CN110128337A - 一种阿立哌唑晶型b的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种阿立哌唑晶型B的制备方法，包括以下步骤：将阿立哌唑粗品溶解于二氯甲烷中，回流分水，得到阿立哌唑的二氯甲烷溶液；向正己烷中滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液，使二氯甲烷蒸出，再蒸出部分溶剂，停止蒸馏，冷却，过滤，干燥，得到阿立哌唑晶型B。本申请提供的制备方法，使粗品阿立哌唑的纯化结晶在一步完成，操作简便，工艺稳定，质量好，收率高，阿立哌唑的纯度得到进一步提高，杂质含量进一步降低，所得晶型达到药用级纯度要求，且晶型稳定性好，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本申请涉及医药技术领域，特别是涉及一种阿立哌唑晶型B的制备方法。
背景技术
阿立哌唑属于第二代抗精神病药物，由日本Otsuka公司1988年研制，2002年在美国首次上市。阿立哌唑化学名为7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，与传统药物相比，阿立哌唑具有疗效好、不良反应少等优点。PCT专利WO03026659公开了阿立哌唑晶型B的制备方法，需要将阿立哌唑的水合物晶型A在100℃加热干燥24小时。该方法干燥时间长、耗时耗能，同时受原料晶型限制，适用范围有限。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的第一个目的为提供一种立哌唑晶型B的制备方法；本申请提供的制备方法，使粗品阿立哌唑的纯化结晶在一步完成，操作简便，工艺稳定，质量好，收率高，阿立哌唑的纯度得到进一步提高，杂质含量进一步降低，所得晶型达到药用级纯度要求，且晶型稳定性好，有利于工业化生产。
本发明提供的技术方案如下：
一种阿立哌唑晶型B的制备方法，包括以下步骤：
将阿立哌唑粗品溶解于二氯甲烷中，回流分水，得到阿立哌唑的二氯甲烷溶液；
向正己烷中滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液，使二氯甲烷蒸出，再蒸出部分溶剂，停止蒸馏，冷却，过滤，干燥，得到阿立哌唑晶型B。
优选地，所述阿立哌唑粗品具体为含水的阿立哌唑湿品、阿立哌唑水合物结晶、阿立哌唑无水物结晶中的任意一种或多种。
优选地，所述二氯甲烷的用量为：每克阿立哌唑粗品使用5-25ml二氯甲烷。
优选地，将阿立哌唑粗品溶解于二氯甲烷中，回流分水至无水分分出。
优选地，向55-75℃的正己烷中滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液，以使得使二氯甲烷蒸出，再蒸出部分溶剂；或，
向正己烷中滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液，然后加热至55-75℃，以使得使二氯甲烷蒸出，再蒸出部分溶剂。
优选地，所述正己烷的使用量为：每克阿立哌唑使用10-100ml正己烷。
优选地，再蒸出部分溶剂时，再蒸出的溶剂量为阿立哌唑的5-10倍体积/质量比。
优选地，停止蒸馏后，将液体冷却至10-50℃，再进行过滤。
优选地，将过滤得到的滤渣真空干燥，得到阿立哌唑晶型B。
优选地，将过滤得到的滤渣在70-90℃下真空干燥，得到阿立哌唑晶型B。
本发明实施例提供一种阿立哌唑晶型B的制备方法，将阿立哌唑粗品溶解于二氯甲烷中，回流分水，得到阿立哌唑的二氯甲烷溶液；然后向正己烷中滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液，使二氯甲烷蒸出，再蒸出部分溶剂，停止蒸馏，冷却，过滤，干燥，得到阿立哌唑晶型B。本申请提供的制备方法，使粗品阿立哌唑的纯化结晶在一步完成，操作简便，工艺稳定，质量好，收率高，阿立哌唑的纯度得到进一步提高，杂质含量进一步降低，所得晶型达到药用级纯度要求，且晶型稳定性好，有利于工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中阿立哌唑晶型B的HPLC分析图谱；
图2为本发明实施例1中阿立哌唑晶型B的红外吸收光谱；
图3为本发明实施例1中阿立哌唑晶型B的粉末X射线衍射图谱；
图4为本发明实施例2中阿立哌唑晶型B的粉末X射线衍射图谱；
图5为本发明实施例3中阿立哌唑晶型B的粉末X射线衍射图谱；
图6为本发明实施例1中阿立哌唑晶型B的TG-DTA测试图谱。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。
