KR20070088750A - 무수 아리피프라졸 제ｉｉ형의 제조 방법 - Google Patents

무수 아리피프라졸 제ｉｉ형의 제조 방법 Download PDF

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KR20070088750A
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하지트 에이센-네보
잔나 파브로브
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 아리피프라졸로부터 무수 아리피프라졸 제II형을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

무수 아리피프라졸 제ＩＩ형의 제조 방법 {METHODS OF PREPARING ANHYDROUS ARIPIPRAZOLE FORM II}
관련 출원
본 출원은 U.S. 가출원 일련 번호 제60/722,616호 (2005년 9월 29일 출원); 제60/726,456호 (2005년 10월 12일 출원); 및 제60/737,092호 (2005년 11월 15일 출원)에 대한 이익을 청구하며, 상기 출원들은 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명은 무수 아리피프라졸(aripiprazole) 제II형의 제조 방법을 포함한다.
정신분열증은 중추 신경 계통에서 도파민성 신경 계통의 과도한 신경전달 활성에 의해 야기되는 정신병의 가장 일반적 형태이다. 중추 신경 계통에서 도파민 수용체의 신경전달을 차단하는 다수의 약물이 정신분열증 치료용으로 개발되어 왔다. 개발된 약물 중에는, 클로르프로마진(chlorpromazine)과 같은 페노티아진형 화합물, 할로페리돌(haloperidol)과 같은 부티로페논형 화합물, 및 술피리드(sulpiride)와 같은 벤즈아미드형 화합물이 있다. 이들 약물은, 환각, 망상, 및 흥분과 같은, 정신분열증의 급성기에서의 소위 말하는 양성 증상을 개선한다. 그러 나, 많은 정신분열증 치료용 약물은 무감정, 감정적 우울증, 및 경조증 (hypopsychosis)과 같은, 정신 분열증의 만성기에서 관찰되는 소위 말하는 음성 증상을 개선하는 데에는 효과적이지 못하다. 현재까지 사용되는 약물은, 줄무늬체에서 도파민성 수용체의 신경전달을 차단시킴으로써, 정좌불능증, 근육긴장이상, 파킨슨증 운동이상증, 및 지연 운동이상증 (late dyskinesia)과 같은 바람직하지 못한 부작용을 발생시킨다. 정신분열증의 음성 및 양성 증상 모두를 개선하되, 정신분열증의 바람직하지 못한 부작용을 감소시키는 약물이 특히 요망된다.
아리피프라졸은 도파민 D2 및 D3, 세로토닌 5-HT1A 및 5-HT2A 수용체에 대한 강한 친화성; 도파민 D4, 세로토닌 5-HT2c 및 5-HT7, α1-아드레날린 작용물 및 히스타민 H1 수용체에 대한 온화한 친화성; 및 세로토닌 재흡수 부위에 대한 온화한 친화성을 나타내는 향정신성 약물이다. 아리피프라졸은 콜린성 무스카린성 수용체에 대한 감지가능한 정도의 친화성은 없다. 정신분열증에 대한 효능이 있는 다른 약물처럼, 아리피프라졸의 작용 메커니즘은 알려져 있지 않다. 그러나, 아리피프라졸의 효능은, D2 및 5-HT1A 수용체에서의 부분적인 아고니스트 활성과 5-HT2A 수용체에서의 안타고니스트 활성의 조합을 통해 매개되는 것이라고 제안된 바가 있다.
미국 특허 제5,006,528호 및 일본 특허 공개 제02-191256호는, 에탄올로부터 아리피프라졸 무수물을 재결정화시킴으로써 또는 80℃의 온도에서 아리피프라졸 수화물을 가열함으로써 아리피프라졸의 무수물 결정이 통상 제조된다고 개시하고 있다.
