NO336262B1 - Vannfrie aripiprazol-krystaller F, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat - Google Patents

Vannfrie aripiprazol-krystaller F, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat

Info

Publication number
NO336262B1
NO336262B1 NO20081632A NO20081632A NO336262B1 NO 336262 B1 NO336262 B1 NO 336262B1 NO 20081632 A NO20081632 A NO 20081632A NO 20081632 A NO20081632 A NO 20081632A NO 336262 B1 NO336262 B1 NO 336262B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
crystals
anhydrous aripiprazole
ppm
aripiprazole
type
Prior art date
Application number
NO20081632A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20081632L (no
Inventor
Michiaki Tominaga
Takuji Bando
Satoshi Aoki
Junichi Kawasaki
Makoto Ishigami
Youichi Taniguchi
Tsuyoshi Yabuuchi
Kiyoshi Fujimoto
Yoshihiro Nishioka
Noriyuki Kobayashi
Tsutomo Fujimura
Masanori Takahashi
Kaoru Abe
Tomonori Nakagawa
Koichi Shinhama
Naoto Utsumi
Yoshihiro Oi
Shohei Yamada
Kenji Tomikawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27171631&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO336262(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from CA 2379005 external-priority patent/CA2379005A1/en
Publication of NO20081632L publication Critical patent/NO20081632L/no
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NO336262B1 publication Critical patent/NO336262B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret form av aripiprazol som har redusert hygroskopisitet og fremgangsmåter for fremstilling av denne forbedrede form.
Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-butoksy}-3,4-dihydro-karbostyril eller 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1 -piperazinyl]-butoksy}-3,4-dihydro-2(1/-/)-kinolinon, er et atypisk antipsykotisk middel anvendelig for behandling av schizofreni (U.S. 4,734,416 og U.S. 5,006,528). Schizofreni er en vanlig type psykosekarakterisert vedvrangforestillinger, hallusinasjoner og omfattende tilbaketrekking fra andre. Begynnelse av schizofreni skjer typisk mellom alderen 16 og 25 og påvirker 1 av 100 individer verden over. Den er mer utbredt enn Alzheimers sykdom, multippel sklerose, insulinavhengig diabetes og muskeldystrofi. Tidlig diagnose og behandling kan føre til betydelig forbedret restitusjon og resultat. Videre kan tidlig terapeutisk intervensjon avverge dyr sykehusinnleggelse.
I henhold til Eksempel 1 av japansk ikke-gransket patentpublikasjon nr. 191256/1990, blirvannfrie aripiprazol-krystaller fremstilt for eksempel ved omsetning av 7-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril med 1-(2,3-diklorfenylpiperadin og omkrystallisering av de resulterende rå vannfrie aripiprazol-krystaller med etanol. I henhold til Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 oktober 1996), blirvannfrie aripiprazol-krystaller også fremstilt ved oppvarming av aripiprazolhydrat ved 80°C. Imidlertid har de vannfrie aripiprazol-krystallene oppnådd ved ovennevnte metoder ulempen at de er betydelig hygroskopiske.
Hygroskopisiteten av disse krystaller gjør dem vanskelige å håndtere siden dyre og besværlige forholdsregler må tas for å sikre at de ikke blir eksponert for fuktighet under prosessen og fremstillingen. Eksponert for fuktighet kan den vannfrie form ta opp vann og omdannes til en vannholdig form. Dette gir mange ulemper. For det første har de vannholdige former av aripiprazol ulempen at de er mindre biotilgjengelige og mindre oppløselige enn de vannfrie former av aripiprazol. For det andre kan variasjon i en mengde av vannholdig i forhold til vannfri aripiprazol-medikamentsubstans fra porsjon til porsjon føre til at spesifikasjoner gitt av medikamentregulerende instanser ikke blir oppfylt. For det tredje kan maling forårsake at medikamentsubstansen, konvensjonelle vannfrie krystaller, adherer til produksjonsutstyr som videre kan resultere i prosesseringsforsinkelse, øket operatørinnblanding, økede kostnader, øket vedlikehold og lavere produksjonsutbytte. For det fjerde, i tillegg til problemer forårsaket av innføring av fuktighet under prosesseringen av disse hygroskopiske vannfrie krystaller, ville potensialet for absorbans av fuktighet under lagring og håndtering negativt påvirke oppløseligheten av aripiprazol-medikamentsubstans. Således kan lagringstid av produktet bli betydelig redusert og/eller pakkingskostnadene betydelig øket. Det ville være svært ønskelig å finne en form av aripiprazol som har lav hygroskopisitet for derved å lette farmasøytiske prosesserings- og formuleringsoperasjoner nødvendige for å produsere doseenheter av et aripiprazol medisinsk produkt som har forbedret lagringstid, egnet oppløselighet og egnet biotilgjengelighet.
Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6.-8. oktober 1996) angir også at vannfrie aripiprazol-krystaller eksisterer som type-l krystaller og type-ll krystaller; idettype-l krystaller av vannfri aripiprazol kan fremstilles ved omkrystallisering fra en etanolløsning av aripiprazol eller ved oppvarming av aripiprazolhydrat ved 80°C; og type-ll krystaller av vannfri aripiprazol kan fremstilles ved oppvarming av type-l krystaller av vannfri aripiprazol ved 130 til 140°C i 15 timer.
Ved ovennevnte metoder kan vannfrie aripiprazol type-ll krystaller som har høy renhet ikke lett fremstilles i en industriell skala med god gjentagbarhet.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye vannfrie aripiprazol-krystaller.
Videre er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe vannfrie aripiprazol-krystaller som hverken lett omdannes til hydrater eller vesentlig reduserer den opprinnelige oppløselighet, selv når et farmasøytisk preparat omfattende vannfri aripiprazol blir lagret over lang tid.
Ytterligere mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe fremstillingsmetoder for å oppnå vannfrie aripiprazol-krystaller som har høy renhet i industriell skala med god gjentagbarhet.
Oppfinnerene har utført forskningsarbeid rettet mot å oppnå ovennevnte mål. I løpet av forskningen har de funnet at de ønskede vannfrie aripiprazol-krystaller kan oppnås ved suspendering av velkjent vannfri aripiprazol i et spesifikt løsningsmiddel og oppvarming av den således oppnådde suspensjon.
Foreliggende oppfinnelse ble således fullført på basis av disse funn og kunnskaper.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 er et termogravimetrisk/differensielt termogram for aripiprazol-hydrat A oppnådd i Referanseeksempel 6. Figur 2 viser<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for aripiprazol-hydrat A oppnådd i Referanseeksempel 6. Figur 3 er et pulver-røntgendiffraksjons-diagram for aripiprazol-hydrat A oppnådd i Referanseeksempel 6. Figur 4 viser<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for vannfrie aripiprazol-krystaller B oppnådd i Referanseeksempel 7. Figur 5 er et pulver-røntgendiffraksjons-diagram for vannfrie aripiprazol-krystaller B oppnådd i Referanseeksempel 7. Figur 6 er et termogravimetrisk/differensielt termogram for aripiprazol-hydrat oppnådd i Referanseeksempel 3. Figur 7 er et pulver-røntgendiffraksjonsdiagram for aripiprazol-hydrat
oppnådd i Referanseeksempel 3.
Figur 8 viser termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endotermisk kurve for type C krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 8. Figur 9 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type C krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 8. Figur 10 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for type C krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 8. Figur 11 viser et IR-spektrum for type C krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 8. Figur 12 viser et faststoff<13>C-NMR-spektrum for type C krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 8. Figur 13 viser en termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endotermisk kurve for type D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 9 eller Referanseeksempel 10. Figur 14 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 9 eller Referanseeksempel 10. Figur 15 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for type D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 9 eller Referanseeksempel 10. Figur 16 viser et IR-spektrum for type D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 9 eller Referanseeksempel 10. Figur 17 viser et faststoff<13>C-NMR-spektrum for type D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 9 eller Referanseeksempel 10. Figur 18 viser en termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endotermisk kurve for type E krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i
Referanseeksempel 11.
Figur 19 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type E krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 11. Figur 20 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for type E krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 11. Figur 21 viser et IR-spektrum for type E krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 11. Figur 22 viser en termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endotermisk kurve for type F krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Eksempel 1. Figur 23 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type F krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Eksempel 1. Figur 24 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for type F krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Eksempel 1. Figur 25 viser et IR-spektrum for type F krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Eksempel 1. Figur 26 viser termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endotermisk kurve for type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 12-b). Figur 27 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 12-b). Figur 28 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 12-b). Figur 29 viser et IR-spektrum for type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 12-b). Figur 30 viser en termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endotermisk kurve av glassformen av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 12-a). Figur 31 viser et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum for den glassaktige tilstand av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 12-a).
Foreliggende oppfinnelse angår vannfrie aripiprazol-krystaller ifølge krav 1 (nedenfor referert til som "type F krystaller av vannfri aripiprazol") som har de følgende fysisk-kjemiske egenskaper (15) til (18): (15) en endotermisk kurve som er hovedsakelig identisk med den termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/min.) endotermiske kurve vist i Figur 22; (16) et<1>H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 23; (17) et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 24; og (18) et IR-spektrum som er hovedsakelig identisk med IR (KBr) vist i
Figur 25.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av vannfrie aripiprazol-krystaller F ved oppvarming av en suspensjon av vannfrie aripiprazol-krystaller i aceton.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat omfattende de vannfrie aripiprazol-krystaller F, sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av granuler ved våtgranulering av vannfrie aripiprazol-krystaller F, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C og sikting av dem, og deretter tørking av de siktede granuler ved 70 til 100°C igjen.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk faste, orale preparater ved tørking av et farmasøytisk, fast, oralt preparat omfattende de vannfrie aripiprazol-krystaller F, og én eller flere
farmasøytisk akseptable bærere ved 70 til 100°C.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk, fast, oralt preparat omfattende vannfrie aripiprazol-krystaller F og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, hvor nevnte farmasøytiske, faste, orale preparat har minst en oppløsningsgrad valgt fra gruppen bestående av 60% eller mer ved pH 4,5 etter 30 minutter, 70% eller mer ved pH 4,5 etter 60 minutter og 55% eller mer ved pH 5,0 etter 60 minutter.
Type F krystaller av vannfri aripiprazol ifølge foreliggende oppfinnelse svarer til Type-VI krystaller av vannfri aripiprazol beskrevet i JP-2001-348276.
Type F krystaller av vannfri aripiprazol
Type F krystaller av vannfri aripiprazol ifølge foreliggende oppfinnelse har de følgende fysisk-kjemiske egenskaper (15) til (18): (15) en endotermisk kurve som er hovedsakelig identisk med den termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/min.) endotermiske kurve vist i Figur 22, og spesifikt har den endotermiske topper rundt 137,5°C og 149,8°C; (16) et<1>H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 23. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55 -1,63 ppm (m, 2H), 1,68 -1,78 ppm (m, 2H), 2,35 - 2,46 ppm (m, 4H), 2,48 - 2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H); (17) et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 24. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 29 = 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° og 26,9° og (18) et IR-spektrum som er hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 25. Spesifikt har det klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2940, 2815,1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 og 790 cm-<1>.
Fremstillingsmetode for type F krystaller av vannfri aripiprazol
Type F krystaller av vannfri aripiprazol ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt, for eksempel ved å suspendere vannfri aripiprazol i aceton og oppvarme den således oppnådde acetonsuspensjon.