请如图1至图6所示，本发明实施例提供一种阿立哌唑晶型B的制备方法，包括以下步骤：
将阿立哌唑粗品溶解于二氯甲烷中，回流分水，得到阿立哌唑的二氯甲烷溶液；
向正己烷中滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液，使二氯甲烷蒸出，再蒸出部分溶剂，停止蒸馏，冷却，过滤，干燥，得到阿立哌唑晶型B。
本发明实施例提供一种阿立哌唑晶型B的制备方法，将阿立哌唑粗品溶解于二氯甲烷中，回流分水，得到阿立哌唑的二氯甲烷溶液；然后向正己烷中滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液，使二氯甲烷蒸出，再蒸出部分溶剂，停止蒸馏，冷却，过滤，干燥，得到阿立哌唑晶型B。本申请提供的制备方法，使粗品阿立哌唑的纯化结晶在一步完成，操作简便，工艺稳定，质量好，收率高，阿立哌唑的纯度得到进一步提高，杂质含量进一步降低，所得晶型达到药用级纯度要求，且晶型稳定性好，有利于工业化生产。
优选地，所述阿立哌唑粗品具体为含水的阿立哌唑湿品、阿立哌唑水合物结晶、阿立哌唑无水物结晶中的任意一种或多种。
本申请提供的制备方法，可以处理多种的阿立哌唑粗品，例如含水的阿立哌唑湿品、阿立哌唑水合物结晶、阿立哌唑无水物结晶中的任意一种或多种。
优选地，所述二氯甲烷的用量为：每克阿立哌唑粗品使用5-25ml二氯甲烷。
本申请中，每克阿立哌唑粗品使用5-25ml二氯甲烷溶解，更优选每克阿立哌唑粗品使用10-20ml二氯甲烷溶解。
优选地，将阿立哌唑粗品溶解于二氯甲烷中，回流分水至无水分分出。
优选回流分水至无水分分出；但从效率考虑，回流分水至无明显水分分出即可。
优选地，向55-75℃的正己烷中滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液，以使得使二氯甲烷蒸出，再蒸出部分溶剂；或，
向正己烷中滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液，然后加热至55-75℃，以使得使二氯甲烷蒸出，再蒸出部分溶剂。
阿立哌唑的二氯甲烷溶液可以在室温条件下滴加到正己烷中，然后再加热蒸发二氯甲烷以及部分溶剂；也可以是趁热滴加到正己烷中，使得滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液的过程中，二氯甲烷可以不断蒸出，再蒸出部分溶剂。加热的温度，或热的正己烷的温度，应该使二氯甲烷可以顺利蒸出，因此优选55-75℃，更优选正己烷加热到其沸点温度(69℃)左右，保持微沸的状态，再将阿立哌唑的二氯甲烷溶液滴加进去。
优选地，所述正己烷的使用量为：每克阿立哌唑使用10-100ml正己烷。
本申请中，每克阿立哌唑使用10-100ml正己烷析晶，更优选每克阿立哌唑使用20-50ml正己烷析晶。
优选地，再蒸出部分溶剂时，再蒸出的溶剂量为阿立哌唑的5-10倍体积/质量比。
优选在搅拌的条件下向正己烷中滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液。优选在阿立哌唑的二氯甲烷溶液滴加完毕后，再蒸出部分溶剂以保证二氯甲烷被完全地蒸出，再蒸出的溶剂量优选为阿立哌唑的5-10倍体积/质量比，即，蒸出的溶剂的体积为阿立哌唑质量的5-10倍。
优选地，停止蒸馏后，将液体冷却至10-50℃，再进行过滤。
本申请中，对析晶的正己烷溶液的冷却温度没有特别严格的要求，可以是10-50℃。为便于生产操作，优选冷却至室温10-30℃，再进行过滤。
优选地，将过滤得到的滤渣真空干燥，得到阿立哌唑晶型B。
优选地，将过滤得到的滤渣在70-90℃下真空干燥，得到阿立哌唑晶型B。
本申请中，优选将过滤得到的滤渣(或者滤饼)真空干燥，更优选在70-90℃下真空干燥。干燥过程只需除去有机溶剂，干燥时间短。干燥后得到的即为阿立哌唑晶型B。
本发明的结晶过程中，对降温速度和搅拌速度没有特别严格的要求。
本发明制备的阿立哌唑晶型B具有以下特征：
(1)HPLC检测其归一化含量为99.88％。
(2)熔点测试，其熔程为：139.5-141.5℃。
(3)在红外吸收光谱(KBr)2942、2807、1676、1625、1445、1377、1172、958、777cm-1处有特征吸收峰。
(4)粉末X射线衍射谱(铜射线源)显示在2θ＝11.1°、14.5°、16.7°、19.5°、20.4°、22.2°有特征衍射峰。
本发明使用的原料阿立哌唑粗品可以由以下方法制备：