분리 기술에 대한 제4회 일본-한국 심포지움 회보(10월 6-8, 1996)는, 아리피프라졸 무수물 결정이 I형 및 II형 결정으로서 존재할 수 있다는 것을 개시하였다. 상기 참조문에 따르면, I형 아리피프라졸 결정은, 에탄올 용액으로부터 아리피프라졸을 재결정화시킴으로써, 또는 80℃에서 아리피프라졸 수화물을 가열함으로써 제조될 수 있다. II형 아리피프라졸 결정은, 15 시간 동안 130℃ 내지 140℃에서 I형 결정을 가열함으로써 제조될 수 있다. 상기 방법은, 아리피프라졸 무수물의 공업적 규모 제조에는 용이하게 적용되지 못한다.
PCT 공보 제WO 03/26659호는 무수 아리피프라졸 I형 및 결정형 A, B, C, D, E, F, 및 G의 제조를 개시한다. 아리피프라졸 C형에 대한 분말 X선 회절 스펙트럼은 12.6°, 13.7°, 15.4°, 18.1°, 19.0°, 20.6°, 23.5°, 및 26.4° 2-세타에서 특징적인 피이크를 갖는다. 통상적으로, 상기 결정형의 제조 방법은, 결정질 무수 아리피프라졸의 가열을 포함한다. 그러나, 상기 방법은, 결정질 무수 아리피프라졸을 출발 물질로서 필요로 하기 때문에 번거롭다. 상기 방법은, 건조가 어느 결정질 형태에서 다른 결정질 형태로의 결정질 변형을 야기한다 할지라도, 결정질 형태 및/또는 결정질 순도의 분포에 영향을 미칠 수 있는 아리피프라졸의 건조 또는 가열을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 약학 제형물의 제조 분야의 당업자가 이용할 수 있는 결정질 형태의 축적을 일관성있게 증가시키기 위해 제II형을 일관성있고 재현성있게 생성시키는 절차를 제공한다.
발명의 개요
본 발명의 한 구현예는, C3-C8 케톤, THF, 아세토니트릴, 부틸-아세테이트, 디메틸 포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란(THF)와 IPA의 혼합물, 물, 디에틸 에테르 (DEE) 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에 아리피프라졸을 슬러리화하는 단계; 상기 슬러리를 가열하는 단계; 및 상기 슬러리로부터 무수 아리피프라졸 제II형을 단리하는 단계를 포함하는, 무수 아리피프라졸 제II형의 제조 방법을 포함한다. 임의적으로는, 상기 방법은 가열 단계 전에, 슬러리에 아리피프라졸 제II형을 씨딩(seeding)하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 아세톤 중 아리피프라졸 혼합물을 제공하는 단계; 상기 혼합물을 약 56℃의 온도에서 가열하는 단계; 상기 혼합물을 실온으로 냉각하는 단계; 상기 혼합물을 약 15 시간 동안 약 4℃의 온도에서 유지시켜 무수 아리피프라졸 제II형을 수득하는 단계; 아세톤 중 출발 아리피프라졸의 슬러리를 제공하는 단계; 상기 혼합물로부터 수득된 무수 아리피프라졸 제II형을 상기 슬러리에 씨딩하는 단계; 슬러리를 약 25℃ 내지 약 5O℃의 온도에서 가열하는 단계; 및 아리피프라졸 제II형을 단리하는 단계를 포함하는, 무수 아리피프라졸 제II형의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 C3-C8 케톤, THF, 아세토니트릴, 부틸-아세테이트, 디메틸 포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란(THF)와 IPA의 혼합물, 물, 디에틸 에테르 (DEE) 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중의 아리피프라졸 혼합물을 제공하는 단계; 상기 혼합물을 약 45℃의 온도 내지 약 환류 온도로 가열하는 단계; 상기 혼합물을 약 1O℃ 내지 약 -2O℃의 온도로 냉각하는 단계; 상기 혼합물을 약 15분 내지 약 60시간 동안 유지시켜, 무수 아리피프라졸 제II형을 수득하는 단계; 무수 아리피프라졸 제II형을 단리하는 단계; C3-C8 케톤, THF, 아세토니트릴, 부틸-아세테이트, 디메틸 포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란(THF)와 IPA의 혼합물, 물, 디에틸 에테르 (DEE)로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중의 아리피프라졸 슬러리를 제공하는 단계; 상기 