JPS62252749A - 水溶性メグルミン塩及びグルカミン塩、その製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

水溶性メグルミン塩及びグルカミン塩、その製造方法並びにこれを含有する医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、（Ｉ）メグルミンまたはグルカミンと（２）
アセチルサリチル酸、ブクロクス酸、フルフェナム酸、
メフェナム酸、ニフルム酸、チアプロフェン酸、トルフ
エナム酸、ベンダザック、カルプロフェン、ケトプロフ
ェン、ジクロフェナック、ジフルニサール、エトドラッ
ク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザ
ツク、フルルビプロフェン、イソキシカム、ナプロキセ
ン、ビルプロフェン、ピロキシカム、スリンダック、ス
プロフエン、テノキシカム、トルメチル、ゾメピラツク
との一群の水溶性付加塩並びにそれらの非経口的、経口
、直腸及び局所投与のための製剤に関する。
多くの非ステロイド抗炎症鎮痛物質は、実際、既に文献
に記載されている通り、水に不溶性または難溶性であり
、従って非経口医薬製剤には適していない。
それ故、前記物質のメグルミン及びグルカミン付加塩を
水溶性を得るべく意図して研究し、ここに記述したもの
であるが、水溶性としたことにより、非経口投与できる
以外に、経口投与によっても、胃腸管レベルで本発明の
塩類がより速やかに、より完全に吸収され、従ってそれ
ら誘導体の胃における忍容性が間接的に改善され、かく
して、元来の薬理活性に変えることなく、抗炎症鎮痛作
用を増強できるのである。
すなわち、酸基またはカルバミル基をもつ相当する物質
と前記本発明の塩との間の実質な差は、化学構造以外で
は、主として物理的な性格のものであって、顕著な水溶
性こそが本発明の誘導体の特性なのである。
より詳しくは、抗炎症鎮痛物質のカルボキシル基または
カルバミル基とメグルミンまたはグルカミンのアミノ基
との等モル割合での造塩反応により生じたそれらの誘導
塩は次の一般式（Ｉ）によって特徴付けられるニ −Ｃ−ＯＨ −Ｃ−ＯＨ ＣＨ２−ＯＨ 式中、ＲはＨ（グルカミンの場合）またはＣＨ３（メグ
ルミンの場合）を表わし、Ｒ１は次の物質を表わすニ アセチルサリチル酸　　　（ＩＩ） ブタロクス酸　　　　　　　（ＩＩＩ）フルフェナム酸
　　　　　（ＩＶ） メフェナム酸　　　　　　（Ｖ） ニフルム酸　　　　　　　（ＶＩ） チアプロフェン酸　　　　（■） トルフエナム酸　　　　　　（■） ペンダザック　　　　　　　（ＩＸ） カルプロフェン　　　　　　（Ｘ） ケトプロフェン　　　　　　（ＸＩ） ジクロフェナック　　　　　（ＸＩＩ）ジフルニサール
　　　　　（ＸＩＩ［）エトドラック　　　　　　　（
Ｘ■） フェンブフェン　　　　　　（ＸＶ） フェノプロフェン　　　　　（ＸＶＩ）フェンチアザツ
ク　　　　　（ＸＶ） フルルビプロフェン　　　　（Ｘ■） イソキシカム　　　　　　　（ＸＩＸ）ナプロキセン　
　　　　　（ＸＸ） ビルプロフェン　　　　　　（ＸＸＩ）ピロキシカム　
　　　　　　（ＸＸＩＩ）スリンダック　　　　　　　
（ＸＸｍ）スプロフエン　　　　　　（ＸＸＩＶ）テノ
キシカム　　　　　　　（ＸＸＶ）トルメチン　　　　
　　　（ＸＸＶＩ）ゾメピラツク　　　　　　　（ＸＸ
■）本発明は、メグルミンまたはグルカミンを上記物質
Ｒ１と等モル割合で直接反応させることにより当該化合
物を調製する便利な一般的方法を提供する。
前もって有機溶媒溶液（水に難溶性またはほとんど不溶
性であるため）または微細に砕いた粉末として準備した
Ｒ１に等モル量のメグルミンまたはグルカミンの水溶液
をゆっくり加える。Ｒ１が水溶液中では不安定な場合に
は、エタノールまたは他の有機溶媒を反応溶媒として使
用することもできる。溶液中に得られた誘導体は、周知
の技術操作により、たとえば、他の′Ｇｍな溶媒を用い
ての析出または晶出あるいは凍結乾燥により、溶液から
分離できる。
この析出は、例えば、ベンゼン、トルアン、アセトン、
塩化メチレン等の有機溶媒を過剰に用いることにより、
