (type B krystaller) (4.500 g), laktose (17.100 g), maisstivelse (3.000 g) og krystallinsk cellulose (3.000 g) ble tilsatt til en fluidisert sjikt granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER Modell: NQ-500, produsert av FUJI PAUDAL CO., LTD.), og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpslufttemperatur på 70°C, luftstrømningshastighet på 10 -15 m<3>/min. Videre ble granuleringsbestanddeler fortsatt fluidisert under samme betingelser og ble sprayet med ca. 12.000 g 5% vandig løsning av hydroksypropylcellulose for å oppnå våte granuler. De våte granuler ble tørket under innløpsluft-temperatur på 85°C i ca. 30 minutter. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,6% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).

(Utbytte: 96%). De tørkede granuler ble malt ved passering gjennom en mølle (FIOLE F-0: produsert av TOKUJU CORPORATION).

Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de malte granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført til en tablettmaskin (Rotary enkel

tablett presse, VIRGO: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og det ble oppnådd tabletter som hver har 190 mg vekt.

b) Tablettene (5 kg) oppnådd i Referanseeksempel 12-a) ble tilsatt til en viftetørker (AQUA COATER AQC-48T, produsert av FREUND

INDUSTRIAL CO., LTD.) og tørket under innløpsluft med temperatur på 90°C, luft-strømningshastighet på 2 m<3>/min i 6 timer. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,3% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).

c) De tørkede tablettene (3 kg) oppnådd i Referanseeksempel 12-a) ble tilsatt til en vakuumtørker (vakuum-granuleringstørker, VG-50: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tørket ved 80°C kappe-temperatur, under redusert trykk på 5 torr for grad av vakuum i 4 timer. De oppnådde tørkede tabletter inneholdt 2,7% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).

Referansee ksempel 13

a) Ved metodene lignende de i Referanseeksempel 12-a), ble det oppnådd tabletter (inneholdende type I krystaller av vannfri aripiprazol

oppnådd i Referanseeksempel 2), som hver har 190 mg vekt,

b) Tablettene ble tørket ved metodene lignende de i Referanseeksempel 12-b), bortsett fra at luft-innløpstemperaturen var 100°C

og tørket i 1 time.

c) Tablettene ble tørket ved metodene lignende de i Referanseeksempel 12-b), bortsett fra at innløpsluft-temperaturen var 100°C

og tørket i 3 timer.

Eksempel 3

Ved metodene lignende de i Referanseeksempel 12-a), ble det oppnådd tabletter, som hver har 190 mg vekt, inneholdende type D krystaller av vannfri aripiprazol.

Referansee ksempel 14

a) aripiprazolhydrat-krystaller (156 g) oppnådd i Referanseeksempel 3, laktose (570 g), maisstivelse (100 g) og krystallinsk

cellulose (100 g) ble tilsatt til en fluidisert sjikt granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER, NQ-160: produsert av FUJI POWDAL CO., LTD.), og disse granuleringsbestanddeler ble blandet under fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpslufttemperatur på 60°C, luftstrømningshastighet på 1,0 til 1,5 m<3>/min og rotasjonsskive med rotasjonshastighet på 400 rpm. Videre ble

granuleringsbestanddeler fortsatt fluidisert under samme betingelser og sprayet ca. 500 g 4% vandig løsning av hydroksypropyl-cellulose for å oppnå våte granuler. Innløpslufttemperaturen ble forhøyet til 85°C og tørket inntil temperaturen på produktet nådde 46°C. De oppnådde tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på 850i± m. De tørkede granuler inneholdt 4,37% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).

b) De tørkede granuler (200 g) oppnådd i Referanseeksempel 14-a) ble tilsatt til en fluidisert sjikt-tørker (multiplex, MP-01: produsert av

POWREX CORPORATION) og tørket ved 85°C innløpslufttemperatur, luft-strømningshastighet på 0,5 m<3>/min. i 2 timer. De tørkede granuler inneholdt 3,50% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). c) De tørkede granuler (100 g) oppnådd i Referanseeksempel 14-a) ble tilsatt til en vakuumtørker (vakuum-granuleringstørker LCV-232: produsert av TA BA I CO., LTD.) og tørket ved 80°C brett-temperatur, ca. 760

mmHg for grad av vakuum i 2 timer. De tørkede granuler ble videre tørket tilsvarende i 6 timer. De tørkede granuler inneholdt 3,17% vann (produktet var tørket i 2 timer: målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). De videre tørkede granuler inneholdt 2,88% vann (produktet var tørket i 6 timer: målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).

d) Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler oppnådd i Referanseeksempel 14-b) og blandet, og deretter ble de blandede

granuler tilført til en tablettmaskin (Enkel type tablettmaskin Nr. 2B: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tabletten med stanse, hvor det ble oppnådd tabletter som hver har 191 mg vekt.

e) Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler oppnådd i Referanseeksempel 14-c) og blandet, og deretter ble de blandede

granuler tilført til en tablettmaskin (Enkel type tablettmaskin Nr. 2B: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tabletten med stanse, hvorved det ble oppnådd tabletter som hver har 191 mg vekt.

Oppløsningstest

Hver tablett av de farmasøytiske, faste, orale preparater oppnådd tidligere fikk stå åpent ved henholdsvis 25°C/60% RH i 6 måneder og ved 40°C/75% RH i 1 uke, og deretter ble deres oppløsningshastigheter målt ved de følgende metoder. Oppløsningshastigheter oppnådd etter 60 minutter etter eksponeringen er vist i Tabell 2. Oppløsningshastigheter etter 60 minutter, ved anvendelse av tablettene holdt åpent ved 40°C/75% RH i 2 uker, er vist i Tabeller 4 og 5. Oppløsningshastigheter etter 60 minutter, ved anvendelse av tablettene holdt under åpne betingelser ved 40°C/75% RH i 1 uke, er vist i Tabell 6.

Oppløsnings-testutstyr: USP

Modell: NTR-6100 (produsert avTOYAMA SANGYO CO., LTD.) Modell: DT-610(produsert av JASCO CORPORATION)

a) Metode for oppløsningstest av 15 mg tabletten

Én tablett (inneholdende 15 mg hver av vannfri aripiprazol eller -hydrat)

ble testet ved anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 5,0)

(Fotnote: 1) som testløsning og ved rotasjon av en rører med 100 rpm i henhold til metoden ifølge USP (United States Pharmacopoea) (Fotnote: 2).

Testløsningene oppnådd henholdsvis etter 10 minutter, 20 minutter, 30 minutter, 45 minutter og 60 minutter etter starten av testen er betegnet som T10, T20, T30, T45 og T60.

På den annen side ble ca. 0,05 g standard prøve av aripiprazol veiet nøyaktig, oppløst i etanol (95%) for å fremstille nøyaktig 50 ml etanol-løsning. Tjue (20) ml av denne etanol-løsning ble tatt ut nøyaktig og tilsatt til nøyaktig 1000 ml av standardløsningen ved tilsetning av 0,01 mol/ liter saltsyre-reagens-løsning (Fotnote: 3).

Testløsningene og standardløsningene ble underkastet filtrering, ved anvendelse av et filter som har mikroporer på 10 til 2011m i diameter, og deretter ble hvert av filtratene tilført til et spektrofotometer installert med strømningscelle (celle-lengde: 10 mm) for å måle absorbansen av bølgelengde ved 249 nm og absorbans av bølgelengde ved 325 nm og de bestemte forskjellene mellom absorbanser betegnet som henholdsvis At10, At20, At30, At45, At60 og As.

Etter målingene ble testløsningene av T10, T20, T30 og T45 satt tilbake til testkarene. Videre ble lignende prosedyrer utført for 5 andre prøver testløsningene.

Oppløsningsgrad (%) relatert til den angitte mengde av aripiprazol = Mengde av standardprøven av aripiprazol (mg) x At x As x 9/5 x 20/C

hvor At: At10, At20, At30, At45 eller At60

As: standard løsning

C: Angitt mengde av aripiprazol (mg)

(Fotnote: 1) Vann ble satt til 1,97 g eddiksyre (100) og 9,15 g natriumacetat-trihydrat for å fremstille 1000 ml løsning (0,1 mol/l).

(Fotote:2) Røremetode

(Fotnote:3) Vann ble tilsatt til 100 ml 0,1 mol/l saltsyre (Fotnote:4) for å fremstille 1000 ml løsning.