Vannfrie aripiprazoler anvendt som råmaterialene kan være konvensjonell vannfri aripiprazol, for eksempel hvilken som helst av type-l krystaller av vannfri aripiprazol og type-ll krystaller av vannfri aripiprazol og lignende og disse vannfrie krystaller kan være enten rensede produkter eller råmaterialer. Alternativt kan type B krystaller av vannfri aripiprazol, type C krystaller av vannfri aripiprazol, type D krystaller av vannfri aripiprazol, type E krystaller av vannfri aripiprazol eller type G krystaller av vannfri aripiprazol anvendes som råmaterialer for vannfrie aripiprazoler. Disse vannfrie aripiprazoler kan anvendes alene eller som kombinasjon av minst 2 typer derav.
Oppvarmingstemperaturen til acetonsuspensjonen kan generelt være omkring kokepunktet til aceton og oppvarmingstiden er generelt 5 til 10 timer. Når acetonsuspensjonen blir oppvarmet omkring kokepunktet til aceton, blir da type F krystaller av vannfri aripiprazol dannet, og krystallene blir isolert ved filtrering med oppvarming. Isolering av krystallene kan utføres i henhold til velkjente metoder. Ved slike prosedyrer kan type F krystaller av vannfri aripiprazol, som haren renhet på 100%, oppnås.
Type F krystaller av vannfri aripiprazol ifølge foreliggende oppfinnelse omdannes hverken lett til hydrater derav eller de får vesentlig redusert den opprinnelige oppløselighet, selv når de blir lagret for en lang tidsperiode.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av vannfrie aripiprazol-krystaller F som har høy renhet, og som kan anvendes i industriell skala med god repeterbarhet.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt farmasøytiske preparater omfattende vannfrie aripiprazol-krystaller F, for hvilke oppløseligheten ikke reduseres og for hvilke stabiliteten kan holdes utmerket, selv hvis de blir lagret over lang tid.
De vannfrie aripiprazol-krystallene som er råmaterialet for fremstilling av de vannfrie aripiprazol-krystallene F ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt for eksempel ved Metode a eller b nedenfor.
" Metode a" : Fremgangsmåte for fremstilling av rå aripiprazol- krystaller
Konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller blir fremstilt ved velkjente metoder, som beskrevet i Eksempel 1 av Japansk ikke-gransket patentpublikasjon Nr. 191256/1990.
En suspensjon av 47 g 7-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, 35 g natriumjodid med 600 ml acetonitril ble tilbakeløpskokt i 30 minutter. Til denne suspensjonen ble satt 40 g 1-(2,3-diklorfenyl)piperazin og 33 ml trietylamin og hele blandingen ble videre tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter at løsningsmidlet var fjernet ved inndampning, ble det således oppnådde residuet oppløst i kloroform, vasket med vann og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og det således oppnådde residuet ble omkrystallisert fra etanol to ganger, hvilket ga 57,1 g 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1-piperazinyl]butoksy}-3,4-dihydrokarbostyril.
Fargeløse flak-krystaller
Smeltepunkt: 139,0-139,5°C
" Metode b" : Fremgangsmåte for fremstilling av konvensjonelt anhydrid
Metode b er beskrevet i the Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6.-8. oktober 1996).
Videre blir de vannfrie aripiprazol-krystaller B fremstilt for eksempel ved oppvarming av konvensjonelt aripiprazol-hydrat ved 90-125°C. Oppvarmingstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis ubetinget siden den forandres avhengig av oppvarmingstemperaturen. Oppvarmingstiden og oppvarmingstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmingstiden vil være lenger for lavere oppvarmingstemperatur og kortere for høyere oppvarmingstemperatur. Spesifikt, hvis oppvarmingstemperaturen for aripiprazol-hydratet er 100°C, kan oppvarmingstiden være ca. 24 timer, mens hvis oppvarmingstemperaturen er 120°C kan oppvarmingstiden være ca. 3 timer.
Aripiprazol-hydratet som er råmaterialet for fremstilling av de vannfrie aripiprazol-krystaller B blir fremstilt for eksempel ved Metode c nedenfor.
" Metode c" : Fremgangsmåte for fremstilling av konvensjonelt hydrat
Aripiprazol-hydrat blir lett oppnådd ved oppløsning av de vannfrie aripiprazol-krystaller oppnådd ved Metode a ovenfor i er vandig løsningsmiddel og oppvarming og deretter avkjøling av den resulterende løsningen. Ved anvendelse av denne metoden blir aripiprazol-hydrat utfelt som krystaller i det vandige løsningsmidlet.
Et organisk løsningsmiddel inneholdende vann blir vanligvis anvendt som det vandige løsningsmidlet. Det organiske løsningsmidlet bør være et som er blandbart med vann, så som for eksempel en alkohol så som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, et keton så som aceton, en eter så som tetrahydrofuran, dimetylformamid eller en blanding derav, idet etanol er spesielt foretrukket. Mengden av vann i det vandige løsningsmidlet kan være 10-25% etter volum av løsningsmidlet eller fortrinnsvis nær 20% etter volum.
Medisinsk preparat
Et medisinsk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse vil inneholde vannfrie aripiprazol-krystaller F i en farmasøytisk akseptabel bærer eller kombinasjon av bærere.
Bærere som er farmasøytisk akseptable omfatter fortynningsmidler og tilsetningsmidler generelt anvendt i farmasøytiske midler, så som fyllmidler, ekstendere, bindemidler, fuktemidler, desintegratorer, overflateaktive midler og smøremidler.
Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som et vanlig medisinsk preparat, for eksempel i form av tabletter, hurtigsmeltende tabletter, piller, pulver, væske, suspensjon, emulsjon, granuler, kapsler, suppositorier eller som en injeksjon (væske, suspensjon, etc).
Når et tablettpreparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på området anvendes. Eksempler omfatter laktose, sakkarose, natriumklorid, glukose, xylitol, mannitol, erytritol, sorbitol, urinstoff, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose, kiselsyre og andre tilsetningsmidler; vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukosevæske, stivelsesvæske, gelatinløsning, karboksymetylcellulose, skjellakk, metylcellulose, kaliumfosfat, polyvinyl-pyrrolidon og andre bindemidler; tørket stivelse, natriumalginat, agarpulver, laminaranpulver, natriumbikarbonat, kalsiumkarbonat, polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere, natriumlaurylsulfat, monoglyceridstearat, stivelse, laktose og andre desintegratorer; sakkarose, stearin, kakaosmør, hydrogener! olje og andre desintegreringsinhibitorer; kvaternært ammoniumsalt, natriumlaurylsulfat og andre absorpsjonspromotere; glycerin, stivelse og andre fuktighetsbevarende midler; stivelse, laktose, kaolin, bentonitt, kolloidal kiselsyre og andre adsorberende midler; og raffinert talk, stearat, borsyrepulver, polyetylenglykol og andre smøremidler og lignende. Tabletter kan også om nødvendig formuleres som tabletter med vanlige belegg, så som sukker-belagte tabletter, gelatinbelagte tabletter, enterisk belagte tabletter og filmbelagte tabletter, så vel som doble tabletter og multilag-tabletter.
Når et pillepreparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på
området anvendes. Eksempler omfatter glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, herdet vegetabilsk olje, kaolin, talk og andre tilsetningsmidler; gummi arabicum pulver, tragantpulver, gelatin, etanol og andre bindemidler; og laminaran, agar og andre desintegratorer og lignende.
Når et suppositorium-preparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på området anvendes. Eksempler omfatter polyetylenglykol, kakaosmør, høyere alkoholer, estere av høyere alkoholer, gelatin semisyntetisk glycerid og lignende.
Kapsler blir fremstilt i henhold til vanlige metoder ved blanding av vannfrie aripiprazol-krystaller med de forskjellige bærere beskrevet ovenfor og pakking av dem i harde gelatinkapsler, myke kapsler,
hydroksypropylmetylcellulose-kapsler (HPMC-kapsler) og lignende.
I tillegg kan fargemidler, konserveringsmidler, parfymer, smaksmidler, søtningsmidler og lignende så vel som andre medikamenter inkluderes i det medisinske preparatet.
Ved fremstilling av det farmasøytiske, faste, orale preparat i form av granuler, kan det fremstilles ved våt granulering av et blandet pulver av granuleringsbestanddeler omfattende vannfrie aripiprazol-krystaller (konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller eller vannfrie aripiprazol-krystaller valgt fra gruppen bestående av vannfri aripiprazol type F krystaller) og forskjellige bærere som hittil er velkjent på dette området, så som tilsetningsmidler, desintegratorer, desintegreringsinhibitorer, fuktighetsbevarende midler, absorpsjonsakseleratorer, adsorberende midler, smøremidler, fargemidler og lignende (for eksempler på disse midler, kan det refereres til de tidligere nevnte) ved tilsetning av en væske (generelt vann eller en vandig løsning inneholdende bindemidler). Som for våtgranulering er forskjellige metoder inkludert, for eksempel kan fluidisert sjikt-granulering, elte-granulering, ekstruderingsgranulering, roteringsgranulering og lignende nevnes. Ved disse metoder blir i tilfellet av utførelse av fluidisert sjikt granulering, granuleringsbestanddeler inneholdende forskjellige bærere, blandet med innløpsluft, og deretter blir ved fortsatt fluidisering granuleringsbestanddeler og væske sprayet for å utføre granulering. I tilfellet av elte-granulering, blir granuleringsbestanddelene inneholdende forskjellige bærere blandet ved agitering, deretter blir ved fortsatt omrøring av granuleringsbestanddelene, granulering utført ved tilsetning av væsken. Etter granuleringen blir, hvis nødvendig, de oppnådde granuler siktet for å gi dem den ønskede størrelse ved anvendelse av en egnet sikt eller en mølle som har egnet siktstørrelse. Granulene således oppnådd ved en slik metode blir tørket igjen i tillegg til vanlig tørking som utføres ved fremstilling av granulene. Når det gjelder tørkemetoder, kan forskjellige metoder anvendes, for eksempel metoder ved anvendelse av en fluidisert sjikt-tørker, en viftetørker, en vakuumtørker og lignende, nevnes. Generelt kan tørkemetodene utføres under konvensjonelle betingelser, for eksempel blir i tilfellet ved anvendelse av fluidisert sjikt tørker, tørkingsprosedyren utført med en luftstrøm på 0,5 m<3>/min til 50 m<3>/min, en innløpslufttemperatur på 70 til 100°C i 10 min. til 1 time. Etter tørking blir granulene siktet og deretter videre tørket. I tilfellet av anvendelse av fluidisert sjikt tørker eller viftetørker eller lignende, blir tørkingsprosedyren utført under betingelsene med en luftstrøm på 0,5 m<3>/min. til 50 m<3>/min., en innløpslufttemperatur på 70 til 100°C i 1 til 6 timer. I tilfellet av anvendelse av vakuumtørker, blir tørkeprosedyren utført under betingelser med redusert trykk på ca. ved 0-10 Torr for grad av vakuum ved 70 til 100°C kappe-temperatur i 1
til 6 timer.
De således fremstilte granuler kan anvendes som de er for farmasøytiske, faste, orale preparater eller de kan, hvis nødvendig, formes til
tabletter. Videre kan de tørkede granuler tørkes på vanlig måte igjen etter at de er formet til tabletter, og de kan deretter tørkes igjen.