また温度も変えることにより達成してもよく、かくして
、一般式（Ｉ）の塩類は、反応混合物から濾過により分
離され、洗い、出来得れば窒素気中で流動床乾燥装置を
用いて、乾燥する。
得られた誘導体（Ｉ）を医薬として使用するには、それ
らをそのままあるいは医薬組成物中に含有させて、単独
でまたは他の活性物質と組合わせて、非経口、経口、直
腸及び局所経路により投与すればよい。それら誘導体を
、含有する医薬組成物は、錠剤、散剤、顆粒剤、硬質ま
たは軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、シロップ、座薬、
軟膏または基本的には溶液、あるいはいつでも使用でき
る溶液に再構成できる注射粉末として調製できる。
経口投与薬剤形態は、この経路により使用される医薬組
成物を調製するのに用いられる標準的方法によって得る
ことができる。それらは、１種又は２種以上の活性物質
（Ｉ）に加えて、製剤上許容されかつ他の成分と化学的
に融和性の１種又は２種以上の賦形剤または有機または
無機の担体、また更にけ味付群、矯味付与あるいは製剤
保存のために一般的に用いられる他の物質を含有する。
たとえば、炭酸カルシウム、炭酸すｌ・リウム、乳糖、
タルクのごとき不活性担体、アルギン酸のごとき造粒剤
または崩壊剤、でん粉、ゼラチン、アラビアゴムのごと
き結合剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムの
ごとき滑沢剤を用いて錠剤を得ることかできる。
錠剤は被覆されていても、いなくてもよい。
カプセルは、活性成分を単独でまたは固体または液体の
担体、たとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたは
カオリンとの混合物として含有してよい。
散剤は、活性成分を既知の賦形剤と十分に混合すること
により得られる。散剤は、さらにつぼ、箱、各々該当誘
導体（Ｉ）の−同量に相当する文包にそれぞれ分配、包
装してよい。
経口投与用液剤に再構成するための顆粒は、水溶性の稀
釈用担体を用いて調製する。活性成分（Ｉ）を、蔗糖、
グルコースなどの水溶性担体およびムチン質、アラビア
ゴムなどの結合体と混合して、ゼラチンまたはメチルセ
ルロースの溶液に加える。つぎに、混合物をふるいにか
けて顆粒を得て、その後これを乾燥する。必要な場合に
は、トラガントゴムを組成に含めることもある。
同様に、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤は、
１種又は２種以上の活性成分（Ｉ）を、かかる処方の調
製に用いられる任意の他の通常の賦形剤または担体、た
とえばメチルセルロース、ｌ・ラガントゴム、アルギン
酸ナトリウムなどの懸濁剤、レシチン、ポリオキシエチ
レンソルビトールなどの湿潤剤、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなどの
保存剤等を含Ｈしてもよい。
液状製剤は、個々の用量で、たとえば所定量の活性物質
（Ｉ）を含有する５−に相当する茶さじ１杯分の製剤を
投与すればよい。液状製剤または、ある量の活性成分を
正確に含有する所定量の製剤を水に溶解して得た水溶液
といったように、投与単位の形で投与してもよい。該組
成物は、１種又は２種以上の補助平削、たとえばＵ°味
剤、矯味剤、着色剤などを、味覚上または外観上の目的
に沿う受は入れやすい製剤の提供のため、含んでいても
よい。
非経口投与の場合、各化合物の、所望の治療効果を得る
のに必要なだけの個々用量に相当する製剤形態を得るこ
とができる。
かかる組成物の調製には、周知の一般的操作法に従うべ
きである。それらの操作法に従えば、非経口投与用薬剤
形態を得るには、無菌室内で適当なバイアルに所定量の
活性成分を前もって凍結乾燥しであるいは滅菌粉末とし
て充填し、バイアルを密封しなければならない。バイア
ルには、使用準備のできた製剤とするために溶媒として
使用される予定の注射用無菌蒸留水を含有する別のアン
プルを添付してもよい。その無菌水は、さらに麻酔剤及
び緩衝物質を含有していてもよい。さらに、本発明の塩