(Fotnote:4) Vann ble satt til 0,9 ml saltsyre for å fremstille 1000 ml løsning.

b) Metode av oppløsningstest for 30 mg tablett

Én tablett av hver av de farmasøytiske, faste, orale preparater

(inneholdende 30 mg hver av vannfri aripiprazol eller -hydrat) ble testet ved anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 4,5) (Fotnote: 5) som test-løsning og utføring av testen ved rotering av en rører ved 75 rpm i henhold til metoden ifølge USP (United States Pharmacopoea) (Fotnote: 6).

Testløsningene oppnådd etter henholdsvis 10 minutter, 20 minutter, 30 minutter 45 minutter og 60 minutter etter starten av testen, ble betegnet som T10, T20, T30, T45 og T60.

På den annen side ble ca. 0,05 g av standardprøven av aripiprazol veiet nøyaktig og oppløst i etanol (95%) for å fremstille nøyaktig 50 ml av etanolløsningen. Tjue (20) ml av etanolløsningen ble tatt ut nøyaktig og nøyaktig 1000 ml av standardløsning ble fremstilt ved tilsetning av 0,01 mol/liter saltsyre-reagens-løsning (Fotnote: 7).

Testløsningene og standardløsningen ble underkastet filtrering, ved anvendelse av et filter som har mikroporer på henholdsvis 10 til 20 i± m i diametere, deretter ble hvert av filtratene tilført til et spektrofotometer hvor en strømningscelle (celle-lengde: 10 mm) var installert og absorbans ved bølgelengde 249 nm og absorbans ved bølgelengde 325 nm ble målt og forskjellen mellom disse absorbanser ble betegnet som henholdsvis At10, At20, At30, At45, At60 og As.

Etter målingene ble testløsninger av T10, T20, T30 og T45 satt tilbake til de respektive testkar. Videre ble lignende prosedyrer utført med 5 andre prøver av testløsningene.

Oppløsningshastighet (%) relatert til den angitte mengde av aripiprazol = Mengde av standardprøve av aripiprazol (mg) x At x As x 9/5 x 20/C

hvor At: At10, At20, At30, At45 eller At60

As: standardløsning

C: Angitt mengde av aripiprazol (mg)

(Fotnote:5) Vann ble satt til 1,91 g eddiksyre (100) og 2,99 g natriumacetat-trihydrat for å fremstille 1000 ml løsning (0,05 mol/l).

(Fotnote:6) Røremetode

(Fotnote:7) Vann blir satt til 100 ml 0,1 mol/l saltsyre (Fotnote:8) for å fremstille 1000 ml løsning.

(Fotnote:8) Vann ble satt til 0,9 ml saltsyre for å fremstille 1000 ml løsning.

(Fotnote: Oppløsningstester i Tabell 5 ble utført tilsvarende som metodene i ovennevnte "b) Metode for oppløsningstest av 30 mg tablett" bortsett fra anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 4,0) som

testløsning og ved rotasjon av røreren på 50 rpm.

Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 2, sammenlignet med 15 mg tablett inneholdende konvensjonelle vannfri aripiprazol-krystaller (Referanseeksempel 4), hadde 15 mg tabletten inneholdende type B krystaller av vannfri aripiprazol (Referanseeksempel 5) en oppløsningshastighet som opprettholdt maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks), ved pH 5,0 etter 60 minutter, selv om en slik tablett fikk oppbevares åpent ved 25°C/60%RH i

6 måneder og åpent ved 40°C/75%RH i 1 uke.

Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 4, når 30 mg tabletter (Referanseeksempler 13-a), 13-b) og 13-c)) inneholdende konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller ble videre tørket og holdt åpent ved 40°C/75%RH i 2 uker, var oppløsningshastighetene for tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,5 oppløsningshastigheter som opprettholder maksimum medikamentkonsentrasjon

Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 5, når 30 mg tablett (Eksempel 3) inneholdende type D krystaller av vannfri aripirazol ble holdt åpent ved 40°C/75%RH i 2 uker, ble oppløsningshastighetene av tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,0 ikke vesentlig redusert.

Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 6, når 30 mg tabletter (Referanseeksempler 14-d) og 14-e)) fremstilt fra granuler av konvensjonelt aripiprazol-hydrat som var tørket to ganger og har fått stå åpent ved 40°C/75%RH i 1 uke, var oppløsningshastighetene av tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,5 oppløsningshastighetene som opprettholdt maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks).

Prøvefremstilling

I henhold til en vanlig metode ble tablettpreparater inneholdende ovennevnte bestanddeler pr. tablett fremstilt.

Formuleringseksempler ( referanser)

De følgende eksempler anvendte aripiprazol-medikamentsubstans fremstilt først ved maling eller pulverisering av det konvensjonelle hydrat av aripiprazol og deretter oppvarming av det for å danne den vannfrie form (vannfrie krystaller B).

Formuleringseksempel 1

Hurtig-smeltende tabletter ble fremstilt som følger:

Intragranulering:

Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Den blandede formuleringen ble presset ved et trykk på 30-35 kgF/cnri<2>j en kommersiell presse utstyrt med en åpning slik at blandingen derfra er i form av bånd. Båndene ble ført gjennom en 30 mesh (600 mikron) sikt for å danne stabile granuler på ca. 150 til 400 mikron.

Ekstragranuleringsbestanddeler:

Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og krysspovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann. Det endelige blandede preparat demonstrerte utmerket strømning og var fri for andre problemer så som avskalling, lagdeling og klebing. Det er funnet at ved anvendelse av Avicel® PH 102 for intragranulerings- og Avicel® PH 200 for ekstragranulerings-bestanddel forbedret kvaliteten av de resulterende

tabletter.

Formuleringseksempel 2

Hurtig-smeltende tabletter inneholdende en kombinasjon av to kvaliteter av kalsiumsilikat ble fremstilt som følger:

Intragranulering:

Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparatet ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden i Formuleringseksempel 1.

Ekstragranuleringsbestanddeler:

Intragranuleringen ble tilsatt til blandingene og Avicel® PH 200 og krysspovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,0 kP (3,1 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.

Formuleringseksempel 3

Hurtig-smeltende tabletter inneholdende aripiprazol, et antischizofrent medikament, ble fremstilt som følger:

Intragranulering

Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparat ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Formuleringseksempel 1.

Ekstragranuleringsbestanddeler:

Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og krysspovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,0 kP (3,1 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.

Formuleringseksempel 4

Hurtig-smeltende tabletter inneholdende aripiprazol ble fremstilt som følger:

Intragranulering:

Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparatet ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Formuleringseksempel 1.

Ekstragranuleringsbestanddeler:

Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og krysspovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.

Claims

1. Vannfrie aripiprazol-krystaller D,karakterisert vedat nevnte krystaller D har et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som følger: 20 = 8.7°, 11.6°, 16.3°, 17.7°, 18.6°, 20.3°, 23.4° og 25.0°; spesielle infrarøde absorpsjonsbånd ved 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 og 862 cm"<1>i IR- (Kbr) spektrum; endotermisk topp nær ca. 136,8°C og 141,6°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet 5°C/min); et faststoff<13>C-NMR-spektrum som har karakteristiske topper ved 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,4 ppm og 174,1 ppm.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av vannfrie aripiprazol-krystaller D ifølge krav 1,karakterisert vedomkrystallisering fra toluen.

3. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter de vannfrie aripiprazol-krystallene D ifølge krav 1, sammen med farmasøytisk akseptable bærere.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av granuler,karakterisert vedvåt-granulering av de vannfrie aripiprazol-krystallene D definert i krav 1, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C og sikting av dem, og deretter igjen tørking av de siktede granuler ved 70 til 100°C.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk, fast, oralt preparat,karakterisert vedtørking av et farmasøytisk, fast, oralt preparat omfattende de vannfrie aripiprazol-krystallene D definert i krav 1 og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere ved 70 til 100°C.

6. Farmasøytisk, fast, oralt preparat omfattende de vannfrie aripiprazol-krystallene D definert i krav 1 og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere,karakterisert vedat nevnte farmasøytiske, faste, orale preparat har minst en oppløsningsgrad valgt fra gruppen bestående av 60% eller mer ved pH 4,5 etter 30 minutter, 70% eller mer ved pH 4,5 etter 60 minutter og 55% eller mer ved pH 5,0 etter 60 minutter.