Det således fremstilte farmasøytiske, faste, orale preparat omfattende vannfrie aripiprazol-krystaller endres omtrent ikke til hydrater selv hvis de blir lagret i en lang tidsperiode, og derfor kan det farmasøytiske, faste, orale preparatet, i hvilket oppløsningshastigheten omtrent ikke er nedsatt (oppløsningshastighet for å opprettholde maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks): 60% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 30 minutter ved pH 4,5, 70% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 4,5 eller 55% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 5,0) tilveiebringes.
Et annet farmasøytisk, fast, oralt preparat kan tilveiebringes ved granulering av konvensjonelle aripiprazol-hydrat-krystaller ved en metode lignende den nevnt ovenfor og tørking på vanlig måte under lignende betingelser, og deretter tørking igjen. Alternativt blir de tørkede granuler tørket på vanlig måte, formet til tablettform, deretter blir de tørket igjen, og således blir farmasøytiske, faste, orale preparater for hvilke oppløsningshastigheten ikke er nedsatt (oppløsningshastighet for å opprettholde maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks): 60% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 30 minutter ved pH 4,5, 70% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 4,5 eller 55% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 5,0) oppnådd. Disse fakta kan forstås slik at konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller eller aripiprazol-hydrat-krystaller inneholdt i det farmasøytiske, faste, orale preparat er endret til "B type krystaller" av vannfri aripiprazol ved tørking to ganger.
Mengden av vannfrie aripiprazol-krystaller F som skal inkluderes i det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges fra et bredt område egnet for indikasjonen som skal behandles.
Administreringsmetoden for det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan reguleres til å passe for eksempel formuleringen av medikament-produktet, alder, kjønn og andre tilstander (omfattende alvorlighetsgraden) til pasienten. I tilfellet av tabletter, piller, væsker, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler er for eksempel administrering oral. I tilfellet av en injeksjon blir den administrert intravenøst enten alene eller blandet med en vanlig påfyller så som glukose eller aminosyrer eller kan også administreres alene intramuskulært, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt, som nødvendig. I tilfellet av et suppositorium er administrering intrarektal.
Dosen av det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse blir valgt avhengig av anvendelsen, alderen, kjønnet og andre tilstander til pasienten, alvorlighetsgraden av lidelsen osv., men vanligvis kan mengden av vannfrie aripiprazol-krystaller være ca. 0,1-10 mg pr. 1 kg kroppsvekt pr. dag.
Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er ekstremt stabilt, med hovedsakelig ingen reduksjon av oppløselighet selv når lagret i lange tidsrom.
Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er effektivt for forebygging og behandling av sentralnervesystemlidelser så som schizofreni og kan også være effektivt ved behandling av gjenstridig (medikament-resistent, kronisk) schizofreni med kognitiv svekkelse og gjenstridig (medikament-resistent, kronisk) schizofreni uten kognitiv svekkelse, angst omfattende mild angst, manier omfattende bipolar lidelse akutt mani og akutt mani, bipolar lidelse, depresjon omfattende bipolar lidelse depresjon, autisme, Downs syndrom, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetslidelse (ADHD), Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og andre nevrodegenerative sykdommer, panikk, tvangslidelse (OCD), søvnforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, alkohol og medikamentavhengighet, oppkast, reisesyke, fedme, miparticlee hodepine og kognitiv svekkelse.
Analytiske metoder
(1)<1>H-NMR-spektrum ble målt i DMSO-d6ved anvendelse av TMS som standard.
(2) Pulver-røntgendiffraksjon
Ved anvendelse av et Rigaku Denki RAD-2B diffraksjonsmeter, ble pulver-røntgendiffraksjons-mønsteret målt ved romtemperatur ved anvendelse av et Cu Ka-fylt rør (35 kV 20mA) som røntgenkilde med et vidvinkel goniometer, en 1° spredningsspalte, en 0,15 mm lys-oppfangende spalte, en grafitt sekundær monokromator og en scintillasjonsteller. Data-oppsamling ble utført i 20 kontinuerlig scan-modus med en scanninghastighet på 57minutt i scanningstrinn på 0,02° i området 3° til 40°.
(3) IR-spektrum ble målt ved KBr-metoden.
(4) Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse ble utført ved anvendelse av en Seiko SSC 5200 kontrollenhet og en TG/DTA 220 simultan differensiell termisk/termogravimetrisk måleenhet. 5-10 mg prøver ble plassert i åpne aluminiumsskåler og oppvarmet fra 20°C til 200°C i en tørr nitrogenatmosfære med en oppvarmingshastighet på 5°C/minutt. a-alumina ble anvendt som standard-substans. (5) Differensiell scanningskalorimetri
Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse ble utført ved anvendelse av en Seiko SSC 5200 kontrollenhet og et DSC 220C differensiell scanningkalorimeter. 5-10 mg prøver ble plassert i kreppede aluminiumsformer og oppvarmet fra 20°C til 200°C i en tørr nitrogenatmosfære med en oppvarmingshastighet på 5°C/minutt. a-alumina ble anvendt som standardsubstans.
(6) Partikkelstørrelsesmåling
0,1 g av partiklene som skal måles ble suspendert i en 20 ml n-heksan-løsning av 0,5 g soyalecitin og partikkelstørrelse ble målt ved anvendelse av et størrelsesdistribusjonsmeter (Microtrack HRA, Microtrack Co.).
(7) Hygroskopisitet-testmetode
1 g av prøven ble nøyaktig veiet i en veiekolbe (diameter 5 cm), dekket med papirhåndkle (kimwipes) og fikk hvile i en 60°C/100% RH-omgivelse (vann/eksikator). 24 timer senere ble veiekolben fjernet, overført til en omgivelse med romtemperatur og ca. 30% RH (magnesiumklorid-heksahydrat-mettet vannløsning/eksikator) og fikk hvile i 24 timer og vanninnholdet i prøven ble målt ved Karl Fischer-metoden.
(8) Faststoff<13>C-NMR-spektrometri
Faststoff<13>C-NMR-spektrum ble målt under betingelsene som følger.
Måleapparat: CMX-360 faststoff NMR-spektrometer (produsert av Chemagnetic Inc.)
Datamaskin: SPARC Station 2 (produsert av SUN Microsystem, Inc.) OS, Programvare: Solalis 1.1.1 Rev. B (Registrert varemerke: UNIX), Spinsight Ver. 2.5
Navn på målt puls: TOSS-metode (TOSS er et programnavn for apparatet) blant CP/MAS metode.
Bredde av målt puls: 90° puls ble anvendt under CP-betingelsene.
Måleprøverør: Testrør fremstilt av zirkondioksyd, som har ytre diameter på 7,5 mm og innvendig kapasitet på 0,8 ml.
Rotasjon: 4250 Hz (rotasjon pr. sekund Kontakttid: 1 msek.
Ventetid: 20 sek.
Integrerte ganger: 512 ganger
Måletemperatur: Ca. 25°C temperatur på utsiden av testrør)
Ytre standard: Metylgruppe (8 17,3) av heksametylbenzen ble anvendt som ytre standard.
Foreliggende oppfinnelse er forklart mer detaljert nedenfor ved anvendelse av referanseeksempler, eksempler, prøvepreparater og formuleringseksempler.
Referanseeksempel 1
19,4 g 7-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 16,2 g 1-(2,3-diklorfenyl)-piperadin-1-hydroklorid ble satt til 8,39 g kaliumkarbonat oppløst i 140 ml vann og sirkulert i 3 timer under agitering. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen avkjølt og de utfelte krystaller filtrert fra. Disse krystaller ble oppløst i 350 ml etylacetat og ca. 210 ml vann/etylacetat ble azeotrop-fjernet under tilbakeløp. Den gjenværende løsning ble avkjølt og de utfelte krystaller filtrert fra. De resulterende krystaller ble tørket i 14 timer ved 60°C for å produsere 20,4 g (74,2%) rå aripiprazol. 30 g av rå aripiprazol oppnådd ovenfor ble omkrystallisert fra 450 ml etanol i henhold til metodene beskrevet i japansk ikke-gransket patentpublikasjon Nr. 191256/1990 og de resulterende krystaller tørket i 40 timer ved 80°C for å oppnå vannfrie aripiprazol-krystaller. Utbyttet var 29,4 g (98,0%).
Smeltepunktet (Sm.p.) for disse vannfrie aripiprazol-krystaller var 140°C, hvilket tilsvarte smeltepunktet til vannfrie aripiprazol-krystaller beskrevet i japansk ikke-gransket patentpublikasjon Nr. 191256/1990.
Når disse krystaller fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste de hygroskopisitet på 3,28% (se Tabell 1 nedenfor).
Referanseeksempel 2
6930 g av det rå aripiprazol-mellomproduktet oppnådd i Referanseeksempel 1 ble varmeoppløst i 138 liter vandig etanol (vanninnhold 20%) i henhold til metoden presentert ved 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, gradvis (2-3 timer) avkjølt til romtemperatur og deretter avkjølt til nær 0°C. De utfelte krystaller ble filtrert fra, hvilket ga ca. 7200 g aripiprazol-hydrat (våttilstand).
De våte aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd ovenfor ble tørket i 30 timer ved 80°C for å oppnå 6480 g (93,5%) av konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller. Smeltepunktet (Sm.p.) for disse krystallene var 139,5°C. Disse krystaller ble ved Karl Fischer-metoden bekreftet å være vannfrie, med en fuktighetsverdi på 0,03%.
Når de fikk stå 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste disse krystaller hygroskopisitet på 1,78% (se Tabell 1 nedenfor).
Referanseeksempel 3
820 g av våttilstand aripiprazol-hydrat-mellomproduktet oppnådd i Referanseeksempel 2 ble tørket i 2 timer ved 50°C for å oppnå 780 g aripiprazol-hydrat-krystaller. Disse krystaller hadde en fuktighetsverdi på 3,82% i henhold til Karl Fischer-metoden. Som vist i Figur 6 viste termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endotermiske topper ved 75,0, 123,5 og 140,5°C. Fordi dehydratisering begynte nær 70°C var det ikke noe klart smeltepunkt (Sm.p.).
Som vist i Figur 7 viste pulver-røntgendiffraksjonsspekteret av aripiprazol-hydrat oppnådd ved denne metoden karakteristiske topper ved 20 = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° og 27,5°.
Pulver-røntgendiffraksjonsspekteret for dette aripiprazol-hydrat var identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret av aripiprazol-hydratet presentert ved 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Isolation
Technology.
Referanseeksempel 4
Fremstilling av 15 mg tabletter inneholdende type I krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 2.
Type-l krystaller av vannfri aripiprazol (525 g), laktose (1,995 g), maisstivelse (350 g) og krystallinsk cellulose (350 g) ble tilsatt til en fluidisert sjikt-granuleringstørker (Flow coater FLO-5, produsert av FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.), og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpslufttemperatur på 70°C og luftstrømningshastighet på 3 m<3>/min. Videre ble granulringsbestanddelene etter fortsatt fluidisering under samme betingelser og sprayet ca. 1400 g av den vandige løsningen for å oppnå våte granuler. De våte granulene ble tørket under innløpslufttemperatur på 80°C i ca. 15 minutter. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 4,3% vann. (Utbytte: 99%). De tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på 710 um.
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført en tablettmaskin (Rotary enkel tablett-presse 12HUK: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), hvor det ble oppnådd tabletter, som hver hadde 95 mg vekt.
Vanninnhold i tablettene ble målt i henhold til volumetrisk titreringsmetode (Karl-Fischer-metode) beskrevet i vanninnholdmålemetoden i japansk farmakopé eller den elektriske kvantitetstitreringsmetode.