を含有する注射用製剤は、−日量または数回全を各バイ
アルに含有させるように調製してよい。
鎮痛または抗炎症剤として使用すべき式（Ｉ）の誘導体
の好適量は、各化合物毎にまた所望の効果に応じて相異
するであろう。個々の用量および投与間隔も使用する誘
導体及び所要の一口当り累積量に応じて異なる。
以下の実施例により本発明を更に詳しく説明するが、そ
れらは本発明を限定するものではない。
実施例　１ アセチルサリチル酸メグルミンの調製 アセチルサリチル酸（４５ｇ）をエタノール８００ｍＧ
に溶かし、メグルミン（４９ｇ）をゆっくり加える。そ
の間溶液混合物をたえずゆっくり掻きまぜながら室温（
２５〜３０℃）に保つ。反応混合物を６時間かき混ぜ、
真空下に１００ｍＱになるまで蒸発させ、５℃に１時間
冷却する。生じた白色の微結晶性沈澱を枦取する。これ
を窒素の層流下に乾燥すると、製品８９ｇが得られる。
この化合物は、アセチルサリチル酸メグルミンであると
同定された。
分子量＝３７５．３６ 分析：Ｃ暑６Ｈ２５ＮＯ９： ０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　５１．１９　　Ｂ、７１　　３．７３実測値
　　５Ｌ、１５　　Ｂ、６５　　３．７３同様にして、
種々のＲ１基化合物に溶媒及び反応条件を適合させて、
（ｍ）から（ＸＸＶＩＩ）までの化合物と反応した本発
明水溶性塩を得ることができる。
実施例　２ フェンブフェングルカミンの調製 グルカミン６０ｇを脱イオン水１８０１１１Ｑに溶かし
、微細に粉砕したフェンブフェン（８５ｇ）にゆっくり
加える。この間反応混合物を５０℃を越えない温度でゆ
っくりかき混ぜる。反応混合物を４時間かき混ぜ、濾過
し、真空下で５０ｍＱにまで蒸発させる。生成する析出
物を濾過し、収得する。
アセトン（４０１Ｔ１１２）の添加により、残りの溶液
からさらに誘導体を析出させ、枦取し、最初の析出物に
加える。得られた生成物を窒素の層流下に４０℃を越え
ない温度で乾燥する。フェンブフェングルカミンと同定
される製品１３９ｇが得られる。
分子量＝４３５．４８ 分析：Ｃ２２Ｈ２９ＮＯＥｌ： ６％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　　６０．６７　　Ｂ、７１　　３．２１実測値
　　［３０，５１Ｂ、７３　　３．２０同様にして、メ
グルミン及びグルカミンをそれぞれ（ｎ）〜（ＸＸ■）
の物質と反応させることにより、本発明の他の誘導体を
得ることができる。
実施例　３ ジフルニサールメグルミンの調製 ジフルニサール８３ｇをエタノール５００１＋１１２に
溶かして、メグルミン６５ｇの水溶液に、室温（２０°
Ｃ）でゆっくりかき混ぜながら加え、反応混合物をかき
混ぜながら４時間保持し、反応を完結させる。７℃に冷
却した後、生じた白色沈澱を枦取し、少量のエタノール
で洗う。乾燥後、ジフルニサールのメグルミン塩１３９
ｇが白色微結晶性粉末として得られる。
分子量：　Ｃ２ｏ　［２ｓ　Ｆ２　ＮＯ８：６％　　Ｎ
％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　　５９．９３　５．６５　　８．５３　３．１
４実測値　　５９．８９　５．６１　　８．４９　３．
１５同様にして、メグルミン及びグルカミンを（ｎ）〜
（ＸＸＶＩＩ）の他の物質とを反応させることにより、
本発明の他の塩も得ることができる。
実施例　４ ピロキシカムメグルミン含有非経口投与用組成物の調製 Ａ）アンプル ポリエチレングリコール２００　３００．’ＯＯｍ　ｇ
メタ亜硫酸ナトリウム　　　　　　１．００ｍｇエチレ
ンジアミン四酢酸ナト　　　０．０５ｍｇリウム 注射用蒸留水　　　　ｔ、ｏｏ謡とするに十分な量同様
にして、一般式（Ｉ）の他の化合物を相当する治療量だ
け使用して、非経口投与用組成物を得ることができる。
Ｂ）バイアル 無菌室内で、適当なバイアルに、同量のピロキシカムメ
グルミン凍結乾燥粉末の形で充填し、特殊なゴム栓で密
封することにより、バイアル充填物を得ることができる
。ゴム栓を通して注射器により蒸留水を導入することに
より、いつでも使用可能な溶液を得ることができる。
実施例　５ ジフルニサールメグルミン含有錠剤の調製ジフルニサー
ルメグルミン （活性成分）　　　　　　　　８９０．８　ｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　２５０．０　ｇとうもろこしでん
ぷん　　　　５０．０　ｇコロイド性珪酸　　　　　　
　　２０．０　ｇ可溶性でんぷん　　　　　　　３０．
０　ｇステアリン酸マグネシウム　　　５．０　ｇ活性
成分を賦形剤の一部と十分に混合し、可溶性でんぷんの
水溶液を用いて造粒する。乾燥造粒物を賦形剤の残りに
加え、得られた混合物を錠剤とする。１錠につき活性成
分８９０ｍｇを含有するジフルニサールメグルミン錠（
平均重量１．２５ｇ）１０００錠又はジフルニサールメ
グルミン４４５ｍｇ含有錠剤（平均重量０．６３７ｇ）
２０００錠が得られる。
同様にして、一般式（Ｉ）の誘導体の用量相当量を含有
する錠剤も調製できる。
実施例　６ ナプロキセンメグルミン顆粒の調製 本発明の付加塩は、個々用量を金白−する液状製剤を再
構成するための顆粒として調製することもできる。
ナプロキセンメグルミン （活性成分）　　　　　　　　　９２５．０ｍ　ｇ白糖
　　　　　　　　　　　　　５２００．０ｍ　ｇくえん
酸　　　　　　　　　　　Ｌｏ、Ｏｍ　ｇくえん酸３ナ
トリウム　　　　　９０．０ｍ　ｇｐ−ヒドロキシ安息
香酸すｌ・２５．０ｍｇリウム “け味・矯味剤　　　　　　　　適量 糖尿病患者への顆粒の投与を可能ならしめるため、白糖
の代りにソルビトールを用いてもよい。
周知の方法で調製した顆粒を分包し、１包当りナプロキ
センメグルミン９２５ｍ１２を含有するようにする。各
１包の内容物を水に溶かすと、実施例に記載の活性成分
の一回用量に相当する。
同様にして、一般式（Ｉ）の他の誘導体を含有する分包
も得ることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ［１］一般式（ I ）の水溶性のメグルミン又はグルカ
    ミン塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 該塩はグルカミン（Ｒ＝Ｈ）またはメグルミン（Ｎ−メ
    チルグルカミン）（Ｒ＝ＣＨ＿３）のアミノ基とＲ＿１
    のカルボキシル基またはカルバミル基とが塩を形成して
    いるものであつて、式中のＲ＿１はアセチルサリチル酸
    、ブクロクス酸、フルフエナム酸、メフエナム酸、ニフ
    ルム酸、チアプロフエン酸、トルフエナム酸、ベンダザ
    ツク、カルプロフエン、ケトプロフエン、ジクロフエナ
    ツク、ジフルニサール、エトドラツク、フエンブフエン
    、フエノプロフエン、フエンチアザツク、フルルビプロ
    フエン、イソキシカム、ナプロキセン、ピルプロフエン
    、ピロキシカム、スリンダツク、スプロフエン、テノキ
    シカム、トルメチン、ゾメピラツクを表わす。 ［２］易水溶性であり、従つて、経口、直腸、局所の各
    経路に加えて、非経口経路により投与されるべき製剤に
    極めて適したものであることを特徴とする特許請求の範
    囲第１項及び第２項に記載の化合物。 ［３］グルカミンまたはメグルミンの水溶液を、過剰の
    他の有機溶媒の存在下に等モル量の物質Ｒ＿１と直接に
    、または直接に有機溶媒中で、反応させることを特徴と
    する、特許請求の範囲第１項に記載の一般式（ I ）の
    水溶性塩の調製方法。 ［４］特許請求の範囲第１項に記載の本発明の誘導体の
    １種又は２種以上を単独でまたは他の物質と組合わせて
    含有することを特徴とする医薬組成物。
JP61315969A 1986-01-03 1986-12-26 水溶性メグルミン塩及びグルカミン塩、その製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 Expired - Fee Related JP2568401B2 (ja)

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