CN103130637A

CN103130637A - 一种布洛芬精氨酸盐及其制备方法

Info

Publication number: CN103130637A
Application number: CN2013100874218A
Authority: CN
Inventors: 程霄翔
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2013-03-19
Filing date: 2013-03-19
Publication date: 2013-06-05

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体公开了一种布洛芬精氨酸盐的制备方法。其特征是：本发明在室温和搅拌下进行，利用各组分的溶解度差，采用醇水溶液同时溶解布洛芬和精氨酸，然后向澄清反应液中加入适量乙醇，成盐析晶。本发明制备工艺简单、反应条件温和、成本低、收率高、质量可控且适用于工业化生产。

Description

一种布洛芬精氨酸盐及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种布洛芬精氨酸盐及其制备方法。

背景技术

布洛芬（Ibuprofen）为苯丙酸类非甾体抗炎镇痛药物。临床上用于治疗轻度至中度疼痛及炎症反应，例如风湿性及类风湿性关节炎、急性痛风、头痛、软组织损伤等。其作用机理是：①抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；②通过下丘脑体温调节中枢产生解热作用。

布洛芬作为一种疗效确切、不良反应小、安全性高的解热镇痛药在临床上广泛应用，但由于布洛芬在水中几乎不溶，口服吸收较慢，限制了速效制剂开发及临床应用。

布洛芬精氨酸盐又名精氨酸布洛芬，是布洛芬与L-精氨酸结合而成的一种新盐。精氨酸布洛芬具有如下特点：①改变了布洛芬的水不溶性，体内吸收速率增加，缩短了起效时间，可发挥速效镇痛的作用；②易溶于水，可根据临床需要制成注射剂以及各种水溶性制剂；③该盐不含金属离子，因此体内电解质平衡不受影响。

目前已有许多专利公开报道了布洛芬精氨酸盐的合成工艺。从最早的CN1562966A专利以及其后公开的CN101190889A，CN102344360A，CN101817765A专利，其特征是成盐反应需要在加热条件下的高浓度乙醇溶液中进行（如CN1562966A专利成盐反应的温度为40～70℃；CN101190889A专利为50～70℃；CN102344360A专利为65～70℃；CN101817765A专利为60～80℃），然后利用温度差引起析晶，获得产物。另外其合成工艺为二相分别溶解，滴加混合。其缺点在于：①溶剂为高浓度乙醇，因此生产中需要使用大量的乙醇，加热条件下乙醇存在易燃易爆的危险，生产中安全性低，并增加生产成本。②二相分别溶解滴加工艺步骤繁琐。CN101239901A专利成盐反应的温度是室温，但溶剂是无水乙醇。我们知道布洛芬易溶于乙醇，而精氨酸和布洛芬精氨酸盐均易溶于水，在无水乙醇中几乎不溶，因此布洛芬和精氨酸在该溶剂中的成盐反应不容易进行，生成的少量布洛芬精氨酸盐也难以从溶剂中析出，因此反应难以实现。CN102617330A专利的合成工艺为将二相直接混于溶剂中，但是反应也需要在加热条件下的高浓度乙醇溶液中进行（反应温度为60～80℃）。而CN102617329A专利公布的制备方法是在水中进行成盐反应，反应结束后通过喷雾、冷冻或减压干燥法进行干燥，工艺繁琐、耗时、成本高。另外，CN102180786A专利是利用经典的成盐反应制备方法，将二相分别溶解在乙醇和水中，二相搅拌下滴加混合生成布洛芬精氨酸盐，随后采用蒸馏方法去除溶剂，其工艺耗时，回收溶剂需在长时间加温下进行，影响产品质量。

发明内容

本发明的目的是提供一种生产安全、工艺简单、得率高，适用于工业化生产的布洛芬精氨酸盐制备方法。

本发明的技术方案是将布洛芬和精氨酸一起置于醇水系统中，二相无需分别溶解，滴加混合。通过调整乙醇浓度，利用反应物布洛芬、精氨酸以及生成物布洛芬精氨酸盐在不同比例醇水系统中的溶解度差，使生成物直接从反应溶剂中析出，并且常温下即可完成反应。克服了现有技术中对反应温度、反应速度的控制要求；避免了分别溶解、滴加的繁琐步骤。简化了合成工艺，提高了生产安全性，并且降低生产成本，缩短生产周期。

本发明的具体制备方法：将布洛芬和精氨酸一起置于60～80%的乙醇溶液中，室温下搅拌至全部溶解，随后向反应液中加入无水乙醇使乙醇浓度达到85～95%，此时布洛芬精氨酸盐结晶析出，搅拌直至布洛芬精氨酸盐析出完全，收集结晶，干燥即得。

根据本发明，其中布洛芬和精氨酸的摩尔比优选1:0.8～1:1.2，更优选的比例为1:0.9～1:1。

研究发现，溶剂乙醇的浓度对布洛芬和精氨酸成盐反应的进行以及析晶有重要影响。布洛芬与精氨酸混合物置于10～90%（v/v）的乙醇溶液中，搅拌30min。实验现象如表1所示。

表1不同浓度乙醇对成盐反应的影响

乙醇浓度（%）	实验现象
		10	有大量不溶物
20	有大量不溶物
		30	有少量不溶物
40	澄清溶液
		50	澄清溶液
60	澄清溶液
		70	澄清溶液
80	澄清溶液
		85	有不溶物
90	有多量不溶物

由试验得知，在低浓度乙醇中布洛芬不溶解，精氨酸在含醇水中的溶解度也很低（尽管精氨酸为水溶性，但在高于20%的乙醇中已经不溶）；在40%～80%乙醇中，布洛芬溶解，并且布洛芬结合精氨酸成盐，其盐也溶解于其中；在高于85%的乙醇中出现不溶物，因为布洛芬为醇溶性，推测为精氨酸抑或是形成的盐析出。综合生产成本及生产过程中操作的安全性，本发明优选用60～80%乙醇溶液作为反应溶剂。

进一步实验发现，以布洛芬精氨酸盐的收率为指标，考察了乙醇终浓度对布洛芬精氨酸盐产率的影响，结果见表2。

表2乙醇终浓度对产率的影响

乙醇终浓度（%）	产物收率（%）
		85	72.5
88	86.3
		90	90.3
95	92.1
		98	92.8

由表2可知，随着反应体系中乙醇终浓度的增加，生成物布洛芬精氨酸盐的收率增加。当乙醇终浓度为95%时，收率基本达坪。考虑到生产成本，本发明优选的乙醇终浓度为88～95%。

综上，本发明提出布洛芬精氨酸盐更好的制备方法为：将摩尔比为1:1的布洛芬和精氨酸一起置于70～80%乙醇溶液中，室温下搅拌，直至完全溶解，向澄清的反应液中加入适量无水乙醇使乙醇终浓度为88～95%，缓缓搅拌直至布洛芬精氨酸盐结晶析出完全，收集结晶、干燥即得。

为了适应工业化生产，根据本发明，在析晶过程中将所需量乙醇缓缓直接加入而不需要采用滴加的方法。试验验证，该方法简便快速且不影响产物收率。采用本发明方法的产品得率高，约为90%。

本发明的制备方法与现有技术相比所具有的优势在于：

1.通过一步法将布洛芬和精氨酸一起置于乙醇溶液中直接进行反应，避免了分别溶解、滴加混合的繁琐步骤，简化了合成工艺，缩短了生产工艺流程。

2.利用溶解度差，使生成物直接从反应溶剂中析出，常温反应即可。反应条件温和，安全性高，并节省能源，降低生产成本。

3.析晶过程中将溶剂直接加入，无需控制滴加速度、反应温度，工艺简单，利于工业生产。

具体实施方式

实施例1

将71g布洛芬和64g精氨酸置于480ml80%乙醇中，搅拌使其溶解得澄清反应液。搅拌下向反应液中加入无水乙醇420ml，缓缓搅拌，布洛芬精氨酸盐沉淀析出，约20min后停止搅拌，收集产物、干燥，得产物120.5克，得率为89.3%。

实施例2

将20g布洛芬和17g精氨酸溶解于130ml80%乙醇中，搅拌使其溶解得澄清反应液。向反应液中加入无水乙醇120ml，布洛芬精氨酸盐沉淀析出，约20min后停止搅拌，将晶体收集、干燥，得产物33.7克。得率为91.1%。

Claims

1.一种布洛芬精氨酸盐的制备方法，其特征是：将布洛芬和精氨酸固体一起置于60～80%的乙醇溶液中，搅拌至澄清，向反应液中加入无水乙醇使乙醇浓度达到88～95%时，搅拌反应液至布洛芬精氨酸盐结晶析出，收集结晶、干燥即得，其中乙醇浓度为体积百分比。

2.权利要求1的制备方法，其中布洛芬和精氨酸的摩尔比为1:0.8～1:1.2。

3.权利要求2的制备方法，其中布洛芬和精氨酸的摩尔比为1:0.9～1:1。