第一种，将47g的7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹喏酮、35g碘化钠和600ml乙腈的悬浮液回流30min，将40g的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪和33ml三乙胺加入到悬浮液中，继续回流3h，蒸发去除溶剂，将所得残留物溶于氯仿中，用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发去除溶剂，再把得到的残留物用乙醇重结晶两次，得到7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(57.1g)，即阿立哌唑。
第二种，将19.4g的7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹喏酮和16.2g的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐加到溶解了8.39g碳酸钾的140ml水中，搅拌下循环3h，反应后冷却混合物，过滤得到沉淀的结晶，将结晶溶于350ml乙酸乙酯，在回流下去除约210ml的水/乙酸乙酯共沸物，将参与溶液冷却，滤除沉淀的结晶。60℃下将所得结晶干燥14h得到粗阿立哌唑(20.4g)。上述粗阿立哌唑还可以通过乙醇水溶液重结晶，得到阿立哌唑水合物。将上述阿立哌唑水合物干燥30h，可以得到常规阿立哌唑酐结晶。将常规阿立哌唑酐结晶在12000rpm转速下研磨3min，可以得到阿立哌唑水合物A粉末。
本发明使用的原料阿立哌唑粗品也可以由其他方法制备。
本发明使用的液相色谱仪为岛津LC-16，紫外检测器，检测方法采用欧洲药典阿立哌唑原料药标准(EP9.0)：有关物质检查法。
本发明使用的熔点仪为X-4显微熔点仪，上海精密科学仪器有限公司，温度计未校正。
本发明使用的红外光谱仪为Lambda FT IR-7600，溴化钾压片法。
本发明使用的X衍射测试仪为日本理学Rigaku D。
本发明使用的TG-DTA分析仪为PerkinElmer Diamond TG/DTA/DSC同步热分析仪。
参比例1
于500ml纯化水中，投入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐64.22g(0.24mol)，7-(4-氯丁氧基)3，4-二氢喹啉酮50.80g(0.2mol)，碳酸钾33.17g(0.24mol)，80℃下搅拌反应8小时。加入500ml乙酸乙酯，搅拌降温至室温，过滤，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，水洗涤滤饼两次，收得阿立哌唑湿品95.20g。
HPLC检测粗品归一化含量为：99.40％。
参比例2
取阿立哌唑湿品10.00g，放置室温下晾干至恒重，收得阿立哌唑水合物晶型9.05g。
参比例3
取阿立哌唑湿品10.00g，105℃真空干燥至恒重，收得阿立哌唑无水物晶型8.62g。
实施例1
将参比例1制备的阿立哌唑湿品5.00g，溶解于100ml二氯甲烷中，加热回流分水，至无明显水分分出，降温至室温。250ml正己烷采用油浴70℃加热至微沸，搅拌下，向该正己烷溶液中滴加上述阿立哌唑的无水二氯甲烷溶液。随着二氯甲烷被快速蒸出，体系逐渐浑浊，二氯甲烷溶液滴完后，稍稍升温再蒸出约25～50ml溶剂，降温至室温，过滤，滤饼经正己烷洗涤两次，抽干。滤饼于70℃真空干燥4小时至恒重，收得阿立哌唑晶型B 4.01g。
本实施例制备的阿立哌唑晶型B的HPLC检测归一化含量为：99.88％，如图1所示。而由图2(红外吸收光谱)、图3(粉末X射线衍射图谱)、图6(TG-DTA测试图谱)可以看出，本实施例制备的阿立哌唑的构型是晶型B。
熔点测试，其熔程为：139.5-141.5℃。
HPLC峰表如下表1所示：
峰表
检测器A 254nm
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ | 理论塔板数(USP) |
| 1 | 9.774 | 1857 | 223 | 0.011 | 28205 |
| 2 | 15.582 | 1648 | 154 | 0.010 | 43065 |
| 3 | 16.300 | 4282 | 825 | 0.026 | 184681 |
| 4 | 16.816 | 16372759 | 1845174 | 99.885 | 67631 |
| 5 | 17.786 | 1055 | 187 | 0.006 | 161075 |
| 6 | 17.943 | 1533 | 210 | 0.009 | 117312 |
