NO336679B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et fast oralt preparat av granuler, fremgangsmåte for fremstilling av et fast oral preparat, og farmasøytisk fast oralt preparat - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et fast oralt preparat av granuler, fremgangsmåte for fremstilling av et fast oral preparat, og farmasøytisk fast oralt preparatInfo
- Publication number
- NO336679B1 NO336679B1 NO20091689A NO20091689A NO336679B1 NO 336679 B1 NO336679 B1 NO 336679B1 NO 20091689 A NO20091689 A NO 20091689A NO 20091689 A NO20091689 A NO 20091689A NO 336679 B1 NO336679 B1 NO 336679B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crystals
- solid oral
- granules
- aripiprazole
- oral preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 92
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 72
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 36
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 186
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 185
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 144
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 68
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 45
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 16
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 claims description 14
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 14
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 36
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- -1 aripiprazole anhydride Chemical class 0.000 description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 101100135611 Arabidopsis thaliana PAP12 gene Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 3
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 3
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCBr)=CC=C21 URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000004481 total suppression of sideband Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003221 volumetric titration Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRMLSNBGMDJSJH-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCCl)=CC=C21 SRMLSNBGMDJSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N ZrO2 Inorganic materials O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229940047127 fiore Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk fast oralt preparat av granuler.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk fast oralt preparat.
Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk fast oralt preparat.
Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-butoksy}-3,4-dihydro-karbostyril eller 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1 -piperazinyl]-butoksy}-3,4-dihydro-2(1 /-/)-kinolinon, er et atypisk antipsykotisk middel anvendelig for behandling av schizofreni (U.S. 4,734,416 og U.S. 5,006,528). Schizofreni er en vanlig type psykosekarakterisert vedvrangforestillinger, hallusinasjoner og omfattende tilbaketrekking fra andre. Begynnelse av schizofreni skjer typisk mellom alderen 16 og 25 og påvirker 1 av 100 individer verden over. Den er mer utbredt enn Alzheimers sykdom, multippel sklerose, insulin-avhengig diabetes og muskeldystrofi. Tidlig diagnose og behandling kan føre til betydelig forbedret restitusjon og resultat. Videre kan tidlig terapeutisk intervensjon avverge dyr sykehusinnleggelse.
I henhold til Eksempel 1 av japansk ikke-gransket patentpublikasjon nr. 191256/1990, blirvannfrie aripiprazol-krystaller fremstilt for eksempel ved omsetning av 7-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril med 1-(2,3-diklorfenylpiperadin og omkrystallisering av de resulterende rå vannfrie aripiprazol-krystaller med etanol. I henhold til Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 oktober 1996), blirvannfrie aripiprazol-krystaller også fremstilt ved oppvarming av aripiprazolhydrat ved 80°C. Imidlertid har de vannfrie aripiprazol-krystallene oppnådd ved ovennevnte metoder ulempen at de er betydelig hygroskopiske.
Hygroskopisiteten av disse krystaller gjør dem vanskelige å håndtere siden dyre og besværlige forholdsregler må tas for å sikre at de ikke blir eksponert for fuktighet under prosessen og fremstillingen. Eksponert for fuktighet kan den vannfrie form ta opp vann og omdannes til en vannholdig form. Dette gir mange ulemper. For det første har de vannholdige former av aripiprazol ulempen at de er mindre biotilgjengelige og mindre oppløselige enn de vannfrie former av aripiprazol. For det andre kan variasjon i en mengde av vannholdig i forhold til vannfri aripiprazol-medikamentsubstans fra porsjon til porsjon føre til at spesifikasjoner gitt av medikament-regulerende instanser ikke blir oppfylt. For det tredje kan maling forårsake at medikamentsubstansen, konvensjonelle vannfrie krystaller, adherer til produksjonsutstyr som videre kan resultere i prosesseringsforsinkelse, øket operatørinnblanding, økede kostnader, øket vedlikehold og lavere produksjonsutbytte. For det fjerde, i tillegg til problemer forårsaket av innføring av fuktighet under prosesseringen av disse hygroskopiske vannfrie krystaller, ville potensialet for absorbans av fuktighet under lagring og håndtering negativt påvirke oppløseligheten av aripiprazol-medikamentsubstans. Således kan lagringstid av produktet bli betydelig redusert og/eller pakkingskostnadene betydelig øket. Det ville være svært ønskelig å finne en form av aripiprazol som har lav hygroskopisitet for derved å lette farmasøytiske prosesserings- og formuleringsoperasjoner nødvendige for å produsere doseenheter av et aripiprazol medisinsk produkt som har forbedret lagringstid, egnet oppløselighet og egnet biotilgjengelighet.
Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6.-8. oktober 1996) angir også at aripiprazolanhydrid-krystaller
eksisterer som type-l krystaller og type-ll krystaller; idet type-l krystaller av vannfri aripiprazol kan fremstilles ved omkrystallisering fra en etanolløsning av aripiprazol eller ved oppvarming av aripiprazolhydrat ved 80°C; og type-ll krystaller av vannfri aripiprazol kan fremstilles ved oppvarming av type-l krystaller av vannfri aripiprazol ved 130 til 140°C i 15 timer.
Ved ovennevnte metoder kan vannfrie aripiprazol type-ll krystaller som har høy renhet ikke lett fremstilles i en industriell skala med god gjentagbarhet.
En form av aripiprazol som har redusert hygroskopisitet og som er mer mottagelig for farmasøytisk prosessering og formulering er tilveiebragt. Oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse har oppdaget at denne redusert hygroskopiske form av aripiprazol er en krystallinsk substans definert her som vannfrie krystaller B. En spesiell fremgangsmåte for fremstilling av denne vannfrie krystallinske substans er også funnet. Spesielt ble det oppdaget at for å produsere vannfrie krystaller B som har de ønskede farmasøytiske egenskaper og ved anvendelse av den mest effektive prosess, vil hydrat A, som definert her, måtte tjene som mellomprodukt. Det ble også oppdaget at en spesiell prosesseringssekvens måtte implementeres for å danne hydrat A. Det ble oppdaget at fremstilling av hydrat A krevet maling av hva som er definert her som konvensjonelt hydrat. Deretter kan hydrat A omdannes til vannfrie krystaller B gjennom egnet oppvarming som definert her. Overraskende er det funnet at hvis konvensjonelt hydrat først blir oppvarmet og deretter malt, skjer alvorlig agglomerering og gjør prosessering kommersielt uegnet.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk fast oral preparat av granuler som omfatter våtgranulering av vannfrie aripirazol-krystaller B.
Et ytterligere formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et farmasøytisk fast preparat som omfatter vannfrie aripiprazol-krystaller B.
Vannfrie aripiprazol-krystaller som hverken lett omdannes til hydrater eller vesentlig reduserer den opprinnelige oppløselighet, selv når et farmasøytisk preparat omfattende vannfri aripiprazol blir lagret over lang tid, er beskrevet.
Fremstillingsmetoder for å oppnå vannfrie aripiprazol-krystaller som har høy renhet i industriell skala med god gjentagbarhet, er beskrevet.
Oppfinnerne har utført forskningsarbeid rettet mot å oppnå ovennevnte mål.
Foreliggende oppfinnelse ble således fullført på basis av disse funn og kunnskaper.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 er et termogravimetrisk/differensielt termogram for aripiprazol-hydrat A oppnådd i Eksempel 1. Figur 2 viser<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for aripiprazol-hydrat A oppnådd i Eksempel 1. Figur 3 er et pulver-røntgendiffraksjons-diagram for aripiprazol-hydrat A oppnådd i Eksempel 1. Figur4 viser<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) forde vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd i Eksempel 2. Figur 5 er et pulver-røntgendiffraksjonsdiagram for de vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd i Eksempel 2. Figur 6 er et termogravimetrisk/differensielt termogram for aripiprazol-hydrat oppnådd i Referanseeksempel 3. Figur 7 er et pulver-røntgendiffraksjons-diagram for aripiprazol-hydrat oppnådd i Referanseeksempel 3.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk fast oralt preparat av granuler, som er kjennetegnet ved våtgranulering av vannfrie aripiprazol-krystaller B,
hvor nevnte krystaller B har lav hygroskopisitiet med et fuktighetsinnhold på 0,40% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%,
et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som er hovedsakelig det samme som det etterfølgende pulver-røntgendiffraksjonsspektrum: 20 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°,
særlig spesielle infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812, 1678,
1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm-1 i IR (KBr) spektrum, og endotermisk topp nær omtrent 141,5 °C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet 5° C/min), og en endotermisk topp nær omtrent 140,7 °C ved differensiell skanningkalorimetri (oppvarmingshastighet 5°C/min),
og en eller flere farmasøytisk aksepterbare bærere,
tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C, og sikting av dem, deretter tørking av de siktede granuler ved 70 til 100°C igjen for å oppnå det farmasøytisk faste orale preparat av granuler.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk fast oralt preparat, som er kjennetegnet ved våtgranulering av vannfrie aripiprazol-krystaller B og en eller flere farmasøytisk aksepterbare bærere, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C, og sikting og forming av dem til formen av et farmasøytisk fast oralt preparat, og deretter tørking igjen av det farmasøytiske faste orale preparatet ved 70 til 100°C for å oppnå det farmasøytisk faste orale preparat.
Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk fast oralt preparat, som er kjennetegnet ved at det omfatter vannfrie aripiprazol-krystaller B,
hvor nevnte krystaller B har lav hygroskopisitiet med et fuktighetsinnhold på 0,40% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%,
et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som er hovedsakelig det samme som det etterfølgende pulver-røntgendiffraksjonsspektrum: 20 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°;
særlig spesielle infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm-1 i IR (KBr) spektrum, og endotermisk topp nær omtrent 141,5 °C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse
(oppvarmingshastighet 5° C/min), og
en endotermisk topp nær omtrent 140,7 °C ved differensiell skanningkalorimetri (oppvarmingshastighet 5°C/min), og
en eller flere farmasøytisk aksepterbare bærere,
hvor nevnte farmasøytiske faste orale preparat har minst en oppløsningsgrad valgt fra gruppen som består av 60% eller mer ved pH 4,5 etter 30 minutter, 70% eller mer ved pH 4,5 etter 60 minutter og 55% eller mer ved pH 5,0 etter 60 minutter etter oppbevaring i det fri ved 40°C/75% RH i 1 eller 2 uker som bestemt ved å anvende en eddiksyrebufferoppløsning ved 4,5 eller 5,0, som passende, som en testoppløsning og rotering av en rører ved 75 rpm når pH er 4,5 eller ved 100 rpm når pH er 5,0 i henhold til metoden ifølge United States Pharmacopeia (USP).
I en utførelsesform av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk fast oralt preparat oppnås vannfrie aripiprazol-krystaller B ved oppvarming av aripiprazol-hydrat A,
hvor nevnte hydrat A har et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som er hovedsakelig det samme som det etterfølgende pulver-røntgen-diffraksjonsspektrum: 20 = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°,
særlig infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 og 784-1 i IR (KBr) spektrum,
og endotermisk kurve som er hovedsakelig den samme som den endotermiske kurve ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet 5 °C/min) med en topp ved omtrent 71°C og en gradvis endotermisk topp ved omtrent 60°C til 120°C, og
en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 50 um eller mindre.
En utførelsesform av fremgangsmåtene for fremstilling av et farmasøytisk fast oralt preparat omfatter oppvarming av aripiprazol-hydrat A ved 90 til 125°C i
omtrent 3-50 timer.
Karakterisering av hydrat A
Partikler av "hydrat A" som anvendt her har de fysisk-kjemiske egenskaper gitt i (1)-(5) nedenfor: (1) Det har en endoterm-kurve som er hovedsakelig samme som den termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet 5°C/min) endoterm-kurve vist i Figur 1. Spesifikt er detkarakterisert vedtilsynekomst av en liten topp ved ca. 71 °C og en gradvis endoterm-topp rundt 60°C til 120°C. (2) Det har et<1>H-NMR-spektrum som er hovedsakelig samme som<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 2. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H). (3) Det har et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 3. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 29 = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°. (4) Det har klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 og 784 cm"1 i IR- (KBr) spektrum. (5) Det har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 50 um eller mindre.