혼합물로부터 수득된 무수 아리피프라졸 제II형을 슬러리에 씨딩하는 단계; 슬러리를 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 가열하는 단계; 및 아리피프라졸 제II형을 단리하는 단계를 포함하는, 무수 아리피프라졸 제II형의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 아리피프라졸과 아세톤을 조합하여 슬러리를 수득하는 단계; 및 슬러리에 아리피프라졸 제II형을 씨딩하는 단계를 포함하는 아리피프라졸 제II형의 제조 방법을 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 제II형에 대한 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 방법은, 아세톤과 같은 비점이 낮은 용매에 아리피프라졸을 슬러리화하는 것을 기재한다. 상기 방법은 재현성있고 일관성있어, 결정질 아리피프라졸의 대규모 제조에 적용될 수 있다. 상기 방법 동안에, 아세톤 중의 슬러리는 결정화 동안에 사용되는 용매량을 감소시키고, 이에, 현저한 경제적 이점 및 환경 보전적 이점을 낳는다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 아리피프라졸 제II형은, 본원에 참조로 포함되어 있는 WO 05/058835에 개시되어 있다. 그에 개시되어 있는 바와 같이, 아리피프라졸 제II형은 16.5, 18.7, 21.9, 22.4 및 23.5도 2세타 ± 0.2도 2세타의 X선 분말 회절 피이크를 특징으로 한다. 씨딩용으로 사용되는 아리피프라졸 결정질 제II형은 PCT 공보 WO 05/058835에 기재되어 있는 바와 같이 수득되거나 그 자리에서 만들어질 수 있다. 아리피프라졸 제XII형 및 화합물 2도 또한 WO 05/058835에 개시되어 있다. 그에 개시되어 있는 바와 같이, 아리피프라졸 제XII형은 17.4, 18.2, 19.7 및 24.5도 2세타 ± 0.2도 2세타의 X선 분말 회절 피이크를 특징으로 하고; 아리피프라졸 화합물 2는 8.8, 14.5, 17.8, 20.5 및 22.2도 2세타 ± 0.2도 2세타의 X선 분말 회절 피이크를 특징으로 한다.
본 발명은 C3-C8 케톤, THF, 아세토니트릴, 부틸-아세테이트, 디메틸 포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란(THF)와 IPA의 혼합물, 물, 디에틸 에테르 (DEE) 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에 출발 아리피프라졸을 슬러리화하는 단계; 상기 슬러리를 가열하는 단계; 및 상기 슬러리로부터 무수 아리피프라졸 제II형을 단리하는 단계를 포함하는, 무수 아리피프라졸 제II형의 제조 방법을 포함한다. 임의적으로, 상기 방법은 가열 단계 전에, 슬러리에 아리피프라졸 제II형을 씨딩하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 통상적으로, 씨딩용으로 사용되는 아리피프라졸 제II형의 양은 아리피프라졸의 약 0.05 내지 5 중량%이다.
바람직하게는, 출발 아리피프라졸은 결정질 아리피프라졸 제XII형, 화합물 2, 제C형, 무수물, 수화물, 용매화물 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직하게는, 용매는 아세톤이다.
용매의 양은 아리피프라졸과 함께 슬러리를 형성하기에 충분해야 한다. 바람직하게는, 출발 아리피프라졸 대 아세톤의 비는, 아리피프라졸의 g에 대한 아세톤의 ml로 하여 약 3:1 내지 약 20:1이다. 더욱 바람직하게는, 출발 아리피프라졸 대 아세톤의 비는, 아세톤의 ml 대 아리피프라졸 g으로 하여 약 3:1 내지 약 6:1이다. 이에, 예를 들어, 아리피프라졸 30 g을 사용할 경우, 90 내지 180 ml의 아세톤을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 슬러리를 약 25℃ 내지 약 5O℃의 온도로 가열한다. 더욱 바람직하게는, 슬러리를 약 3O℃ 내지 약 5O℃의 온도로 가열한다. 바람직하게는, 단리 단계 전에, 슬러리를 적어도 1 시간 동안, 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 22 시간 동안 상기 온도에서 유지시킨다.
무수 아리피프라졸 제II형은, 당업계에 공지된 임의 방법에 의해 단리될 수 있다. 예를 들어, 무수 아리피프라졸 제II형은, 슬러리를 여과함으로써 또는 슬러리에서 용매를 데칸팅(decanting)함으로써 분리될 수 있다. 상기 단리 방법은 무수 아리피프라졸 제II형을 세척 및 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 무수 아리피프라졸 제II형을 감압 하에 약 3O℃ 내지 약 6O℃, 더욱 바람직하게는 약 4O℃ 내지 약 53℃의 온도에서 건조시킨다.
본 발명의 다른 구현예는, C3-C8 케톤, THF, 아세토니트릴, butyl- acetate, 디메틸 포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란(THF)와 IPA의 혼합물, 물, 디에틸 에테르 (DEE) 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중의 아리피프라졸 혼합물을 제공하는 단계; 상기 혼합물을 약 45℃의 온도 내지 약 환류 온도로 가열하는 단계; 상기 혼합물을 약 1O℃ 내지 약 -2O℃의 온도로 냉각하는 단계; 상기 혼합물을 약 15분 내지 약 60시간 동안 유지시켜, 무수 아리피프라졸 제II형을 수득하는 단계; 무수 아리피프라졸 제II형을 단리하는 단계; C3-C8 케톤, THF, 아세토니트릴, 부틸-아세테이트, 디메틸 포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란(THF)와 IPA의 혼합물, 물, 디에틸 에테르 (DEE)로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중의 아리피프라졸 슬러리를 제공하는 단계; 상기 혼합물로부터 수득된 무수 아리피프라졸 제II형을 슬러리에 씨딩하는 단계; 슬러리를 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 가열하는 단계; 및 아리피프라졸 제II형을 단리하는 단계를 포함하는, 무수 아리피프라졸 제II형의 제조 방법을 포함한다.
바람직하게는, 본 방법에서 사용되는 아리피프라졸은 결정질 아리피프라졸 제XII형, 화합물 2, 제C형, 무수물, 수화물, 용매화물 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직하게는, 용매는 아세톤이다.
바람직하게는, 혼합물을 약 56℃의 온도로 가열한다.
바람직하게는, 약 4℃의 온도로 냉각한다.
바람직하게는, 냉각된 혼합물을 약 15 시간 동안 유지시킨다.
바람직하게는, 씨딩용으로 사용되는 아리피프라졸 제II형의 양은 출발 아리피프라졸의 약 0.05 내지 5 중량%이다.
바람직하게는, 슬러리 중에서 아세톤 대 아리피프라졸의 비는 아리피프라졸의 g에 대한 아세톤의 ml로 하여 약 3:1 내지 약 20:1이다. 더욱 바람직하게는 슬러리 중에서 아세톤 대 아리피프라졸의 비는, 아리피프라졸의 g에 대한 아세톤의 ml로 하여 약 3:1 내지 약 6:1이다.
슬러리는 상기 기재한 조건 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
아리피프라졸 제II형은 상기 기재한 방법을 사용하여 단리될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는, 아리피프라졸과 아세톤을 조합하여 슬러리를 수득하는 단계; 및 상기 슬러리에 아리피프라졸 제II형을 씨딩하는 단계를 포함하는, 아리피프라졸 제II형의 제조 방법을 포함한다.
특정의 바람직한 구현예를 참조로 하여 본 발명을 기재하였으나, 당업자에게는 본 명세서를 고려하여 다른 구현예도 명백할 것이다. 또한, 아리피프라졸 결정질 형태의 분석 및 본 발명의 결정질 형태의 제조 방법을 상세히 기재하고 있는 하기의 실시예를 참조하여 본 발명을 추가로 명확히 한다. 본 발명의 범주를 벗어나지 않고도 재료 및 방법 모두에 대한 반응 개질이 행해질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1-13: 아리피프라졸 제II형의 씨딩을 포함하는, 아세톤 중의 슬러리화에 의 한 아리피프라졸 제II형의 제조
결정질 형태의 출발 아리피프라졸 (30 g), 아세톤 (90-180 ml) 및 아리피프라졸 제II형 (0.015 내지 1.5 g)을 250 ml 반응기에 도입하였다. 상기 혼합물을 25℃ 내지 5O℃로 가열하고, 1시간 이상 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10분 이상 교반하였다. 침전물인 습윤 아리피프라졸 제II형을 여과 수집하고, 30 ml 아세톤으로 세척하였다. 상기 습윤 아리피프라졸 제II형을 하룻밤 동안 40℃ 내지 53℃에서 진공 건조하였다. 건조 아리피프라졸 제II형이 수득되었다. 그 결과를 하기 표 1에 요약한다.
실험 번호 슬러리 전의 다형태 설명 슬러리 후의 다형태 (습윤) 슬러리 후의 다형태 (건조)
V 온도 시간 씨딩
1 (습윤) XII 3 25℃ 4 5% 제II형
2 8 제II형 제II형
3 22 제II형 제II형
4 (습윤) XII 3 50℃ 4 5% 제II형
5 25℃ 8 제II형 제II형
6 22 제II형
7 (습윤) XII 3 40℃ 2 1% 제II형 제II형
8 (습윤) XII 3 50℃ 2 1% 제II형 제II형
9 수화물 + XII 3 50℃ 4 1% 제II형 제II형
10 수화물 + XII 3 50℃ 4 5% 제II형 제II형
11 화합물 2 3 25℃ 6 0.5% 제II형
12 화합물 2 + C (20%) 건조 3 25℃ 2.5 0.5% 제II형
13 화합물 2 >>> C (건조) 3 25℃ 3 5% 제II형 제II형
실시예 14: 아리피프라졸 제II형의 씨딩을 포함하는, 아세톤 중의 슬러리에 의한 아리피프라졸 제II형의 제조
아리피프라졸 제XII형 (10.8 Kg 습윤형 또는 10 Kg 건조형), 아세톤 (40 L) 및 아리피프라졸 제II형 (200 g)을 100 L 반응기에 도입하였다. 혼합물을 48℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 아리피프라졸 제II형을 여과 수집하고, 10 L 아세톤으로 세척하였다. 습윤 아리피프라졸 제II형을 4 시간 동안 49℃에서 진공 건조하였다. 9.5 Kg의 건조 아리피프라졸 제II형이 수득되었다.

Claims (35)

  1. 하기의 단계를 포함하는 무수 아리피프라졸(aripiprazole) 제II형의 제조 방법:
    C3-C8 케톤, THF, 아세토니트릴, 부틸-아세테이트, 디메틸 포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란(THF)과 IPA의 혼합물, 물, 디에틸 에테르 (DEE) 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에 출발 아리피프라졸을 슬러리화하는 단계;
    상기 슬러리를 가열하는 단계; 및
    상기 슬러리로부터 무수 아리피프라졸 제II형을 단리하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 가열 단계 전에, 슬러리에 아리피프라졸 제II형을 씨딩(seeding)하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 씨딩용으로 사용되는 아리피프라졸 제II형의 양이, 출발 아리피프라졸의 약 0.05 내지 5 중량%인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 출발 아리피프라졸이 결정질 아리피프라졸 제XII형, 화합물 2, 제C형, 무수물, 수화물, 용매화물 및 이의 혼합물 로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 아세톤인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 아세톤 대 아리피프라졸의 비가, 아세톤 ml 대 출발 아리피프라졸 g으로 하여, 3:1 내지 약 20:1인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 아세톤 대 아리피프라졸의 비가 아세톤 ml 대 출발 아리피프라졸 g으로 하여, 약 3:1 내지 약 6:1인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 가열이 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행되는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 가열이 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행되는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단리 단계 전에, 슬러리의 유지 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 슬러리를 1 시간 이상 동안 유지시키는 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 슬러리를 약 2 시간 내지 약 22 시간 동안 유지시키는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단리가 슬러리의 여과에 의해 행해지는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단리가 슬러리에서 용매를 데칸팅(decanting)하는 것에 의해 행해지는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 무수 아리피프라졸 제II형을 세척 및 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 무수 아리피프라졸 제II형을 감압 하에 약 30℃ 내지 약 60℃의 온도에서 건조하는 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 무수 아리피프라졸 제II형을 감압 하에 약 40℃ 내지 약 53℃의 온도에서 건조하는 방법.
  18. 하기의 단계를 포함하는 무수 아리피프라졸 제II형의 제조 방법:
    C3-C8 케톤, THF, 아세토니트릴, 부틸-아세테이트, 디메틸 포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란(THF)과 IPA의 혼합물, 물, 디에틸 에테르 (DEE) 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중의 아리피프라졸 혼합물을 제공하는 단계;
    상기 혼합물을 약 45℃의 온도 내지 약 환류 온도로 가열하는 단계;
    상기 혼합물을 약 1O℃ 내지 약 -2O℃의 온도로 냉각하는 단계;
    상기 혼합물을 약 15분 내지 약 60시간 동안 유지시켜, 무수 아리피프라졸 제II형을 수득하는 단계;
    무수 아리피프라졸 제II형을 단리하는 단계;
    C3-C8 케톤, THF, 아세토니트릴, 부틸-아세테이트, 디메틸 포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란(THF)과 IPA의 혼합물, 물, 디에틸 에테르 (DEE)로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중의 출발 아리피프라졸 슬러리를 제공하는 단계;
    상기 혼합물로부터 수득된 무수 아리피프라졸 제II형을 슬러리에 씨딩하는 단계;
    슬러리를 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 가열하는 단계; 및
    아리피프라졸 제II형을 단리하는 단계.
  19. 제18항에 있어서, 아리피프라졸이 아리피프라졸 제XII형, 화합물 2, 제C형, 무수물, 수화물, 용매화물 및 이의 혼합물 중의 하나 이상인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 용매가 아세톤인 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물의 가열이 약 56℃의 온도에서 행해지는 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 냉각이 약 4℃의 온도로 냉각하는 것인 방법.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 냉각된 혼합물을 약 15 시간 동안 유지시키는 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 씨딩용으로 사용되는 아리피프라졸 제II형의 양이 출발 아리피프라졸의 약 0.05 내지 5 중량%인 방법.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 슬러리 중에서 아세톤 대 아리피프라졸의 비가, 아리피프라졸의 g에 대한 아세톤의 ml로 하여 약 3:1 내지 약 20:1인 방법.
  26. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 슬러리 중에서 아세톤 대 아리 피프라졸의 비가, 아리피프라졸의 g에 대한 아세톤의 ml로 하여 약 3:1 내지 약 6:1인 방법.
  27. 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 슬러리를 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도로 가열하는 방법.
  28. 제18항에 있어서, 단리 단계 전에, 슬러리의 유지 단계를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 슬러리를 1 시간 이상 동안 유지시키는 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 슬러리를 약 2 시간 내지 약 22 시간 동안 유지시키는 방법.
  31. 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 단리가 슬러리의 여과에 의해 행해지는 방법.
  32. 제18항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단리가 슬러리에서 용매를 데칸팅하는 것에 의해 행해지는 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 무수 아리피프라졸 제II형을 세척 및 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 무수 아리피프라졸 제II형을 감압 하에 약 30℃ 내지 약 60℃의 온도에서 건조하는 방법.
  35. 하기의 단계를 포함하는 아리피프라졸 제II형의 제조 방법:
    아리피프라졸과 아세톤을 조합하여 슬러리를 수득하는 단계; 및
    상기 슬러리에 아리피프라졸 제II형을 씨딩하는 단계.
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