| 7 | 18.461 | 5871 | 1280 | 0.036 | 318646 |
| 8 | 18.887 | 1116 | 178 | 0.007 | 180609 |
| 9 | 19.465 | 1535 | 314 | 0.009 | 291955 |
| 总计 | 16391657 | 1848545 | 100.000 |
实施例2
将参比例2制备的阿立哌唑水合物晶型5.00g，溶解于100ml二氯甲烷中，加热回流分水，至无明显水分分出，降温至室温。250ml正己烷采用油浴70℃加热至微沸，搅拌下，向该正己烷溶液中滴加上述阿立哌唑的无水二氯甲烷溶液。随着二氯甲烷被快速蒸出，体系逐渐浑浊，二氯甲烷溶液滴完后，稍稍升温再蒸出约25～50ml溶剂，降温至室温，过滤，滤饼经正己烷洗涤两次，抽干。滤饼于70℃真空干燥4小时至恒重，收得阿立哌唑晶型B 4.33g。实施例2的粉末X射线衍射图谱如图4所示。
实施例3
将参比例3制备的阿立哌唑无水物晶型5.00g，室温搅拌溶解于50ml二氯甲烷中，制得阿立哌唑的二氯甲烷溶液。200ml正己烷采用油浴70℃加热至微沸，搅拌下，向该正己烷溶液中滴加上述阿立哌唑的二氯甲烷溶液。随着二氯甲烷被快速蒸出，体系逐渐浑浊，二氯甲烷溶液滴完后，稍稍升温再蒸出约25～50ml溶剂，降温至室温，过滤，滤饼经正己烷洗涤两次，抽干。滤饼于70℃真空干燥4小时至恒重，收得阿立哌唑晶型B 4.64g。实施例3的粉末X射线衍射图谱如图5所示。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种阿立哌唑晶型B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将阿立哌唑粗品溶解于二氯甲烷中，回流分水，得到阿立哌唑的二氯甲烷溶液；
向正己烷中滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液，使二氯甲烷蒸出，再蒸出部分溶剂，停止蒸馏，冷却，过滤，干燥，得到阿立哌唑晶型B。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述阿立哌唑粗品具体为含水的阿立哌唑湿品、阿立哌唑水合物结晶、阿立哌唑无水物结晶中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷的用量为：每克阿立哌唑粗品使用5-25ml二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将阿立哌唑粗品溶解于二氯甲烷中，回流分水至无水分分出。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，向55-75℃的正己烷中滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液，以使得使二氯甲烷蒸出，再蒸出部分溶剂；或，
向正己烷中滴加阿立哌唑的二氯甲烷溶液，然后加热至55-75℃，以使得使二氯甲烷蒸出，再蒸出部分溶剂。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述正己烷的使用量为：每克阿立哌唑使用10-100ml正己烷。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，再蒸出部分溶剂时，再蒸出的溶剂量为阿立哌唑的5-10倍体积/质量比。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，停止蒸馏后，将液体冷却至10-50℃，再进行过滤。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将过滤得到的滤渣真空干燥，得到阿立哌唑晶型B。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，将过滤得到的滤渣在70-90℃下真空干燥，得到阿立哌唑晶型B。
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2019
- 2019-06-10 CN CN201910498360.1A patent/CN110128337A/zh active Pending
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190816 |
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