Vanninnholdmålemetode:
Prøve (0,1 til 0,5 g) (i tilfellet med tablett ble 1 tablett anvendt) ble veiet nøye og vanninnholdet ble målt ved anvendelse av vanninnholdmåleutstyr. Volumetrisk titrering:
Automatisert vanninnholdmåleutstyr
Modell: KF-06 (produsert av MITSUBISHI CHEMICAL CORP.)
Elektrisk kvantitet-titreringsmetode:
Automatisert mikro-vanninnholdmåleutstyr
modell: AQ-7F (produsert av HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Automatisert vannfordampningsutstyr modell: LE-20S (produsert av
HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Oppvarmingstemperatur: 165±10°C
Nitrogengasstrømningshastighet: ca. 150 ml/min.
Referanseeksempel 5
Fremstilling av 15 mg tabletter inneholdende type B krystaller av vannfri aripiprazol
Type B krystaller av vannfri aripiprazol (4.500 g), laktose (17.100 g), maisstivelse (3.000 g) og krystallinsk cellulose (3,000 g) ble tilsatt til en fluidisert sjikt-granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER Modell: NQ-500, produsert av FUJI PAUDAL CO., LTD.), og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpslufttemperatur på 70°C, luftstrømningshastighet på 10 til 15 m3/min. Videre var granuleringsbestanddeler ved fortsatt fluidisering under samme betingelser og ca. 12.000 g 5% vandig løsning av hydroksypropylcellulose ble sprayet for å oppnå våte granuler. De våte granuler ble tørket under innløpslufttemperatur på 85°C, i ca. 28 minutter. De således oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,8% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). (Utbytte: 96%). De tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på
850 nm.
Ca. 1 vekt% magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført en tablettmaskin (Rotary enkelttablett- presse 12HUK: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), hvor det ble oppnådd tabletter som hver veide 95 mg.
Referanseeksempel 6
500,3 g av aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd i Referanseeksempel 3 ble malt ved anvendelse av en prøvemølle (liten atomisør). Hovedakserotasjonshastigheten ble satt til 12.000 rpm og tilførselsrotasjonshastigheten til 17 rpm og en 1,0 mm fiskeben-sikt ble anvendt. Maling ble fullført på 3 minutter, hvilket resulterte i 474,6 g (94,9%) av aripiprazol-hydrat A-pulver.
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd på denne måten hadde en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 20-25 um. Smeltepunktet (Sm.p.) var ubestemt fordi dehydratisering ble observert å begynne nær 70°C.
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor viste et<1>H-NMR (DMSO-d6, TMS) spektrum som var hovedsakelig samme som<1>H-NMR-spekteret vist i
Figur 2. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H +
DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 3. Spesifikt hadde det karakteristiske topperved20 = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°. Dette mønster er forskjellig fra pulver-røntgenspekteret for umalt aripiprazol-hydrat vist i Figur 7.
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor hadde infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 og 784 cm"<1>på IR- (KBr) spektrum.
Som vist i Figur 1 hadde aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor en svak topp ved 71,3°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse og en bred endotermisk topp (vekttap observert svarende til ett vannmolekyl) mellom 60-120°C - klart forskjellig fra den endotermiske kurven for umalt aripiprazol-hydrat (se Figur 6).
Referanseeksempel 7
450 g av aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd i Referanseeksempel 6 ble tørket i 24 timer ved 100°C ved anvendelse av en varmlufttørker for å produsere 427 g (utbytte 98,7%) av vannfrie aripiprazol-krystaller B.
Disse vannfrie aripiprazol-krystaller B hadde et smeltepunkt (Sm.p.) på 139,7°C.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor hadde et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig det samme som<1>H-NMR-spekteret vist i Figur 4. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig det samme som pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 5. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 29 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor hadde bemerkelsesverdige infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm-<1>på IR- (KBr) spektrum.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor viste en endotermisk topp nær ca. 141,5°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor viste en endotermisk topp nær ca. 140,7°C ved differensiell scanningkalorimetri.
Selv når de vannfrie aripiprazol-krystallene B som oppnådd fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste de ikke hygroskopisitet som oversteg 0,4%.
Referanseeksempel 8 (Fremstilling av type C krystaller av vannfri aripiprazol)
100 mg av type-l krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppvarmet ca. 145°C (±3°C). I dette tilfellet ble det observert fenomenene at krystallene ble smeltet en gang, og deretter igjen krystalliserte. Deretter ble 100 mg (utbytte: 100%) av type C krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd. Smeltepunktet til krystallene var 150°C. Krystallene hadde fargeløs prismeform.
Type C krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde en endotermisk kurve som var hovedsakelig identisk med den endotermiske kurven ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 8. Spesifikt viste den en endotermisk kurve rundt 150,2°C.
Type C krystallene av vannfri aripiprazol således oppnådd viste et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 9. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Type C krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 10. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 29 = 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° og 26,4°.
Type C krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 11. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2939, 2804, 1680, 1375 og 780 cm-<1>.
Type C krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor viste et faststoff<13>C-NMR-spektrum som var hovedsakelig identisk med faststoff<13>C-NMR-spekteret vist i Figur 12. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm og 175,2 ppm.
I henhold til ovennevnte data for endotermisk kurve fra termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjons-spektrum, ble dannelse av type C krystaller av vannfri aripiprazol bekreftet.
Når type C krystallene av vannfrie aripiprazol-krystaller oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, viste krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4%.
Referanseeksempel 9 (Fremstilling av type D krystaller av vannfri aripiprazol)
Type-l krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 2 ble satt til 200 ml toluen og oppløst ved oppvarming ved 74°C. Etter bekreftelse på at de var oppløst fullstendig, ble toluenløsningen avkjølt til 7°C og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble underkastet lufttørking hvilket ga 17,9 g (utbytte: 89,5%) av type D krystaller av vannfri aripiprazol.
Type D krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde en endotermisk kurve hovedsakelig identisk med den endotermiske kurven for termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 13. Spesifikt hadde den endotermiske topper ved ca. 136,8°C og ca. 141,6°.
Type D krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor viste<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 14. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Type D krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 15. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 29 = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° og 25,0°.
Type D krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 16. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 og 862 cm-<1>.
Type D krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor viste et faststoff<13>C-NMR-spektrum som var hovedsakelig identisk med faststoff<13>C-NMR-spekteret vist i Figur 17. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm og 174,1 ppm.
I henhold til ovennevnte data for den endotermiske kurve fra termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjonsspektrum, ble dannelse av type D krystaller av vannfri aripiprazol bekreftet.
Når type D krystallene av vannfrie aripiprazol-krystaller oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, hadde krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4%.
Referanseeksempel 10 (Fremstilling av type D krystaller av vannfri aripiprazol)
1.200 gram av type-l krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppløst i 18 liter toluen, med oppvarming. Denne toluenløsning ble avkjølt til 40°C og 36 g type-D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 9 ble tilsatt som podekrystaller, og deretter ble løsningen avkjølt til 10°C og fikk stå som den var. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, og tørket ved 60°C i 18 timer for å oppnå 1073 g (utbytte: 86,8%) av type D krystaller av vannfri aripiprazol (renhet: 100%). Krystallene hadde fargeløs plateform.
Type D krystallene av vannfri aripiprazol hadde en endotermisk kurve hovedsakelig identisk med den endotermiske kurven fra
termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 13. Spesifikt hadde den endotermiske topper rundt ca. 136,8°C og ca. 141,6°.
Type D krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor viste et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 14. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Type D krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 15. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 29 = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° og 25,0°.
Type D krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 16. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 og 862 cm-<1>.
Type D krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et faststoff<13>C-NMR-spektrum som var hovedsakelig identisk med faststoff<13>C-NMR-spekteret vist i Figur 17. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm og 174,1 ppm.
I henhold til ovennevnte data for den endotermiske kurven fra termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjonsspektrum, ble dannelse av type D krystaller av vannfri aripiprazol bekreftet.
Når type D krystaller av vannfrie aripiprazol-krystaller oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, viste krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4%.
Referanseeksempel 11 (Fremstilling av type E krystaller av vannfri aripiprazol) 40 gram av type-l krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppløst i 1000 ml acetonitril med oppvarming ved 80°C. Denne acetonitrilløsning ble avkjølt til ca. 70°C i ca. 10 minutter og ble holdt ved denne temperatur i ca. 30 minutter for å utfelle podekrystallene. Deretter ble temperaturen på nevnte løsning langsomt hevet til 75°C og krystallene ble frembrakt ved å holde denne temperaturen i 1 time. Deretter ble løsningen avkjølt til 10°C i løpet av ca. 4 timer og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Således oppnådde krystaller ble underkastet luft-tørking natten over, og det ble oppnådd 37,28 g (utbytte: 93,2%) av type E krystaller av vannfri aripiprazol (renhet: 100%). Smeltepunktet til disse krystallene var 145°C og krystallene hadde fargeløs nålform.
Type E krystaller av vannfri aripiprazol hadde en endotermisk kurve hovedsakelig identisk med den endotermiske kurven fra
termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 18. Spesifikt hadde den endotermisk topp ved ca. 146,5°.
Type E krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor viste et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-speketret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 19. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Type E krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 20. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 29 = 8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° og 24,0°.
Type E krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 21. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 og 774 cm-<1>.
I henhold til dataene for den endotermiske kurven fra termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjonsspektrum, ble dannelse av type E krystaller av vannfri aripiprazol bekreftet.
Når type E krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, viste krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4%.
Eksempel 1 (Fremstilling av type F krystaller av vannfri aripiprazol)
140 gram av type-l krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 2 ble suspendert i 980 ml aceton og behandlet ved tilbakeløp i 7,5 timer med omrøring. Deretter ble suspensjonen filtrert i varm tilstand og krystallene som separerte ut ble underkastet lufttørking i 16 timer ved romtemperatur, og det ble oppnådd 86,19 g (utbytte: 61,6%) av type F krystaller av vannfri aripiprazol (renhet: 100%). Krystallene hadde fargeløs prismeform.
Type F krystallene av vannfri aripiprazol hadde en endotermisk kurve hovedsakelig identisk med den endotermiske kurven fra
termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 22. Spesifikt hadde den eksotermiske topper ved ca. 137,5°C og ca. 149,8°C.
Type F krystallene av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor viste et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 23. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm
(m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Type F krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 24. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 29 = 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° og 26,9°.
Type F krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 25. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 og 790 cm-<1>.
I henhold til dataene for den endotermiske kurven fra termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjonsspektrum, ble dannelse av type F krystaller av vannfri aripiprazol bekreftet.
Når type F krystallene av de vannfrie aripiprazol-krystaller oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, viste krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4% (se Tabell 1 nedenfor).
Referanseeksempel 12
a) Type I krystaller av vannfri aripiprazol (10 g) oppnådd i Referanseeksempel 2 ble tilsatt til et rundt brett av rustfritt stål (diameter: 80
mm) og oppvarmet til ca. 170°C for å smelte fullstendig. Når denne smeltede væsken ble avkjølt langsomt, stivnet den klart med blekbrun farge, det faste
stoffet ble fjernet fra det runde brettet av rustfritt stål, og det ble oppnådd 9,8 g (utbytte: 98%) glassaktig vannfri aripiprazol. Det oppnådde glassaktige produktet blekarakterisert vedat det ikke hadde noen betydelig topp observert i en pulver-røntgenbestemmelse. (kfr. Figur 31).