Fremgangsmåte for fremstilling av hydrat A
Hydrat A blir fremstilt ved maling av konvensjonelt hydrat. Konvensjonelle malingsmetoder kan anvendes for å male konvensjonelt hydrat. For eksempel kan konvensjonelt hydrat males i en malingsmaskin. En vanlig anvendt malingsmaskin kan anvendes, så som en atomisør, pinnemølle, jet-mølle eller kulemølle. Av
disse er atomisøren foretrukket.
Når det gjelder de spesifikke malingsbetingelsene når det anvendes en atomisør, kan en rotasjonshastighet på 5000-15000 rpm anvendes for hovedaksen, foreksempel med en materotasjon på 10-30 rpm og sikthull med størrelse 1-5 mm.
Den gjennomsnittlige partikkelstørrelse av aripiprazol-hydrat A oppnådd ved maling skal normalt være 50 um eller mindre, fortrinnsvis 30 um eller mindre. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse kan bestemmes ved partikkelstørrelse-målingsmetoden beskrevet nedenfor.
Karakterisering av vannfrie aripiprazol- krystaller B
"Vannfrie aripiprazol-krystaller B" som anvendt her har de fysisk-kjemiske egenskaper gitt i (6)-(12) nedenfor.
(6) De har et<1>H-NMR-spektrum som er hovedsakelig samme som<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 4. Spesifikt har de karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H). (7) De har et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 5. Spesifikt har de karakteristiske topper ved 29 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°. (8) De har klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm"<1>i IR- (KBr) spektrum. (9) De viser en endoterm-topp nær ca. 141,5°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet 5°C/min). (10) De viser en endoterm-topp nær ca. 140,7°C i differensiell
scanningskalorimetri (oppvarmingshastighet 5°C/min).
(11) Vannfrie aripiprazol-krystaller B har lav hygroskopisitet. For eksempel opprettholder vannfrie aripiprazol-krystaller B et vanninnhold på 0,4% eller mindre etter 24 timer i en eksikator satt til en temperatur på 60°C og en fuktighet på 100%. Velkjente metoder for måling av vanninnhold kan anvendes så lenge de er metoder vanlig anvendt for å måle vanninnholdet av krystaller. For eksempel kan en metode så som Karl Fischer-metoden anvendes. (12) Når liten partikkelstørrelse er nødvendig for formuleringen så som tablett og andre faste dosepreparater omfattende for eksempel hurtigsmeltende preparater, er gjennomsnittlig partikkelstørrelse fortrinnsvis 50 um eller mindre.
Fremgangsmåte for fremstilling av vannfrie krystaller B
I tilfellet hvor liten partikkelstørrelse (mindre enn 50 um) er nødvendig for preparatet, er maling nødvendig for fremstillingen. Når imidlertid en stor mengde av konvensjonell vannfri aripiprazol eller vannfrie krystaller B som har stor partikkelstørrelse blir malt, adherer de malte substanser til hverandre i malingsmaskinen. Følgelig er det en ulempe at det er vanskelig industrielt å fremstille vannfrie aripiprazol-krystaller B som har liten partikkelstørrelse.
Under omstendighetene har man funnet at konvensjonelt hydrat lett kan males og vannfri aripiprazol B som har liten partikkelstørrelse kan oppnås i høyt utbytte med god operabilitet ved oppvarming av det således oppnådde malte hydrat A.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B blir fremstilt for eksempel ved oppvarming av ovennevnte aripiprazol-hydrat A ved 90-125°C. Oppvarmingstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis uten forbehold, ettersom den varierer avhengig av oppvarmingstemperatur. Oppvarmingstiden og oppvarmingstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmingstiden vil være lenger jo lavere oppvarmingstemperaturen er og kortere jo høyere oppvarmingstemperaturen er. Spesifikt, hvis oppvarmingstemperaturen for aripiprazol-hydrat A er 100°C, bør oppvarmingstiden normalt være 18 timer eller mer eller fortrinnsvis ca. 24 timer. På den annen side, hvis oppvarmingstemperaturen for aripiprazol-hydrat A er 120°C, kan oppvarmingstiden være ca. 3 timer. De vannfrie aripiprazol-krystallene B kan fremstilles med sikkerhet ved oppvarming av aripiprazol-hydrat A i ca. 18 timer ved 100°C og deretter oppvarming av det i ca. 3 timer ved 120°C. De vannfrie aripiprazol-krystallene B kan også oppnås hvis oppvarmingstiden blir enda ytterligere forlenget, men dette er kanskje ikke økonomisk.
Når liten partikkelstørrelse ikke er nødvendig for preparatet, f. eks. når medikamentsubstansen blir fremstilt for injiserbare eller orale løsningspreparater, kan vannfrie aripiprazol-krystaller B også oppnås ved den følgende prosess.
Oppfinnerne oppdaget også at det er mulig å oppnå vannfrie aripiprazol-krystaller ved oppvarming av konvensjonelt aripiprazol-hydrat eller konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller til en spesifikk temperatur, men denne prosessen gir ikke vannfri B krystallinsk substans egnet for kommersiell anvendelse ved formulering av faste oral dosepreparater.
Videre blir de vannfrie aripiprazol-krystallene B fremstilt ved for eksempel oppvarming av konvensjonelle aripiprazolanhydrid-krystaller ved 90-125°C. Oppvarmingstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis uten forbehold ettersom den varierer avhengig av oppvarmingstemperaturen. Oppvarmingstiden og oppvarmingstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmingstiden vil være lenger jo lavere oppvarmingstemperaturen er og kortere jo høyere oppvarmingstemperaturen er.
Spesifikt, hvis oppvarmingstemperaturen for de vannfrie aripiprazol-krystallene er 100°C, kan oppvarmingstiden være ca. 4 timer og hvis oppvarmingstemperaturen er 120°C kan oppvarmingstiden være ca. 3 timer.
Vannfrie aripiprazol-krystaller som er råmaterialet for fremstilling av de vannfrie aripiprazol-krystallene B blir fremstilt for eksempel ved Metode a eller b nedenfor.
" Metode a" : Fremgangsmåte for fremstilling av rå aripiprazol- krystaller
Konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller blir fremstilt ved velkjente metoder, som beskrevet i Eksempel 1 av Japansk ikke-gransket patent publikasjon Nr. 191256/1990.
En suspensjon av 47 g 7-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, 35 g natriumjodid med 600 ml acetonitril ble tilbakeløpskokt i 30 minutter. Til denne suspensjonen ble satt 40 g 1-(2,3-diklorfenyl)piperazin og 33 ml trietylamin og hele blandingen ble videre tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter at løsningsmidlet var fjernet ved inndampning, ble det således oppnådde residuet oppløst i kloroform, vasket med vann og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og det således oppnådde residuet ble omkrystallisert fra etanol to ganger, hvilket ga 57,1 g 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1-piperazinyl]butoksy}-3,4-dihydrokarbostyril.
Fargeløse flak-krystaller
Smeltepunkt: 139,0-139,5°C
" Metode b" : Fremgangsmåte for fremstilling av konvensjonelle vannfrie krystaller
Metode b er beskrevet i the Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6.-8. oktober 1996).
Videre blir de vannfrie aripiprazol-krystallene B fremstilt for eksempel ved oppvarming av konvensjonelt aripiprazol-hydrat ved 90-125°C. Oppvarmingstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis ubetinget siden den forandres avhengig av oppvarmingstemperaturen. Oppvarmingstiden og oppvarmingstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmingstiden vil være lenger for lavere oppvarmingstemperatur og kortere for høyere oppvarmingstemperatur. Spesifikt, hvis oppvarmingstemperaturen for aripiprazol-hydratet er 100°C, kan oppvarmingstiden være ca. 24 timer, mens hvis oppvarmingstemperaturen er 120°C kan oppvarmingstiden være ca. 3 timer.
Aripiprazol-hydratet som er råmaterialet for fremstilling av de vannfrie aripiprazol-krystallene B blir fremstilt for eksempel ved Metode c nedenfor.
" Metode c" : Fremgangsmåte for fremstilling av konvensjonelt hydrat
Aripiprazol-hydrat blir lett oppnådd ved oppløsning av de vannfrie aripiprazol-krystallene oppnådd ved Metode a ovenfor i er vandig løsningsmiddel og oppvarming og deretter avkjøling av den resulterende løsningen. Ved anvendelse av denne metoden blir aripiprazol-hydrat utfelt som krystaller i det vandige løsningsmidlet.
Et organisk løsningsmiddel inneholdende vann blir vanligvis anvendt som det vandige løsningsmidlet. Det organiske løsningsmidlet bør være et som er blandbart med vann, så som for eksempel en alkohol så som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, et keton så som aceton, en eter så som tetrahydrofuran, dimetylformamid eller en blanding derav, idet etanol er spesielt foretrukket. Mengden av vann i det vandige løsningsmidlet kan være 10-25% etter volum av løsningsmidlet eller fortrinnsvis nær 20% etter volum.
Medisinsk preparat
Et medisinsk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse vil inneholde vannfrie aripiprazol-krystaller B i en farmasøytisk akseptabel bærer eller kombinasjon av bærere.
Bærere som er farmasøytisk akseptable omfatter fortynningsmidler og tilsetningsmidler generelt anvendt i farmasøytiske midler, så som fyllmidler, ekstendere, bindemidler, fuktemidler, desintegratorer, overflateaktive midler og
smøremidler.
Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som et vanlig medisinsk preparat, for eksempel i form av tabletter, hurtigsmeltende
tabletter, piller, pulver, væske, suspensjon, emulsjon, granuler, kapsler, suppositorier eller som en injeksjon (væske, suspensjon, etc).
Når et tablett-preparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på området anvendes. Eksempler omfatter laktose, sakkarose, natriumklorid, glukose, xylitol, mannitol, erytritol, sorbitol, urinstoff, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose, kiselsyre og andre tilsetningsmidler; vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukose-væske, stivelses-væske, gelatin-løsning, karboksymetylcellulose, skjellakk, metylcellulose, kaliumfosfat, polyvinyl-pyrrolidon og andre bindemidler; tørket stivelse, natriumalginat, agar-pulver, laminaran-pulver, natriumbikarbonat, kalsiumkarbonat, polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere, natriumlaurylsulfat, monoglycerid-stearat, stivelse, laktose og andre desintegratorer; sakkarose, stearin, kakaosmør, hydrogener! olje og andre desintegrerings-inhibitorer; kvaternært ammoniumsalt, natriumlaurylsulfat og andre absorpsjons-promotere; glycerin, stivelse og andre fuktighets-bevarende midler; stivelse, laktose, kaolin, bentonitt, kolloidal kiselsyre og andre adsorberende midler; og raffinert talk, stearat, borsyre-pulver, polyetylenglykol og andre smøremidler og lignende. Tabletter kan også om nødvendig formuleres som tabletter med vanlige belegg, så som sukker-belagte tabletter, gelatin-belagte tabletter, enterisk belagte tabletter og filmbelagte tabletter, så vel som doble
tabletter og multilag-tabletter.
Når et pillepreparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på området anvendes. Eksempler omfatter glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, herdet vegetabilsk olje, kaolin, talk og andre tilsetningsmidler; gummi arabicum pulver, tragant-pulver, gelatin, etanol og andre bindemidler; og laminaran, agar og andre desintegratorer og lignende.
Når et suppositorium-preparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på området anvendes. Eksempler omfatter polyetylenglykol, kakaosmør, høyere alkoholer, estere av høyere alkoholer, gelatin semi-syntetisk glycerid og lignende.
Kapsler blir fremstilt i henhold til vanlige metoder ved blanding av vannfrie aripiprazol-krystaller med de forskjellige bærere beskrevet ovenfor og pakking av dem i harde gelatinkapsler, myke kapsler, hydroksypropylmetylcellulose-kapsler (HPMC-kapsler) og lignende.
I tillegg kan fargemidler, konserveringsmidler, parfymer, smaksmidler, søtningsmidler og lignende så vel som andre medikamenter inkluderes i det medisinske preparatet.
Ved fremstilling av det farmasøytiske, faste, orale preparat i form av granuler, fremstilles det ved våtgranulering av et blandet pulver av granuleringsbestanddeler omfattende vannfrie aripiprazol-krystaller B og forskjellige bærere som hittil er velkjent på dette området, så som tilsetningsmidler, desintegratorer, desintegrerings-inhibitorer, fuktighetsbevarende midler, absorpsjonsakseleratorer, adsorberende midler, smøremidler, fargemidler og lignende (for eksempler på disse midler, kan det refereres til de tidligere nevnte) ved tilsetning av en væske (generelt vann eller en vandig løsning inneholdende bindemidler). Som våt-granulering er forskjellige metoder inkludert, for eksempel kan fluidisert-sjikt granulering, elte-granulering, ekstruderingsgranulering, roterings-granulering og lignende nevnes. Ved disse metoder blir i tilfellet av utførelse av fluidisert-sjikt granulering, granuleringsbestanddeler inneholdende forskjellige bærere, blandet med innløpsluft, og deretter blir ved fortsatt fluidisering granulerings-bestanddeler og væske sprayet for å utføre granulering. I tilfellet av elte-granulering, blir granuleringsbestanddelene inneholdende forskjellige bærere blandet ved agitering, deretter blir ved fortsatt agitering av granulerings-bestanddelene, granulering utført ved tilsetning av væsken. Etter granuleringen blir, hvis nødvendig, de oppnådde granuler siktet for å gi dem den ønskede størrelse ved anvendelse av en egnet sikt eller en mølle som har egnet sikt-størrelse. Granulene således oppnådd ved en slik metode blir tørket igjen i tillegg til vanlig tørking som utføres ved fremstilling av granulene. Når det gjelder tørkemetoder, kan forskjellige metoder anvendes, for eksempel metoder ved anvendelse av en fluidisert-sjikt tørker, en viftetørker, en vakuumtørker og lignende, nevnes. Generelt kan tørkemetodene utføres under konvensjonelle betingelser, for eksempel blir i tilfellet ved anvendelse av fluidisert-sjikt tørker, tørkingsprosedyren utført med en luftstrøm på 0,5 m<3>/min til 50 m<3>/min, en innløps-lufttemperatur på 70 til 100°C i 10 min. til 1 time. Etter tørking blir granulene siktet og deretter videre tørket. I tilfellet av anvendelse av fluidisert-sjikt tørker eller viftetørker eller lignende, blir tørkingsprosedyren utført under betingelsene med en luftstrøm på 0,5 m<3>/min. til 50 m<3>/min., en innløps-lufttemperatur på 70 til 100°C i 1 til 6 timer. I tilfellet av anvendelse av vakuumtørker blir tørkingsprosedyren utført under betingelser med redusert trykk på ca. ved 0-10 Torr for grad av vakuum ved 70 til 100°C kappe-temperatur i 1 til 6 timer.
De således fremstilte granuler kan anvendes som de er for farmasøytiske, faste, orale preparater eller de kan, hvis nødvendig, formes til tabletter. Videre kan de tørkede granuler tørkes på vanlig måte igjen etter at de er formet til
tabletter, og de kan deretter tørkes igjen.
Det således fremstilte farmasøytiske, faste, orale preparat omfattende de vannfrie aripiprazol-krystaller B endres omtrent ikke til hydrater selv hvis de blir lagret i en lang tidsperiode, og derfor kan det farmasøytiske, faste, orale preparatet, i hvilket oppløsningshastigheten omtrent ikke er nedsatt (oppløsningshastighet for å opprettholde maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks): 60% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 30 minutter ved pH 4,5, 70% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 4,5 eller 55% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 5,0) tilveiebringes.
Mengden av aripiprazolanhydrid-krystaller B som skal inkluderes i det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges fra et bredt område egnet for indikasjonen som skal behandles. Generelt bør de vannfrie aripiprazol-krystallene B være til stede i ca. 1-70 vekt% eller spesielt ca. 1-30 vekt% basert på det medisinske preparatet.
Administreringsmetoden for det medisinke preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan reguleres til å passe for eksempel formuleringen av medikament-produktet, alder, kjønn og andre tilstander (omfattende alvorlighetsgraden) til pasienten. I tilfellet av tabletter, piller, væsker, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler er for eksempel administrering oral. I tilfellet av en injeksjon blir den administrert intravenøst enten alene eller blandet med en vanlig påfyller så som glukose eller aminosyrer eller kan også administreres alene intramuskulært, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt, som nødvendig. I tilfellet av et suppositorium er administrering intrarektal.
Dosen av det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse blir valgt avhengig av anvendelsen, alderen, kjønnet og andre tilstander til pasienten, alvorlighetsgraden av lidelsen osv., men vanligvis kan mengden av vannfrie aripiprazol-krystaller være ca. 0,1-10 mg pr. 1 kg kroppsvekt pr. dag. Preparatet som er administreringsenheten bør inneholde i området ca. 1-100 mg vannfrie aripiprazol-krystaller B, mer spesielt 1-30 mg pr. enhetsdose.
Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er ekstremt stabilt, med hovedsakelig ingen reduksjon av oppløselighet selv når lagret i lange tidsrom.
Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er effektivt for forebygging og behandling av sentralnervesystemlidelser så som schizofreni og kan også være effektivt ved behandling av gjenstridig (medikament-resistent, kronisk) schizofreni med kognitiv svekkelse og gjenstridig (medikament-resistent, kronisk) schizofreni uten kognitiv svekkelse, angst omfattende mild angst, manier omfattende bipolar lidelse akutt mani og akutt mani, bipolar lidelse, depresjon omfattende bipolar lidelse depresjon, autisme, Downs syndrom, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetslidelse (ADHD), Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og andre nevrodegenerative sykdommer, panikk, tvangslidelse (OCD), søvnforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, alkohol og medikamentavhengighet, oppkast, reisesyke, fedme, miparticlee hodepine og kognitiv svekkelse.
Analytiske metoder
(1)<1>H-NMR-spektrum ble målt i DMSO-d6ved anvendelse av TMS som standard.
(2) Pulver-røntgendiffraksjon
Ved anvendelse av et Rigaku Denki RAD-2B diffraksjonsmeter, ble pulver-røntgendiffraksjons-mønsteret målt ved romtemperatur ved anvendelse av et Cu Ka-fylt rør (35 kV 20mA) som røntgenkilde med et vidvinkel goniometer, en 1° spredningsspalte, en 0,15 mm lys-oppfangende spalte, en grafitt sekundær monokromator og en scintillasjonsteller. Data-oppsamling ble utført i 29 kontinuerlig scan-modus med en scanninghastighet på 57minutt i scanningtrinn på 0,02° i området 3° til 40°.
(3) IR-spektrum ble målt ved KBr-metoden.
(4) Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse ble utført ved anvendelse av en Seiko SSC 5200 kontrollenhet og en TG/DTA 220 simultan differensiell termisk/termogravimetrisk målingsenhet. 5-10 mg prøver ble plassert i åpne aluminiumsskåler og oppvarmet fra 20°C til 200°C i en tørr nitrogen-atmosfære med en oppvarmingshastighet på 5°C/minutt. a-alumina ble anvendt
som standard-substans.
(5) Differensiell scanningkalorimetri
Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse ble utført ved anvendelse av en Seiko SSC 5200 kontrollenhet og et DSC 220C differensiell scanning-kalorimeter. 5-10 mg prøver ble plassert i kreppede aluminiumsformer og oppvarmet fra 20°C til 200°C i en tørr nitrogen-atmosfære med en oppvarmingshastighet på 5°C/minutt. a-alumina ble anvendt som standard-substans.
(6) Partikkelstørrelsesmåling
0,1 g av partiklene som skal måles ble suspendert i en 20 ml n-heksan-løsning av 0,5 g soyalecitin og partikkelstørrelse ble målt ved anvendelse av et størrelsesdistribusjons-meter (Microtrack HRA, Microtrack Co.).
(7) Hygroskopisitets-testmetode
1 g av prøven ble nøyaktig veiet i en veiekolbe (diameter 5 cm), dekket med papirhåndkle (kimwipes) og fikk hvile i en 60°C/100% RH-omgivelse (vann/eksikator). 24 timer senere ble veiekolben fjernet, overført til en omgivelse med romtemperatur og ca. 30% RH (magnesiumklorid-heksahydrat-mettet vannløsning/eksikator) og fikk hvile i 24 timer og vanninnholdet i prøven ble målt ved Karl Fischer-metoden.
(8) Faststoff<13>C-NMR-spektrometri
Faststoff<13>C-NMR-spektrum ble målt under betingelsene som følger.
Måleapparat: CMX-360 faststoff NMR-spektrometer (produsert av Chemagnetic Inc.)
Datamaskin: SPARC Station 2 (produsert av SUN Microsystem, Inc.) OS, Programvare: Solalis 1.1.1 Rev. B (Registrert varemerke: UNIX), Spinsight Ver. 2.5
Navn på målt puls: TOSS-metode (TOSS er et programnavn for apparatet) blant CP/MAS metode.
Bredde av målt puls: 90° puls ble anvendt under CP-betingelsene.
Måleprøverør: Testrør fremstilt av zircondioksyd, som har ytre diameter på 7,5 mm og innvendig kapasitet på 0,8 ml.
Rotasjon: 4250 Hz (rotasjon pr. sekund Kontakttid: 1 msek.
Ventetid: 20 sek.
Integrerte ganger: 512 ganger
Måletemperatur: Ca. 25°C temperatur på utsiden av testrør)
Ytre standard: Metylgruppe (8 17,3) av heksametylbenzen ble anvendt som ytre standard.
Foreliggende oppfinnelse er forklart mer detaljert nedenfor ved anvendelse av referanseeksempler, eksempler, prøvepreparater og formulerings-eksempler.
Referanseeksempel 1
19,4 g 7-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 16,2 g 1-(2,3-diklorfenyl)-piperadin-1-hydroklorid ble satt til 8,39 g kaliumkarbonat oppløst i 140 ml vann og sirkulert i 3 timer under agitering. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen avkjølt og de utfelte krystaller filtrert fra. Disse krystaller ble oppløst i 350 ml etylacetat og ca. 210 ml vann/etylacetat azeotrop-fjernet under tilbakeløp. Den gjenværende løsning ble avkjølt og de utfelte krystaller filtrert fra. De resulterende krystaller ble tørket i 14 timer ved 60°C for å produsere 20,4 g (74,2%) rå aripiprazol. 30 g av det rå aripiprazol oppnådd ovenfor ble omkrystallisert fra 450 ml etanol i henhold til metodene beskrevet i japansk ikke-gransket patent-publikasjon Nr. 191256/1990 og de resulterende krystaller tørket i 40 timer ved 80°C for å oppnå vannfrie aripiprazol-krystaller. Utbyttet var 29,4 g (98,0%).
Smeltepunktet (Sm.p.) for disse vannfrie aripiprazol-krystaller var 140°C, hvilket tilsvarte smeltepunktet til de vannfrie aripiprazol-krystallene beskrevet i japansk ikke-gransket patentpublikasjon Nr. 191256/1990.
Når disse krystaller fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste de hygroskopisitet på 3,28% (se Tabell 1 nedenfor).
Referanseeksempel 2
6930 g av det rå aripiprazol-mellomproduktet oppnådd i Referanseeksempel 1 ble varmeoppløst i 138 liter vandig etanol (vanninnhold 20%) i henhold til metoden presentert ved 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, gradvis (2-3 timer) avkjølt til romtemperatur og deretter avkjølt til nær 0°C. De utfelte krystaller ble filtrert fra, hvilket ga ca. 7200 g aripiprazol-hydrat (våt tilstand).
De våte aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd ovenfor ble tørket i 30 timer ved 80°C for å oppnå 6480 g (93,5%) av konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller. Smeltepunktet (Sm.p.) for disse krystallene var 139,5°C. Disse krystaller ble ved Karl Fischer-metoden bekreftet å være vannfrie, med en fuktighetsverdi på 0,03%.
Når de fikk stå 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste disse krystaller hygroskopisitet på 1,78% (se Tabell 1 nedenfor).
Referanseeksempel 3
820 g av våttilstand aripiprazol-hydrat-mellomproduktet oppnådd i Referanseeksempel 2 ble tørket i 2 timer ved 50°C for å oppnå 780 g aripiprazol-hydrat-krystaller. Disse krystaller hadde en fuktighetsverdi på 3,82% i henhold til Karl Fischer-metoden. Som vist i Figur 6 viste termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endoterm-topper ved 75,0, 123,5 og 140,5°C. Fordi dehydratisering begynte nær 70°C var det ikke noe klart smeltepunkt (Sm.p.).
Som vist i Figur 7 viste pulver-røntgendiffraksjonsspekteret av aripiprazol-hydrat oppnådd ved denne metoden karakteristiske topper ved 29 = 12,6°, 15,1 °, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° og 27,5°.
Pulver-røntgendiffraksjonsspekteret for dette aripiprazol-hydrat var identisk med pulver-røntgendiffraksjonsspekteret av aripiprazol-hydratet presentert ved 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Isolation Technology.
Referanseeksempel 4
Fremstilling av 15 mg tabletter inneholdende type I krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i Referanseeksempel 2.
Type-l krystaller av vannfri aripiprazol (525 g), laktose (1,995 g), maisstivelse (350 g) og krystallinsk cellulose (350 g) ble tilsatt til en fluidisert sjikt granuleringstørker (Flow coater FLO-5, produsert av FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpsluft-temperatur på 70°C og luft-strømningshastighet på 3 m<3>/min. Videre ble granulringsbestanddelene etter fortsatt fluidisering under samme betingelser og sprayet ca. 1400 g av den vandige løsningen for å oppnå våte granuler. De våte granulene ble tørket under innløpslufttemperatur på 80°C i ca. 15 minutter. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 4,3% vann. (Utbytte: 99%). De tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på 710 um.
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført en tablettmaskin (Rotary enkel tablett-presse 12HUK: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), hvor det ble oppnådd tabletter, som hver hadde 95 mg vekt.
Vanninnhold i tablettene ble målt i henhold til volumetrisk titrerings-metode (Karl-Fischer-metode) beskrevet i vanninnholdmålemetoden i japansk farmakopé eller den elektriske kvantitets-titreringsmetode.
Vanninnholdmålemetode:
Prøve (0,1 til 0,5 g) (i tilfellet med tablett ble 1 tablett anvendt) ble veiet nøye og vanninnholdet ble målt ved anvendelse av vanninnholdmåleutstyr.
Volumetrisktitrering:
Automatisert vanninnholdmåleutstyr
Modell: KF-06 (produsert av MITSUBISHI CHEMICAL CORP.)
Elektrisk kvantitet-titrerings-metode:
Automatisert mikro-vanninnholdmåleutstyr
modell: AQ-7F (produsert av HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Automatisert vannfordampningsutstyr modell: LE-20S (produsert av
HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Oppvarmingstemperatur: 165±10°C
Nitrogengasstrømningshastighet: ca. 150 ml/min.
Referanseeksempel 5
Fremstilling av 15 mg tabletter inneholdende type B krystaller av vannfri aripiprazol.
Type B krystaller av vannfri aripiprazol (4.500 g), laktose (17.100 g), maisstivelse (3.000 g) og krystallinsk cellulose (3,000 g) ble tilsatt til en fluidisert sjikt granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER Modell: NQ-500, produsert av FUJI PAUDAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløps-lufttemperatur på 70°C, luftstrømningshastighet på 10 til 15 m<3>/min. Videre ble granulerings-bestanddeler ved fortsatt fluidisering under samme betingelser og sprayet ca. 12.000 g 5% vandig løsning av hydroksypropyl-cellulose for å oppnå våte granuler. De våte granuler ble tørket under innløps-lufttemperatur på 85°C, i ca. 28 minutter. De således oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,8% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). (Utbytte: 96%). De tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på 850 nm.
Ca. 1 vekt% magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført en tablettmaskin (Rotary enkel tablett presse 12HUK: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), hvor det ble oppnådd
tabletter som hver har 95 mg vekt.
Eksempel 1
500,3 g av aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd i Referanseeksempel 3 ble malt ved anvendelse av en prøvemølle (liten atomisør). Hovedakse-rotasjonshastigheten ble satt til 12.000 rpm og tilførsels-rotasjonshastigheten til 17 rpm og en 1,0 mm fiskeben-sikt ble anvendt. Maling ble fullført på 3 minutter, hvilket resulterte i 474,6 g (94,9%) av aripiprazol-hydrat A-pulver.
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd på denne måten hadde en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 20-25 um. Smeltepunktet (Sm.p.) var ubestemt fordi dehydratisering ble observert å begynne nær 70°C.
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor viste et<1>H-NMR (DMSO-d6, TMS) spektrum som var hovedsakelig samme som<1>H-NMR-spekteret vist i Figur 2. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 3. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 20= 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°. Dette mønster er forskjellig fra pulver-røntgenspekteret for umalt aripiprazol-hydrat vist i Figur 7.
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor hadde infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 og 784 cm"<1>på IR- (KBr) spektrum.
Som vist i Figur 1 hadde aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor en svak topp ved 71,3°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse og en bred endoterm-topp (vekttap observert svarende til ett vannmolekyl) mellom 60-120°C - klart forskjellig fra endoterm-kurven for umalt aripiprazol-hydrat (se Figur 6).
Eksempel 2
450 g av aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd i Eksempel 1 ble tørket i 24 timer ved 100°C ved anvendelse av en varmluft-tørker for å produsere 427 g (utbytte 98,7%) av vannfrie aripiprazol-krystaller B.
Disse vannfrie aripiprazol-krystaller B hadde et smeltepunkt (Sm.p.) på 139,7°C.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor hadde et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig samme som<1>H-NMR-spekteret vist i Figur 4. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som var hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 5. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 20= 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor hadde bemerkelsesverdige infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm"<1>på IR- (KBr) spektrum.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor viste en endoterm-
topp nær ca. 141,5°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd ovenfor viste en endoterm-topp nær ca. 140,7°C i differensiell scanningskalorimetri.
Selv når de vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste de ikke hygroskopisitet som oversteg 0,4% (Se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 3
44,29 kg av aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd i Eksempel 1 ble tørr-oppvarmet i 18 timer i en 100°C varmluft-tørker og deretter oppvarmet i 3 timer ved 120°C for å produsere 42,46 kg (utbytte 99,3%) av vannfrie aripiprazol-krystaller B.
De fysisk-kjemiske egenskaper til de resulterende vannfrie aripiprazol-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskaper til de vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 4
40,67 kg av aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd i Eksempel 1 ble tørr-oppvarmet i 18 timer i en 100°C varmluft-tørker og deretter oppvarmet i 3 timer ved 120°C for å produsere 38,95 kg (utbytte 99,6%) av vannfrie aripiprazol-krystaller B.
De fysisk-kjemiske egenskaper til de resulterende vannfrie aripiprazol-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskaper til de vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempler 5-10 er anvendelige for injiserbare eller orale løsnings-preparater, men ikke faste dose-preparater siden de ble utført ved oppvarming av konvensjonelt anhydrid eller konvensjonelt hydrat istedenfor hydrat A.
Eksempel 5
De hygroskopiske vannfrie aripiprazol-krystaller oppnådd i Referanseeksempel 1 ble oppvarmet i 50 timer ved 100°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskaper til de resulterende vannfrie aripiprazol-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskaper til de vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 6
De hygroskopiske vannfrie aripiprazol-krystaller oppnådd i Referanseeksempel 1 ble oppvarmet i 3 timer ved 120°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskaper til de resulterende vannfrie aripiprazol-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskaper til de vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 7
De hygroskopiske vannfrie aripiprazol-krystaller oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppvarmet i 50 timer ved 100°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskapene til de resulterende vannfrie aripiprazol-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskapene til de vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 8
De hygroskopiske aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppvarmet i 3 timer ved 120°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskapene til de resulterende vannfrie aripiprazol-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskapene til de vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 9
Aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd i Referanseeksempel 3 ble oppvarmet i 50 timer ved 100°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskapene til de resulterende vannfrie aripiprazol-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskapene til de vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 10
Aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd i Referanseeksempel 3 ble oppvarmet i 3 timer ved 120°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskapene til de resulterende vannfrie aripiprazol-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskapene til de vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
De vannfrie aripiprazol-krystallene B oppnådd på denne måten viste hygroskopisitet på ikke mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 11
a) Fremstilling av granuler av 30 mg tabletter inneholdende type B krystaller av vannfri aripiprazol for ytterligere tørking
Type B krystaller av vannfri aripiprazol (1.500 g), laktose (5.700 g), maisstivelse (1.000 g) og krystallinsk cellulose (1.000 g) ble tilsatt til en fluidisert sjikt granuleringstørker (Flow Coater Modell FLO-5M; produsert av FROINT SANGYO KABUSHIKI KAISHA) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløps-lufttemperatur på 60°C, luft-strømningshastighet på 3 til 4 m<3>/min. Videre ble granuleringsbestanddeler fortsatt fluidisert under samme betingelser og sprayet med ca. 4.000 g 5% vandig løsning av hydroksypropylcellulose, hvilket ga våte granuler. De våte granuler ble tørket under en innløps-lufttemperatur ved 85°C i ca. 20 minutter. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,8% av vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). b) De tørkede granuler (4 kg) oppnådd i Eksempel 11-a) ble malt ved anvendelse av en mølle (FIORE F-0: produsert av TOKUJU CORPORATION).
De siktede granuler (3 kg) ble tilsatt til en fluidisert sjikt granulerings-tørker (Flow Coater Modell FLO-5M; produsert av FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble tørket under en innløps-lufttemperatur på 85°C og luft-strømningshastighet på 2 m<3>/min i 2 timer. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,6% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført en tabletteringsmaskin (Rotary enkel
tablett presse, Modell VIRGO: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og det ble oppnådd tabletter som hver har 190 mg vekt.
c) De tørkede granuler (3 kg) oppnådd i Eksempel 11-a) ble tilsatt til en vakuumtørker (vakuum-granuleringstørker modell; VG-50: produsert av KIKUSUI
SEISAKUSHO CO., LTD.) og tørket ved 70°C kappetemperatur, under redusert trykk ved 5 torr for grad av vakuum i 1 time. De således oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,1% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). De tørkede granuler ble underkastet sikting ved passering gjennom en sikt på 850um.
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført til en tablettmaskin (Rotary enkel tablett presse, Modell VIRGO: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og det ble oppnådd tabletter som hver har 190 mg vekt.
Eksempel 12
a) Fremstilling av 30 mg tabletter inneholdende type B krystaller av vannfri aripiprazol.
Vannfri aripiprazol (type B krystaller) (4.500 g), laktose (17.100 g), maisstivelse (3.000 g) og krystallinsk cellulose (3.000 g) ble tilsatt til en fluidisert-sjikt granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER Modell: NQ-500, produsert av FUJI PAUDAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpsluft-temperatur på 70°C, luftstrømningshastighet på 10 -15 m<3>/min. Videre ble granuleringsbestanddeler fortsatt fluidisert under samme betingelser og ble sprayet med ca. 12.000 g 5% vandig løsning av hydroksypropylcellulose for å oppnå våte granuler. De våte granuler ble tørket under innløpsluft-temperatur på 85°C i ca. 30 minutter. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,6% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). (Utbytte: 96%). De tørkede granuler ble malt ved passering gjennom en mølle (FIOLE F-0: produsert avTOKUJU CORPORATION).
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de malte granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført til en tablettmaskin (Rotary enkel tablett presse, VIRGO: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og det ble oppnådd
tabletter som hver har 190 mg vekt.
b) Tablettene (5 kg) oppnådd i Eksempel 12-a) ble tilsatt til en viftetørker (AQUA COATER AQC-48T, produsert av FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) og
tørket under innløpsluft med temperatur på 90°C, luft-strømningshastighet på 2 m<3>/min i 6 timer. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,3% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
c) De tørkede tablettene (3 kg) oppnådd i Eksempel 12-a) ble tilsatt til en vakuumtørker (vakuum-granuleringstørker, VG-50: produsert av KIKUSUI
SEISAKUSHO CO., LTD.) og tørket ved 80°C kappe-temperatur, under redusert trykk på 5 torr for grad av vakuum i 4 timer. De oppnådde tørkede tabletter inneholdt 2,7% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
Eksempel 13
a) Ved metodene lignende de i Eksempel 12-a), ble det oppnådd
tabletter (inneholdende type I krystaller av vannfri aripiprazol oppnådd i
Referanseeksempel 2), som hver har 190 mg vekt,
b) Tablettene ble tørket ved metodene lignende de i Eksempel 12-b), bortsett fra at luft-innløpstemperaturen var 100°C og tørket i 1 time. c) Tablettene ble tørket ved metodene lignende de i Eksempel 12-b), bortsett fra at innløpsluft-temperaturen var 100°C og tørket i 3 timer.
Eksempel 14
a) Aripiprazolhydrat-krystaller (156 g) oppnådd i Referanseeksempel 3, laktose (570 g), maisstivelse (100 g) og krystallinsk cellulose (100 g) ble tilsatt til
en fluidisert-sjikt granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER, NQ-160: produsert av FUJI POWDAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet under fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpsluft-temperatur på 60°C, luftstrømningshastighet på 1,0 til 1,5 m<3>/min og rotasjonsskive med rotasjonshastighet på 400 rpm. Videre ble granuleringsbestanddeler fortsatt
fluidisert under samme betingelser og sprayet ca. 500 g 4% vandig løsning av hydroksypropyl-cellulose for å oppnå våte granuler. Innløpsluft-temperaturen ble forhøyet til 85°C og tørket inntil temperaturen på produktet nådde 46°C. De oppnådde tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på 850 um. De tørkede granuler inneholdt 4,37% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
b) De tørkede granuler (200 g) oppnådd i Eksempel 14-a) ble tilsatt til en fluidisert sjikt tørker (multiplex, MP-01: produsert av POWREX
CORPORATION) og tørket ved 85°C innløpsluft-temperatur, luft-strømningshastighet på 0,5 m<3>/min. i 2 timer. De tørkede granuler inneholdt 3,50% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). c) De tørkede granuler (100 g) oppnådd i Eksempel 14-a) ble tilsatt til en vakuumtørker (vakuum-granuleringstørker LCV-232: produsert av TABAI CO., LTD.) og tørket ved 80°C brett-temperatur, ca. 760 mmHg for grad av vakuum i 2 timer. De tørkede granuler ble videre tørket tilsvarende i 6 timer. De tørkede granuler inneholdt 3,17% vann (produktet var tørket i 2 timer: målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). De videre tørkede granuler inneholdt 2,88% vann (produktet var tørket i 6 timer: målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
d) Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler oppnådd i Eksempel 14-b) og blandet, og deretter ble de blandede granuler tilført
til en tablettmaskin (Enkel type tablettmaskin Nr. 2B: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tablettert med stanse, hvor det ble oppnådd tabletter som hver har 191 mg vekt.
e) Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler oppnådd i Eksempel 14-c) og blandet, og deretter ble de blandede granuler tilført
til en tablettmaskin (Enkel type tablettmaskin Nr. 2B: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tablettert med stanse, hvorved det ble oppnådd
tabletter som hver har 191 mg vekt.
Oppløsningstest
Hver tablett av de farmasøytiske, faste, orale preparater oppnådd tidligere fikk stå åpent ved henholdsvis 25°C/60% RH i 6 måneder og ved 40°C/75% RH i 1 uke, og deretter ble deres oppløsnings-hastigheter målt ved de følgende metoder. Oppløsningshastigheter oppnådd etter 60 minutter etter eksponeringen er vist i Tabeller 2 og 3. Oppløsningshastigheter etter 60 minutter, ved anvendelse av tablettene holdt åpent ved 40°C/75% RH i 2 uker, er vist i Tabeller 4 og 5. Oppløsningshastigheter etter 60 minutter, ved anvendelse av tablettene holdt under åpne betingelser ved 40°C/75% RH i 1 uke, er vist i Tabell 6.
Oppløsnings-testutstyr: USP
Modell: NTR-6100 (produsert av TOYAMA SANGYO CO., LTD.)
Modell: DT-610(produsert av JASCO CORPORATION)
a) Metode for oppløsningstest av 15 mg tabletten
Én tablett (inneholdende 15 mg hver av vannfri aripiprazol eller
aripiprazolhydrat) ble testet ved anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 5,0) (Fotnote: 1) som testløsning og ved rotasjon av en rører med 100 rpm i henhold til metoden ifølge USP (United States Pharmacopoea) (Fotnote: 2).
Testløsningene oppnådd henholdsvis etter 10 minutter, 20 minutter, 30 minutter, 45 minutter og 60 minutter etter starten av testen er betegnet som T10, T20, T30, T45 og T60.
På den annen side ble ca. 0,05 g standard prøve av aripiprazol veiet nøyaktig, oppløst i etanol (95%) for å fremstille nøyaktig 50 ml etanol-løsning. Tjue (20) ml av denne etanol-løsning ble tatt ut nøyaktig og tilsatt til nøyaktig 1000 ml av standardløsningen ved tilsetning av 0,01 mol/ liter saltsyre-reagens-løsning (Fotnote: 3).
Testløsningene og standardløsningene ble underkastet filtrering, ved anvendelse av et filter som har mikroporer på 10 til 20 um i diameter, og deretter ble hvert av filtratene tilført til et spektrofotometer installert med strømningscelle (celle-lengde: 10 mm) for å måle absorbansen av bølgelengde ved 249 nm og absorbans av bølgelengde ved 325 nm og de bestemte forskjellene mellom absorbanser betegnet som henholdsvis At10, At20, At30, At45, At60 og As.
Etter målingene ble testløsningene av T10, T20, T30 og T45 satt tilbake til testkarene. Videre ble lignende prosedyrer utført for 5 andre prøver testløsningene.
Oppløsningsgrad (%) relatert til den angitte mengde av aripiprazol =
Mengde av standardprøven av aripiprazol (mg) x At x As x 9/5 x 20/C
hvor At: At10, At20, At30, At45 eller At60
As: standard løsning
C: Angitt mengde av aripiprazol (mg)
(Fotnote: 1) Vann ble satt til 1,97 g eddiksyre (100) og 9,15 g natriumacetat-trihydrat for å fremstille 1000 ml løsning (0,1 mol/l).
(Fotote:2) Røremetode
(Fotnote:3) Vann ble tilsatt til 100 ml 0,1 mol/l saltsyre (Fotnote:4) for å fremstille 1000 ml løsning.
(Fotnote:4) Vann ble satt til 0,9 ml saltsyre for å fremstille 1000 ml løsning.
b) Metode av oppløsningstest for 30 mg tablett
Én tablett av hver av de farmasøytiske, faste, orale preparater
(inneholdende 30 mg hver av vannfri aripiprazol eller aripiprazolhydrat) ble testet ved anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 4,5) (Fotnote: 5) som test-løsning og utføring av testen ved rotering av en rører ved 75 rpm i henhold til metoden ifølge USP (United States Pharmacopoea) (Fotnote: 6).
Testløsningene oppnådd etter henholdsvis 10 minutter, 20 minutter, 30 minutter 45 minutter og 60 minutter etter starten av testen, ble betegnet som T10, T20, T30, T45 og T60.
På den annen side ble ca. 0,05 g av standardprøven av aripiprazol veiet nøyaktig og oppløst i etanol (95%) for å fremstille nøyaktig 50 ml av etanolløsningen. Tjue (20) ml av etanolløsningen ble tatt ut nøyaktig og nøyaktig 1000 ml av standardløsning ble fremstilt ved tilsetning av 0,01 mol/liter saltsyrereagensløsning (Fotnote: 7).
Testløsningene og standardløsningen ble underkastet filtrering, ved anvendelse av et filter som har mikroporer på henholdsvis 10 til 20 um i diametere, deretter ble hvert av filtratene tilført til et spektrofotometer hvor en strømningscelle (celle-lengde: 10 mm) var installert og absorbans ved bølgelengde 249 nm og absorbans ved bølgelengde 325 nm ble målt og forskjellen mellom disse absorbanser ble betegnet som henholdsvis At10, At20, At30, At45, At60 og As.
Etter målingene ble testløsninger av T10, T20, T30 og T45 satt tilbake til de respektive testkar. Videre ble lignende prosedyrer utført med 5 andre prøver av testløsningene.
Oppløsningshastighet (%) relatert til den angitte mengde av aripiprazol = Mengde av standardprøve av aripiprazol (mg) x At x As x 9/5 x 20/C hvor At: At10, At20, At30, At45 eller At60
As: standardløsning
C: Angitt mengde av aripiprazol (mg)
(Fotnote:5) Vann ble satt til 1,91 g eddiksyre (100) og 2,99 g natriumacetat-trihydrat for å fremstille 1000 ml løsning (0,05 mol/l).
(Fotnote:6) Røremetode
(Fotnote:7) Vann blir satt til 100 ml 0,1 mol/l saltsyre (Fotnote:8) for å fremstille 1000 ml løsning.
(Fotnote:8) Vann ble satt til 0,9 ml saltsyre for å fremstille 1000 ml løsning.
(Fotnote: Oppløsningstester i Tabell 5 ble utført tilsvarende som metodene i ovennevnte "b) Metode for oppløsningstest av 30 mg tablett" bortsett fra anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 4,0) som testløsning og ved rotasjon av røreren på 50 rpm.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 2, sammenlignet med 15 mg tablett inneholdende konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller (Referanseeksempel 4), hadde 15 mg tabletten inneholdende type B krystaller av vannfri aripiprazol (Referanseeksempel 5) en oppløsningshastighet som opprettholdt maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks), ved pH 5,0 etter 60 minutter, selv om en slik tablett fikk oppbevares åpent ved 25°C/60%RH i 6 måneder og åpent ved 40°C/75%RH i 1 uke.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 3, selv om 30 mg tabletter (Eksempler 11-b) og 11-c)) fremstilt fra to ganger tørkede granuler av type B krystaller av vannfri aripiprazol og 30 mg tabletter (Eksempler 12-b) og 12-c)) fremstilt fra ytterligere tørkede farmasøytiske faste oral preparater inneholdende type B krystaller av vannfri aripiprazol, ble oppbevart åpent ved 25°C/60%RH i 6 måneder eller 40°C/75%RH i 1 uke, ble oppløsningshastigheter for disse tabletter oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,5 ikke vesentlig redusert.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 4, når 30 mg tabletter (Eksempler 13-a), 13-b) og 13-c)) inneholdende konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller ble videre tørket og holdt åpent ved 40°C/75%RH i 2 uker, var oppløsningshastighetene for tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,5 oppløsningshastigheter som opprettholder maksimum medikament-
konsentrasjon
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 5, når 30 mg tablett (Eksempel 12-a)) inneholdende type B krystaller av vannfri aripiprazol ble holdt åpent ved 40°C/75%RH i 2 uker, ble oppløsningshastighetene av tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,0 ikke vesentlig redusert.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 6, når 30 mg tabletter (Eksempler 14-d) og 14-e)) fremstilt fra granuler av konvensjonelt aripiprazol-hydrat som var tørket to ganger og har fått stå åpent ved 40°C/75%RH i 1 uke, var oppløsningshastighetene av tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,5 oppløsningshastighetene som opprettholdt maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks).
Prøvefremstilling 1
Tabletter inneholdende bestanddelene ovenfor i hver tablett ble fremstilt ved fremstillingsmetoder kjent for fagfolk på området fremstilling av farmasøytiske preparater.
I henhold til en vanlig metode ble tablettpreparater inneholdende ovennevnte bestanddeler pr. tablett fremstilt.
Formuleringseksempel
De følgende eksempler anvendte aripiprazol-medikamentsubstans fremstilt først ved maling eller pulverisering av det konvensjonelle hydrat av aripiprazol og deretter oppvarming av det for å danne den vannfrie form (anhydrid B).
Formuleringseksempel 1
Hurtig-smeltende tabletter ble fremstilt som følger:
Intragranulering:
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre
minutter. Den blandede formuleringen ble presset ved et trykk på 30-35 kgF/cm<2>
i en kommersiell presse utstyrt med en åpning slik at blandingen derfra er i form av bånd. Båndene ble ført gjennom en 30 mesh (600 mikron) sikt for å danne stabile granuler på ca. 150 til 400 mikron.
Ekstragranulerings- bestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og krysspovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann. Det endelige blandede preparat demonstrerte utmerket strømning og var fri for andre problemer så som avskalling, lagdeling og klebing. Det er funnet at ved anvendelse av Avicel® PH 102 for intragranulerings- og Avicel® PH 200 for ekstragranulerings-bestanddel forbedret kvaliteten av de resulterende tabletter.
Formuleringseksempel 2
Hurtig-smeltende tabletter inneholdende en kombinasjon av to kvaliteter av kalsiumsilikat ble fremstilt som følger:
Intragranulering:
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparatet ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden i Formuleringseksempel 1.
Ekstragranulerings- bestanddeler:
Intragranuleringen ble tilsatt til blandingene og Avicel® PH 200 og krysspovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,0 kP (3,1 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.
Formuleringseksempel 3
Hurtig-smeltende tabletter inneholdende aripiprazol, et antischizofrent medikament, ble fremstilt som følger:
Intragranulering
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparat ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Formuleringseksempel 1.
Ekstragranuleringsbestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og krysspovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,0 kP (3,1 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.
Formuleringseksempel 4
Hurtig-smeltende tabletter inneholdende aripiprazol ble fremstilt som følger:
Intragranulering:
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparatet ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Formuleringseksempel 1.
Ekstragranuleringsbestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og krysspovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk fast, oralt preparat av granuler,
karakterisert vedvåtgranulering av vannfrie aripiprazol-krystaller B,
hvor nevnte krystaller B har lav hygroskopisitiet med et fuktighetsinnhold på 0,40% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%,
et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som er hovedsakelig det samme som det etterfølgende pulver-røntgendiffraksjonsspektrum: 20 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°,
særlig spesielle infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm"<1>i IR (KBr) spektrum, og endotermisk topp nær omtrent 141,5 °C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet 5° C/min), og en endotermisk topp nær omtrent 140,7 °C ved differensiell skanningkalorimetri (oppvarmingshastighet 5°C/min),
og en eller flere farmasøytisk aksepterbare bærere,
tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C, og sikting av dem, deretter tørking av de siktede granuler ved 70 til 100°C igjen for å oppnå det farmasøytisk faste orale preparat av granuler.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk fast oralt preparat,karakterisert vedvåtgranulering av vannfrie aripiprazol-krystaller B og en eller flere farmasøytisk aksepterbare bærere, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C, og sikting og forming av dem til formen av et farmasøytisk fast oralt preparat, og deretter tørking igjen av det farmasøytiske faste orale preparatet ved 70 til 100°C for å oppnå det farmasøytisk faste orale preparat.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk fast oralt preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 2, hvor vannfrie aripiprazol krystaller B oppnås ved oppvarming av aripiprazol-hydrat A,
hvor nevnte hydrat A har et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som er hovedsakelig det samme som det etterfølgende pulver-røntgen-diffraksjonsspektrum: 29 = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°,
særlig infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 og 784"<1>i IR (KBr) spektrum,
og endotermisk kurve som er hovedsakelig den samme som den endotermiske kurve ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet 5 °C/min) med en topp ved omtrent 71°C og en gradvis endotermisk topp ved omtrent 60°C til 120°C, og
en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 50 um eller mindre.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk fast oralt preparat ifølge krav 3, hvor nevnte prosess omfatter oppvarming av aripiprazol-hydrat A ved 90 til 125°C i omtrent 3-50 timer.
5. Farmasøytisk fast oralt preparat,
karakterisert vedat det omfatter vannfrie aripiprazol-krystaller B,
hvor nevnte krystaller B har lav hygroskopisitiet med et fuktighetsinnhold på 0,40% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%,
et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som er hovedsakelig det samme som det etterfølgende pulver-røntgendiffraksjonsspektrum: 20 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°;
særlig spesielle infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm"<1>i IR (KBr) spektrum, og endotermisk topp nær omtrent 141,5 °C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet 5° C/min), og
en endotermisk topp nær omtrent 140,7 °C ved differensiell skanningkalorimetri (oppvarmingshastighet 5°C/min), og
en eller flere farmasøytisk aksepterbare bærere,
hvor nevnte farmasøytiske faste orale preparat har minst en oppløsningsgrad valgt fra gruppen som består av 60% eller mer ved pH 4,5 etter 30 minutter, 70% eller mer ved pH 4,5 etter 60 minutter og 55% eller mer ved pH 5,0 etter 60 minutter etter oppbevaring i det fri ved 40°C/75% RH i 1 eller 2 uker som bestemt ved å anvende en eddiksyrebufferoppløsning ved 4,5 eller 5,0, som passende, som en testoppløsning og rotering av en rører ved 75 rpm når pH er 4,5 eller ved 100 rpm når pH er 5,0 i henhold til metoden ifølge United States Pharmacopoeia (USP).
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001290645 | 2001-09-25 | ||
JP2001348276 | 2001-11-14 | ||
CA 2379005 CA2379005A1 (en) | 2001-09-25 | 2002-03-27 | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
PCT/JP2002/009858 WO2003026659A1 (en) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20091689L NO20091689L (no) | 2003-01-17 |
NO336679B1 true NO336679B1 (no) | 2015-10-19 |
Family
ID=27171631
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20030247A NO328134B1 (no) | 2001-09-25 | 2003-01-17 | Vannfrie aripiprazol krystaller B og hydrat A av aripiprazol samt fremgangsmater for fremstilling og anvendelse derav, samt farmsoytisk preparat. |
NO20081633A NO20081633L (no) | 2001-09-25 | 2008-04-02 | Lav hygroskopisk Aripiprazol medikament forbindelse og fremgangsmate for fremstilling derav |
NO20081627A NO336265B1 (no) | 2001-09-25 | 2008-04-02 | Vannfrie aripiprazol-krystaller D, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat |
NO20081632A NO336262B1 (no) | 2001-09-25 | 2008-04-02 | Vannfrie aripiprazol-krystaller F, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat |
NO20081631A NO336263B1 (no) | 2001-09-25 | 2008-04-02 | Vannfrie aripiprazol-krystaller E, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat |
NO20081626A NO336264B1 (no) | 2001-09-25 | 2008-04-02 | Vannfrie aripiprazol-krystaller C, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat |
NO20091689A NO336679B1 (no) | 2001-09-25 | 2009-04-28 | Fremgangsmåte for fremstilling av et fast oralt preparat av granuler, fremgangsmåte for fremstilling av et fast oral preparat, og farmasøytisk fast oralt preparat |
Family Applications Before (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20030247A NO328134B1 (no) | 2001-09-25 | 2003-01-17 | Vannfrie aripiprazol krystaller B og hydrat A av aripiprazol samt fremgangsmater for fremstilling og anvendelse derav, samt farmsoytisk preparat. |
NO20081633A NO20081633L (no) | 2001-09-25 | 2008-04-02 | Lav hygroskopisk Aripiprazol medikament forbindelse og fremgangsmate for fremstilling derav |
NO20081627A NO336265B1 (no) | 2001-09-25 | 2008-04-02 | Vannfrie aripiprazol-krystaller D, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat |
NO20081632A NO336262B1 (no) | 2001-09-25 | 2008-04-02 | Vannfrie aripiprazol-krystaller F, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat |
NO20081631A NO336263B1 (no) | 2001-09-25 | 2008-04-02 | Vannfrie aripiprazol-krystaller E, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat |
NO20081626A NO336264B1 (no) | 2001-09-25 | 2008-04-02 | Vannfrie aripiprazol-krystaller C, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk preparat |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (20) | US20040058935A1 (no) |
EP (6) | EP1925308B1 (no) |
JP (3) | JP3760264B2 (no) |
CN (16) | CN101434574B (no) |
AR (2) | AR033485A1 (no) |
AT (5) | ATE465736T1 (no) |
AU (1) | AU2002334413C1 (no) |
BR (1) | BR0205391A (no) |
CA (6) | CA2426921C (no) |
CY (1) | CY1118195T1 (no) |
DE (5) | DE60210409T2 (no) |
DK (5) | DK1927355T3 (no) |
ES (5) | ES2261750T3 (no) |
HU (1) | HUP0600141A3 (no) |
IL (3) | IL153838A0 (no) |
MX (1) | MXPA03000440A (no) |
NO (7) | NO328134B1 (no) |
PE (1) | PE20090124A1 (no) |
PL (1) | PL225415B1 (no) |
PT (5) | PT1927357E (no) |
SI (4) | SI1927355T1 (no) |
UA (1) | UA84764C2 (no) |
WO (1) | WO2003026659A1 (no) |
Families Citing this family (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR032641A1 (es) * | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
US8703772B2 (en) | 2001-09-25 | 2014-04-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
EP1542668B1 (en) | 2002-08-20 | 2009-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Aripiprazole complex formulation and method |
WO2004043358A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same |
AR042806A1 (es) | 2002-12-27 | 2005-07-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo |
PL211975B1 (pl) | 2002-12-27 | 2012-07-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną karbostyrylu i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny oraz jej zastosowanie do leczenia zaburzeń nastroju |
CA2676216A1 (en) † | 2003-01-09 | 2004-07-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Aripiprazole |
US20060270683A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-11-30 | Lohray Braj B | Polymorphs of aripiprazole |
JP4693778B2 (ja) | 2003-05-23 | 2011-06-01 | 大塚製薬株式会社 | 気分障害を治療するためのカルボスチリル誘導体及び気分安定薬 |
WO2005009990A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Hetero Drugs Limited | Aripiprazole crystalline forms |
UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
TWI371274B (en) * | 2003-10-23 | 2012-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size |
MXPA06004489A (es) | 2003-10-23 | 2006-06-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | Formulacion y metodo de aripiprazol inyectable esteril de liberacion controlada. |
US7714129B2 (en) | 2003-12-16 | 2010-05-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II |
US7504504B2 (en) * | 2003-12-16 | 2009-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods of preparing aripiprazole crystalline forms |
WO2005077904A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-08-25 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparing aripiprazole |
CN1914176A (zh) | 2004-02-05 | 2007-02-14 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备阿立哌唑的方法 |
US7507823B2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of making aripiprazole particles |
EP1797039A1 (en) * | 2004-09-13 | 2007-06-20 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of polymorphs, solvates of aripiprazole using aripiprazole acid salts |
WO2006038220A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Suven Life Sciences Limited | Novel intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the novel intermediates and aripiprazole |
CN100338038C (zh) * | 2004-10-14 | 2007-09-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 阿立派唑的新晶型及其制备方法 |
EP1812397A1 (en) * | 2004-11-18 | 2007-08-01 | Synthon B.V. | Process of making crystalline aripiprazole |
WO2006053780A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Synthon B.V. | Crystalline aripiprazole solvates |
US7884205B2 (en) * | 2005-01-27 | 2011-02-08 | Sandoz Ag | Salts of aripiprazole |
EP1686117A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-02 | Sandoz AG | Polymorph and solvates of aripiprazole |
WO2006097343A1 (en) † | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Synthon B.V. | Process of making crystalline type ii aripiprazole |
CA2600542A1 (en) | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Synthon B.V. | Pharmaceutical tablets of crystalline type ii aripiprazole |
TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
US20090247542A1 (en) * | 2005-04-15 | 2009-10-01 | Medichem, S.A. | Syntheses and preparations of polymorphs of crystalline aripiprazole |
CN100432053C (zh) * | 2005-06-07 | 2008-11-12 | 上海医药工业研究院 | 阿立哌唑晶型及其制备方法 |
HUP0500683A3 (en) * | 2005-07-14 | 2009-03-30 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | New arylpiprazole salts for producing pharmaceutical composition |
US20070014853A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Ilan Zalit | Pharmaceutical dosage form containing novel pharmaceutical granulate |
US20070014864A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel pharmaceutical granulate |
US20070014854A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Ilan Zalit | Novel granulation process |
EP1793801A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-06-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel granulation process and granulate produced therefrom |
JP2009508859A (ja) * | 2005-09-15 | 2009-03-05 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子アリピプラゾール製剤 |
EP1934183A1 (en) | 2005-09-29 | 2008-06-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Methods of preparing anhydrous aripiprazole form ii |
CZ299485B6 (cs) * | 2005-10-11 | 2008-08-13 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby aripiprazolu |
TW200800202A (en) * | 2005-12-22 | 2008-01-01 | Teva Pharma | Processes for reducing particle size of aripiprazole |
DE602006006536D1 (de) * | 2006-01-05 | 2009-06-10 | Teva Pharma | Trockene Aripiprazolformulierungen |
ATE419837T1 (de) * | 2006-01-05 | 2009-01-15 | Teva Pharma | Feuchtgranulierungsmethode zur herstellung pharmazeutischer aripiprazolzusammensetzungen |
TWI394753B (zh) | 2006-03-17 | 2013-05-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 新穎替妥牟拉(tetomilast)晶體 |
US20060223820A1 (en) * | 2006-03-21 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof |
US7799790B2 (en) | 2006-07-20 | 2010-09-21 | Helm Ag | Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof |
EP1880714A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-23 | Helm AG | Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof |
TR200604349A2 (tr) | 2006-08-15 | 2008-03-21 | NOBEL İLAÇ SANAYii VE TiCARET A.Ş. | Aripiprazol içeren farmasötik bileşimler |
GB0618879D0 (en) | 2006-09-26 | 2006-11-01 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
WO2008059518A2 (en) * | 2006-09-28 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing crystalline aripiprazole |
US8039621B2 (en) * | 2006-10-24 | 2011-10-18 | Cambrex Charles City, Inc. | Process for preparing anhydrous Aripirazole type I |
ECSP077628A (es) | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
UA96342C2 (en) * | 2007-06-25 | 2011-10-25 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Microspheres having core/shell structure |
HUE036214T2 (hu) | 2007-07-31 | 2018-06-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | Eljárások aripiprazol-szuszpenzió és fagyasztva szárított készítmény elõállítására |
PL2082735T3 (pl) | 2008-01-23 | 2011-05-31 | Helm Ag | Amorficzny arypiprazol i sposób jego wytwarzania |
WO2010079506A2 (en) | 2008-06-23 | 2010-07-15 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition of aripiprazole |
EP2233471A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-09-29 | Adamed Sp. z o.o. | A salt of 7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4.dihydro-2(1h)-quinolinone with 5-sulfosalicylic acid and its preparation process |
WO2010106551A2 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-23 | Neuland Laboratories Ltd. | A process for the manufacture of pure anhydrous aripiprazole form b |
EP2238976B1 (en) | 2009-04-03 | 2012-06-27 | Hexal AG | Oral films comprising 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro- 1H-quinolin-2-one base or salts or hydrates thereof |
EA201200485A1 (ru) | 2009-09-15 | 2012-10-30 | Рациофарм Гмбх | Перорально распадающаяся фармацевтическая лекарственная форма, содержащая арипипразол |
CN102372672B (zh) * | 2010-08-24 | 2014-06-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 低吸湿性阿立哌唑晶体iv、制备方法及其应用 |
CN101948426A (zh) * | 2010-09-13 | 2011-01-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备阿立哌唑晶型b的新方法 |
JP2012121850A (ja) * | 2010-12-09 | 2012-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
CN102060763B (zh) * | 2010-12-27 | 2012-11-14 | 齐鲁制药有限公司 | 微粉型阿立哌唑晶型ⅰ或ⅱ的制备方法 |
WO2012129156A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | Alkermes, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters |
WO2012131451A1 (en) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for producing aripiprazole in anhydrous type i crystals |
KR101340214B1 (ko) | 2011-03-31 | 2013-12-10 | 주식회사 대웅제약 | 무수 아리피프라졸 ⅱ형 결정의 제조방법 |
JO3410B1 (ar) | 2011-06-07 | 2019-10-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد |
GB2505860B (en) * | 2011-06-27 | 2018-10-31 | Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Corp | Aripiprazole medicament formulation and preparation method therefor |
CN102850268B (zh) * | 2011-06-27 | 2015-07-15 | 上海中西制药有限公司 | 阿立哌唑ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法 |
TW201309651A (zh) * | 2011-06-29 | 2013-03-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法 |
CN103172563B (zh) * | 2011-12-26 | 2015-03-25 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 小粒径的晶型i阿立哌唑的工业化制备 |
CN102584858B (zh) * | 2011-12-31 | 2014-11-12 | 广州医药工业研究院 | 乳酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途 |
AR090245A1 (es) | 2012-03-06 | 2014-10-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparacion solida oral de liberacion sostenida, metodo de preparacion |
US10004807B2 (en) | 2012-03-19 | 2018-06-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters |
ES2950418T3 (es) | 2012-03-19 | 2023-10-09 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico |
JP6219918B2 (ja) | 2012-03-19 | 2017-10-25 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | グリセロールエステルを含む医薬組成物 |
TWI562991B (en) * | 2012-04-23 | 2016-12-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same |
AR090775A1 (es) * | 2012-04-23 | 2014-12-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparado inyectable |
JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
US20150174247A1 (en) | 2012-06-29 | 2015-06-25 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral pharmaceutical preparation of aripiprazole |
KR101372840B1 (ko) * | 2012-08-02 | 2014-03-12 | 주식회사 에스텍파마 | 무수 아리피프라졸 결정의 제조방법 |
NZ730571A (en) | 2012-09-19 | 2018-12-21 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
JP6007169B2 (ja) * | 2012-11-30 | 2016-10-12 | 大原薬品工業株式会社 | アリピプラゾール無水物を含有する固形製剤の製造方法 |
JP2014114243A (ja) * | 2012-12-11 | 2014-06-26 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | 安定な固形製剤の製造方法 |
CN104072416B (zh) * | 2013-03-26 | 2017-06-20 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种制备阿立哌唑结晶b的方法 |
EP2838513B1 (en) | 2013-04-30 | 2017-04-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole |
AR096131A1 (es) * | 2013-04-30 | 2015-12-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparado oral sólido que comprende aripiprazol y un método para producir un preparado oral sólido que comprende aripiprazol |
US10525057B2 (en) | 2013-09-24 | 2020-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function |
US20150093441A1 (en) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd | Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole |
WO2015067313A1 (en) | 2013-11-07 | 2015-05-14 | Synthon B.V. | Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole |
BR112016021535A8 (pt) | 2014-03-20 | 2021-07-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso |
US9859607B2 (en) * | 2014-08-18 | 2018-01-02 | Samsung Electronics Co., Ltd | Antenna of electronic device |
LT3185867T (lt) * | 2014-08-25 | 2021-06-10 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Apiprazolo darinių kristalizavimo procesas prailginto atpalaidavimo vaisto formose, skirtose šizofrenijos gydymui |
JP6023770B2 (ja) * | 2014-10-01 | 2016-11-09 | 株式会社パーマケム・アジア | アリピプラゾール無水物b形結晶の製造方法 |
US10496213B2 (en) * | 2015-02-27 | 2019-12-03 | Tactual Labs Co. | Alterable ground plane for touch surfaces |
US20180155290A1 (en) * | 2015-05-08 | 2018-06-07 | Davuluri Ramamohan Rao | Improved Process for the Preparation of Aripiprazole with Reduced Particle Size |
JP6071083B2 (ja) * | 2015-06-12 | 2017-02-01 | 大原薬品工業株式会社 | 安定性が改善された、アリピプラゾールを含有する散剤 |
JP2015172084A (ja) * | 2015-07-06 | 2015-10-01 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
CN106474058B (zh) | 2015-08-31 | 2020-01-07 | 南京诺瑞特医药科技有限公司 | 具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂 |
WO2017139971A1 (zh) * | 2016-02-19 | 2017-08-24 | 诺瑞特国际药业股份有限公司 | 阿立哌唑的新晶型 |
TWI665194B (zh) * | 2016-02-19 | 2019-07-11 | 諾瑞特國際藥業股份有限公司 | 阿立哌唑的新晶型 |
US20190070174A1 (en) * | 2016-03-10 | 2019-03-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of treating neurodegenerative diseases |
JOP20190144A1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز |
JP6572257B2 (ja) * | 2017-05-16 | 2019-09-04 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
EP3761983A1 (en) | 2018-03-05 | 2021-01-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
TW202016110A (zh) | 2018-06-15 | 2020-05-01 | 比利時商健生藥品公司 | Jak激酶家族之小分子抑制劑 |
JP7211136B2 (ja) * | 2019-02-14 | 2023-01-24 | ニプロ株式会社 | 錠剤、および、その製造方法 |
CN110128337A (zh) * | 2019-06-10 | 2019-08-16 | 岳阳新华达制药有限公司 | 一种阿立哌唑晶型b的制备方法 |
KR102128883B1 (ko) | 2019-10-02 | 2020-07-01 | (주)삼화바이오팜 | 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법 |
TW202200141A (zh) | 2020-04-01 | 2022-01-01 | 日商大塚製藥股份有限公司 | 阿立哌唑治療之劑量起始方法 |
EP4043008A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-17 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising aripiprazole |
CN117309825B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-04-09 | 四川蜀道建筑科技有限公司 | 一种透光检测亚甲蓝mb值的设备 |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62149664A (ja) | 1978-03-30 | 1987-07-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体の製造法 |
JPS54130587A (en) | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
JPS5646812A (en) | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Central nervous system depressant |
JPS55127371A (en) | 1980-02-14 | 1980-10-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
US4438119A (en) | 1982-12-23 | 1984-03-20 | Mead Johnson & Company | Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders |
DK588486A (da) | 1985-12-09 | 1987-06-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi |
US4687772A (en) | 1986-10-07 | 1987-08-18 | Bristol-Myers Company | Method for improvement of short term memory |
US4771053A (en) | 1987-03-02 | 1988-09-13 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of primary depressive disorders |
US5162375A (en) * | 1988-05-06 | 1992-11-10 | Beecham Group P.L.C. | Treatment of neuronal degeneration with 5HT1A agonists |
FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP0355583B1 (en) * | 1988-08-10 | 1995-01-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cardiotonics |
US5200410A (en) * | 1988-09-20 | 1993-04-06 | Troponwerke Gmbh & Co. | Medicaments for the treatment of cerebral apoplexy |
DE3831888A1 (de) | 1988-09-20 | 1990-03-29 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Arzneimittel zur behandlung von apoplexia cerebri |
FR2637591B1 (fr) * | 1988-10-11 | 1992-10-23 | Synthelabo | Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
JP2608788B2 (ja) | 1988-10-31 | 1997-05-14 | 大塚製薬 株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
US5073377A (en) * | 1988-11-03 | 1991-12-17 | Miles Inc. | Method of preparing oral dosage forms with a granulating composition |
US5225402A (en) * | 1989-02-10 | 1993-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
GB9026389D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO1992010200A1 (en) | 1990-12-14 | 1992-06-25 | New York University | Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons |
CA2067475C (en) * | 1991-05-08 | 2000-10-10 | Yasuo Oshiro | Carbostyril derivatives and their use |
JP3155276B2 (ja) | 1991-05-20 | 2001-04-09 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | カルボキサミド−(1,2n)−カルボサイクリック−2−アミノテトラリン誘導体 |
DE4135551A1 (de) | 1991-08-31 | 1993-03-04 | Schering Ag | Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen |
US5824680A (en) * | 1991-08-31 | 1998-10-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory |
US5532240A (en) * | 1991-12-26 | 1996-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof |
US5292766A (en) | 1992-03-25 | 1994-03-08 | Eli Lilly And Company | Method for improving primary memory and/or learning |
AU5446894A (en) | 1992-10-23 | 1994-05-24 | New York University | Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons |
DK148292D0 (da) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Forbindelser |
JP2506547B2 (ja) | 1993-06-16 | 1996-06-12 | ミナミ産業株式会社 | 豆腐のパック詰め装置 |
JP2959615B2 (ja) | 1993-06-24 | 1999-10-06 | 吉富製薬株式会社 | 縮合型チオフェン化合物およびその医薬用途 |
JPH07247271A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-09-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
US5663178A (en) * | 1995-02-06 | 1997-09-02 | Eli Lilly And Company | Tetrahydro-beta carbolines |
US5504093A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication |
JP2987484B2 (ja) | 1995-03-16 | 1999-12-06 | 大塚製薬 株式会社 | カルボスチリル誘導体の製造方法 |
JPH0940648A (ja) | 1995-08-02 | 1997-02-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規な8−(2−アミノアルコキシ)キノリン誘導体 |
EP0776927B1 (en) | 1995-11-30 | 2001-05-30 | Mitsui Chemicals, Inc. | Stretched film of lactic acid-based polymer |
JPH09291034A (ja) | 1996-02-27 | 1997-11-11 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 |
US5688950A (en) | 1996-04-23 | 1997-11-18 | Neurogen Corporation | Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands |
TR199802241T2 (no) | 1996-05-07 | 1999-02-22 | Pfizer Inc. | |
JP4012994B2 (ja) | 1996-05-08 | 2007-11-28 | 大塚製薬株式会社 | 抗不安薬 |
JP2001527520A (ja) | 1996-08-22 | 2001-12-25 | グラクソ グループ,リミテッド | ドーパミン作動性遺伝子の対立遺伝子変異に由来する、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および不安の診断 |
JP2000516936A (ja) | 1996-08-27 | 2000-12-19 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | ドパミンd2作動薬としておよび5―ht1aリガンドとしての4―アミノエトキシインドール |
EP1053235A1 (en) | 1998-02-03 | 2000-11-22 | American Home Products Corporation | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists |
JP2001089128A (ja) * | 1998-04-10 | 2001-04-03 | Asahi Glass Co Ltd | 球状シリカ粒子の製造方法 |
CN1297439A (zh) | 1998-04-13 | 2001-05-30 | 美国家用产品公司 | 4-(氨基)-(乙氨基)-羟吲哚多巴胺自身受体激动剂 |
AR015036A1 (es) * | 1998-04-29 | 2001-04-11 | American Home Prod | Derivados de indolilo antisicoticos, composicion farmaceutica que los contiene y su uso para la manufactura de un medicamento |
JPH11335286A (ja) | 1998-05-25 | 1999-12-07 | Mitsui Chem Inc | ドーパミン拮抗薬の効果増強剤 |
US20030027817A1 (en) * | 1998-05-29 | 2003-02-06 | Tollefson Gary Dennis | Combination therapy for treatment of bipolar disorders |
HN1999000146A (es) | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
US6267989B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
CA2396066A1 (en) | 2000-01-19 | 2001-07-26 | Akzo Nobel N.V. | Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine and gepirone |
CA2311734C (en) | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
WO2003030868A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Flashmelt oral dosage formulation |
JP4197088B2 (ja) | 2000-06-05 | 2008-12-17 | 電気化学工業株式会社 | 低密度かつ低ガス透過性六方晶窒化硼素焼結体及びその製造方法 |
EP1353675A2 (en) | 2001-01-02 | 2003-10-22 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents |
US7053092B2 (en) * | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
AR032641A1 (es) | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
DE60214542T2 (de) | 2001-06-19 | 2006-12-21 | Norbert Müller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenia und des Ticks |
AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
JP2003238393A (ja) | 2002-02-15 | 2003-08-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 施錠性が改善された錠剤及びその製造方法 |
AR042806A1 (es) | 2002-12-27 | 2005-07-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo |
JP4693778B2 (ja) | 2003-05-23 | 2011-06-01 | 大塚製薬株式会社 | 気分障害を治療するためのカルボスチリル誘導体及び気分安定薬 |
MXPA06004489A (es) | 2003-10-23 | 2006-06-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | Formulacion y metodo de aripiprazol inyectable esteril de liberacion controlada. |
AU2007271749A1 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Crystalline nemorubicin hydrochloride |
US9149434B2 (en) | 2007-12-03 | 2015-10-06 | Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. | Core particle for pharmaceutical preparation |
GB2456183A (en) | 2008-01-04 | 2009-07-08 | Gw Pharma Ltd | Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament |
-
2002
- 2002-09-18 AR ARP020103511A patent/AR033485A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 PE PE2008001435A patent/PE20090124A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-25 CN CN2008101254103A patent/CN101434574B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 CN CN02801754A patent/CN1463191A/zh active Pending
- 2002-09-25 EP EP08000358.5A patent/EP1925308B1/en not_active Revoked
- 2002-09-25 ES ES02782507T patent/ES2261750T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 HU HU0600141A patent/HUP0600141A3/hu unknown
- 2002-09-25 ES ES08000360T patent/ES2343602T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 UA UAA200612812 patent/UA84764C2/uk unknown
- 2002-09-25 ES ES08000359T patent/ES2343220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 MX MXPA03000440A patent/MXPA03000440A/es active IP Right Grant
- 2002-09-25 PL PL360900A patent/PL225415B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 CN CN2009101474907A patent/CN101574347B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 US US10/333,244 patent/US20040058935A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-25 WO PCT/JP2002/009858 patent/WO2003026659A1/en active Application Filing
- 2002-09-25 DK DK08000357.7T patent/DK1927355T3/da active
- 2002-09-25 AT AT08000357T patent/ATE465736T1/de active
- 2002-09-25 CN CN200610006215XA patent/CN1817882B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 AT AT08000359T patent/ATE465737T1/de active
- 2002-09-25 CN CN2009101474930A patent/CN101579344B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 CN CN2009101474911A patent/CN101574348B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 ES ES08000357T patent/ES2343219T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 AU AU2002334413A patent/AU2002334413C1/en not_active Expired
- 2002-09-25 DE DE60210409T patent/DE60210409T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CNA2005100785991A patent/CN1699346A/zh active Pending
- 2002-09-25 CA CA2426921A patent/CA2426921C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 EP EP08000360A patent/EP1927357B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 PT PT08000360T patent/PT1927357E/pt unknown
- 2002-09-25 AT AT02782507T patent/ATE322269T1/de active
- 2002-09-25 DK DK08000359.3T patent/DK1927356T3/da active
- 2002-09-25 CN CN201710019464.0A patent/CN106692151A/zh active Pending
- 2002-09-25 ES ES04002427.5T patent/ES2343179T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CA CA2688934A patent/CA2688934C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 EP EP02782507A patent/EP1330249B1/en not_active Revoked
- 2002-09-25 EP EP04002427.5A patent/EP1419776B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 PT PT04002427T patent/PT1419776E/pt unknown
- 2002-09-25 DE DE60235995T patent/DE60235995D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 EP EP08000357A patent/EP1927355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 DK DK08000360.1T patent/DK1927357T3/da active
- 2002-09-25 CN CN200910266341A patent/CN101792415A/zh active Pending
- 2002-09-25 IL IL15383802A patent/IL153838A0/xx unknown
- 2002-09-25 EP EP08000359A patent/EP1927356B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CA CA002688860A patent/CA2688860A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-25 SI SI200230905T patent/SI1927355T1/sl unknown
- 2002-09-25 CN CN2008101254071A patent/CN101423492B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 DE DE60236383T patent/DE60236383D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 SI SI200230337T patent/SI1330249T1/sl unknown
- 2002-09-25 AT AT08000360T patent/ATE467416T1/de active
- 2002-09-25 CN CN201610811281.8A patent/CN106420640A/zh active Pending
- 2002-09-25 CN CNA2008101254086A patent/CN101423493A/zh active Pending
- 2002-09-25 CN CN201610811822.7A patent/CN106420627A/zh active Pending
- 2002-09-25 DK DK02782507T patent/DK1330249T3/da active
- 2002-09-25 BR BR0205391-8A patent/BR0205391A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-09-25 SI SI200230904T patent/SI1927356T1/sl unknown
- 2002-09-25 CN CN2009101474926A patent/CN101579343B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 CA CA2689051A patent/CA2689051C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 AT AT04002427T patent/ATE464050T1/de active
- 2002-09-25 DE DE60236229T patent/DE60236229D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CNA2008101254118A patent/CN101434575A/zh active Pending
- 2002-09-25 PT PT02782507T patent/PT1330249E/pt unknown
- 2002-09-25 DK DK04002427.5T patent/DK1419776T4/en active
- 2002-09-25 CA CA2689052A patent/CA2689052C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CN2008101254090A patent/CN101434573B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 PT PT08000359T patent/PT1927356E/pt unknown
- 2002-09-25 PT PT08000357T patent/PT1927355E/pt unknown
- 2002-09-25 JP JP2002279085A patent/JP3760264B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CA CA2688915A patent/CA2688915C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 SI SI200230903T patent/SI1419776T2/sl unknown
- 2002-09-25 DE DE60236231T patent/DE60236231D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-07 IL IL153838A patent/IL153838A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 NO NO20030247A patent/NO328134B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-26 JP JP2004156130A patent/JP3750023B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-11-25 JP JP2005341187A patent/JP4614870B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-08 AR ARP060103919A patent/AR056503A2/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-04-26 US US11/790,605 patent/US8017615B2/en active Active
- 2007-04-26 US US11/790,604 patent/US8399469B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-04-26 US US11/790,603 patent/US20070213343A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-26 US US11/790,606 patent/US7910589B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-04-30 US US11/797,019 patent/US20070203150A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-30 US US11/797,024 patent/US20070203151A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-30 US US11/797,030 patent/US20070203152A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-27 IL IL188455A patent/IL188455A0/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-02 NO NO20081633A patent/NO20081633L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-02 NO NO20081627A patent/NO336265B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-04-02 NO NO20081632A patent/NO336262B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-04-02 NO NO20081631A patent/NO336263B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-04-02 NO NO20081626A patent/NO336264B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-28 NO NO20091689A patent/NO336679B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-23 US US13/067,750 patent/US8642760B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-06-29 US US13/067,838 patent/US8901303B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-13 US US13/350,117 patent/US8580796B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-21 US US13/476,758 patent/US8901130B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-21 US US13/476,773 patent/US8703773B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-01-25 US US13/749,753 patent/US8993761B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-09 US US14/049,777 patent/US9359302B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-02-18 US US14/624,595 patent/US10150735B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-05-09 US US15/149,522 patent/US20160251315A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-03 CY CY20161101119T patent/CY1118195T1/el unknown
-
2018
- 2018-10-24 US US16/169,255 patent/US20190225584A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-12-18 US US16/718,281 patent/US20200123110A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-28 US US17/160,716 patent/US20210395204A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO336679B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et fast oralt preparat av granuler, fremgangsmåte for fremstilling av et fast oral preparat, og farmasøytisk fast oralt preparat | |
AU2002334413A1 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof | |
NO337844B1 (no) | Farmasøytisk fast oralt preparat som omfatter aripiprazolmedikamentsubstans, og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
US8703772B2 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |