CN101087760B - 结晶的阿立哌唑溶剂化物 - Google Patents
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Abstract
阿立哌唑的醇化物适用作药物和/或制备A型或B型阿立哌唑中的中间体。
Description
本申请要求享有2004年11月18日提交的美国临时申请60/628,654的优先权的利益，通过参考将该临时申请的全部内容并入本申请。
发明背景
本发明涉及7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮(也称为阿立哌唑)的结晶溶剂化物，且涉及它的制备和应用。
阿立哌唑是具有下式(1)的化合物。
其是市场上商业销售的、适用于治疗精神分裂症的药物活性物质。在EP367141/US5006528中公开了此物质。该市场上商业销售的产品含有游离碱形式的化合物(1)；即，不是阿立哌唑盐。
在US5006528中，通过将粗制的阿立哌唑从乙醇中两次重结晶制得固态的阿立哌唑，得到无色的片状晶体，具有139-139.5℃的熔点。在Aoki(Study on Crystal Transformation of Aripirazole，The FourthJapan-Korea Symposium on Separation Technology，第937页(1996))的文章中，这种固态形式被指定为I型阿立哌唑并被鉴定为无水物。Aoki还教导了，通过在130-140℃下加热15小时，I型阿立哌唑可以转化成II型阿立哌唑。这种产物也是无水物，具有150℃的熔点。当I型和II型阿立哌唑二者都从含水至多20％的醇溶剂中重结晶时，产物是阿立哌唑水合物，Aoki将其标记为III型。通过在80℃下加热，可以将III型阿立哌唑转化成I型。
WO03/26659(EP1330249)教导了，I型阿立哌唑(声称的阿立哌唑的最初固体形式)是显著吸湿的。在致力于发现具有减少吸湿性和更好加工性质的形式的阿立哌唑的过程中，描述了7种晶型(A-G)。
水合形式A被教导为一种用于制备无水形式的有用中间体。可通过研磨Aoki′s水合的III型来制得水合形式A。
无水形式B(其似乎是优选的晶型)不是吸湿的，即，在24小时内吸收少于0.4％的水，并且是一种稳定的晶型。可以通过加热水合形式A，优选在90-125℃下加热3-50小时，或者通过在90-125℃下加热I型/II型的阿立哌唑，制得无水形式B。
其中公开的其他无水形式简要总结如下。
C型：通过加热无水阿立哌唑至140-150℃制得。吸热峰大约在150.2℃。
D型：通过从甲苯中重结晶无水阿立哌唑制得。吸热峰在136.8和141.6℃。
E型：通过两次在乙腈中加热、溶解和结晶阿立哌唑制得，在约70℃结晶。吸热峰在146.5℃。
F型：通过加热无水阿立哌唑在丙酮中的悬浮液制得。吸热峰在137.5和149.8℃。
G型：通过把玻璃态的无水阿立哌唑放入密闭的容器中，并在室温下保持至少2周制得。放热峰在122.7℃，吸热峰在141.0℃。
特别是，找到阿立哌唑的其他晶型(特别在工业规模的可靠方法中可制得的其他晶型)将是理想的。此外，找到制备阿立哌唑的有用晶型，特别是B型的阿立哌唑的可替代方法，将是理想的。
发明概述
本发明基于如下发现：阿立哌唑可以与甲醇或乙醇形成结晶的溶剂化物(醇化物)。因此，本发明的第一方面涉及阿立哌唑的醇化物，其选自阿立哌唑半乙醇化物和阿立哌唑甲醇化物。醇化物可以用作药物活性剂，如在含至少一种药物可接受的赋形剂的药物组合物中。在一些实施方案中，将阿立哌唑醇化物与可制粒的粘合剂一起造粒，以形成药物颗粒。
可替代地，本发明的另一个方面涉及制备B型阿立哌唑的方法，其包括加热选自阿立哌唑半乙醇化物和阿立哌唑甲醇化物的阿立哌唑醇化物，形成B型阿立哌唑。
可以通过分别从甲醇或乙醇中结晶阿立哌唑制得溶剂化物。特别地，在一个方面，本发明涉及制备阿立哌唑半乙醇化物的方法，其包括提供阿立哌唑的乙醇溶液；从此溶液中结晶阿立哌唑；并且干燥该晶体至每摩尔阿立哌唑具有约0.4至0.6摩尔的结合溶剂含量。在另一个方面，本发明涉及制备阿立哌唑甲醇化物的方法，其包括提供阿立哌唑的甲醇溶液；并从该溶液中结晶阿立哌唑甲醇化物。
附图简要说明
图1表示实施例3的阿立哌唑半乙醇溶剂化物的IR光谱。
图2表示实施例3的阿立哌唑半乙醇溶剂化物的XRPD图.
图3表示实施例3的阿立哌唑半乙醇溶剂化物的NMR光谱。
图4表示实施例3的阿立哌唑半乙醇溶剂化物的DSC曲线。
图5表示实施例3的阿立哌唑半乙醇溶剂化物的TGA曲线。
图6表示实施例6的阿立哌唑甲醇溶剂化物的IR光谱。
图7表示实施例6的阿立哌唑甲醇溶剂化物的XRPD图。
图8表示实施例6的阿立哌唑甲醇溶剂化物的NMR光谱。
图9表示实施例6的阿立哌唑甲醇溶剂化物的DSC曲线。
图10表示实施例6的阿立哌唑甲醇溶剂化物的TGA曲线。
发明详述
本发明基于如下发现：可以以固态，以与乙醇或甲醇的结晶溶剂化物的形式分离阿立哌唑。两种溶剂化物本身可用作药物，或者有利地，可以转化成不含溶剂的阿立哌唑，特别是转化成B型阿立哌唑。转化可以通过热处理进行或通过从选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合的溶剂中重结晶来进行。通过从含水的溶剂中结晶，还可以将它们转化成水合的阿立哌唑如A型阿立哌唑。
乙醇溶剂化物可分离为基本上为阿立哌唑半乙醇化物。阿立哌唑半乙醇化物的化学结构的特征在于，每摩尔量的阿立哌唑中基本上含有半摩尔量的乙醇。优选地，分离出来的产物是不含未结合溶剂的。实际上，分离出产物中阿立哌唑与乙醇部分的摩尔比是1:0.4至1:0.6，优选是1:0.45至1:0.6。其是具有不同于阿立哌唑的任何其他已知晶型的特异IR光谱和x-射线粉末衍射图的物质，因此表明此化合物是真正的溶剂化物。通过使用DSC或热重分析法分析产物，支持了此特征。阿立哌唑半乙醇化物在室温储藏下是相当稳定的(至少一个月)。然而，其对热能(包括研磨)是相当不稳定的。
研磨过程中，可以观察到乙醇的逐渐损失。干燥这样研磨的产品(产品特征在于乙醇含量少于0.4摩尔当量)，提供了不含乙醇的阿立哌唑，但是这种产品是不同于任何已知形式的不含溶剂的阿立哌唑。其可以是B型和E型的混合物，或是新的形式。令人意外地的是，仅在提高的温度(80-100℃或更高)下干燥阿立哌唑半乙醇化物，得到了乙醇逐渐丧失并形成B型阿立哌唑。
阿立哌唑甲醇化物的化学结构更复杂。实质上，分离出的晶体在室温下干燥后基本上包括等摩尔量的甲醇和阿立哌唑。TGA显示，一部分甲醇结合很牢固，而另一部分在加热作用时可以更容易地分解。实际上，分离出来的产物中阿立哌唑和甲醇部分的摩尔比优选是1:0.6至1:1.2。甲醇含量在上述比例内的变化对IR光谱或X-射线粉末衍射光谱通常没有影响，即，XRPD光谱可以在峰强度或峰轻微位移上发生变化，这在本领域中是显而易见的。
阿立哌唑甲醇化物是结晶物质，具有不同于阿立哌唑的任何其他已知晶型的特异IR光谱和x-射线粉末衍射图。在室温下延长储藏时，结晶的阿立哌唑甲醇化物比半乙醇化物更稳定。与半乙醇化物相反，即使一部分结合的甲醇蒸发了，阿立哌唑甲醇化物在研磨过程中不改变其晶体结构。然而，在提高温度下，特别在超过80℃的温度下延长的干燥，导致去溶剂化，形成B型阿立哌唑。
通过从乙醇中结晶粗制的或常规的阿立哌唑、从液体介质中分离得到的晶体，如通过过滤或离心分离、并干燥得到湿产物，优选在真空下干燥，直至乙醇含量在约0.4至0.6摩尔当量的范围内，可以获得阿立哌唑半乙醇化物。为了避免破坏溶剂化物键，干燥所用的温度一般不超过60℃。
通过从甲醇中结晶粗制的或常规的阿立哌唑，并通过过滤或离心从液体介质中分离得到晶体，可以获得阿立哌唑甲醇化物。为了得到不含未结合甲醇的产物，该方法可以伴随把所得产物干燥的步骤，优选在不超过40℃的温度下，并且一般在真空下干燥，直至甲醇含量低至少于1.2摩尔当量。
“粗制的/常规的阿立哌唑”包括含有化合物7-14-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮的任何产品。例如，可以将任何形式的阿立哌唑用作原料；即从阿立哌唑的合成中产生的分离或未分离的粗产品，或已经结晶的阿立哌唑产品如I-III型或根据本领域中公开的技术制得的B-G型，包括水合的形式。
可以通过任何适合的结晶技术完成从乙醇/甲醇中的结晶。例如，可以将阿立哌唑溶解于热乙醇中，接着自发地或受控地冷却，从而引起结晶。可替代地，可以借助于逆溶剂(contrasolvent)来引起结晶。例如，可以将阿立哌唑溶解于热的乙醇中，将逆溶剂与溶液合并，在结合之前、之中或之后任选冷却，以沉淀晶体。对于乙醇来说适当的逆溶剂是例如庚烷。优选地在室温下或更低的温度下，通过常规的过滤或离心分离方法从浆液中分离形成的晶体。如果需要，可以用结晶溶剂洗涤固体。如必要的话，通过干燥可以除去未结合的溶剂。在半乙醇化物的情况下，应当以这样的方式选择干燥条件：温度不超过60℃，并以使产物中乙醇的含量在阿立哌唑的0.4至0.6摩尔当量的方式控制干燥时间。
本发明的两种溶剂化物都可以被转化成非溶剂化的阿立哌唑，特别是转化成B型阿立哌唑。如本文所用的，“B型”的阿立哌唑指的是结晶性阿立哌唑物质，其具有基本上与WO03/26659中定义的B型产品一致的x-射线粉末衍射图。“与...基本上一致”指的是覆盖图中的变化/差异，该变化/差异将不会被本领域的技术人员理解为表示晶体结构上差异，而是在技术、样品制备、杂质等方面的差异。通常，B型阿立哌唑将在138至144℃，特别是139-141℃范围内具有单个熔化吸热峰，其是使用差热分析(DTA)或差示扫描量热法(DSC)测量的。尽管理论上该值应当与WO03/26659中叙述的值一致，但在一定程度上应当小心使用DTA和DSC值，因为这些类型的数据取决于测量条件如加热速率、设备类型、样品纯度、样品装载等。事实上，对于如上定义的B型阿立哌唑，有可能出现两个吸热峰。
通过如上所述的加热，或通过从适合的溶剂中再结晶，可以热诱导转化，所述溶剂选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙腈、乙酸乙酯或其组合，2004年11月18日提交的美国临时申请60/628,653中对此进行了更充分地解释，通过参考将该临时申请的全部内容并入本申请。一般地，混合物中组分的比例不是特别限制的。通常溶剂是无水的，即应该控制平常存在于常规批次中的微量水，并且，如果必要，除去它。典型地，溶剂系统中水含量少于1％。使用本领域中通常已知的结晶技术，在以上的溶剂中进行B型阿立哌唑的结晶。典型地，加热溶剂以增加阿立哌唑的溶解度。通过加入少量的B型阿立哌唑的晶种，可以诱导或辅助结晶过程。以使晶体在低于65℃的温度下从溶液中分离的方式，便利地调节结晶的条件(浓度、冷却速率)。
相似地，通过从含水的溶剂中结晶本发明的阿立哌唑醇化物，可以获得阿立哌唑水合物，特别是A型阿立哌唑。通常，该溶剂是乙醇/水混合物。结晶的条件与上述的相似(作必要的修改)。如本文所用的“A型”阿立哌唑是指具有基本上与WO03/26659中定义的A型产品一致的x-射线粉末衍射图的结晶性阿立哌唑物质。
通过将本发明的阿立哌唑甲醇和乙醇溶剂化物与一种可或多种药学上可接受的赋形剂组合，还可以将其配制成药物组合物，特别是固体口服剂型如片剂或胶囊。一般地，根据不含溶剂的产品计算的，阿立哌唑的量是1至50mg/单位剂量，特别是2、5、10、15、20、25或30mg/片。赋形剂的选择不是特别限制的。
在一个实施方案中，将阿立哌唑醇化物和至少一种可制粒粘合剂形成颗粒。可以通过任何已知的技术进行制粒，其一般包括将阿立哌唑醇化物、可制粒粘合剂和任选的制粒液体混合，使混合物造粒形成颗粒。可以干燥颗粒。在一个实施方案中，在使阿立哌唑醇化物转化成不含溶剂化物的阿立哌唑，优选是转化成B型阿立哌唑的足够高的温度条件和持续时间下，进行干燥。
通过以下实施例更具体地描述和解释了本发明。然而，应当理解的是，本发明不受这些实施例的限制，并且在不偏离本发明的范围下，可以进行不同的变化和修改。
实施例1(半乙醇化物)
在回流下将1.0g的阿立哌唑溶解于100ml的乙醇中。在开口烧瓶中使溶液冷却至室温(R.T.)。在室温24小时期间，形成晶体。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体，并在室温下空气干燥2小时。获得产量为500mg的薄片状晶体。
DSC：(熔化)峰大约在96-100℃，在该峰前具有不规则的肩峰。此外，大约在138-140℃熔化，且小峰大约在148-150℃。
NMR：存在大约0.5当量的乙醇。
TGA：在75-100℃之间有复杂的分段质量损失(约5.5％质量)，在220℃以上有逐渐的质量损失(热降解)。步长相当于0.53摩尔当量的乙醇。
实施例2(半乙醇化物)
在回流下将1.0g的阿立哌唑溶于15ml的乙醇中。把热溶液加到15ml的冷正庚烷中，在0℃冰水浴中搅拌。数秒后，形成白色的混悬液。在0℃下搅拌混悬液数分钟。通过玻璃过滤器(真空)过滤收集固体，并在室温下空气干燥。获得白色的结晶粉末。产量是920mg。
DSC：(蒸发)峰在75-100℃之间。大的熔化峰大约在138-140℃，小的熔化峰大约在148-150℃。可与实施例1的DSC扫描相比。
NMR：大约存在0.5当量的乙醇。
TGA：在75-95℃之间有分段的质量损失(约5.0％质量)，在220℃以上有逐渐的质量损失(热降解)。步长相当于0.49摩尔当量的乙醇。
XRPD：与实施例3的XRPD基本上相似。
实施例3(半乙醇化物)
使用油浴在回流下将30.0g的阿立哌唑溶于450m1的乙醇中。保持回流约30分钟，同时使用磁力搅拌器搅拌溶液。用了约3小时，将热溶液缓慢冷却至室温。在冷却的过程中，出现结晶。混悬液在0℃下冷却，并在0℃下搅拌约45分钟。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体，并在室温下空气干燥过夜。获得产量为30.36g的无色有光泽的晶体。
DSC：参见图4，峰大约在96-99℃，熔化峰大约在139-140℃。
TGA：参见图5，在80-95℃之间有质量损失(约5.0％质量，0.5摩尔当量的乙醇)，及在220℃以上有逐渐的质量损失(热降解)。
NMR：参见图3，存在大约0.5当量的乙醇。
KF：不存在水。
IR：参见图1。
XRPD：参见图2。
HSM：稍微块状的、棱柱状的晶体。晶体大小通常是100-300μm，优选是100-200μm。
转化研究：
用Fritsch Pulverisette14旋转研磨机研磨上述产品。使用0.08mm孔径大小的筛子，转速设置为6000rpm。得到的粉末不具有粘性，但是存在可感觉到的强烈乙醇气味。研磨的产品在室温下的密闭瓶子中储藏过夜。
DSC：宽的蒸发峰在55-100℃之间，熔化峰大约在138-140℃，在140-146℃之间重结晶，在约148-150℃熔化。
TGA：更宽的蒸发阶段在25-95℃之间(约3.6％质量，0.35摩尔当量的乙醇)，及在220℃以上有逐渐的质量损失(热降解)。
NMR：存在大约0.33当量的乙醇。
KF：不存在水。
IR：与研磨前样品的IR光谱相似。
XRPD：与研磨前样品的XRPD光谱相似。很少附加的峰可以指向微量的E型。
HSM：更不规则和更加乳光的颗粒。乳光是由晶体缺陷和裂缝造成的。晶体大小通常是50-150μm，但还可以是更小的碎片。
然后将研磨的产品在100℃下干燥24小时，进行以下分析。
DSC：三个熔化峰分别大约在138-140℃、143-145℃和148-149℃。重结晶峰在熔化峰之间。
TGA：直到210-220℃无质量损失，因而不再存在溶剂或水。
NMR：不存在乙醇。
KF：不存在水。
IR：不同于半乙醇化物。不同于B型。
XRPD：表现出B型和E型二者的特征。
HSM：不规则和乳光的颗粒。晶体大小通常是30-150μm，但还可以是更小的碎片。仅有少许大于150μm的颗粒。
实施例4
在回流下将100g的阿立哌唑溶于1500ml的乙醇中。在搅拌下使溶液冷却至室温。通过在冰水浴中冷却，进一步将混悬液冷却至0-5℃。过滤收集固体，并在80℃的真空箱中干燥过夜。DSC显示了半乙醇化物。
在80℃下干燥样品，并在真空下再干燥4天。DSC显示物质仍然含有一些半乙醇化物。
因此在90℃和真空下干燥物质过夜。额外干燥的物质DSC显示剩下微量的半乙醇化物。
最后，在100℃和真空下干燥物质2天。在该100℃干燥步骤之后，通过DSC和XRPD分析药物物质，其显示出纯的B型阿立哌唑。
实施例5(半乙醇化物)
使用油浴在回流下将30.03g的阿立哌唑溶于450ml的乙醇中。保持回流约2小时，同时使用磁搅拌器搅拌溶液。用了约1小时，使热溶液冷却至室温。几分钟之后已经开始结晶。在0℃下冷却混悬液，并在0℃下搅拌约30分钟。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体，并在室温下空气干燥过夜。获得产量为29.66g的无色和有光泽的晶体。
TGA：存在大约4.9质量％＝0.5当量的乙醇。
NMR：存在大约0.5当量的乙醇。
IR：与半乙醇化物一致。
XRPD：与半乙醇化物一致。
HSM：轮廓分明和透明的平行六面体状、不等边四边形样或棱柱样晶体(厚片)。晶体大小通常是100-300μm，优选是200-300μm。
筛分
用力使以上的产品通过100μm的筛子。通过使用刮勺按压药物物质通过筛子，应用这种强制的筛分。获得的细粉产生以下的分析。
TGA：存在大约4.8质量％＝0.5当量的乙醇。
IR：与强制过筛前样品的IR光谱相似。
XRPD：与强制过筛前样品的XRPD光谱相似。没有显示微量的另一种形式。
HSM：更不规则和更不透明的颗粒(晶屑)。乳光是由晶体缺陷、裂缝和更大晶屑上小颗粒造成的。晶体大小小于120μm。
结论/讨论：强制过筛对晶体结构没有可检测的影响。
干燥
过筛的产品在40℃下干燥过夜，在60℃下干燥过夜，并在80℃下干燥6天。干燥期间，采用真空。
TGA：存在大约0.06质量％的乙醇。
XRPD：B型。
实施例6(甲醇化物)
在回流下将1.01g的阿立哌唑溶于160ml的甲醇中。使热溶液冷却至室温，并在室温保持1.5-2小时。在15分钟之后开始结晶，并在30分钟之后显示完成。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体，并在室温下空气干燥过夜。获得无色、有光泽的晶体(针状/片状)。产量为740mg。
DSC：参见图9。
NMR：参见图8。存在大约1.0当量的甲醇。
TGA：参见图10。两个阶段的质量损失在75-120℃之间。两个阶段一起的总量相当于0.94当量的甲醇。
XRPD：参见7。不与任何现有技术形式的XRPD光谱一致
IR：参见图6。
HSM：长片状和针状晶体，常常是轮廓分明的。晶体长度直到数毫米。某些内部结构和裂缝(lines)是可见的。加热时，可见少量逸出的溶剂，随着温度的增加而逸出缓慢增加。80℃以上，溶剂的逸出变得更加明显(颜色和亮度的变化、发黑和裂缝)。此外，转变也是可见的，因为新的小晶体在存在的晶体中产生。在110-118℃之间产生严重的裂缝，由于甲醇的逸出；晶体变得不透明。所有晶体在138℃以上熔化。
向B型的转化.
在Fritsch pulverisette23，球研磨机中研磨晶体1分钟。频率设置为30振荡/秒，并使用一个玛瑙球(直径约0.5cm)。随后，在100℃下干燥研磨的样品24小时。
DSC：熔化峰大约在139-140℃，小峰大约在148-150℃。
TGA：直到210℃无质量损失。
NMR：无甲醇剩下。
KF：不存在水。
IR：与B型一致。
XRPD：与B型一致。未显示微量的甲醇化物或任何其他的形式。
HSM：不规则和乳光的晶体颗粒。晶体大小通常是50-100μm。
实施例7(甲醇化物)
使用油浴在回流下将5.0g的阿立哌唑(GE.SNO31201.041012.01)溶解于800ml的甲醇中。保持回流约30分钟，同时使用磁力搅拌器搅拌溶液。用了约1.5小时，热溶液冷却至室温。在大约30分钟之后开始结晶。混悬液在0℃冷却，并在0℃下搅拌约1.5小时。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体，并在室温下干燥过夜。获得产量为4.75g的无色和有光泽的晶体。
DSC：宽的蒸发峰在80-120℃之间，具有峰最大值为115.4℃的尖嵌入峰。熔化峰大约在139-140℃。
TGA：在70-110℃之间两个阶段(分别是2.0质量％和4.3m％)。相当于0.28+0.60＝0.88当量的甲醇。
NMR：存在大约1当量的甲醇。
IR：与实施例6的IR光谱相似。
XRPD：相当于实施例6的XRPD光谱。
研磨
在Fritsch pulverisette23，球研磨机中研磨一小部分1分钟。频率设置为30振荡/秒，并使用一个玛瑙球(直径约0.5cm)。随后，将研磨的样品在室温下密闭的瓶子里保持过夜。
DSC：宽的蒸发峰在25-115℃之间，具有峰最大值为114.4℃的尖嵌入峰。熔化峰大约在139-140℃。小峰大约在148-150℃。
TGA：分段的质量损失在25-110℃之间(5.0m％)。相当于0.70当量的甲醇。
NMR：存在大约2/3当量的甲醇。
IR：与研磨前的IR光谱相似。
XRPD：与研磨前的XRPD光谱相似。峰强度的某些差异可归因于优选的取向。
结论/讨论：相似的IR光谱和XRPD光谱显示，研磨没有改变晶体结构。XRPD显示无微量的其它形式。
实施例8(一水合物)
使用油浴在回流下将10.0g的阿立哌唑溶解于200ml的乙醇/水(4:1v/v)中。保持回流约30分钟，同时用磁力搅拌器搅拌溶液。用了约1小时，热溶液冷却至室温。在几分钟之后已经开始结晶。在0℃下冷却混悬液，并在0℃下搅拌约30分钟。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体，在50℃下干燥2小时，并在室温下干燥过夜。获得产量为9.60g的无色和有光泽的晶体。
DSC：宽的蒸发峰在55-125℃之间，具有峰最大值为124.2℃的尖嵌入峰。熔化峰大约在139-140℃。小熔化峰大约在148-150℃。
TGA：存在大约4.0质量％＝1.O当量的水。
NMR：仅有水存在。
IR：与A型一致。
XRPD：与A型一致。
实施例9
在使用油浴回流和搅拌下将1.01g的阿立哌唑半乙醇化物溶解于15ml的乙酸乙酯中。使用Dean-Stark装置，在回流下蒸发约5ml的乙酸乙酯。用了约1.5小时，将热溶液缓慢冷却至室温，继续搅拌。冷却期间，发生缓慢结晶。在0℃下冷却混悬液，并在0℃下搅拌15分钟。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体，并在40℃和真空下干燥过夜。获得产量为830mg的无色、有光泽、片状的晶体。
DSC：熔化峰大约在139-141℃。
TGA：直到210℃没有检测到显著的质量损失。在210℃以上检测到逐渐的质量损失(热降解)。
IR：与B型一致。
XRPD：与B型一致。
实施例10
在使用油浴回流和搅拌下将1.0g的阿立哌唑甲醇化物溶解于15ml的乙酸乙酯中。使用Dean-Stark装置，在回流下蒸发约5ml的乙酸乙酯。用了约1-1.5小时，将热溶液缓慢冷却至室温，继续搅拌。冷却期间，发生缓慢结晶。在0℃下冷却混悬液，并在0℃下搅拌15分钟。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体，在40℃和真空下干燥过夜。获得产量为780mg的无色、有光泽、片状的晶体。
DSC：熔化峰大约在139-140℃。
TGA：直到220℃没有检测到显著的质量损失。在210℃以上检测到逐渐的质量损失(热降解)。
IR：与B型一致。
XRPD：与B型一致。
实施例11
使用油浴在回流下将1.0g的阿立哌唑半乙醇化物溶解于20ml的乙醇/水(4:1v/v)中。保持回流约20分钟，同时用磁力搅拌器搅拌溶液。用约1.5小时，将热溶液缓慢冷却至室温。冷却期间发生结晶。在0℃下冷却混悬液，并在0℃下搅拌约1小时。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体，在50℃下干燥2小时，并在室温下干燥过夜。获得产量为860mg的白色、结晶粉末。
DSC：宽的蒸发峰在55-125℃之间，具有峰最大值为124.1℃尖的嵌入峰。熔化峰大约在139-140℃。
TGA：存在大约4.0质量％＝1.0当量的水。
IR：与A型一致。
XRPD：与A型一致。
实施例12
使用油浴在回流下将1.0g的阿立哌唑甲醇化物溶解于20ml乙醇/水(4:1v/v)中。保持回流约45分钟，同时用磁力搅拌器搅拌溶液。用约2小时，将热溶液缓慢冷却至室温。冷却期间发生结晶。在0℃下冷却混悬液，并在0℃下搅拌约1小时。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体，在50℃下干燥2小时，并在室温下干燥过夜。获得产量为850mg的白色、结晶粉末。
DSC：宽的蒸发峰在60-130℃之间，具有峰最大值为124.0℃的尖嵌入峰。熔化峰大约在139-140℃。
TGA：存在大约3.9质量％＝1.0当量的水。
IR：与A型一致。
XRPD：与A型一致。
通过参考将以上提到的每篇专利和期刊文章并入本申请。虽然已经描述了本发明，但显而易见的是，本发明可以多种方式变化，并且所有这类修改被考虑在下列权利要求所定义的本发明的范围之内。
Claims (13)
1.阿立哌唑的醇化物，其是阿立哌唑一甲醇化物，XPRD谱图如下：
2.根据权利要求1的醇化物，其中该醇化物不含未结合的溶剂。
3.一种药物组合物，它含有根据权利要求1的阿立哌唑醇化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中该组合物是固体口服剂型。
5.一种颗粒剂，它含有颗粒，该颗粒包含根据权利要求1的阿立哌唑醇化物和至少一种可制粒的粘合剂。
6.一种制备B型阿立哌唑的方法，它包括加热结晶性阿立哌唑一甲醇化物，以形成B型阿立哌唑，
所述结晶性阿立哌唑一甲醇化物的XRPD谱图如下：
7.根据权利要求6的方法，其进一步包括在所述加热步骤之前研磨所述阿立哌唑一甲醇化物。
8.一种制备权利要求1所述的阿立哌唑一甲醇化物的方法，它包括提供阿立哌唑的甲醇溶液；并且结晶阿立哌唑，以形成结晶性阿立哌唑一甲醇化物。
9.一种制备药物颗粒剂的方法，它包括：
将可制粒的粘合剂、权利要求1所述的阿立哌唑一甲醇化物、以及任选的制粒液体的混合物制粒，以形成颗粒；并且
干燥该颗粒。
10.根据权利要求9的方法，其中所述的干燥步骤使所述的权利要求1所述的阿立哌唑一甲醇化物转化成非溶剂化的阿立哌唑。
11.根据权利要求10的方法，其中所述的干燥步骤使所述的权利要求1所述的阿立哌唑一甲醇化物转化成B型阿立哌唑。
12.权利要求1的阿立哌唑醇化物、权利要求3或4的药物组合物或权利要求5的颗粒剂在制备药剂中的用途，该药剂用作药剂。
13.权利要求1的阿立哌唑醇化物、权利要求3或4的药物组合物或权利要求5的颗粒剂在制备药剂中的用途，该药剂用于治疗精神分裂症。
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