I henhold til termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/ minutt), som vist i Figur 30, ble en eksotermisk topp for type B krystaller av vannfri aripiprazol observert ved rundt 86,5°C, mens en endotermisk topp for type B krystaller av vannfri aripiprazol på grunn av smelting ble observert ved rundt 140,1 °C.
b) Når det glassaktige vannfrie aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 12-a) ble satt til et lukket kar og fikk stå ved romtemperatur
i ca. 6 måneder, ble deretter type G krystaller av vannfri aripiprazol som har hvit farge oppnådd med endring av fargen fra blek brun (25 g, utbytte: 100%). Smeltepunkt: 138 til 139°C.
Type G krystaller av vannfri aripiprazol hadde en endotermisk kurve som var hovedsakelig identisk med termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet: 5°C/min.) endotermisk kurve vist i Figur 26, mer spesielt har den en endotermisk topp rundt 141,0°C og en eksotermisk topp rundt 122,7°C.
Type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd som ovenfor viste et<1>H-NMR-spektrum som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 27. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55 -1,63 ppm (m, 2H), 1,68 -1,78 ppm (m, 2H), 2,35 - 2,46 ppm (m, 4H), 2,48 - 2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 -7,17 ppm (m, 1H), 7,28 - 7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd som ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 28. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 29 = 10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° og 25,8°.
Type G krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR-(KBr) spekteret vist i Figur 29. Spesifikt har det klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 og 787 cm-<1>.
Referanseeksempel 13
a) Fremstilling av 30 mg tabletter inneholdende type B krystaller av vannfri aripiprazol
Aripiprazolanhydrid (type B krystaller) (4.500 g), laktose (17.100 g), maisstivelse (3.000 g) og krystallinsk cellulose (3.000 g) ble tilsatt til en fluidisert sjikt-granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER Modell: NQ-500, produsert av FUJI PAUDAL CO., LTD.), og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpslufttemperatur på 70°C, luftstrømningshastighet på 10 -15 m<3>/min. Videre ble granuleringsbestanddeler fortsatt fluidisert under samme betingelser og ble sprayet med ca. 12.000 g 5% vandig løsning av hydroksypropylcellulose for å oppnå våte granuler. De våte granuler ble tørket under innløpslufttemperatur på 85°C i ca.
30 minutter. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,6% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). (Utbytte: 96%). De tørkede granuler ble malt ved passering gjennom en mølle (FIOLE F-0: produsert av
TOKUJU CORPORATION).
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de malte granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført til en tablettmaskin (Rotary enkel
tablett presse, VIRGO: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og det
ble oppnådd tabletter som hver veide 190 mg.
b) Tablettene (5 kg) oppnådd i Referanseeksempel 13-a) ble tilsatt til en viftetørker (AQUA COATER AQC-48T, produsert av FREUND INDUSTRIAL
CO., LTD.) og tørket under innløpsluft med temperatur på 90°C, luft-strømningshastighet på 2 m<3>/min i 6 timer. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,3% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
c) De tørkede tablettene (3 kg) oppnådd i Referanseeksempel 13-a) ble tilsatt til en vakuumtørker (vakuum-granuleringstørker, VG-50: produsert av
KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tørket ved 80°C kappe-temperatur, under reduset rtrykk på 5 torr for grad av vakuum i 4 timer. De oppnådde tørkede tabletter inneholdt 2,7% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
Referanseeksempel 14
a) Ved metodene lignende de i Referanseeksempel 13-a), ble det oppnådd tabletter (inneholdende type I krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd
i Referanseeksempel 2), som hver har 190 mg vekt,
b) Tablettene ble tørket ved metodene lignende de i Referanseeksempel 13-b), bortsett fra at innløpslufttemperaturen var 100°C og
tørket i 1 time.
c) Tablettene ble tørket ved metodene lignende de i Referanseeksempel 13-b), bortsett fra at innløpslufttemperaturen var 100°C og
tørket i 3 timer.
Referanseeksempel 15
Ved metodene lignende de i Referanseeksempel 13-a), ble det oppnådd
tabletter, som hver har 190 mg vekt, inneholdende type C krystaller av vannfri aripiprazol.
Referanseeksempel 16
Ved metodene lignende de i Referanseeksempel 13-a), ble det oppnådd
tabletter, som hver har 190 mg vekt, inneholdende type D krystaller av vannfri aripiprazol.
Referanseeksempel 17
a) Aripiprazolhydrat-krystaller (156 g) oppnådd i Referanseeksempel 3, laktose (570 g), maisstivelse (100 g) og krystallinsk cellulose (100 g) ble
tilsatt til en fluidisert sjikt-granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER, NQ-160: produsert av FUJI POWDAL CO., LTD.), og disse granuleringsbestanddeler ble blandet under fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpslufttemperatur på 60°C, luftstrømningshastighet på 1,0 til 1,5 m<3>/min og rotasjonsskive med rotasjonshastighet på 400 rpm. Videre ble granuleringsbestanddeler fortsatt fluidisert under samme betingelser og sprayet ca. 500 g 4% vandig løsning av hydroksypropylcellulose for å oppnå våte granuler. Innløpslufttemperaturen ble forhøyet til 85°C og tørket inntil temperaturen på produktet nådde 46°C. De oppnådde tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på 850 um. De tørkede granuler inneholdt 4,37% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
b) De tørkede granuler (200 g) oppnådd i Referanseeksempel 17-a) ble tilsatt til en fluidisert sjikt-tørker (multiplex, MP-01: produsert av POWREX
CORPORATION) og tørket ved 85°C innløpslufttemperatur, luft-strømningshastighet på 0,5 m<3>/min. i 2 timer. De tørkede granuler inneholdt 3,50% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
c) De tørkede granuler (100 g) oppnådd i Referanseeksempel 17-a) ble tilsatt til en vakuumtørker (vakuum-granuleringstørker LCV-232: produsert
av TA BA I CO., LTD.) og tørket ved 80°C brett-temperatur, ca. 760 mmHg for
grad av vakuum i 2 timer. De tørkede granuler ble videre tørket tilsvarende i 6 timer. De tørkede granuler inneholdt 3,17% vann (produktet var tørket i 2 timer: målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). De videre tørkede granuler inneholdt 2,88% vann (produktet var tørket i 6 timer: målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
d) Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler oppnådd i Referanseeksempel 17-b) og blandet, og deretter ble de blandede
granuler tilført til en tablettmaskin (Enkel type tablettmaskin Nr. 2B: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tabletten med stanse, hvor det ble oppnådd tabletter som hver har 191 mg vekt.
e) Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler oppnådd i Referanseeksempel 17-c) og blandet, og deretter ble de blandede
granuler tilført til en tablettmaskin (Enkel type tablettmaskin Nr. 2B: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tabletten med stanse, hvorved det ble oppnådd tabletter som hver har 191 mg vekt.
Oppløsningstest
Hver tablett av de farmasøytiske, faste, orale preparater oppnådd tidligere fikk stå åpent ved henholdsvis 25°C/60% RH i 6 måneder og ved 40°C/75% RH i 1 uke, og deretter ble deres oppløsnings-hastigheter målt ved de følgende metoder. Oppløsningshastigheter oppnådd etter 60 minutter etter eksponeringen er vist i Tabell 2. Oppløsningshastigheter etter 60 minutter, ved anvendelse av tablettene holdt åpent ved 40°C/75% RH i 2 uker, er vist i Tabeller 4 og 5. Oppløsningshastigheter etter 60 minutter, ved anvendelse av tablettene holdt under åpne betingelser ved 40°C/75% RH i 1 uke, er vist i Tabell 6.
Oppløsning-testutstyr: USP
Modell: NTR-6100 (produsert avTOYAMA SANGYO CO., LTD.)
Modell: DT-610(produsert av JASCO CORPORATION)
a) Metode for oppløsningstest av 15 mg tabletten
Én tablett (inneholdende 15 mg hver av vannfri aripiprazol eller -hydrat)
ble testet ved anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 5,0) (Fotnote: 1) som testløsning og ved rotasjon av en rører med 100 rpm i henhold til metoden ifølge USP (United States Pharmacopoea) (Fotnote: 2).
Testløsningene oppnådd henholdsvis etter 10 minutter, 20 minutter, 30 minutter, 45 minutter og 60 minutter etter starten av testen er betegnet som T10, T20, T30, T45 og T60.
På den annen side ble ca. 0,05 g standard prøve av aripiprazol veiet nøyaktig, oppløst i etanol (95%) for å fremstille nøyaktig 50 ml etanol-løsning. Tjue (20) ml av denne etanol-løsning ble tatt ut nøyaktig og tilsatt til nøyaktig 1000 ml av standardløsningen ved tilsetning av 0,01 mol/ liter saltsyrereagens-løsning (Fotnote: 3).
Testløsningene og standardløsningene ble underkastet filtrering, ved anvendelse av et filter som har mikroporer på 10 til 20 ti m i diameter, og deretter ble hvert av filtratene tilført til et spektrofotometer installert med strømningscelle (cellelengde: 10 mm) for å måle absorbansen av bølgelengde ved 249 nm og absorbans av bølgelengde ved 325 nm og de bestemte forskjellene mellom absorbanser betegnet som henholdsvis At10, At20, At30, At45, At60 og As.
Etter målingene ble testløsningene av T10, T20, T30 og T45 satt tilbake til testkarene. Videre ble lignende prosedyrer utført for 5 andre prøver testløsningene.
Oppløsningsgrad (%) relatert til den angitte mengde av aripiprazol =
Mengde av standardprøven av aripiprazol (mg) x At x As x 9/5 x 20/C
hvor At: At10, At20, At30, At45 eller At60
As: standard løsning
C: Angitt mengde av aripiprazol (mg)
(Fotnote: 1) Vann ble satt til 1,97 g eddiksyre (100) og 9,15 g natriumacetat-trihydratfor å fremstille 1000 ml løsning (0,1 mol/l).
(Fotote:2) Røremetode
(Fotnote:3) Vann ble tilsatt til 100 ml 0,1 mol/l saltsyre (Fotnote:4) for å fremstille 1000 ml løsning.
(Fotnote:4) Vann ble satt til 0,9 ml saltsyre for å fremstille 1000 ml løsning.
b) Metode av oppløsningstest for 30 mg tablett
Én tablett av hver av de farmasøytiske, faste, orale preparater
(inneholdende 30 mg hver av vannfri aripiprazol eller -hydrat) ble testet ved anvendelse av 900 ml eddiksyrebufferløsning (pH 4,5) (Fotnote: 5) som test-løsning og utføring av testen ved rotering av en rører ved 75 rpm i henhold til metoden ifølge USP (United States Pharmacopoea) (Fotnote: 6).
Testløsningene oppnådd etter henholdsvis 10 minutter, 20 minutter, 30 minutter 45 minutter og 60 minutter etter starten av testen, ble betegnet som T10, T20, T30, T45 og T60.
På den annen side ble ca. 0,05 g av standardprøven av aripiprazol veiet nøyaktig og oppløst i etanol (95%) for å fremstille nøyaktig 50 ml av etanolløsningen. Tjue (20) ml av etanolløsningen ble tatt ut nøyaktig og nøyaktig 1000 ml av standardløsning ble fremstilt ved tilsetning av 0,01 mol/liter saltsyrereagensløsning (Fotnote: 7).
Testløsningene og standardløsningen ble underkastet filtrering, ved anvendelse av et filter som har mikroporer på henholdsvis 10 til 20 um i diametere, deretter ble hvert av filtratene tilført til et spektrofotometer hvor en strømningscelle (cellelengde: 10 mm) var installert og absorbans ved bølgelengde 249 nm og absorbans ved bølgelengde 325 nm ble målt og forskjellen mellom disse absorbanser ble betegnet som henholdsvis At10, At20, At30, At45, At60 og As.
Etter målingene ble testløsninger av T10, T20, T30 og T45 satt tilbake til de respektive testkar. Videre ble lignende prosedyrer utført med 5 andre prøver av testløsningene.
Oppløsningshastighet (%) relatert til den angitte mengde av aripiprazol = mengde av standardprøve av aripiprazol (mg) x At x As x 9/5 x 20/C
hvor At: At10, At20, At30, At45 eller At60
As: standardløsning
C: Angitt mengde av aripiprazol (mg)
(Fotnote:5) Vann ble satt til 1,91 g eddiksyre (100) og 2,99 g natriumacetat-trihydratfor å fremstille 1000 ml løsning (0,05 mol/l).
(Fotnote:6) Røremetode
(Fotnote:7) Vann blir satt til 100 ml 0,1 mol/l saltsyre (Fotnote:8) for å fremstille 1000 ml løsning.
(Fotnote:8) Vann ble satt til 0,9 ml saltsyre for å fremstille 1000 ml løsning.
(Fotnote: Oppløsningstester i Tabell 5 ble utført tilsvarende som metodene i ovennevnte "b) Metode for oppløsningstest av 30 mg tablett" bortsett fra anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 4,0) som testløsning og ved rotasjon av røreren på 50 rpm.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 2, sammenlignet med 15 mg tablett inneholdende konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller (Referanseeksempel 4), hadde 15 mg tabletten inneholdende type B krystaller av vannfri aripiprazol (Referanseeksempel 5) en oppløsningshastighet som opprettholdt maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks), ved pH 5,0 etter
60 minutter, selv om en slik tablett fikk oppbevares åpent ved 25°C/60%RH i
6 måneder og åpent ved 40°C/75%RH i 1 uke.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 4, når 30 mg tabletter (Referanseeksempler 14-a), 14-b) og 14-c)) inneholdende konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller ble videre tørket og holdt åpent ved 40°C/75%RH i 2 uker, var oppløsningshastighetene for tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,5 oppløsningshastigheter som opprettholder maksimum medikamentkonsentrasjon
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 5, når 30 mg tablett (Referanseeksempel 13-a)) inneholdende type B krystaller av vannfri aripiprazol, 30 mg tablett (Referanseeksempel 15) inneholdende type C krystaller av vannfri aripiprazol og 30 mg tablett (Referanseeksempel 16) inneholdende type D krystaller av aripirazol-anhydrid ble holdt åpent ved 40°C/75%RH i 2 uker, ble oppløsningshastighetene av tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,0 ikke vesentlig redusert.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 6, når 30 mg tabletter (Referasneeksempler 17-d) og 17-e)) fremstilt fra granuler av konvensjonelt aripiprazol-hydrat som var tørket to ganger og har fått stå åpent ved 40°C/75%RH i 1 uke, var oppløsningshastighetene av tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,5 oppløsningshastighetene som opprettholdt maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks).
Prøvefremstilling
I henhold til en vanlig metode ble tablettpreparater inneholdende ovennevnte bestanddeler pr. tablett fremstilt.
Formuleringseksempler ( referanser)
De følgende eksempler anvendte aripiprazol-medikamentsubstans fremstilt først ved maling eller pulverisering av det konvensjonelle hydrat av aripiprazol og deretter oppvarming av det for å danne den vannfrie form (vannfrie krystaller B).
Formuleringseksempel 1
Hurtigsmeltende tabletter ble fremstilt som følger:
Intragranulering:
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Den blandede formuleringen ble presset ved et trykk på 30-35 kgF/cm<2>i en kommersiell presse utstyrt med en åpning slik at blandingen derfra er i form av bånd. Båndene ble ført gjennom en 30 mesh (600 mikron) sikt for å danne stabile granuler på ca. 150 til 400 mikron.
Ekstragranuleringsbestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og krysspovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann. Det endelige blandede preparat demonstrerte utmerket strømning og var fri for andre problemer så som avskalling, lagdeling og klebing. Det er funnet at ved anvendelse av Avicel® PH 102 for intragranulerings- og Avicel® PH 200 for ekstragranuleringsbestanddel forbedret kvaliteten av de resulterende tabletter.
Formuleringseksempel 2
Hurtigsmeltende tabletter inneholdende en kombinasjon av to kvaliteter av kalsiumsilikat ble fremstilt som følger:
Intragranulering:
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparatet ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden i Formuleringseksempel 1.
Ekstragranuleringsbestanddeler:
Intragranuleringen ble tilsatt til blandingene og Avicel® PH 200 og krysspovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,0 kP (3,1 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.
Formuleringseksempel 3
Hurtigsmeltende tabletter inneholdende aripiprazol, et antischizofrent medikament, ble fremstilt som følger:
Intragranulering
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparat ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Formuleringseksempel 1.
Ekstragranuleringsbestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og krysspovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,0 kP (3,1 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.
Formuleringseksempel 4
Hurtigsmeltende tabletter inneholdende aripiprazol ble fremstilt som følger:
Intragranulering:
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparatet ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Formuleringseksempel 1.
Ekstragranuleringsbestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og krysspovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.

Claims (6)

1. Vannfrie aripiprazol-krystaller F, karakterisert vedat de nevnte krystaller F har et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som følger: 26 = 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° og 26,9°; spesielle infrarøde absorpsjonsbånd ved 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 og 790 cm"<1>i IR- (Kbr) spektrum; og en endotermisk topp nær ca. 137,5°C og 149,8°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet 5°C/min).
2. Fremgangsmåte for fremstilling av vannfrie aripiprazol-krystaller F ifølge krav 1, karakterisert vedoppvarming av en suspensjon av vannfri aripiprazol i aceton.
3. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter de vannfrie aripiprazol-krystallene F ifølge krav 1, sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av granuler, karakterisert vedvåtgranulering av de de vannfrie aripiprazol-krystallene F definert i krav 1, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C og sikting av dem, og deretter igjen tørking av de siktede granuler ved 70 til 100°C.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk, fast, oralt preparat,karakterisert vedtørking av et farmasøytisk, fast, oralt preparat omfattende de vannfrie aripiprazol-krystallene F definert i krav 1 og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere ved 70 til 100°C.
6. Farmasøytisk, fast, oralt preparat omfattende de vannfrie aripiprazol-krystallene F definert i krav 1 og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere,karakterisert vedat nevnte farmasøytisk, faste, orale preparat har minst en oppløsningsgrad valgt fra gruppen bestående 60% eller mer ved pH 4,5 etter 30 minutter, 70% eller mer ved pH 4,5 etter 60 minutter og 55% eller mer ved pH 5,0 etter 60 minutter.
NO20081632A 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller F, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat NO336262B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001290645 2001-09-25
JP2001348276 2001-11-14
CA 2379005 CA2379005A1 (en) 2001-09-25 2002-03-27 Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
PCT/JP2002/009858 WO2003026659A1 (en) 2001-09-25 2002-09-25 Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20081632L NO20081632L (no) 2003-01-17
NO336262B1 true NO336262B1 (no) 2015-07-06

Family

ID=27171631

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030247A NO328134B1 (no) 2001-09-25 2003-01-17 Vannfrie aripiprazol krystaller B og hydrat A av aripiprazol samt fremgangsmater for fremstilling og anvendelse derav, samt farmsoytisk preparat.
NO20081633A NO20081633L (no) 2001-09-25 2008-04-02 Lav hygroskopisk Aripiprazol medikament forbindelse og fremgangsmate for fremstilling derav
NO20081627A NO336265B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller D, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat
NO20081632A NO336262B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller F, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat
NO20081631A NO336263B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller E, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat
NO20081626A NO336264B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller C, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat
NO20091689A NO336679B1 (no) 2001-09-25 2009-04-28 Fremgangsmåte for fremstilling av et fast oralt preparat av granuler, fremgangsmåte for fremstilling av et fast oral preparat, og farmasøytisk fast oralt preparat

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030247A NO328134B1 (no) 2001-09-25 2003-01-17 Vannfrie aripiprazol krystaller B og hydrat A av aripiprazol samt fremgangsmater for fremstilling og anvendelse derav, samt farmsoytisk preparat.
NO20081633A NO20081633L (no) 2001-09-25 2008-04-02 Lav hygroskopisk Aripiprazol medikament forbindelse og fremgangsmate for fremstilling derav
NO20081627A NO336265B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller D, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20081631A NO336263B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller E, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat
NO20081626A NO336264B1 (no) 2001-09-25 2008-04-02 Vannfrie aripiprazol-krystaller C, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat
NO20091689A NO336679B1 (no) 2001-09-25 2009-04-28 Fremgangsmåte for fremstilling av et fast oralt preparat av granuler, fremgangsmåte for fremstilling av et fast oral preparat, og farmasøytisk fast oralt preparat

Country Status (23)

Country Link
US (20) US20040058935A1 (no)
EP (6) EP1925308B1 (no)
JP (3) JP3760264B2 (no)
CN (16) CN101434574B (no)
AR (2) AR033485A1 (no)
AT (5) ATE465736T1 (no)
AU (1) AU2002334413C1 (no)
BR (1) BR0205391A (no)
CA (6) CA2426921C (no)
CY (1) CY1118195T1 (no)
DE (5) DE60210409T2 (no)
DK (5) DK1927355T3 (no)
ES (5) ES2261750T3 (no)
HU (1) HUP0600141A3 (no)
IL (3) IL153838A0 (no)
MX (1) MXPA03000440A (no)
NO (7) NO328134B1 (no)
PE (1) PE20090124A1 (no)
PL (1) PL225415B1 (no)
PT (5) PT1927357E (no)
SI (4) SI1927355T1 (no)
UA (1) UA84764C2 (no)
WO (1) WO2003026659A1 (no)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
EP1542668B1 (en) 2002-08-20 2009-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Aripiprazole complex formulation and method
WO2004043358A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
PL211975B1 (pl) 2002-12-27 2012-07-31 Otsuka Pharma Co Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną karbostyrylu i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny oraz jej zastosowanie do leczenia zaburzeń nastroju
CA2676216A1 (en) † 2003-01-09 2004-07-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aripiprazole
US20060270683A1 (en) * 2003-04-25 2006-11-30 Lohray Braj B Polymorphs of aripiprazole
JP4693778B2 (ja) 2003-05-23 2011-06-01 大塚製薬株式会社 気分障害を治療するためのカルボスチリル誘導体及び気分安定薬
WO2005009990A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Hetero Drugs Limited Aripiprazole crystalline forms
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
TWI371274B (en) * 2003-10-23 2012-09-01 Bristol Myers Squibb Co Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size
MXPA06004489A (es) 2003-10-23 2006-06-20 Otsuka Pharma Co Ltd Formulacion y metodo de aripiprazol inyectable esteril de liberacion controlada.
US7714129B2 (en) 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
US7504504B2 (en) * 2003-12-16 2009-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing aripiprazole crystalline forms
WO2005077904A1 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparing aripiprazole
CN1914176A (zh) 2004-02-05 2007-02-14 特瓦制药工业有限公司 制备阿立哌唑的方法
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
EP1797039A1 (en) * 2004-09-13 2007-06-20 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of polymorphs, solvates of aripiprazole using aripiprazole acid salts
WO2006038220A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Suven Life Sciences Limited Novel intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the novel intermediates and aripiprazole
CN100338038C (zh) * 2004-10-14 2007-09-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 阿立派唑的新晶型及其制备方法
EP1812397A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-01 Synthon B.V. Process of making crystalline aripiprazole
WO2006053780A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Synthon B.V. Crystalline aripiprazole solvates
US7884205B2 (en) * 2005-01-27 2011-02-08 Sandoz Ag Salts of aripiprazole
EP1686117A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-02 Sandoz AG Polymorph and solvates of aripiprazole
WO2006097343A1 (en) † 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Process of making crystalline type ii aripiprazole
CA2600542A1 (en) 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Pharmaceutical tablets of crystalline type ii aripiprazole
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
US20090247542A1 (en) * 2005-04-15 2009-10-01 Medichem, S.A. Syntheses and preparations of polymorphs of crystalline aripiprazole
CN100432053C (zh) * 2005-06-07 2008-11-12 上海医药工业研究院 阿立哌唑晶型及其制备方法
HUP0500683A3 (en) * 2005-07-14 2009-03-30 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New arylpiprazole salts for producing pharmaceutical composition
US20070014853A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Pharmaceutical dosage form containing novel pharmaceutical granulate
US20070014864A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel pharmaceutical granulate
US20070014854A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Novel granulation process
EP1793801A1 (en) * 2005-07-15 2007-06-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel granulation process and granulate produced therefrom
JP2009508859A (ja) * 2005-09-15 2009-03-05 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アリピプラゾール製剤
EP1934183A1 (en) 2005-09-29 2008-06-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Methods of preparing anhydrous aripiprazole form ii
CZ299485B6 (cs) * 2005-10-11 2008-08-13 Zentiva, A. S. Zpusob výroby aripiprazolu
TW200800202A (en) * 2005-12-22 2008-01-01 Teva Pharma Processes for reducing particle size of aripiprazole
DE602006006536D1 (de) * 2006-01-05 2009-06-10 Teva Pharma Trockene Aripiprazolformulierungen
ATE419837T1 (de) * 2006-01-05 2009-01-15 Teva Pharma Feuchtgranulierungsmethode zur herstellung pharmazeutischer aripiprazolzusammensetzungen
TWI394753B (zh) 2006-03-17 2013-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體
US20060223820A1 (en) * 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
US7799790B2 (en) 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
EP1880714A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Helm AG Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof
TR200604349A2 (tr) 2006-08-15 2008-03-21 NOBEL İLAÇ SANAYii VE TiCARET A.Ş. Aripiprazol içeren farmasötik bileşimler
GB0618879D0 (en) 2006-09-26 2006-11-01 Zysis Ltd Pharmaceutical compositions
WO2008059518A2 (en) * 2006-09-28 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing crystalline aripiprazole
US8039621B2 (en) * 2006-10-24 2011-10-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparing anhydrous Aripirazole type I
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
UA96342C2 (en) * 2007-06-25 2011-10-25 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Microspheres having core/shell structure
HUE036214T2 (hu) 2007-07-31 2018-06-28 Otsuka Pharma Co Ltd Eljárások aripiprazol-szuszpenzió és fagyasztva szárított készítmény elõállítására
PL2082735T3 (pl) 2008-01-23 2011-05-31 Helm Ag Amorficzny arypiprazol i sposób jego wytwarzania
WO2010079506A2 (en) 2008-06-23 2010-07-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of aripiprazole
EP2233471A1 (en) 2009-02-06 2010-09-29 Adamed Sp. z o.o. A salt of 7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4.dihydro-2(1h)-quinolinone with 5-sulfosalicylic acid and its preparation process
WO2010106551A2 (en) * 2009-03-09 2010-09-23 Neuland Laboratories Ltd. A process for the manufacture of pure anhydrous aripiprazole form b
EP2238976B1 (en) 2009-04-03 2012-06-27 Hexal AG Oral films comprising 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro- 1H-quinolin-2-one base or salts or hydrates thereof
EA201200485A1 (ru) 2009-09-15 2012-10-30 Рациофарм Гмбх Перорально распадающаяся фармацевтическая лекарственная форма, содержащая арипипразол
CN102372672B (zh) * 2010-08-24 2014-06-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 低吸湿性阿立哌唑晶体iv、制备方法及其应用
CN101948426A (zh) * 2010-09-13 2011-01-19 浙江华海药业股份有限公司 一种制备阿立哌唑晶型b的新方法
JP2012121850A (ja) * 2010-12-09 2012-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd アリピプラゾールの経口速溶性組成物
CN102060763B (zh) * 2010-12-27 2012-11-14 齐鲁制药有限公司 微粉型阿立哌唑晶型ⅰ或ⅱ的制备方法
WO2012129156A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Alkermes, Inc. Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
WO2012131451A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Jubilant Life Sciences Limited Process for producing aripiprazole in anhydrous type i crystals
KR101340214B1 (ko) 2011-03-31 2013-12-10 주식회사 대웅제약 무수 아리피프라졸 ⅱ형 결정의 제조방법
JO3410B1 (ar) 2011-06-07 2019-10-20 Otsuka Pharma Co Ltd تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد
GB2505860B (en) * 2011-06-27 2018-10-31 Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Corp Aripiprazole medicament formulation and preparation method therefor
CN102850268B (zh) * 2011-06-27 2015-07-15 上海中西制药有限公司 阿立哌唑ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法
TW201309651A (zh) * 2011-06-29 2013-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd 阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）無水物Ｂ形結晶微粒子之製造方法
CN103172563B (zh) * 2011-12-26 2015-03-25 北京京卫燕康药物研究所有限公司 小粒径的晶型i阿立哌唑的工业化制备
CN102584858B (zh) * 2011-12-31 2014-11-12 广州医药工业研究院 乳酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途
AR090245A1 (es) 2012-03-06 2014-10-29 Otsuka Pharma Co Ltd Preparacion solida oral de liberacion sostenida, metodo de preparacion
US10004807B2 (en) 2012-03-19 2018-06-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
ES2950418T3 (es) 2012-03-19 2023-10-09 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
TWI562991B (en) * 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same
AR090775A1 (es) * 2012-04-23 2014-12-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado inyectable
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
US20150174247A1 (en) 2012-06-29 2015-06-25 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. Oral pharmaceutical preparation of aripiprazole
KR101372840B1 (ko) * 2012-08-02 2014-03-12 주식회사 에스텍파마 무수 아리피프라졸 결정의 제조방법
NZ730571A (en) 2012-09-19 2018-12-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
JP6007169B2 (ja) * 2012-11-30 2016-10-12 大原薬品工業株式会社 アリピプラゾール無水物を含有する固形製剤の製造方法
JP2014114243A (ja) * 2012-12-11 2014-06-26 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 安定な固形製剤の製造方法
CN104072416B (zh) * 2013-03-26 2017-06-20 江苏恩华药业股份有限公司 一种制备阿立哌唑结晶b的方法
EP2838513B1 (en) 2013-04-30 2017-04-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole
AR096131A1 (es) * 2013-04-30 2015-12-09 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado oral sólido que comprende aripiprazol y un método para producir un preparado oral sólido que comprende aripiprazol
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US20150093441A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole
WO2015067313A1 (en) 2013-11-07 2015-05-14 Synthon B.V. Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole
BR112016021535A8 (pt) 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso
US9859607B2 (en) * 2014-08-18 2018-01-02 Samsung Electronics Co., Ltd Antenna of electronic device
LT3185867T (lt) * 2014-08-25 2021-06-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Apiprazolo darinių kristalizavimo procesas prailginto atpalaidavimo vaisto formose, skirtose šizofrenijos gydymui
JP6023770B2 (ja) * 2014-10-01 2016-11-09 株式会社パーマケム・アジア アリピプラゾール無水物ｂ形結晶の製造方法
US10496213B2 (en) * 2015-02-27 2019-12-03 Tactual Labs Co. Alterable ground plane for touch surfaces
US20180155290A1 (en) * 2015-05-08 2018-06-07 Davuluri Ramamohan Rao Improved Process for the Preparation of Aripiprazole with Reduced Particle Size
JP6071083B2 (ja) * 2015-06-12 2017-02-01 大原薬品工業株式会社 安定性が改善された、アリピプラゾールを含有する散剤
JP2015172084A (ja) * 2015-07-06 2015-10-01 大塚製薬株式会社 アリピプラゾールの経口速溶性組成物
CN106474058B (zh) 2015-08-31 2020-01-07 南京诺瑞特医药科技有限公司 具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂
WO2017139971A1 (zh) * 2016-02-19 2017-08-24 诺瑞特国际药业股份有限公司 阿立哌唑的新晶型
TWI665194B (zh) * 2016-02-19 2019-07-11 諾瑞特國際藥業股份有限公司 阿立哌唑的新晶型
US20190070174A1 (en) * 2016-03-10 2019-03-07 The Regents Of The University Of Michigan Methods of treating neurodegenerative diseases
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
JP6572257B2 (ja) * 2017-05-16 2019-09-04 大塚製薬株式会社 アリピプラゾールの経口速溶性組成物
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
JP7211136B2 (ja) * 2019-02-14 2023-01-24 ニプロ株式会社 錠剤、および、その製造方法
CN110128337A (zh) * 2019-06-10 2019-08-16 岳阳新华达制药有限公司 一种阿立哌唑晶型b的制备方法
KR102128883B1 (ko) 2019-10-02 2020-07-01 (주)삼화바이오팜 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법
TW202200141A (zh) 2020-04-01 2022-01-01 日商大塚製藥股份有限公司 阿立哌唑治療之劑量起始方法
EP4043008A1 (en) 2021-02-15 2022-08-17 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising aripiprazole
CN117309825B (zh) * 2023-11-30 2024-04-09 四川蜀道建筑科技有限公司 一种透光检测亚甲蓝mb值的设备

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62149664A (ja) 1978-03-30 1987-07-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体の製造法
JPS54130587A (en) 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
JPS5646812A (en) 1979-09-27 1981-04-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Central nervous system depressant
JPS55127371A (en) 1980-02-14 1980-10-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
US4438119A (en) 1982-12-23 1984-03-20 Mead Johnson & Company Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders
DK588486A (da) 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi
US4687772A (en) 1986-10-07 1987-08-18 Bristol-Myers Company Method for improvement of short term memory
US4771053A (en) 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
US5162375A (en) * 1988-05-06 1992-11-10 Beecham Group P.L.C. Treatment of neuronal degeneration with 5HT1A agonists
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0355583B1 (en) * 1988-08-10 1995-01-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cardiotonics
US5200410A (en) * 1988-09-20 1993-04-06 Troponwerke Gmbh & Co. Medicaments for the treatment of cerebral apoplexy
DE3831888A1 (de) 1988-09-20 1990-03-29 Troponwerke Gmbh & Co Kg Arzneimittel zur behandlung von apoplexia cerebri
FR2637591B1 (fr) * 1988-10-11 1992-10-23 Synthelabo Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5073377A (en) * 1988-11-03 1991-12-17 Miles Inc. Method of preparing oral dosage forms with a granulating composition
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
GB9026389D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1992010200A1 (en) 1990-12-14 1992-06-25 New York University Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons
CA2067475C (en) * 1991-05-08 2000-10-10 Yasuo Oshiro Carbostyril derivatives and their use
JP3155276B2 (ja) 1991-05-20 2001-04-09 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー カルボキサミド−（１，２ｎ）−カルボサイクリック−２−アミノテトラリン誘導体
DE4135551A1 (de) 1991-08-31 1993-03-04 Schering Ag Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen
US5824680A (en) * 1991-08-31 1998-10-20 Bayer Aktiengesellschaft Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
US5292766A (en) 1992-03-25 1994-03-08 Eli Lilly And Company Method for improving primary memory and/or learning
AU5446894A (en) 1992-10-23 1994-05-24 New York University Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons
DK148292D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
JP2506547B2 (ja) 1993-06-16 1996-06-12 ミナミ産業株式会社 豆腐のパック詰め装置
JP2959615B2 (ja) 1993-06-24 1999-10-06 吉富製薬株式会社 縮合型チオフェン化合物およびその医薬用途
JPH07247271A (ja) * 1994-01-21 1995-09-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US5663178A (en) * 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
US5504093A (en) * 1994-08-01 1996-04-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication
JP2987484B2 (ja) 1995-03-16 1999-12-06 大塚製薬 株式会社 カルボスチリル誘導体の製造方法
JPH0940648A (ja) 1995-08-02 1997-02-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体
EP0776927B1 (en) 1995-11-30 2001-05-30 Mitsui Chemicals, Inc. Stretched film of lactic acid-based polymer
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US5688950A (en) 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
TR199802241T2 (no) 1996-05-07 1999-02-22 Pfizer Inc.
JP4012994B2 (ja) 1996-05-08 2007-11-28 大塚製薬株式会社 抗不安薬
JP2001527520A (ja) 1996-08-22 2001-12-25 グラクソ グループ，リミテッド ドーパミン作動性遺伝子の対立遺伝子変異に由来する、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および不安の診断
JP2000516936A (ja) 1996-08-27 2000-12-19 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ドパミンｄ２作動薬としておよび５―ｈｔ１ａリガンドとしての４―アミノエトキシインドール
EP1053235A1 (en) 1998-02-03 2000-11-22 American Home Products Corporation Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
JP2001089128A (ja) * 1998-04-10 2001-04-03 Asahi Glass Co Ltd 球状シリカ粒子の製造方法
CN1297439A (zh) 1998-04-13 2001-05-30 美国家用产品公司 4－(氨基)－(乙氨基)－羟吲哚多巴胺自身受体激动剂
AR015036A1 (es) * 1998-04-29 2001-04-11 American Home Prod Derivados de indolilo antisicoticos, composicion farmaceutica que los contiene y su uso para la manufactura de un medicamento
JPH11335286A (ja) 1998-05-25 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ドーパミン拮抗薬の効果増強剤
US20030027817A1 (en) * 1998-05-29 2003-02-06 Tollefson Gary Dennis Combination therapy for treatment of bipolar disorders
HN1999000146A (es) 1998-09-21 2000-11-11 Pfizer Prod Inc Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas.
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
CA2396066A1 (en) 2000-01-19 2001-07-26 Akzo Nobel N.V. Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine and gepirone
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
WO2003030868A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Flashmelt oral dosage formulation
JP4197088B2 (ja) 2000-06-05 2008-12-17 電気化学工業株式会社 低密度かつ低ガス透過性六方晶窒化硼素焼結体及びその製造方法
EP1353675A2 (en) 2001-01-02 2003-10-22 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
US7053092B2 (en) * 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR032641A1 (es) 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
DE60214542T2 (de) 2001-06-19 2006-12-21 Norbert Müller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenia und des Ticks
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
JP2003238393A (ja) 2002-02-15 2003-08-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 施錠性が改善された錠剤及びその製造方法
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
JP4693778B2 (ja) 2003-05-23 2011-06-01 大塚製薬株式会社 気分障害を治療するためのカルボスチリル誘導体及び気分安定薬
MXPA06004489A (es) 2003-10-23 2006-06-20 Otsuka Pharma Co Ltd Formulacion y metodo de aripiprazol inyectable esteril de liberacion controlada.
AU2007271749A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Crystalline nemorubicin hydrochloride
US9149434B2 (en) 2007-12-03 2015-10-06 Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. Core particle for pharmaceutical preparation
GB2456183A (en) 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament

Also Published As

Publication number Publication date
NO20030247L (no) 2003-01-17
DE60236231D1 (de) 2010-06-10
CA2688860A1 (en) 2003-04-03
NO20030247D0 (no) 2003-01-17
CN101574348A (zh) 2009-11-11
CN101434573A (zh) 2009-05-20
AR033485A1 (es) 2003-12-26
US20210395204A1 (en) 2021-12-23
US20070203150A1 (en) 2007-08-30
CN101434574A (zh) 2009-05-20
PL225415B1 (pl) 2017-04-28
JP2004256555A (ja) 2004-09-16
PT1419776E (pt) 2010-04-28
DK1419776T3 (da) 2010-07-05
EP1925308B1 (en) 2016-08-31
US20120000998A1 (en) 2012-01-05
CN101434575A (zh) 2009-05-20
ATE467416T1 (de) 2010-05-15
US8901130B2 (en) 2014-12-02
AU2002334413B2 (en) 2004-11-04
US8901303B2 (en) 2014-12-02
US9359302B2 (en) 2016-06-07
DE60210409D1 (de) 2006-05-18
CA2688915A1 (en) 2003-04-03
US20070202181A1 (en) 2007-08-30
ES2343602T3 (es) 2010-08-04
ES2343179T5 (es) 2017-10-19
CN101574347A (zh) 2009-11-11
DK1927355T3 (da) 2010-07-19
EP1330249A1 (en) 2003-07-30
CN106420640A (zh) 2017-02-22
CN1817882A (zh) 2006-08-16
CN101579343A (zh) 2009-11-18
CA2688934A1 (en) 2003-04-03
US20120016123A1 (en) 2012-01-19
JP3750023B2 (ja) 2006-03-01
DE60236383D1 (de) 2010-06-24
NO336265B1 (no) 2015-07-06
US20140030523A1 (en) 2014-01-30
NO20081626L (no) 2003-01-17
CN101579343B (zh) 2012-04-18
US20190225584A1 (en) 2019-07-25
DE60235995D1 (de) 2010-05-27
CN101574348B (zh) 2012-02-22
EP1330249B1 (en) 2006-04-05
CA2426921A1 (en) 2003-04-03
NO328134B1 (no) 2009-12-14
US8642760B2 (en) 2014-02-04
HUP0600141A2 (hu) 2006-05-29
ATE464050T1 (de) 2010-04-15
EP1927356B1 (en) 2010-04-28
EP1927356A1 (en) 2008-06-04
ATE465737T1 (de) 2010-05-15
IL153838A0 (en) 2003-07-31
ATE465736T1 (de) 2010-05-15
EP1927357A3 (en) 2008-06-11
NO20081632L (no) 2003-01-17
US20070203151A1 (en) 2007-08-30
CN101434574B (zh) 2011-12-14
EP1419776A8 (en) 2004-09-01
US20120315302A1 (en) 2012-12-13
US20070213343A1 (en) 2007-09-13
PT1330249E (pt) 2006-06-30
US10150735B2 (en) 2018-12-11
CY1118195T1 (el) 2017-06-28
CA2689051C (en) 2011-03-08
CN106692151A (zh) 2017-05-24
ES2261750T3 (es) 2006-11-16
CN101574347B (zh) 2012-02-29
PE20090124A1 (es) 2009-03-07
US8993761B2 (en) 2015-03-31
NO20081631L (no) 2003-01-17
EP1927355A1 (en) 2008-06-04
EP1419776A9 (en) 2004-09-08
AU2002334413C1 (en) 2021-08-12
PL360900A1 (en) 2004-09-20
CN101792415A (zh) 2010-08-04
NO336679B1 (no) 2015-10-19
NO20081633L (no) 2003-01-17
IL188455A0 (en) 2008-03-20
NO336264B1 (no) 2015-07-06
WO2003026659A1 (en) 2003-04-03
CA2689052A1 (en) 2003-04-03
ES2343219T3 (es) 2010-07-26
DK1927356T3 (da) 2010-07-26
US20120316179A1 (en) 2012-12-13
US8399469B2 (en) 2013-03-19
CA2688915C (en) 2011-02-01
PT1927356E (pt) 2010-05-24
JP4614870B2 (ja) 2011-01-19
AR056503A2 (es) 2007-10-10
SI1927355T1 (sl) 2010-07-30
EP1419776B2 (en) 2017-07-19
ES2343179T3 (es) 2010-07-26
CN101423492B (zh) 2013-08-28
SI1419776T2 (sl) 2017-12-29
DK1330249T3 (da) 2006-08-07
DK1927357T3 (da) 2010-08-16
EP1419776B1 (en) 2010-04-14
US8017615B2 (en) 2011-09-13
CA2688934C (en) 2011-05-17
NO336263B1 (no) 2015-07-06
HUP0600141A3 (en) 2008-03-28
ATE322269T1 (de) 2006-04-15
EP1419776A3 (en) 2004-06-16
US20070212421A1 (en) 2007-09-13
EP1927357B1 (en) 2010-05-12
US20070203152A1 (en) 2007-08-30
US7910589B2 (en) 2011-03-22
CN101579344A (zh) 2009-11-18
EP1927357A2 (en) 2008-06-04
EP1419776A2 (en) 2004-05-19
CN101579344B (zh) 2012-05-30
SI1927356T1 (sl) 2010-07-30
JP3760264B2 (ja) 2006-03-29
SI1330249T1 (sl) 2006-10-31
US20140309236A1 (en) 2014-10-16
EP1925308A1 (en) 2008-05-28
DK1419776T4 (en) 2017-09-04
JP2006070045A (ja) 2006-03-16
US8703773B2 (en) 2014-04-22
CN1699346A (zh) 2005-11-23
UA84764C2 (en) 2008-11-25
IL153838A (en) 2008-04-13
DE60236229D1 (de) 2010-06-10
NO20081627L (no) 2003-01-17
US8580796B2 (en) 2013-11-12
CA2689051A1 (en) 2003-04-03
JP2003212852A (ja) 2003-07-30
MXPA03000440A (es) 2003-10-06
CN106420627A (zh) 2017-02-22
CA2426921C (en) 2011-03-15
US20200123110A1 (en) 2020-04-23
ES2343220T3 (es) 2010-07-26
DE60210409T2 (de) 2006-11-16
US20040058935A1 (en) 2004-03-25
EP1927355B1 (en) 2010-04-28
US20160251315A1 (en) 2016-09-01
CN1463191A (zh) 2003-12-24
US20120316180A1 (en) 2012-12-13
PT1927355E (pt) 2010-06-11
CN101434573B (zh) 2011-12-07
CA2689052C (en) 2011-02-15
CN101423492A (zh) 2009-05-06
PT1927357E (pt) 2010-06-08
CN1817882B (zh) 2011-09-07
SI1419776T1 (sl) 2010-07-30
US20150225347A1 (en) 2015-08-13
NO20091689L (no) 2003-01-17
CN101423493A (zh) 2009-05-06
US20070213344A1 (en) 2007-09-13
AU2002334413C9 (en) 2015-04-09
BR0205391A (pt) 2003-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200123110A1 (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
AU2002334413A1 (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
NO337844B1 (no) Farmasøytisk fast oralt preparat som omfatter aripiprazolmedikamentsubstans, og fremgangsmåte for fremstilling derav
US20120077821A1 (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees