JP2022543420A - アムホテリシンｂのハイブリッドアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

ＡｍＢと比較して低減された毒性ならびに改善された臨床有効性を特徴とする、Ｃ２’－エピ－アムホテリシンＢ（Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢ）のＣ１６アミド誘導体およびアムホテリシンＢ（ＡｍＢ）のＣ１６アミド誘導体が開示される。また、いずれかのタイプのＣ１６アミド誘導体を含む医薬組成物、およびいずれかのタイプのＣ１６アミド誘導体を用いる治療方法；ならびに、Ｃ２’－エピ－アムホテリシンＢのＣ１６アミド誘導体の製造方法も開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月８日に出願された米国仮特許出願第６２／８８４，４６４号、および２０１９年１２月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／９５１，７５３号に対する優先権の利益を主張する。これらの出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
政府支援
本発明は、米国国立衛生研究所によって承認された許可番号第ＧＭ１１８１８５およびＡＩ１３５８１２の下で政府の支援により行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
侵襲性真菌感染による罹患率および死亡率はかなり高くであり、主に２つの属：カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属およびアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属の真菌病原体によって引き起こされる。カンジダ種は、全ての血流感染で単離された４番目に多い病原体である。侵襲性カンジダ症の治療の成功率は限られており（５０～７０％）、この成功は典型的には最も健康な患者においてのみである。侵襲性カンジダ症に起因する死亡率はかなり高い（２０～３０％）。アスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）による侵襲性アスペルギルス症の発生率は、ここ１０年で３倍に増加しており、その死亡率は３００％以上上昇している。さらに、侵襲性アスペルギルス症のための現在の治療法の治療成功率は４０～５０％と低い。侵襲性アスペルギルス症は、一貫して、免疫無防備状態の患者における主要な死因であるが、侵襲性糸状菌感染症（フサリウム症（fusariosis）、スケドスポリウム症（scedosporosis）、およびムーコル症（mucromycosis））はさらに高い死亡率を有し、有効な治療選択肢がない。侵襲性アスペルギルス症ならびにほとんどの他の侵襲性糸状菌感染症のための現在のガイドライン推奨第一選択治療薬は、トリアゾール系抗真菌薬のボリコナゾールである。しかしながら、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）における汎トリアゾオル耐性は、一部の地域や特定の高リスクの患者群では３０％にも達している。このように有効な治療法がないことを受けて、米国感染症学会は、アスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）を「実質的なブレークスルーが緊急に必要な」６つの病原体のうちの１つとして取り上げた。
アムホテリシンＢ（ＡｍＢ）は、この薬物が広範囲の真菌病原体に対して強力かつ用量依存的な殺真菌活性を有し、半世紀以上にわたり耐性を回避してきたため、非常に有望な出発点である。ＡｍＢの殺真菌（fungicidal）活性は、静真菌（fungistatic）活性とは異なり、感染を除去するための強固な免疫系を欠く免疫無防備状態の患者には不可欠である。病原体の特定ができず、直ちに経験的治療が必要な重篤な患者においては、幅広い抗真菌活性が特に重要である。国際専門家パネルは、耐性の問題がないＡｍＢを中心とした新しい治療アプローチが必要とされることを義務付けた。問題は、ＡｍＢは非常に毒性が強いため、低用量での使用に限られ、疾患を根絶できないことが多いことである。
半世紀にわたって現場を逃れたＡｍＢのパラダイムシフトともいえる新たなメカニズムの解明に成功した。以前の研究は、ＡｍＢがステロールに結合することを報告し、この結合は主に、真菌細胞とヒト細胞の両方を殺す膜透過性孔の形成を駆動すると考えられていた。しかしながら、この天然物の集中的な合成による原子レベルでの研究と最先端のＳＳＮＭＲ実験を１０年間行った後、それに代わって、ＡｍＢは主に殺細胞性の膜外ステロールスポンジを形成することにより、真菌細胞とヒト細胞の両方を死滅させることが見出された。この大きな凝集体は、脂質二重層の表面上に座し、膜ステロールを迅速に抽出し、細胞死をもたらす。膜の透過化は必要ない。この新しいメカニズムと、ますます洗練されてきた構造情報に基づき、小分子ベースのリガンド選択的アロステリック効果が、コレステロールよりもエルゴステロールの選択的結合を可能にし得ることが提案されている。このモデルに導かれて、新しい誘導体であるＣ２’ｅｐｉＡｍＢの形で、コレステロール結合ひいては哺乳動物への毒性の排除が達成された。
しかしながら、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢには、臨床的に重要な数多くの酵母や糸状菌に対する効力がないという限界がある。強力で広いスペクトルおよび耐性を回避した殺真菌活性を保持し、かつ用量制限毒性のないＡｍＢ誘導体は、臨床的有効性が改善された新たな高用量治療パラダイムを可能にするであろう。
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
Figure 2022543420000001
 式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の尿素、置換もしくは非置換のカルバメート、または置換もしくは非置換のグアニジニルであり；
Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルである。
特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
Figure 2022543420000002
 式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の尿素、置換もしくは非置換のカルバメート、または置換もしくは非置換のグアニジニルであり；
Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルである。
特定の態様では、本明細書で提供される化合物；および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物が提供される。
ある特定の態様では、真菌感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に提供される化合物を投与し、それによって真菌感染症を治療することを含む方法が提供される。
特定の態様において、スキーム１に示される変換に従ってＣ２’－エピ－アムホテリシンＢのＣ１６アミドを製造する方法が提供される：
Figure 2022543420000003
 スキーム中、
１は、
Figure 2022543420000004
 を表し、
塩基は第三級アミン（例えば、トリアルキルアミン［Ｅｔ３Ｎなど］）であり；
ペプチドカップリング試薬は、固相ペプチド合成に使用されるペプチドカップリング試薬（例えば、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＤＥＰＢＴ、ＤＣＣ、またはＥＤＣＩ）であり；
Ｒは、Ｈまたはアミン保護基（例えば、Ｆｍｏｃ、ｔ－Ｂｏｃ、ａｌｌｏｃ、およびＣｂｚからなる群より選択されるカルバメート保護基）であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成する。
アムホテリシンＢ、主要真菌ステロールであるエルゴステロール、および主要ヒトステロールであるコレステロールの化学構造を表す。 ＡｍＢの殺細胞作用のための２段階の「ステロールスポンジ」モデルを示す。 ＡｍＢ、ＡｍｄｅＢ、Ｃ２’ｄｅＯＡｍＢ、およびＣ２’ｅｐｉＡｍＢの化学構造および生物物理学的活性を表す。 初代ヒト腎上皮細胞におけるＡｍＢ、ＡｍｄｅＢ、Ｃ２’ｄｅＯＡｍＢ、およびＣ２’ｅｐｉＡｍＢの生物物理学的活性を表す。 ＡｍＢ、ＡｍｄｅＢ、Ｃ２’ｄｅＯＡｍＢ、およびＣ２’ｅｐｉＡｍＢのエルゴステロールおよびコレステロール活性を表す。 Ｎ－ヨードアシルＡｍＢのＸ線結晶構造である。 ＡｍＢ－Ｅｒｇ複合体の提案された構造モデルを示す。同様のモデルがコレステロールについて提案されている。 ＡｍＢからのＣ２’ｅｐｉＡｍＢの１１ステップ合成を表す。 ステロール結合を示す。ＡｍＢからｉｎ ｖｉｔｒｏで形成されたステロールスポンジをエルゴステロールで滴定し、ＵＶ－Ｖｉｓ分光法によって分析した。 ステロール結合を示す。ＡｍＢからｉｎ ｖｉｔｒｏで形成されたステロールスポンジをコレステロールで滴定し、ＵＶ－Ｖｉｓ分光法によって分析した。 ステロール結合を示す。Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢからｉｎ ｖｉｔｒｏで形成されたステロールスポンジをエルゴステロールで滴定し、ＵＶ－Ｖｉｓ分光法によって分析した。 ステロール結合を示す。Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢからｉｎ ｖｉｔｒｏで形成されたステロールスポンジをコレステロールで滴定し、ＵＶ－Ｖｉｓ分光法によって分析した。 マウスにおけるＡｍＢ－デオキシコール酸塩およびＣ２’ｅｐｉＡｍＢ－デオキシコール酸塩の毒性データを表す。 腎遺伝毒性バイオマーカーによって判断される、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢと直接比較したアムビゾーム（ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標））の毒性データを表す。 カンジダ属およびアスペルギルス属の分離株のパネルにおける広範囲の真菌病原体に対するＡｍＢおよびＣ２’ｅｐｉＡｍＢのｉｎ ｖｉｔｒｏ抗真菌活性を示す。 アスペルギルス属の分離株のパネルにおける広範囲の真菌病原体に対するＡｍＢおよびＣ２’ｅｐｉＡｍＢのｉｎ ｖｉｔｒｏ抗真菌活性を示す。 臨床的に関連する侵襲性糸状菌（invasive mold）のパネルにおける広範囲の真菌病原体に対するＡｍＢおよびＣ２’ｅｐｉＡｍＢのｉｎ ｖｉｔｒｏ抗真菌活性を示す。 エルゴステロールとの事前複合体形成がある場合（（＋）ｅｒｇ）とない場合（（－）ｅｒｇ）の、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）に対するＡｍＢおよびＣ２’ｅｐｉＡｍＢのＭＩＣを示す。 侵襲性カンジダ症のマウスモデルにおけるＡｍＢおよびＣ２’ｅｐｉＡｍＢの有効性を表す。 カンジダ・アルビカンス ＳＮ２５０（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ ＳＮ２５０）に対するＡｍＢおよびＣ１６アミドＡｍＢ（ＡｍＢＨＥＡ）の殺細胞動態を示すグラフである。 効力と低減された毒性の両方を有するＣ１６アミドＣ２’ｅｐｉＡｍＢの合理的設計を示すスキームである。 ＡｍＢのコレステロールへの結合を示すＵＶ－Ｖｉｓグラフである。 Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢのコレステロールへの結合を示すＵＶ－Ｖｉｓグラフである。 Ｃ１６アミドＣ２’ｅｐｉＡｍＢ（Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢＨＥＡ；（２－ヒドロキシエチル）アミンとＣ２’ｅｐｉＡｍＢから形成されたアミド）のコレステロールへの結合を示すＵＶ－Ｖｉｓグラフである。 アムビゾーム（ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標））様の製剤を使用してＣ２’ｅｐｉＡｍＢおよびＣ１６アミドＣ２’ｅｐｉＡｍＢの溶解性を高めることを示す。 アムビゾーム（ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標））様の製剤でのＡｍＢ、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢ、およびＣ１６アミドＣ２’ｅｐｉＡｍＢ（Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢ－Ｌ－Ｈｉｓ）についてのマウスでの試験を説明する。 活性に対するＣ１６位における脂肪族環および脂肪族非環式鎖のサイズの影響を示すグラフである。 活性に対するＣ１６位における極性官能基の影響を示すグラフである。 アムホテリシンＢと比較した化合物ＢＡの薬物動態を示すグラフである。 ファンギゾン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）、アムビゾーム（ＡｍＢｉｓｏｍｅ）、またはＳｆｕ－ＡＭ２２０で処置した際のＲＴＰＣＲによる腎損傷のバイオマーカーの発現の変化を示すグラフである。 コロニー形成単位（ＣＦＵ）によって規定される、化合物ＢＡ、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢおよびアムビゾーム（ＡｍＢｉｓｏｍｅ）の有効性を示すグラフである。 化合物ＢＡのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ安全性データを示す。 化合物ＢＡのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ安全性データを示す。 化合物ＢＡのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ安全性データを示す。 化合物ＢＡのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ安全性データを示す。 化合物ＢＡのｉｎ ｖｉｖｏマウス薬物動態データを示す。
アムホテリシンＢ（ＡｍＢ）は、マイコサミン付加物を有するポリエンマクロライドであり、完全な化合物は以下の構造を有する：
Figure 2022543420000005
ＡｍＢは通常、ストレプトマイセス・ノドサス(Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｎｏｄｏｓｕｓ)の菌株から得られる。現在、米国では、とりわけ、全身性または深部組織のカンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコッカス症、ブラストミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ムーコル症などの、進行性の生命を脅かす可能性のある真菌感染症の治療に臨床使用が承認されている。それは一般的に静脈内注射用に製剤化されている。アムホテリシンＢは、ファンギゾン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ（登録商標））（Ｓｑｕｉｂｂ社）、アムホシン（Ａｍｐｈｏｃｉｎ（登録商標））（Ｐｆｉｚｅｒ社）、アベルセット（Ａｂｅｌｃｅｔ（登録商標））（Ｅｎｚｏｎ社）、およびアムビゾーム（ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標））（Ａｓｔｅｌｌａｓ社）などとして市販されている。その望ましくない毒性副作用のため、投与量は一般に最大約１．０ｍｇ／ｋｇ／日に制限され、ヒトにおける総累積投与量は約３ｇを超えない量に制限される。
ＡｍＢは、殺細胞性の膜外ステロールスポンジを形成することにより、真菌細胞およびヒト細胞の両方を殺す。Anderson, T. M. et al., Nat Chem Biol 2014, 10 (5), 400-6。この大きな集合体は、脂質二重層の表面に位置し、膜ステロールを急速に抽出して、細胞死を引き起こす。膜の透過化は必要ない。このメカニズムに基づき、小分子ベースのリガンド選択的アロステリック効果は、コレステロールよりもエルゴステロールの選択的結合を可能にし、（Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢの形態で）ＡｍＢの哺乳動物毒性を排除するであろう。Wilcock, B. C. et al., J Am Chem Soc 2013, 135 (23), 8488-91を参照されたい。本発明は、ＡｍＢステロールスポンジに対するエルゴステロールおよびコレステロールの両方の結合に関するＫＤｓを開示し、これは、この臨床的に重要な天然物の治療指数の合理的な最適化を導くための定量的かつメカニズム的に根拠のある生物物理学的パラメータを提供する。
本発明は、少なくとも部分的に、ＡｍＢと比較して改善された治療指数も特徴とするＡｍＢのさらなる誘導体を本発明者らが発見したことに関する。様々な誘導体、すなわち本発明の化合物は、半合成または完全合成であってよい。本発明の一態様は、エルゴステロールの強力な結合を保持するが、コレステロールの検出可能な結合を示さない、ＡｍＢの新規な合成誘導体の開発である。この誘導体は、多くの酵母および糸状菌（またはカビ）（mold）に対して殺真菌力を保持するが、検出可能な哺乳動物毒性を示さない。これは、コレステロールよりも高いエルゴステロールの差別的結合が可能であることを実証し、望ましい抗真菌特性を維持するＡｍＢの非毒性バリアント（variant）を提供する。本発明の化合物は、有意に改善された安全性プロファイルで、生命を脅かす侵襲性真菌感染症を根絶するための新しい高用量治療戦略を可能にする。
本発明の化合物および本発明の医薬組成物は、真菌の増殖を阻害するのに有用である。一実施形態では、有効量の本発明の化合物を真菌と接触させ、それによって真菌の増殖を阻害する。一実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、組織培養培地に添加されるかまたは含まれる。
本発明の化合物および本発明の医薬組成物は、対象における真菌感染症の治療に有用である。一実施形態では、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩がそれを必要とする対象に投与され、それによって真菌感染症を治療する。
酵母は、真菌界に分類される真核生物である。真菌には、酵母（yeast）、糸状菌（mold）、およびキノコを含むより大きな生物が含まれる。酵母および糸状菌は、感染性病原体として臨床的に関連する。酵母は通常、出芽型の真菌として記載される。本発明に関連して特に重要なのは、哺乳動物宿主において感染を引き起こし得る酵母の種である。このような感染は、感染に対するバリアが損なわれた宿主（例えば、火傷の患者）や免疫系が損なわれた宿主（例えば、化学療法や免疫抑制療法を受けている宿主、ＨＩＶに感染した宿主）など、免疫無防備状態の宿主において最もよく起こる。病原性酵母には、カンジダ属ならびにクリプトコッカス属の様々な種が含まれるが、これらに限定されない。カンジダ属の病原性酵母の中でも特に注目すべきは、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ステラトイデア（Ｃ．ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・パラシローシス（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・ギリエルモンジィ（Ｃ．ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ・ビスワナチイ（Ｃ．ｖｉｓｗａｎａｔｈｉｉ）、およびカンジダ・ルシタニエ（Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）である。クリプトコッカス属には、特に、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）が含まれる。酵母は、粘膜の感染、例えば、ヒトの口腔、食道、および膣の感染症、ならびに骨、血液、尿生殖路（urogenital tract）、および中枢神経系の感染を引き起こし得る。このリストは例示的なものであり、決して限定的ではない。
多くの真菌（酵母以外）は、哺乳動物宿主において感染を引き起こすことができる。このような感染は、感染に対するバリアが損なわれた宿主（例えば、火傷の患者）や免疫系が損なわれた宿主（例えば、化学療法や免疫抑制療法を受けている宿主、ＨＩＶに感染した宿主）など、免疫無防備状態の宿主で最もよく起こる。病原性真菌（酵母以外）には、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、リゾプス（クモノスカビ）属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、ムーコル（ケカビ）属（Ｍｕｃｏｒ）、ヒストプラズマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、コクシジオイデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、ブラストミセス属（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）、トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、およびエピデルモフィトン属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）の種が含まれるが、これらに限定されない。上記の中で特に注目すべきは、アスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラブス（Ａ．ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈ．ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃ．ｉｍｍｉｔｉｓ）、およびブラストミセス・デルマティティディス（Ｂ．ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）である。真菌は、いくつか例を挙げると、肺、骨、血液、尿生殖路、および中枢神経系において全身性および深部組織の感染症を引き起こし得る。一部の真菌は、皮膚や爪の感染症の原因である。
定義
特定の官能基および化学用語の定義を以下により詳細に説明する。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の見返しの記載にしたがって同定され、特定の官能基は、一般に、本明細書に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能基部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な異性体形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であってよく、またはラセミ混合物、および１つまたは複数の立体異性体が濃縮された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＦＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ；あるいは、好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);および Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.F. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。
本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは様々な異性体の混合物としての本明細書に記載の化合物を包含する。
値の範囲が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、およびＣ５－６アルキルを包含することが意図される。
以下の用語は、下記に提示される意味を有することが意図され、本発明の説明および意図される範囲を理解するのに有用である。化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびにそのような化合物および組成物を使用する方法を含み得る本発明を記載する場合、以下の用語は、存在する場合、別段の指示がない限り以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分のいずれも、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるような範囲内のそのような置換された部分を含むことが意図されることも理解されたい。特に明記しない限り、「置換された」という用語は、以下に記載されるように定義される。さらに、「基」および「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、交換可能であると見なされ得ることを理解されたい。冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書では、その冠詞の文法上の対象物の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用され得る。例として、「アナログ」は、１つのアナログまたは複数のアナログを意味する。
「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１－２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」、本明細書において「低級アルキル」とも呼ばれる）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキル」）。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の指定がない限り、アルキル基の各事例は、独立して、任意選択で置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキル」）、あるいは１つまたは複数の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１－１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１－１０アルキルである。一般的なアルキル略語には、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉ－Ｐｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－Ｐｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が含まれる。
「アルキレン」は、２つの水素が除去されて２価のラジカルを提供するアルキル基を指し、それは置換されていても置換されていなくてもよい。非置換アルキレン基としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基、例えば、１つまたは複数のアルキル（メチル）基で置換されたアルキレン基としては、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－、（－Ｃ（ＣＨ３）２－））、置換エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換プロピレン（（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－））などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個または４個の炭素－炭素二重結合）、および任意選択で１つまたは複数の炭素－炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素－炭素三重結合）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルケニル」）を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、いかなる三重結合も含まない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素－炭素二重結合は、内部にあっても（２－ブテニルなど）または末端にあっても（１－ブテニルなど）よい。Ｃ２－４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の指定がない限り、アルケニル基の各例は、独立して、任意選択で置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換アルケニル」）、あるいは１つまたは複数の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２－１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は置換Ｃ２－１０アルケニルである。
「アルケニレン」は、２つの水素が除去されて２価のラジカルを提供するアルケニル基を指し、それは置換されていても置換されていなくてもよい。例示的な非置換二価アルケニレン基としては、エテニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）およびプロペニレン（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン基、例えば、１つまたは複数のアルキル（メチル）基で置換されたものには、置換エチレン（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－）、置換プロピレン（例えば、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－）などが含まれるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素－炭素三重結合）、および任意選択で１つまたは複数の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個または４個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルキニル」）を指す。特定の実施形態では、アルキニルは二重結合を含まない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニル中など）または末端（１－ブチニル中など）であり得る。Ｃ２－４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の指定がない限り、アルキニル基の各例は、独立して任意選択で置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキニル」）、あるいは１つまたは複数の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２－１０アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は置換Ｃ２－１０アルキニルである。
「アルキニレン」は、２つの水素が除去されて２価のラジカルを提供する直鎖アルキニル基を指し、それは置換されていても置換されていなくてもよい。例示的な二価アルキニレン基としては、置換もしくは非置換のエチニレン、置換もしくは非置換のプロピニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、親鎖内に１つまたは複数（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む、本明細書で定義されるアルキル基を指し、１つまたは複数のヘテロ原子は、親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入され、および／または１つまたは複数のヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち、結合点の間に挿入される。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～１０個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－１０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～９個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－９アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～８個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－８アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～７個の炭素原子および１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－７アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１－６アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－５アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～４個の炭素原子および／または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－４アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－３アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１～２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－２アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、２～６個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２－６アルキル」）である。特に明記しない限り、ヘテロアルキル基の各例は独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキル」）か、あるいは１つまたは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１－１０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は置換ヘテロＣ１－１０アルキルである。
本明細書で使用される「ヘテロアルケニル」という用語は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む、本明細書で定義されるようなアルケニル基を指し、１つまたは複数のヘテロ原子は、親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入され、および／または１つまたは複数のヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち、結合点の間に挿入される。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～１０個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２－１０アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２～９個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２～８個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～７個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２～５個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～４個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２～３個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－６アルケニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルケニル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルケニル」）か、あるいは１つまたは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２－１０アルケニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２－１０アルケニルである。
本明細書で使用される「ヘテロアルキニル」という用語は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む、本明細書で定義されるようなアルキニル基を指し、１つまたは複数のヘテロ原子は、親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入され、および／または１つまたは複数のヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち、結合点の間に挿入される。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２－１０アルキニル」）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～９個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～８個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～７個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２～５個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～４個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～３個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－６アルキニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルキニル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキニル」）か、あるいは１つまたは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２－１０アルキニルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２－１０アルキニルである。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」、および「ヘテロアルキニレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル基、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、およびヘテロアルキニル基の二価ラジカルを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」または「ヘテロアルキニレン」基について提供される場合、その範囲または数は、直鎖炭素二価鎖中の炭素の範囲または数を指すことが理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」基は、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。
「アリール」は、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、６、１０、または１４πの電子が環配列で共有される）の、芳香環系中に提供される６～１４個の環炭素原子およびゼロヘテロ原子を有する基（「Ｃ６－１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」はまた、上記で定義されるアリール環が、１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、ラジカルまたは結合点はアリール環上にあり、そのような場合、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を示し続ける。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２、４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレンから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。別段の指定がない限り、アリール基の各例は、独立して、任意選択で置換されており、すなわち、非置換である（「非置換アリール」）か、あるいは１つまたは複数の置換基で置換されている（「置換アリール」）。特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６－１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は置換Ｃ６－１４アリールである。
ある実施形態では、アリール基は、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルコキシ、およびアミノから選択される基の１つまたは複数で置換される。
代表的な置換アリールの例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2022543420000006
 式中、Ｒ５６およびＲ５７のうちの１つは水素であってよく、Ｒ５６およびＲ５７のうちの少なくとも１つは、それぞれ独立して、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１－８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ－アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；あるいは、Ｒ５７とＲ５６が結合して、５～８個の原子からなる環式環（飽和または不飽和）を形成してもよく、それは、任意選択で、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む。Ｒ６０およびＲ６１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－１０カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、置換Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または置換された５～１０員ヘテロアリールである。
縮合ヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2022543420000007
 式中、各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６６は独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－１０カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールである。
「縮合アリール」は、第２のアリールもしくはヘテロアリール環またはカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環と、その環炭素の２つを共有するアリールを指す。
「アラルキル」は、本明細書で定義されるアルキルおよびアリールのサブセットであり、任意選択で置換されたアリール基によって置換された任意選択で置換されたアルキル基を指す。
「ヘテロアリール」は、芳香族環系内に提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、６または１０π電子が環配列で共有される）のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。１つまたは複数の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義したヘテロアリール環が１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、結合点はヘテロアリール環上にあり、そのような場合、環員の数はヘテロアリール環系中の環員の数を示し続ける。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されるヘテロアリール環が１つまたは複数のアリール基と縮合している環系を含み、結合点は、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかにあり、そのような場合、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指定する。一方の環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、結合点が、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）のいずれかにあり得る。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系内に提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系内に提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系内に提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の指定がない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立して、任意選択で置換されており、すなわち、非置換である（「非置換ヘテロアリール」）か、あるいは１つまたは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換の５～１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換された５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。１つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるが、これに限定されない。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2022543420000008
 式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－１０カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールである。
「ヘテロアラルキル」は、本明細書で定義されるアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、任意選択で置換されたヘテロアリール基によって置換された任意選択で置換されたアルキル基を指す。
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環系内に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３－１０カルボシクリル」）およびゼロヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３－６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＣ３－８カルボシクリル基としては、前述のＣ３－６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＣ３－１０カルボシクリル基としては、前述のＣ３－８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定されない。前述の例が示すように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式カルボシクリル」）を含み、飽和であってよく、または部分的に不飽和であってもよい。「カルボシクリル」はまた、上記で定義されるようなカルボシクリル環が、１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している環系であって、結合点がカルボシクリル環上にあるものを含み、そのような場合、炭素の数は、炭素環式環系内の炭素の数を示し続ける。別段の指定がない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して、任意選択で置換されており、すなわち、非置換である（「非置換カルボシクリル」）か、あるいは１つまたは複数の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３－１０カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３－１０カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基（「Ｃ３－１０カルボシクリル」）である。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０カルボシクリル」）。Ｃ５－６カルボシクリル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３－６カルボシクリル基の例としては、前述のＣ５－６カルボシクリル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３－８カルボシクリル基の例としては、前述のＣ３－６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特に明記しない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換カルボシクリル」）か、あるいは１つまたは複数の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３－１０カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３－１０カルボシクリルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員の非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１つまたは複数の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））のいずれであってよく、飽和であるか、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されるヘテロシクリル環が、１つまたは複数のカルボシクリル基と縮合している環系であって、結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上のいずれかにあるもの、または上記で定義されるヘテロシクリル環が、１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している環系であって、結合点がヘテロシクリル環上にあるものを含み、そのような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系内の環員の数を示し続ける。特に明記しない限り、ヘテロシクリルの各例は、独立して、任意選択で置換されており、すなわち、非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）か、あるいは１つまたは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換の３～１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換された３～１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から独立して選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では、５，６－二環式複素環式環とも呼ばれる）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では、６，６－二環式複素環式環とも呼ばれる）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロシクリル基の特定の例を以下の例示的な例に示す：
Figure 2022543420000009
 式中、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６７は独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－１０カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、任意選択で、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、カルボシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、－Ｓ－アルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、および－Ｓ（Ｏ）２－アリールからなる群より選択される１つまたは複数の基で置換されていてよい。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えばラクタムおよび尿素誘導体を提供する。
化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用される場合、「ヘテロ」は、化合物または基の中の１つまたは複数の炭素原子が窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子で置き換わっていることを意味する。ヘテロは、１～５個、特に１～３個のヘテロ原子を有する、アルキル（例えばヘテロアルキル）、カルボシクリル（例えばヘテロシクリル）、アリール（例えばヘテロアリール）、シクロアルケニル（例えばシクロヘテロアルケニル）などの上記のヒドロカルビル基のいずれかに適用することができる。
「アシル」は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０を指し、ここで、Ｒ２０は、本明細書で定義された、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（－ＣＨＯ）、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－１０アリール）、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３－１０カルボシクリル）、および－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）（式中、ｔは０～４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、Ｒは、ハロまたはヒドロキシで置換されたＣ１－８アルキル；あるいは、Ｃ３－１０カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、アリールアルキル、５～１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらの各々は、非置換Ｃ１－４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－４アルコキシ、非置換Ｃ１－４ハロアルキル、非置換Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１－４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換される）である。
「アシルアミノ」は、ラジカル－ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３を指し、ここでＲ２２およびＲ２３の各例は、独立して、本明細書で定義されるような、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ２２はアミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル－カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、およびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、－ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル、－ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－１０アリール）、－ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３－１０カルボシクリル）、および－ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）（式中、ｔは０～４の整数であり；各Ｒ２４は、独立して、ＨまたはＣ１－８アルキルを表す）である。特定の実施形態において、Ｒ２５は、Ｈ、あるいはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１－８アルキル；Ｃ３－１０カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、アリールアルキル、５～１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらの各々は、非置換Ｃ１－４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－４アルコキシ、非置換Ｃ１－４ハロアルキル、非置換Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１－４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換される）であり；Ｒ２６は、Ｈ、あるいはハロまたはヒドロキシで置換されたＣ１－８アルキル；Ｃ３－１０カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、アリールアルキル、５～１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらの各々は、非置換Ｃ１－４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－４アルコキシ、非置換Ｃ１－４ハロアルキル、非置換Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１－４ハロアルコキシ、またはヒドロキシルで置換される）であり；ただし、Ｒ２５およびＲ２６のうちの少なくとも一方はＨ以外である。
「アシルオキシ」は、基－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７を指し、ここで、Ｒ２７は、本明細書で定義されるような、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、およびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、Ｒ２８は、ハロまたはヒドロキシで置換されたＣ１－８アルキル；Ｃ３－１０カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、アリールアルキル、５～１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらの各々は、非置換Ｃ１－４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－４アルコキシ、非置換Ｃ１－４ハロアルキル、非置換Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１－４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換される）である。
「アルコキシ」は、－ＯＲ２９の基を指し、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、および１，２－ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち１～６個の炭素原子を有するアルコキシである。さらに特定のアルコキシ基は、１～４個の炭素原子を有する。
特定の実施形態では、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６－１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５～１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル－Ｓ（Ｏ）－、アリール－Ｓ（Ｏ）－、アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、およびアリール－Ｓ（Ｏ）２－からなる群より選択される１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、特に１～３個の置換基、特に１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、限定はされないが、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－１０アリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔＣ３－１０カルボシクリル）、および－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられ、式中、ｔは０～４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基は、それら自体が、非置換Ｃ１－４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－４アルコキシ、非置換Ｃ１－４ハロアルキル、非置換Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１－４ハロアルコキシまたはヒドロキシによって置換されていてもよい。特定の例示的な「置換アルコキシ」基は、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＣＨ２－シクロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
「アミノ」は、ラジカル－ＮＨ２を指す。
「置換アミノ」は、式－Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基を指し、式中、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ３８の少なくとも１つは水素ではない。特定の実施形態において、各Ｒ３８は独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８アルケニル、Ｃ３－８アルキニル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－１０カルボシクリル；または、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１－８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３－８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３－８アルキニル、または－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－１０アリール）、－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３－１０カルボシクリル）、または－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）（ｔは０～８の整数であり、これらの各々は、非置換Ｃ１－４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－４アルコキシ、非置換Ｃ１－４ハロアルキル、非置換Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１－４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換される）から選択されるか；あるいは両方のＲ基が一緒になってアルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、限定されないが、－ＮＲ３９－Ｃ１－８アルキル、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－１０アリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３－１０カルボシクリル）、および－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられ、式中、ｔは０～４の整数、例えば１または２であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１－８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシによって置換されていてよく；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル基は、それら自体、非置換Ｃ１－４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－４アルコキシ、非置換Ｃ１－４ハロアルキル、非置換Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１－４ハロアルコキシまたはヒドロキシによって置換されていてよい。誤解を避けるために、「置換アミノ」という用語には、以下に定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノ、および置換ジアルキルアミノ基が含まれる。置換アミノは、一置換アミノと二置換アミノ基の両方を包含する。
「アジド」は、ラジカル－Ｎ３を指す。
「カルバモイル」または「アミド」は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
「置換カルバモイル」または「置換アミド」は、基－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２を指し、式中、各Ｒ６２は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ６２の少なくとも１つは水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－１０カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、アラルキル、５～１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され；あるいは、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１－８アルキル；または、Ｃ３－１０カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、アラルキル、５～１０員ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル（これらはそれぞれ、非置換Ｃ１－４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－４アルコキシ、非置換Ｃ１－４ハロアルキル、非置換Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１－４ハロアルコキシまたはヒドロキシによって置換される）であり；ただし、少なくとも１つのＲ６２はＨ以外である。
例示的な「置換カルバモイル」基としては、限定されないが、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－１０アリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ６４－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３－１０カルボシクリル）、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられ、ここで、ｔは０～４の整数であり、各Ｒ６４は独立して、ＨまたはＣ１－８アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基は、それら自体が、非置換Ｃ１－４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－４アルコキシ、非置換Ｃ１－４ハロアルキル、非置換Ｃ１－４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１－４ハロアルコキシまたはヒドロキシによって置換されていてもよい。
「カルボキシ」は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「シアノ」は、ラジカル－ＣＮを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
「ヒドロキシ」は、ラジカル－ＯＨを指す。
「ニトロ」は、ラジカル－ＮＯ２を指す。
「カルボシクリルアルキル」は、アルキル基がカルボシクリル基で置換されているアルキルラジカルを指す。典型的なカルボシクリルアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、およびシクロオクチルエチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されているアルキルラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、限定されないが、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、３～１０個の炭素原子を有し、縮合環系および架橋環系を含む、少なくとも１つ、特に１～２つのオレフィン不飽和部位を有する単一の環式環または複数の縮合環を有する、置換もしくは非置換のカルボシクリル基を指す。このようなシクロアルケニル基としては、例として、単環構造、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどが挙げられる。
「縮合シクロアルケニル」とは、その環炭素原子の２つを第２の脂肪族環または芳香環と共有し、シクロアルケニル環に芳香族性を付与するように配置されたオレフィン不飽和を有するシクロアルケニルを指す。
「エチレン」は、置換もしくは非置換の－（Ｃ－Ｃ）－を指す。
「エテニル」は、置換もしくは非置換の－（Ｃ＝Ｃ）－を指す。
「エチニル」は
Figure 2022543420000010
を指す。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子を含む４～７員の非芳香族環式基を意味し、例えば、限定されないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニルおよび４－ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２－ピロリジニルおよび３－ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ－アルキルピペラジン（例えば、Ｎ－メチルピペラジン）である。具体例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
「チオケト」は、＝Ｓ基を指す。
本明細書で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選択で置換されていてもよい（例えば、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換「または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリールまたは「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換（された）」は、用語「任意選択で」が先行するか否かにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換時に安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などにより自発的に転換を受けない化合物）をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。別段の指示がない限り、「置換された」基は、その基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における複数の位置が置換される場合、その置換基は、各位置において同じであっても異なっていてもよい。用語「置換（された）」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかでの置換を含むことが意図される。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載の任意の適切な置換基を有することができる。
例示的な炭素原子置換基としては、限定されないが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）－ＴＸｋ、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲＣＣ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＣＣ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（ＲＣＣ）２、－Ｐ（ＲＣＣ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル（perhaloalkyl）、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールが挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており；
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており；
Ｒａａの各例は、独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が一緒になって、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｂｂの各例は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（ＲＣＣ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（ＲＣＣ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が一緒になって、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｃｃの各例は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が一緒になって、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｄｄの各例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６パーハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基で置換されており、あるいは、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；
Ｒｅｅの各例は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６パーハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、および３～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されており；
Ｒｆｆの各例は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６パーハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が一緒になって３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されており；
Ｒｇｇの各例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６パーハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか；あるいは、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ－は対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子中性を維持するためにカチオン性第四級アミノ基と会合した負に荷電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、ＳＯ４ ２－スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０－カンファースルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホネート、エタン－１－スルホン酸－２－スルホネートなど）、およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
窒素原子は、原子価が許す限り置換されていても置換されていなくてもよく、１級、２級、３級および４級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、限定されないが、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（ＲＣＣ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣＣ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）０Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲＣＣ）Ｎ（ＲＣＣ）２、－ＳＯ２Ｎ（ＲＣＣ）２、－ＳＯ２ＲＣＣ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣＣ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲＣＣ）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリールおよび５～１４員ヘテロアリールが挙げられ、あるいは、窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基が一緒になって３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上で定義した通りである。
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲においてより詳細に記載されている。本発明は、置換基の上記の例示的なリストによって決して限定されることを意図しない。
他の定義
「薬学的に許容される」は、連邦もしくは州政府の規制当局または米国以外の国における対応する当局によって承認されたまたは承認可能であること、あるいは動物、より具体的にはヒトにおける使用のために米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を指す。特に、このような塩は非毒性であり、無機または有機酸付加塩および塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩、または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－ｌ－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンで置き換えられたとき；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基が配位したときに形成される塩が含まれる。塩にはさらに、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが含まれ；また、化合物が塩基性官能基を含む場合、非毒性の有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが含まれる。
「薬学的に許容されるカチオン」は、酸性官能基の許容されるカチオン性対イオンを指す。このようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される（例えば、Berge, et al., J. Pharm. Sci. 66 (1):1-79 (January 77)を参照されたい）。
「薬学的に許容されるビヒクル」は、それと共に本発明の化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指す。
「薬学的に許容される代謝的に切断可能な基」は、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、本明細書に示される構造式の親分子を生じさせる基を指す。代謝的に切断可能な基の例としては、－ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＣＯＮＲＲおよび－ＣＨ２ＯＲラジカルが挙げられ、式中、Ｒは、各出現につき独立して、アルキル、トリアルキルシリル、炭素環式アリール、あるいは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシの１つもしくは複数で置換された炭素環式アリールから選択される。代表的な代謝的に切断可能な基の具体例としては、アセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、メトキシメチル、およびトリメチルシリル基が挙げられる。
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、ｉｎ ｖｉｖｏで薬学的に活性である本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を指す。このような例には、コリンエステル誘導体など、およびＮ－アルキルモルホリンエステルなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態において、しばしば、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照のこと）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換のアミンとの反応によって調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物が含まれる。本発明の化合物にペンダントしている酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミドおよび無水物は、特定のプロドラッグである。場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に、本発明の化合物のＣ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、アリール、Ｃ７－１２置換アリール、およびＣ７－１２アリールアルキルエステルである。
「溶媒和物」は、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒または水（「水和物」とも呼ばれる）と会合した化合物の形態を指す。この物理的会合は水素結合を含む。一般的な溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製され、溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物には、水和物などの薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれたときに単離可能になる。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物（ethanolate）およびメタノール和物（methanolate）が挙げられる。
投与が企図される「対象」には、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、幼児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢者））および／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および／またはイヌなどの哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、対象はヒトである。ある態様において、対象は非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」、および「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
「有効量」は、疾患を治療または予防するために対象に投与した場合に、そのような治療または予防をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重などに応じて変動し得る。「治療有効量」は、治療的処置のための有効量を指す。「予防的有効量」は、予防的処置のための有効量を指す。
「予防する」または「予防」または「予防的処置」は、疾患または障害を獲得または発症するリスクの低減（すなわち、疾患を引き起こす作用物質にまだ曝露されていないかまたは疾患の発症前の疾患にかかりやすい対象において、疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症させないこと）を指す。
「防御（Prophylaxis）」は、「予防（prevention）」に関連し、病気の治療や治癒ではなく、予防を目的とした手段や処置を指す。予防手段の非限定的な例には、ワクチンの投与；体を動かさないために血栓症のリスクがある入院中の患者への低分子ヘパリンの投与；およびマラリアが風土病であるかマラリアに罹患するリスクが高い地域への訪問に先立って行われるクロロキン等の抗マラリア剤の投与が含まれ得る。
任意の疾患または障害の「治療する（treating）」または「治療（treatment）」または「治療的処置」は、一実施形態では、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患を停止すること、またはその臨床症状の少なくとも１つの徴候、程度もしくは重症度を軽減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、少なくとも１つの身体パラメータを改善することを指し、それは対象により認識可能でなくてもよい。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれかまたはその両方で、疾患または障害を調節することを指す。さらなる実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
本明細書で使用される場合、「同位体バリアント」という用語は、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数に不自然な割合の同位体を含む化合物を指す。例えば、化合物の「同位体バリアント」は、例えば重水素（２ＨまたはＤ）、炭素１３（１３Ｃ）、窒素１５（１５Ｎ）などの１つまたは複数の非放射性同位体を含み得る。このような同位体置換が行われた化合物では、存在する場合、以下の原子が変動する可能性があり、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであってよく、任意の炭素が１３Ｃであってよく、または任意の窒素が１５Ｎであってよく、そのような原子の存在および配置は、当業者の技能の範囲内で決定され得ることが理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られた化合物が薬物および／または基質の組織分布研究に使用され得る場合には、放射性同位体を用いた同位体バリアントの調製を含むことができる。放射性同位元素であるトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、組み込みが容易でありかつ検出が容易であるという観点から、この目的に特に有用である。さらに、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放出同位体で置換された化合物を調製することもでき、それは基質受容体の占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本明細書に提供される化合物のすべての同位体バリアントは、放射性物質であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質や順序、空間におけるそれら原子の配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれることも理解されたい。空間における原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは「エナンチオマー（鏡像異性体）」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有し、例えば、それが４つの異なる基に結合する場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけられ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ－とＳ－の配列決定規則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）－または（－）－異性体である）として指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてまたはその混合物として存在することができる。等比率のエナンチオマーを含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、水素原子および電子の変位が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールとケトンは、酸または塩基のいずれかで処理することによって迅速に相互変換されるため、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ（ａｃｉ）－およびニトロ（ｎｉｔｒｏ）－形態であり、これらは酸または塩基での処理によって同様に形成される。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物学的活性の達成に関連し得る。
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、その化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰である）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰である。「エナンチオマー的に純粋」または「純粋なエナンチオマー」という用語は、化合物が９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある実施形態では、重量は、化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書で使用される場合、他に示されない限り、「エナンチオマー的に純粋なＲ化合物」という用語は、少なくとも約９５重量％のＲ－化合物および最大で約５重量％のＳ－化合物、少なくとも約９９重量％のＲ－化合物および最大で約１重量％のＳ－化合物、または少なくとも約９９．９重量％のＲ－化合物および最大で約０．１重量％のＳ－化合物を指す。ある実施形態では、重量は化合物の総重量に基づく。
本明細書で使用される場合、他に示されない限り、「エナンチオマー的に純粋なＳ化合物または「Ｓ化合物」という用語は、少なくとも約９５重量％のＳ－化合物および最大で約５重量％のＲ－化合物、少なくとも約９９重量％のＳ－化合物および最大で約１重量％のＲ－化合物、または少なくとも約９９．９重量％のＳ－化合物および最大で約０．１重量％のＲ－化合物を指す。ある実施形態では、重量は化合物の総重量に基づく。
本明細書で提供される組成物において、エナンチオマー的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、他の活性成分または不活性成分とともに存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含むことができる。ある実施形態では、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のＲ化合物および最大約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ－化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含むことができる。ある実施形態では、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のＳ化合物および最大約５重量％のＲ化合物を含み得る。ある実施形態では、活性成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く含まずに製剤化することができる。
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し得る；したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－または（Ｓ）－立体異性体として、あるいはそれらの混合物として製造することができる。
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーおよびその混合物（ラセミ体またはその他）の両方を含むことが意図されている。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野でよく知られている。
有機合成の当業者であれば、化学的に実現可能な安定した複素環式環に含まれるヘテロ原子の最大数は、それが芳香族であるか非芳香族であるかにかかわらず、環のサイズ、不飽和度、およびヘテロ原子の価数によって決まることを認識するであろう。一般に、複素環式環は、複素芳香族環が化学的に実現可能でかつ安定である限り、１～４個のヘテロ原子を有し得る。
本発明の化合物
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
Figure 2022543420000011
 式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の尿素、置換もしくは非置換のカルバメート、または置換もしくは非置換のグアニジニルであり；
Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、または置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、非置換Ｃ１－６アルキル、アルコキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、ヘテロシクリルＣ１－６アルキル、非置換Ｃ２－６アルキニル、非置換Ｃ３－１０カルボシクリル、アミノＣ３－１０カルボシクリル、非置換３～１０員ヘテロシクリル、またはヒドロキシル３～１０員ヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方は水素である。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方は水素であり、かつＲ１およびＲ２の両方は水素ではない。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、非置換の３～１０員ヘテロシクリル、アミノ３～１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシル３～１０員ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル３～１０員ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、Ｒ３は－ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、または置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒｆは、２－アルケン－１－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルおよびフルオレニルメチルからなる群より選択されるか；あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、または置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはＣ（Ｏ）ＯＲｆである。
特定の実施形態では、Ｒｆはフルオレニルメチルである。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも一方は水素である。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である。
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロＣ１－６アルキル、または非置換Ｃ２－６アルケニルである。
特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
Figure 2022543420000012
 式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の尿素、置換もしくは非置換のカルバメート、または置換もしくは非置換のグアニジニルであり；
Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、または置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、非置換Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、非置換Ｃ３－１０カルボシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方は水素である。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方は水素であり、かつＲ１およびＲ２の両方は水素ではない。
特定の実施形態において、Ｒ３は－ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、または置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであるか；あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、または置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒｆは、２－アルケン－１－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルおよびフルオレニルメチルからなる群より選択される。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはＣ（Ｏ）ＯＲｆである。
特定の実施形態では、Ｒｆはフルオレニルメチルである。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも一方は水素である。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である。
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニルである。
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロＣ１－６アルキル、または非置換Ｃ２－６アルケニルである。
特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
特定の態様において、以下のものからなる群より選択される化合物が提供される：
Figure 2022543420000013
Figure 2022543420000014
Figure 2022543420000015
Figure 2022543420000016
特定の態様において、以下のものからなる群より選択される化合物が提供される：
Figure 2022543420000017
Figure 2022543420000018
Figure 2022543420000019
Figure 2022543420000020
Figure 2022543420000021
Figure 2022543420000022
Figure 2022543420000023
Figure 2022543420000024
Figure 2022543420000025
Figure 2022543420000026
Figure 2022543420000027
Figure 2022543420000028
Figure 2022543420000029
Figure 2022543420000030
Figure 2022543420000031
Figure 2022543420000032
Figure 2022543420000033
Figure 2022543420000034
Figure 2022543420000035
Figure 2022543420000036
Figure 2022543420000037
Figure 2022543420000038
Figure 2022543420000039
Figure 2022543420000040
Figure 2022543420000041
Figure 2022543420000042
Figure 2022543420000043
Figure 2022543420000044
Figure 2022543420000045
Figure 2022543420000046
Figure 2022543420000047
特定の態様では、本明細書で提供される化合物；および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物が提供される。
特定の実施形態において、医薬組成物は静脈内剤形である。
特定の実施形態において、医薬組成物は経口剤形である。
特定の態様では、真菌感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に提供される化合物を投与し、それによって真菌感染症を治療することを含む方法が提供される。
特定の実施形態では、化合物は静脈内投与される。
特定の実施形態では、化合物は経口投与される。
特定の態様において、スキーム１に示される変換に従ってＣ２’－エピ－アムホテリシンＢのＣ１６アミドを製造する方法が提供される：
Figure 2022543420000048
 スキーム中、
１は、
Figure 2022543420000049
 を表し；
塩基は、第三級アミン（例えば、トリアルキルアミン［Ｅｔ３Ｎなど］）であり；
ペプチドカップリング試薬は、固相ペプチド合成に使用されるペプチドカップリング試薬（例えば、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＤＥＰＢＴ、ＤＣＣ、またはＥＤＣＩ）であり；
Ｒは、Ｈまたはアミン保護基（例えば、Ｆｍｏｃ、ｔ－Ｂｏｃ、ａｌｌｏｃ、およびＣｂｚからなる群より選択されるカルバメート保護基）であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、ＲはＨである。
特定の実施形態において、Ｒは、Ｆｍｏｃ、ｔ－Ｂｏｃ、ａｌｌｏｃ、およびＣｂｚからなる群より選択されるカルバメート保護基である。
特定の実施形態において、塩基はトリアルキルアミンである。
特定の実施形態において、塩基はＥｔ３Ｎである。
特定の実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＤＥＰＢＴ、ＤＣＣ、またはＥＤＣＩである。
医薬組成物
本発明はまた、医薬組成物およびそれを製造する方法を提供する。
本発明の一態様は、本発明の化合物；および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。「薬学的に許容される担体」という用語は、ヒトまたは他の脊椎動物への投与に適した、１つまたは複数の適合性のある固体または液体のフィラー（または充填剤）、希釈剤、または封入物質（encapsulating substance）を意味する。「担体」という用語は、適用を容易にするために有効成分と組み合わされる、天然または合成の有機または無機成分を意味する。医薬組成物の成分はまた、所望の医薬効力を実質的に損なう相互作用がないような様式で、本発明の化合物と、および互いと、混合され得る。
特定の実施形態において、医薬組成物は静脈内剤形である。
特定の実施形態において、医薬組成物は経口剤形である。
特定の実施形態では、医薬組成物は、リポソームに挿入されたまたはリポソームに封入された活性化合物の凍結乾燥製剤である。
特定の実施形態では、医薬組成物は、水性懸濁液中の化合物の脂質複合体である。
本発明の医薬組成物の前述の実施形態は、例示的であることを意味し、限定的ではない。
そのような医薬組成物を製造する方法も提供される。この方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体中に入れることを含む。
本発明の方法
本発明の化合物は、特に病原体として臨床的に重要な真菌および酵母を含む、真菌および酵母の増殖を阻害するために有用である。有利なことに、本発明の化合物は、ＡｍＢと比較して改善された治療指数を有し、それにより、ＡｍＢと比較して改善された効力および低減された毒性を有する薬剤を提供する。本発明の化合物は、特に全身性真菌および酵母感染症を含む、真菌および酵母感染症を治療する方法において有用である。本発明の化合物はまた、特に全身性真菌および酵母感染症を含む、真菌および酵母感染症を治療するための医薬の製造において有用である。本発明はさらに、特に全身性真菌および酵母感染症を含む、真菌および酵母感染症の治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の一態様は、真菌感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与し、それによって真菌感染症を治療することを含む方法である。
本明細書で使用される場合、「阻害する」または「阻害」は、対照と比較して客観的に測定可能な量または程度だけ低減することを意味する。一実施形態では、阻害するまたは阻害は、対照と比較して少なくとも統計的に有意な量だけ低減することを意味する。一実施形態では、阻害するまたは阻害は、対照と比較して少なくとも５パーセント低減することを意味する。様々な個々の実施形態において、阻害するまたは阻害は、対照と比較して、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３３、４０、５０、６０、６７、７０、７５、８０、９０、または９５パーセント（％）低減することを意味する。
本明細書で使用される場合、「治療する（treat）」および「治療（treating）」という用語は、（ａ）状態または疾患を発症するリスクがあるか、またはその状態または疾患を有する素因がある可能性があるがまだそれを有すると診断されていない対象において、状態または疾患が発生するのを防ぐ；（ｂ）状態または疾患を阻害する、例えば、その発症を遅延または停止させる；または（ｃ）状態または疾患を軽減または改善する、例えば、状態または疾患の退行を引き起こす；ことをもたらす介入を実施することを意味する。一実施形態では、「治療する」および「治療」という用語は、（ａ）状態または疾患を阻害する、例えば、その発症を遅らせるまたは停止させる；または（ｂ）状態または疾患を軽減または改善する、例えば、状態または疾患の退行を引き起こす；ことをもたらす介入を実施することを意味する。例えば、一実施形態では、「治療する」および「治療」という用語は、（ａ）真菌感染症を阻害する、例えば、その発症を遅らせるまたは停止させる；または（ｂ）真菌感染症を軽減または改善する、例えば、真菌感染症の退行を引き起こす；ことをもたらす介入を実施することを意味する。
本明細書で使用される「真菌感染」は、本明細書で定義される真菌による対象の感染を指す。一実施形態では、「真菌感染」という用語は、酵母感染を含む。本明細書で使用される「酵母感染」は、本明細書で定義される酵母による対象の感染を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」は、生きている哺乳動物を指す。様々な実施形態において、対象は、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウマ、ウシ、または非ヒト霊長類を含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳動物である。一実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、「真菌感染を有する対象」は、真菌感染の少なくとも１つの客観的症状を示す対象を指す。一実施形態では、真菌感染を有する対象は、真菌感染を有すると診断され、その治療を必要としている対象である。真菌感染を診断する方法はよく知られており、ここで詳細に説明する必要はない。
本明細書で使用される場合、「酵母感染を有する対象」は、酵母感染の少なくとも１つの客観的徴候を示す対象を指す。一実施形態では、酵母感染を有する対象は、酵母感染を有すると診断され、その治療を必要とする対象である。酵母感染を診断する方法は周知であり、ここでは詳細に記載する必要はない。
特定の実施形態では、化合物は静脈内投与される。
特定の実施形態では、化合物は経口投与される。
特定の実施形態では、化合物は全身投与される。
ある特定の実施形態では、化合物は非経口的に投与される。
ある態様において、化合物は腹腔内投与される。
ある特定の実施形態では、化合物は経腸的に投与される。
特定の実施形態では、化合物は眼内に投与される。
特定の実施形態では、化合物は局所投与される。
本発明の化合物の追加の投与経路も本発明によって企図されており、膀胱内（膀胱）、肺、および髄腔内が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「有効量」という語句は、所望の生物学的効果を達成するのに十分な任意の量を指す。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という語句は、所望の治療効果を達成するのに十分な量であり、例えば、真菌または酵母感染を治療するのに十分な量を指す。
本明細書に記載の任意の化合物について、治療有効量は、一般に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究、動物モデル、またはｉｎ ｖｉｔｒｏ研究と動物モデルの両方から最初に決定することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏの方法はよく知られており、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）、最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）、増殖が５０％阻害される濃度（ＩＣ５０）、増殖が９０％阻害される濃度（ＩＣ９０）などの決定を含み得る。治療有効量はまた、ヒトで試験された本発明の化合物のヒトデータ、ならびに他の関連する活性物質（例えば、ＡｍＢ）などの同様の薬理学的活性を示すことが知られている化合物のヒトデータから、決定することができる。非経口投与には、より高い用量が必要になる場合がある。適用される用量は、投与される化合物の相対的バイオアベイラビリティおよび効力に基づいて調整され得る。本明細書に記載された方法ならびに当技術分野でよく知られている他の方法に基づいて最大の効力を達成するように用量を調整することは、通常の当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載の任意の化合物について、ヒト対象で使用するための治療有効量は、最初に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究、動物モデル、またはｉｎ ｖｉｔｒｏ研究と動物モデルの両方から決定され得る。ヒト対象で使用するための治療有効量はまた、ヒトで試験された本発明の化合物のヒトデータ、ならびに他の関連する活性剤（例えば、ＡｍＢ）などの同様の薬理学的活性を示すことが知られている化合物のヒトデータから決定することができる。非経口投与には、より高い用量が必要になる場合がある。適用される用量は、投与される化合物の相対的バイオアベイラビリティおよび効力に基づいて調整され得る。上記の方法ならびに当技術分野で周知の他の方法に基づいて最大の効力を達成するように用量を調整することは、通常の当業者の能力の範囲内である。
投薬および製剤
本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせることができる。本発明の化合物および他の治療薬は、同時にまたは順次に投与することができる。他の治療薬が同時に投与される場合、それらは同じまたは別々の製剤で投与することができるが、それらは実質的に同時に投与される。他の治療薬と本発明の化合物の投与が時間的に分離される場合、他の治療薬は、互いにおよび本発明の化合物と順次に投与される。これらの化合物の投与間の時間間隔は、数分であってよく、またはそれより長くてもよい。
他の治療薬の例には、ＡｍＢを含む他の抗真菌剤、ならびに他の抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、および抗がん剤が含まれる。
上述したように、「有効量」は、所望の生物学的効果を達成するのに十分な任意の量を指す。本明細書で提供される教示と組み合わせて、様々な活性化合物から選択し、効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の重症度、および好ましい投与様式などの因子を重み付けすることにより、実質的な望ましくない毒性を引き起こさないがなお特定の対象を治療するのに有効である、有効な予防的または治療的処置レジメンを計画することができる。任意の特定の適用のための有効量は、処置される疾患または状態、投与される本発明の特定の化合物、対象のサイズ、または疾患または状態の重症度などの因子に応じて変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、本発明の特定の化合物および／または他の治療薬の有効量を経験的に決定することができる。一般に、最大用量、すなわち、何らかの医学的判断による最高の安全用量を使用することが好ましい。化合物の適切な全身レベルを達成するために、１日あたり複数回投与が企図され得る。適切な全身レベルは、例えば、患者の薬物ピークまたは持続血漿レベルの測定によって決定することができる。「用量（dose）」および「投薬量（dosage）」は、本明細書で交換可能に使用される。
一般に、活性化合物の毎日の経口用量は、ヒト対象の場合、約０．０１ミリグラム（ｍｇ）／ｋｇ／日～１０００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。１日１回または数回の投与で、０．５～５０ｍｇ／ｋｇの範囲の経口用量が、所望の結果をもたらすと予測される。投薬量は、局所または全身など、投与様式に応じて、所望の薬物レベルを達成するために適切に調整され得る。例えば、静脈内投与は、１日あたり１桁から数桁低い用量であることが予想される。対象における応答がそのような用量で不十分である場合、患者の忍容性が許す範囲で、さらに高い用量（または異なるより局所的な送達経路による有効なより高い用量）を使用することができる。適切な化合物の全身レベルを達成するために、１日あたり複数回投与が企図される。
一実施形態では、本発明の化合物の静脈内投与は、典型的には、０．１ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。したがって、静脈内投薬は、ＡｍＢの最大耐量（maximal tolerated dose）と同様であるか、または有利にはそれを超える可能性がある。静脈内投薬はまた、ＡｍＢの１日最大耐量と同様であるか、または有利にはそれを超える可能性がある。静脈内投薬はまた、ＡｍＢの累積最大耐量と同様であるか、または有利にはそれを超える可能性がある。
静脈内投薬はまた、ＡｍＢの最大推奨用量と同様であるか、または有利にはそれを超える可能性がある。静脈内投薬はまた、ＡｍＢの最大推奨１日用量と同様であるか、または有利にはそれを超える可能性がある。静脈内投薬はまた、ＡｍＢの最大推奨累積用量と同様であるか、または有利にはそれを超える可能性がある。
本明細書に記載の任意の化合物について、治療有効量は、最初に動物モデルから決定することができる。治療有効用量はまた、ヒトで試験された本発明の化合物のヒトデータ、ならびに他の関連する活性物質などの同様の薬理学的活性を示すことが知られている化合物のヒトデータから決定することができる。非経口投与には、より高い用量が必要になる場合がある。適用される用量は、投与される化合物の相対的バイオアベイラビリティおよび効力に基づいて調整され得る。上記の方法および当技術分野でよく知られている他の方法に基づいて最大の有効性を達成するように用量を調整することは、当業者の能力の範囲内である。
本発明の製剤は、薬学的に許容される溶液で投与され、それは、通常、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、防腐剤、適合性担体、アジュバント、および任意選択で他の治療成分を含んでいてよい。
アムホテリシンＢは、デオキシコール酸塩ベース（デオキシコール酸塩ベースと呼ばれることもある）の製剤や脂質ベース（リポソームを含む）の製剤など、多くの製剤で市販されている。本発明のアムホテリシンＢ誘導体化合物も同様に、例えば、限定はされないが、デオキシコール酸塩ベースの製剤および脂質ベース（リポソームを含む）の製剤として製剤化され得る。
治療に使用するために、有効量の本発明の化合物を、所望の表面に本発明の化合物を送達する任意の様式によって対象に投与することができる。本発明の医薬組成物の投与は、当業者に知られている任意の手段によって達成することができる。投与経路には、経口、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直接注射（例えば、腫瘍または膿瘍への）、粘膜、肺（例えば、吸入）、および局所が含まれるが、これらに限定されない。
静脈内および他の非経口投与経路の場合、本発明の化合物は、一般に、ＡｍＢと同様に製剤化され得る。例えば、本発明の化合物は、デオキシコール酸を用いた凍結乾燥製剤として、リポソーム挿入または封入された活性化合物の凍結乾燥製剤として、水性懸濁液中の脂質複合体として、またはコレステリル硫酸塩複合体（cholesteryl sulfate complex）として、製剤化することができる。凍結乾燥された製剤は、一般に、投与の直前に、適切な水溶液、例えば、滅菌水または生理食塩水中で再構成される。
経口投与の場合、化合物（すなわち、本発明の化合物、および他の治療薬）は、活性化合物を当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような担体は、本発明の化合物を、処置対象による経口摂取のために、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤として入手でき、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得る。適切な賦形剤は、特に、フィラーであり、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールなどの糖；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤を添加してもよい。任意選択で、経口製剤はまた、生理食塩水または緩衝液、例えば、内部酸状態を中和するためのＥＤＴＡ中に製剤化してよく、あるいは担体なしで投与してもよい。
上記の１つまたは複数の成分の経口剤形も具体的に企図されている。誘導体の経口送達が効果的であるように、１つまたは複数の成分を化学的に修飾してもよい。一般に、企図される化学修飾は、成分分子自体への少なくとも１つの部分の取り付けであり、前記部分は、（ａ）酸加水分解の阻害；および（ｂ）胃または腸から血流への取り込み；を可能にする。成分（複数可）の全体的な安定性の上昇および体内での循環時間の増加も望ましい。そのような部分の例には、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポリプロリンが含まれる。Abuchowski and Davis, “Soluble Polymer-Enzyme Adducts”, In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., pp. 367-383 (1981); Newmark et al., J Appl Biochem 4: 185-9 (1982)。使用できる他のポリマーは、ポリ－１，３－ジオキソランおよびポリ－１，３，６－チオキソカンである。上記のように、医薬用途に好ましいのはポリエチレングリコール部分である。
成分（または誘導体）について、放出の場所は、胃、小腸（十二指腸、空腸、もしくは回腸）、または大腸であり得る。当業者は、胃で溶解しないが、十二指腸または腸の他の場所で物質を放出する利用可能な製剤を有する。好ましくは、その放出は、本発明の化合物（または誘導体）の保護によって、または腸内などの胃環境を超えて生物学的活性物質を放出することによって、胃環境の有害な影響を回避するであろう。
完全な胃抵抗性を確実にするためには、少なくともｐＨ５．０に対して不浸透性のコーティングが不可欠である。腸溶コーティングとして使用されるより一般的な不活性成分の例は、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ ５０、ＨＰＭＣＰ ５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ、酢酸フタル酸セルロース（またはセルロースアセテートフタレート）（ＣＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ、およびシェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）である。これらのコーティングは、混合フィルムとして使用され得る。
コーティングまたはコーティングの混合物は、胃からの保護を意図しない錠剤にも使用することができる。これには、糖コーティング、または錠剤を飲み込みやすくするコーティングが含まれる。カプセル剤は、乾燥治療薬（例えば、粉末）を送達するためのハードシェル（ゼラチンなど）から構成され得る；液体形態の場合、ソフトゼラチンシェルを使用することができる。カシェ剤のシェル材料は、厚いでんぷんまたは他の食用紙であってよい。丸薬、トローチ剤、成形錠剤、または湿製錠剤（tablet triturate）の場合、湿式塊化法（moist massing technique）を使用できる。
治療薬は、約１ｍｍの粒子サイズの顆粒またはペレットの形態の微細多粒子として製剤に含めることができる。また、カプセル投与用の材料の製剤は、粉末として、軽く圧縮されたプラグとして、または錠剤としてあり得る。治療薬は、圧縮によって調製することができる。
着色剤および香味剤はすべて含めてよい。例えば、本発明の化合物（または誘導体）は、（リポソームまたはミクロスフェア封入などによって）製剤化することができ、その後に、着色剤および香味剤を含む冷蔵飲料などの食用製品内にさらに含めてよい。
不活性材料で治療薬の量を希釈または増加させてもよい。これらの希釈剤には、炭水化物、特に、マンニトール、α－ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、修飾デキストラン、およびデンプンが含まれ得る。リン酸三カルシウム（calcium triphosphate）、炭酸マグネシウム、塩化ナトリウムなどの特定の無機塩もフィラーとして使用できる。市販の希釈剤には、Ｆａｓｔ－Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ－Ｒｘ １５００、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ、およびＡｖｉｃｅｌｌがある。
崩壊剤は、固形剤形の治療薬の製剤に含まれ得る。崩壊剤として使用される材料には、デンプンに基づく市販の崩壊剤であるＥｘｐｌｏｔａｂなどの、デンプンが含まれるが、これらに限定されない。デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸型カルボキシメチルセルロース、天然スポンジ、およびベントナイトをすべて使用できる。崩壊剤の別の形態は、不溶性カチオン交換樹脂である。粉末ガムは、崩壊剤および結合剤として使用することができ、これらには、寒天、カラヤまたはトラガカントなどの粉末ガムが含まれ得る。アルギン酸およびそのナトリウム塩も崩壊剤として有用である。
結合剤は、治療薬を一緒に保持して硬質錠剤を形成するために使用することができ、アカシア、トラガカント、デンプンおよびゼラチンなどの天然物由来の材料が含まれ得る。その他には、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が含まれる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は両方とも、治療薬を造粒するためにアルコール溶液で使用され得る。
製剤化プロセス中の付着を防ぐために、減摩剤（anti-frictional agent）を治療薬の製剤に含めることができる。滑沢剤（lubricant）は、治療薬とダイ壁の間の層として使用することができ、これらには、マグネシウム塩およびカルシウム塩を含むステアリン酸、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油、およびワックスが含まれるが、これらに限定されない。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、様々な分子量のポリエチレングリコール、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４０００および６０００などの、可溶性滑沢剤も使用され得る。
製剤化中の薬物の流動特性を改善し、圧縮中の再配置を助けることができる流動化剤（glidant）も添加してよい。流動化剤には、デンプン、タルク、熱分解法シリカ（pyrogenic silica）、および水和アルミノケイ酸塩が含まれ得る。
水性環境への治療薬の溶解を助けるために、界面活性剤を湿潤剤として添加してもよい。界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、およびジオクチルソジウムスルホネートなどのアニオン性デタージェントが含まれ得る。カチオン性デタージェントも使用することができ、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが含まれ得る。界面活性剤として製剤に含めることができる潜在的な非イオン性デタージェントには、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、５０および６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５および８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが含まれる。これらの界面活性剤は、本発明の化合物または誘導体の製剤中に、単独でまたは様々な比率の混合物として存在し得る。
経口的に使用され得る医薬製剤には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル（push-fit capsule）、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作られた密封されたソフトカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意選択で安定剤と混合して、活性成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与用に製剤化されたミクロスフェアも使用することができる。そのようなミクロスフェアは、当技術分野で十分に定義されている。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量でなければならない。
口腔内（buccal）投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはトローチの形態をとることができる。
吸入による投与の場合、本発明に従って使用するための化合物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で都合よく送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。吸入器または吹送器で使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化され得る。
本明細書では、本発明の化合物（またはその誘導体）の肺送達も企図される。本発明の化合物（または誘導体）は、吸入すると哺乳動物の肺に送達され、肺上皮内層を横切って血流に移動する。吸入される分子の他の報告としては、Adjei et al., Pharm Res 7:565-569 (1990); Adjei et al., Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990) (リュープロレリン酢酸塩); Braquet et al., J Cardiovasc Pharmacol 13(suppl. 5):143-146 (1989) (エンドセリン－１); Hubbard et al., Annal Int Med 3:206-212 (1989) (α１－アンチトリプシン); Smith et al., 1989, J Clin Invest 84:1145-1146 (ａ－１－プロテイナーゼ); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (組換えヒト成長ホルモン); Debs et al., 1988, J Immunol 140:3482-3488 (インターフェロン－γおよび腫瘍壊死因子α) 、およびＰｌａｔｚらの米国特許第５，２８４，６５６号（顆粒球コロニー刺激因子）が挙げられる。全身効果のための薬物の肺送達のための方法および組成物は、Ｗｏｎｇらの１９９５年９月１９日に発行された米国特許第５，４５１，５６９号に記載されている。
治療用製品の肺送達用に設計された広範囲の機械的デバイスが、本発明の実施で使用するために企図されており、それには、ネブライザー、定量吸入器、および粉末吸入器が含まれるが、これらに限定されず、これらはすべて当業者によく知られている。
本発明の実施に適した市販のデバイスのいくつかの具体例は、ミズーリ州セントルイスのＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社製のウルトラベント（Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ）ネブライザー；コロラド州イングルウッドのＭａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社製のＡｃｏｒｎ ＩＩネブライザー；ノースカロライナ州リサーチトライアングルパークのＧｌａｘｏ社製のＶｅｎｔｏｌｉｎ定量吸入器；マサチューセッツ州ベッドフォードのＦｉｓｏｎ社製のスピンヘラー（Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ）粉末吸入器である。
このようなデバイスはすべて、本発明の化合物（または誘導体）の分配に適した製剤の使用を必要とする。典型的には、各製剤は、使用されるデバイスのタイプに特異的であり、治療に有用な通常の希釈剤、アジュバントおよび／または担体に加えて、適切な推進剤材料の使用を含み得る。また、リポソーム、マイクロカプセルまたはミクロスフェア、包接複合体、または他のタイプの担体の使用が企図される。本発明の化学修飾された化合物はまた、化学修飾のタイプまたは使用されるデバイスのタイプに応じて、異なる製剤で調製され得る。
ネブライザー（ジェットまたは超音波のいずれか）での使用に適した製剤は、典型的には、溶液１ｍＬあたり約０．１～２５ｍｇの本発明の生物学的に活性な化合物の濃度で水に溶解された本発明の化合物（または誘導体）を含む。製剤はまた、（例えば、本発明の化合物の浸透圧の安定化および調節のために）緩衝液および単糖を含むことができる。ネブライザー製剤はまた、エアロゾルを形成する際の溶液の噴霧化によって引き起こされる本発明の化合物の表面誘導凝集を低減または防止するために、界面活性剤を含むことができる。
定量吸入デバイスで使用するための製剤は、一般に、界面活性剤の助けを借りて推進剤に懸濁された本発明の化合物（または誘導体）を含む微粉末を含む。推進剤は、クロロフルオロカーボン、ハイドロクロロフルオロカーボン、ハイドロフルオロカーボン、または炭化水素などの、この目的のために使用される任意の従来の材料であってよく、それには、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、および１，１，１，２－テトラフルオロエタン、またはそれらの組み合わせが含まれる。適切な界面活性剤には、ソルビタントリオレエートおよび大豆レシチンが含まれる。オレイン酸も界面活性剤として有用であり得る。
粉末吸入デバイスから分配するための製剤は、本発明の化合物（または誘導体）を含む乾燥微粉末を含み、またデバイスからの粉末の分散を促進する量、例えば製剤の５０～９０重量％の、ラクトース、ソルビトール、スクロース、またはマンニトールなどの増量剤も含むことができる。本発明の化合物（または誘導体）は、肺深部への最も効果的な送達のために、１０マイクロメートル（μｍ）未満、最も好ましくは０．５～５μｍの平均粒径を有する粒子形態で有利に調製されるべきである。
本発明の医薬組成物の経鼻送達もまた企図される。経鼻送達は、肺に製品が堆積する必要なしに、治療用製品を鼻に投与した直後に、本発明の医薬組成物の血流への通過を可能にする。経鼻送達用の製剤には、デキストランまたはシクロデキストランを用いた製剤が含まれる。
経鼻投与の場合、有用なデバイスは、定量噴霧器が取り付けられた小型の硬質ボトルである。一実施形態では、本発明の医薬組成物の溶液を規定された容積のチャンバ内に引き込むことによって計量された用量が送達され、このチャンバは、チャンバ内の液体が圧縮されるとスプレーを形成することによってエアロゾル製剤をエアロゾル化するように寸法決定された開口を有する。チャンバは、本発明の医薬組成物を投与するために圧縮される。ある実施形態では、チャンバはピストン配置である。このようなデバイスは市販されている。
あるいは、圧搾時にスプレーを形成することによってエアロゾル製剤をエアロゾル化するように寸法決定された穴または開口部を備えたプラスチックスクイズボトルが使用される。開口部は通常、ボトルの上部にあり、エアロゾル製剤を効率的に投与するために、上部は一般に鼻腔に部分的に適合するように先細になっている。好ましくは、鼻吸入器は、測定された用量の薬物を投与するために、計量された量のエアロゾル製剤を提供する。
化合物は、全身的に送達することが望ましい場合、注射による（例えば、ボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、例えばアンプルまたは複数回投与容器において、防腐剤を添加して、単位剤形で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液（エマルジョン）などの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含むことができる。
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでいてよい。任意選択で、懸濁液はまた、化合物の溶解性を高めて高濃度溶液の調製を可能にする適切な安定剤または物質を含むことができる。
あるいは、活性化合物は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、パイロジェンフリーの滅菌水で構成するための粉末形態であってもよい。
化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む、坐剤または停留浣腸などの直腸または膣用組成物に製剤化され得る。
上記の製剤に加えて、化合物はデポー製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用型製剤は、適切なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）、製剤化され得る。
医薬組成物はまた、適切な固相またはゲル相担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
適切な液体または固体の医薬製剤の形態は、例えば、吸入用の水溶液または生理食塩水溶液である、マイクロカプセル化されている、渦巻形に内包化されている（encochleated）、微細な金粒子上にコーティングされている、リポソームに内包されている、噴霧化されている、エアロゾルである、皮膚への移植用ペレットである、または皮膚を引っ掻くための鋭器上で乾燥されている。医薬組成物には、顆粒、粉末、錠剤、コーティングされた錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、乳濁液（エマルジョン）、懸濁液、クリーム、液滴、または活性化合物の持続的放出を有する調製物も含まれ、それら調製物において、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤、香味剤、甘味剤または可溶化剤などの、賦形剤および添加剤および／または補助剤が、上記のように慣習的に使用される。医薬組成物は、様々な薬物送達システムでの使用に適している。薬物送達のための方法の簡単なレビューについては、参照により本明細書に組み込まれるLanger R, Science 249:1527-33 (1990)を参照されたい。
本発明の化合物および任意選択で他の治療薬は、それ自体または薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。医学で使用される場合、塩は薬学的に許容されるものであるべきであるが、薬学的に許容されない塩が、その薬学的に許容される塩を調製するために好都合に使用され得る。このような塩には、以下の酸から調製されるものが含まれるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン－２－スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、そのような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などの、アルカリ金属またはアルカリ土類塩としても調製され得る。
適切な緩衝剤には、酢酸および塩（１～２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１～３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５～２．５％ｗ／ｖ）；リン酸および塩（０．８～２％ｗ／ｖ）が含まれる。適切な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム（０．００３～０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３～０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１～０．２５％ｗ／ｖ）およびチメロサール（０．００４～０．０２％ｗ／ｖ）が含まれる。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に含まれる、有効量の本発明の化合物、および任意選択で少なくとも１つの追加の治療薬を含む。
特に本発明の化合物を含むがこれに限定されない治療薬は、粒子で提供され得る。本明細書で使用される粒子は、全体的にまたは部分的に本発明の化合物または本明細書に記載の他の治療薬からなり得るナノ粒子またはマイクロ粒子（あるいは場合によってはより大きな粒子）を意味する。粒子は、腸溶コーティングを含むがこれに限定されないコーティングによって囲まれたコア内に治療薬を含んでいてもよい。治療薬はまた、粒子全体に分散されてもよい。治療薬はまた、粒子に吸着されてもよい。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出、およびそれらの任意の組み合わせなどを含む、任意の次数放出動態であり得る。粒子は、治療薬に加えて、侵食性、非浸食性、生分解性、または非生分解性の材料またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、薬局および医学の分野で日常的に使用される材料のいずれかを含むことができる。粒子は、溶液または半固体状態で本発明の化合物を含むマイクロカプセルであってもよい。粒子は事実上任意の形状であり得る。
非生分解性および生分解性の両方のポリマー材料を、治療薬を送達するための粒子の製造に使用することができる。そのようなポリマーは、天然または合成ポリマーであり得る。ポリマーは、放出が望まれる期間に基づいて選択される。特に関心のある生体接着性ポリマーには、Sawhney H S et al. (1993) Macromolecules 26:581-7に記載されている生体内分解性（bioerodible）ヒドロゲルが含まれ、その教示は本明細書に組み込まれる。これらには、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルテン（glutin）、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、およびポリ（オクタデシルアクリレート）が含まれる。
治療薬は、制御放出システムに含まれていてもよい。「制御放出」という用語は、製剤からの薬物放出の様式およびプロファイルが制御されている任意の薬物含有製剤を指すことが意図される。これは、即時放出製剤および非即時放出製剤を指し、非即時放出製剤には、持続放出および遅延放出製剤が含まれるが、これらに限定されない。「持続放出」（「徐放」とも呼ばれる）という用語は、その従来の意味で使用され、長期間にわたって薬物の漸進的放出を提供する製剤を指し、好ましくは、必ずしもそうではないが、長期間にわたって薬物の実質的に一定の血中濃度をもたらす。「遅延放出」という用語は、その従来の意味で用いられ、製剤の投与とそこからの薬物の放出との間に時間遅延がある薬物製剤を指す。「遅延放出」は、長期間にわたる薬物の漸進的放出を伴う場合も伴わない場合もあり、したがって、「持続放出」であってもそうでなくてもよい。
長期持続放出インプラントの使用は、慢性状態の治療に特に好適であり得る。本明細書で使用される「長期」放出は、インプラントが、治療レベルの活性成分を少なくとも７日間、好ましくは３０～６０日間送達するように構成および配置されることを意味する。長期持続放出インプラントは当業者によく知られており、上記の放出システムのいくつかを含む。
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての米国特許出願公開および米国特許は、あたかも個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されるかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書の任意の定義を含む本出願が優先する。
他の実施形態
請求項において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」などの冠詞は、そうでないと示されない限り、または文脈から明らかでない限り、１つまたは複数を意味し得る。群の１つまたは複数のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、反対の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、群のメンバーの１つまたは複数、あるいは全てが所与の製品またはプロセスに存在し、使用され、または別様に関連していれば、満たされると考えられる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが所与の製品またはプロセスに存在し、使用され、または別様に関連している実施形態を含む。本発明は、群メンバーの複数または全てが、所与の製品またはプロセスに存在し、使用され、または別様に関連している実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項のうちの１つまたは複数からの１つまたは複数の限定、要素、節、および説明用語が別の請求項に導入された、全ての変形、組み合わせ、および順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見られる１つまたは複数の限定を含むように修正することができる。要素がリストとして、例えばマーカッシュ群形式で提示される場合、要素の各部分群も開示され、任意の要素を群から除去することができる。一般的に、本発明または本発明の態様が、特定の要素および／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の態様の特定の実施形態は、そのような要素および／または特徴から成る、またはそれから本質的に成ることを理解されたい。簡略化のために、これらの実施形態は、本明細書において具体的に記載されていない。また、「含む（comprising）」および「含有する（containing）」という用語は、開いていることを意図しており、さらなる要素またはステップを含めることを可能にすることにも留意されたい。範囲が与えられる場合、終点が含まれる。さらに、別段の指示がない限り、または文脈および当業者の理解から他に明白でない限り、範囲として表される値は、文脈が他に明確に指示しない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の異なる実施形態での規定の範囲内の任意の具体的な値または部分範囲を仮定することができる。
本出願は、様々な発行済み特許、公開特許出願、雑誌論文、および他の刊行物に言及しており、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。加えて、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項のいずれか１つまたは複数から明示的に除外することができる。そのような実施形態は、当業者に公知であると考えられるため、たとえ除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、除外することができる。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関係するか否かにかかわらず、任意の理由で、任意の請求項から除外することができる。
当業者は、日常的な実験以上のものを使用することなく、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識または確認することができるであろう。本明細書に記載される実施形態の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に記載される通りである。当業者は、以下の特許請求の範囲に規定される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および修正を行うことができることを理解するであろう。
本明細書に記載される本発明をより完全に理解できるようにするために、以下の実施例を記載する。本出願に記載される実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、および方法を例示するために提供され、その範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
実施例１．哺乳動物毒性のない新規な化学設計
フロンティア合成法の開示された開発によって新規なＡｍＢ誘導体の効率的な修飾が可能になり、代案として、ＡｍＢが主に、それぞれエルゴステロールおよびコレステロールに結合することにより、真菌細胞およびヒト細胞を殺すことが発見された（図１Ａ）；チャネル形成は必要ない。すべてのデータは「ステロールスポンジ」モデル（図１Ｂ）と合致しており、ＡｍＢは自己集合（self-assemble）して大きな膜外集合体になり、真菌およびヒト細胞から生理学的に重要なステロールを迅速に抽出し、それによって細胞死を引き起こす。フロンティアＳＳＮＭＲ研究は、ＡｍＢスポンジ－ステロール複合体の構造に対する重要な洞察をさらに明らかにした。Anderson, T. M. et al., Nat Chem Biol 2014, 10 (5), 400-6。
この鍵となる発見は、非毒性のＡｍＢバリアント（variant）の合理的開発への道を開いた。ステロール結合におけるその予測される役割を調べるために、マイコサミン付加物のＣ２’位置のヒドロキシル基を合成的に除去した。得られた誘導体Ｃ２’ｄｅＯＡｍＢ（図２Ａ）は、エルゴステロールに結合するが、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）の検出限界内で、コレテロールに結合しないことが分かった（図２Ｃ）。ステロールスポンジモデルと合致して、この誘導体は酵母に対して良好な活性を保持したが、最も重要なこととして、ヒト赤血球および初代（ｈＲＥＣ）に対して非毒性であった（図２Ｂ）。
２－デオキシグリコシドは、合成が非常に困難であり、Ｃ２’ｄｅＯＡｍＢへのスケーラブルなアクセスを欠くことによりその開発が妨げられてきた。しかしながら、これらの知見は、同様の選択性プロファイルを有するより合成が容易な（または合成的にアクセス可能な）誘導体の開発を導くための予測モデルを我々に導いた。Crich, D. et. al., The Journal of Organic Chemistry 2011, 76 (22), 9193-9209; Hou, D. et al., Carbohyd Res 2009, 344 (15), 1911-1940; Rodriguez, M. A. Et al., The Journal of Organic Chemistry 2005, 70 (25), 10297-10310;およびHou, D., et al., Organic Letters 2007, 9 (22), 4487-4490。具体的には、ヒト細胞と対比した真菌細胞に対するＣ２’ｄｅＯＡｍＢの選択的毒性を理論的に説明するために、Ｃ２’－ＯＨが、エルゴステロールとコレステロールの両方に容易に結合するＡｍＢの配座異性体（conformer）を安定化するモデルが提案された。このヒドロキシル基の欠失は、エルゴステロールに結合する能力を保持するが、より立体的にかさばるコレステロールに結合する能力は保持しない異なる配座異性体または配座異性体のセットへのシフトに有利に働く。あるいは、このモデルは、ＡｍＢのＣ２’ＯＨの欠失が、リガンド選択的結合をもたらす小分子ベースのアロステリック効果を引き起こすことを示唆する。Ｎ－ヨードアシルＡｍＢの高分解能Ｘ線結晶構造（図３Ａ）に基づくと、Ｃ２’とＣ１３のヒドロキシル基の間に顕著な水架橋水素結合があり、ポリエンマクロライドコアに対するマイコサミン付加物の特定の立体配座を安定化させるのに役立つ可能性がある。この観察結果は、マイコサミン付加物がエルゴステロールおよびコレステロールの両方への結合に重要であるという以前の我々の発見、およびＡｍＢポリエンとエルゴステロールのＡ／Ｂ環との間の直接的な分子間接触のＳＳＮＭＲによる観察と組み合わせて、我々のすべてのデータと合致する両方のＡｍＢ－ステロール複合体のための特異的構造モデルを提案することを可能にした（図３Ｂ）。Woerly, E. M. et al, Nat Chem 2014, 6 (6), 484-91; Anderson, T. M. et al., Nat Chem Biol 2014, 10 (5), 400-6。
このモデルに導かれて、より合成的にアクセス可能なＣ２’ヒドロキシル基の単純なエピマー化が、同様に水架橋Ｃ２’ＯＨ－Ｃ１３ＯＨ相互作用を排除し、Ｃ２’ｄｅＯＡｍＢで予測されたものと同様のマイコサミン付加物の配向のシフトを引き起こす。得られた誘導体であるＣ２’ｅｐｉＡｍＢ（図２Ａ）は、エルゴステロールに選択的に結合し、真菌に対して細胞破壊作用を発揮するが、ヒト細胞に対しては発揮しない。特に、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢは、単一原子での立体化学のみがＡｍＢと異なる。
フロンティア部位選択的アシル化法を用いたＣ２’ｅｐｉＡｍＢの実用的な１１ステップ合成が開発された（図４）。Wilcock, B. C. et al., Nat Chem 2012, 4 (12), 996-1003; Uno, B. E. A synthesis enabled understanding of Amphotericin B leading to derivatives with improved therapeutic indices. University of Illinois at Urbana-Champaign, 2014。次に、ステロール結合および細胞死滅活性が決定された。予測されたように、Ｃ２’ｄｅＯＡｍＢと同様に、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢは、ＩＴＣによって、エルゴステロールに結合するが、（検出可能には）コレステロールに結合せず、最も重要なことに、真菌を殺すがヒト細胞は殺さないないことがわかった（図２Ａ～２Ｃ）。
これらのＩＴＣ研究は、Ｓ字型の等温線をもたらさず、結合定数およびその他の熱力学的パラメータを決定できなかった。しかしながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの均質なＡｍＢおよびＣ２’ｅｐｉＡｍＢのステロールスポンジ集合体の再現可能な形成のための代替方法が開発された。これらの調製物を使用して、ＡｍＢおよびＣ２’ｅｐｉＡｍＢのエルゴステロールおよびコレステロールへの結合の見かけのＫＤｓを決定するための定量的ＵＶ－Ｖｉｓおよび主成分分析（ＰＣＡ）ベースのアッセイが開発された（図５Ａ～５Ｄ）。この天然物の小さな治療指数と合致して、エルゴステロール（ＫＤ，ｅｒｇ＝１２０ｎＭ）とコレステロール（ＫＤ，ｃｈｏｌ＝８４０ｎＭ）の両方へのＡｍＢの強い結合が観察された。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣ２’ｅｐｉＡｍＢの評価と合致して、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢのエルゴステロールへの強い結合（ＫＤ，ｅｒｇ＝１５０ｎＭ）が観察された（図５Ｃ）が、コレステロールへの結合はほとんどまたはまったく観察されなかった（図５Ｄ）。データは、後者の相互作用についてＫＤの確信のある割り当てを可能にしなかったが、それは少なくとも＞２０００ｎＭであると推定された（これは、データを適合させた場合の推定ＫＤ，ｃｈｏｌである）。Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢは哺乳動物毒性を示さないため、これらのメカニズム的に根拠のある生物物理学的パラメータをベンチマークとして使用して、さらなる開発のための新しいハイブリッド誘導体に優先順位を付けることができる。
実施例２．動物毒性が観察されないＡｍＢ誘導体
＞１００ｍｇのＣ２’ｅｐｉＡｍＢを調製し、それを対応するデオキシコール酸塩複合体として製剤化し、この誘導体をＡｍＢ－デオキシコール酸塩と直接比較して、動物モデルにおいて毒性および有効性を評価した。マウスへのＡｍＢ－デオキシコール酸塩の静脈内（ＩＶ）投与は、２～４ｍｇ／ｋｇで致死的であることがわかった（図６、左）。対照的に、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢ－デオキシコール酸塩のＩＶ注射では、１２８ｍｇ／ｋｇ（試験した最高用量）でさえ死亡は見られなかった。ラットへのＡｍＢ－デオキシコール酸塩のＩＶ投与（２．５ｍｇ／ｋｇ）は、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、アラニントランスアミナーゼ／アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＡＳＴ）、および死亡率の有意な上昇を引き起こした（図６、右）。代わりに、２、１０、および１７．５ｍｇ／ｋｇ（試験した最高用量）の用量でのＣ２’ｅｐｉＡｍＢのＩＶ注射でラットを処置した場合、ＢＵＮまたはＡＬＴ／ＡＳＴの上昇および死亡は観察されなかった。１７．５ｍｇ／ｋｇでのＣ２’ｅｐｉＡｍＢのＣｍａｘは、１ｍｇ／ｋｇでのＡｍＢのＣｍａｘよりも＞１６倍高かった。
ファンギゾン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ（登録商標））（ＡｍＢ－デオキシコール酸塩）よりも毒性がやや低いため臨床的に広く使用されているＡｍＢのリポソーム製剤であるアムビゾーム（ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標））と対比して、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢの毒性を直接比較した（図７）。先例の文献と一致して、ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標）は、最先端の腎遺伝毒性バイオマーカーによって判断して、４８ｍｇ／ｋｇでマウスにおいて有意な毒性を示すことを確認した。Kondo, C. et al., J Toxicol Sci 2012, 37 (4), 723-37。代わりに、マウスに同じ高用量（４８ｍｇ／ｋｇ）のＣ２’ｅｐｉＡｍＢ－デオキシコール酸塩を注射したところ、これら同じバイオマーカーの有意な上昇は見られなかった。したがって、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢは、マウスにおいてＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標）よりも有意に毒性が低い。
いずれの場合も、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢは、試験した最高用量まで、ヒト赤血球、初代ｈＲＥＣ、マウス、およびラットに対して非毒性である。これらの結果は、すべての実験の検出限界内で、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢがコレステロールに結合しないという知見と合致する。
実施例３．部分的に保持されたｉｎ ｖｉｔｒｏ抗真菌活性
Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢのｉｎ ｖｉｔｒｏ抗真菌活性を、Ｅｖｏｔｅｃ（オックスフォードシャー、英国）での広範な一連のカンジダ属およびアスペルギルス属の臨床分離株（図８Ａ）に対するＡｍＢの抗真菌活性と比較した。Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢは、多くのカンジダ菌株およびいくつかのアスペルギルス菌株に対して良好な活性を示した。ただし、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢがＡｍＢよりも４倍効力が低いアスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）のいくつかの菌株（ＡＦ２９３、Ａ１１６３、およびＡＴＣ２０４３０５）があり、また１つの菌株（ＡＦ９１）ではＣ２’ｅｐｉＡｍＢは＞３２倍効力が低かった。アゾール耐性のアスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラブス（Ａ．ｆｌａｖｕｓ）、およびアスペルギルス・テレウス（Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ）を含む、特に挑戦的である４０のアスペルギルス属の臨床分離株の拡大パネルに対する抗真菌試験のために、テキサス大学サンアントニオ校（ＵＴ－Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ）の米国国立真菌試験研究所（US national Fungus Testing Laboratory）にもＣ２’ｅｐｉＡｍＢを送った（図８Ｂ）。Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢは、ＡｍＢよりも２～１６倍効力が低いことがわかった（４０株すべての平均で５．６倍低い効力）。最近、ＳｔｅｉｎｂａｃｈとＢｕｒｋｅは、臨床的に関連する侵襲性糸状菌のさらに広範なパネルに対する、ＡｍＢ、アムビゾーム（ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標））、カスポファンギン（Ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、ボリコナゾール（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、およびＣ２’ｅｐｉＡｍＢの活性を直接比較した（図８Ｃ）。これらの研究は、汎アゾール（pan-azole）耐性株（Ｆ１４１９６）を含む多くの菌株に対するＣ２’ｅｐｉＡｍＢの優れた抗真菌効力を再び示したが、アスペルギルス属に対する活性を改善する重要な機会も示した。
実施例４．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗真菌活性の保持された主要なメカニズム
ステロールスポンジメカニズムの強力な証拠を提供するために、エルゴステロールを用いてＡｍＢステロールスポンジを事前複合体形成し、それによって酵母細胞からエルゴステロールを抽出する（抜き取る）能力をブロックすることにより、ＡｍＢの抗真菌活性が低減されることが以前に実証された。Anderson, T. M. et al., Nat Chem Biol 2014, 10 (5), 400-6。ＭＩＴのＳｕｓａｎ Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔと共同で実施された追跡調査では、エルゴステロール標的を変異させると病原性の喪失を引き起こすため、このメカニズムはそれが本質的に臨床的耐性を回避することも示した。Davis, S. A., et al., Nat Chem Biol 2015, 11 (7), 481-7。Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢが主に同じステロールスポンジメカニズムを介して細胞を殺すか否かを試験するために、エルゴステロールを用いてＣ２’ｅｐｉＡｍＢスポンジを同様に事前複合体形成させた（図９）。エルゴステロールを事前複合体形成させると、ＡｍＢおよびＣ２’ｅｐｉＡｍＢについて同じ効力の低下が観察された。したがって、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢは同様に、主にステロール結合を介して酵母を死滅させ、ひいては、この出願で対象となる新規化合物は、ＡｍＢで過去５０年以上観察されてきたのと同様の真菌抵抗性に対するバリアを有すると予想される。
実施例５．マウス侵襲性カンジダ症における非毒性用量依存的有効性
最後に、侵襲性カンジダ症のマウスモデルにおけるＣ２’ｅｐｉＡｍＢ－デオキシコール酸塩複合体の用量依存的有効性を試験した（図１０）。好中球減少症のＩＣＲ／Ｓｗｉｓｓマウスに、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）の致死的接種物を外側尾静脈から注射し、その後、ＡｍＢ－デオキシコール酸塩（１または４ｍｇ／ｋｇ）、あるいはＣ２’ｅｐｉＡｍＢ－デオキシコール酸塩（１、４、８、または１６ｍｇ／ｋｇ）の単回ＩＰ注射で処置した。Ａｎｄｅｓ研究所の以前の研究は、ＡｍＢ－デオキシコール酸塩の用量依存的有効性を示す。Andes, D. et al., Antimicrobial agents and chemotherapy 2001, 45 (3), 922-6。実際に、結果と最もよく相関するＰＤパラメータはＣｍａｘ－／ＭＩＣである。その後、侵襲性アスペルギルス症の肺モデルでも同じことが観察された。Wiederhold, N. P. et al., Antimicrobial agents and chemotherapy 2006, 50 (2), 469-73。図１０に示すように、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢも用量依存的有効性を示し、１６ｍｇ／ｋｇの用量で真菌負荷（fungal burden）が著しく減少した。
これらの結果は、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢが、アムホテリシン誘導体としては初めての、いくつかのカンジダ菌株およびアスペルギルス菌株に対して強力な抗真菌活性を有しかつ検出可能な哺乳動物毒性のないユニークな抗真菌剤であることを示す。ただし、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢは、効力と病原体範囲に関していくつかの重要な制限を有する。したがって、次の計画は、その毒性の欠如を維持しながら、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢの抗真菌効力および病原体範囲を改善するように設計された新規な一連の「ハイブリッド」誘導体を開発することである。
パートＩ．Ｃ１６アミドＡｍＢ
実施例６．Ｃ１６アミドＡｍＢの一般的な合成手順およびＨＰＬＣ法
一般的な合成手順：
Figure 2022543420000050
新たに蒸留したＥｔ３Ｎを、ＤＭＦ（５００μＬ）中のアムホテリシンＢ（１０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）およびアミン（３当量（ｅｑ．））の溶液に、ｐＨ＝９に達するまで滴下した（ｐＨ紙による）。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。固体ＰｙＢＯＰ（１．５当量（ｅｑ．）；８．４ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加し、密封したバイアルを室温（ＲＴ）で終夜撹拌した。反応の進行を分析ＨＰＬＣトレースによってモニタリングした。
完了したら、生成物を沈殿させ、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。懸濁液を３０００ｇで５分間遠心分離した。溶媒をデカントし、ペレットをＤＭＳＯに溶解させ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣシステムでの精製のために０．２ミクロンのシリンジフィルターで濾過した。純粋な生成物を凍結乾燥機で黄色がかった粉末として乾燥させ、窒素雰囲気下において－８０℃で保存した。
ＨＰＬＣ法：
Figure 2022543420000051
Figure 2022543420000052
実施例７．例示的なＣ１６アミドＡｍＢ誘導体の特徴付けデータ
Figure 2022543420000053
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＰｙｒＭｅＯＤ）δ６．５５（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｍ，７Ｈ），６．２０（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．１６（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算Ｃ５２Ｈ８４Ｎ２Ｏ１６、９９２．５８２１、ｆｏｕｎｄ ９９３．５８９９。
Figure 2022543420000054
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＰｙｒＭｅＯＤ）δ６．６１－６．５０（ｍ，３Ｈ），６．４６－６．３８（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｍ，７．１Ｈｚ，８Ｈ），６．１９（ｍ，４Ｈ），６．０９－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．９８－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８７－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．５８－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022543420000055
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＰｙｒＭｅＯＤ）δ６．５５（ｔｄ，Ｊ＝１４．７，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．３，４．９Ｈｚ，６Ｈ），６．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１３．３，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８６－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算Ｃ５２Ｈ８２Ｎ２Ｏ１６、９９０．５８２１、ｆｏｕｎｄ ９９１．５７４３。
Figure 2022543420000056
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＰｙｒＭｅＯＤ）δ６．５４（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｍ，２Ｈ），６．３７－６．２６（ｍ，９Ｈ），６．２５－６．１３（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７３－４．５２（ｍ，７Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．６１（ｍ，１０Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．６４（ｍ，１１Ｈ），１．６３－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算Ｃ５１Ｈ８０Ｎ２Ｏ１７、９９３．５６４４、ｆｏｕｎｄ ９９３．５５３５。
Figure 2022543420000057
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＰｙｒＭｅＯＤ）δ６．５５（ｍ，２Ｈ），６．４７－６．３９（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｍ，７Ｈ），６．２６－６．１５（ｍ，３Ｈ），４．８７－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７６（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022543420000058
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ピリジンｄ－５：メタノールｄ－４）δ６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９，１４．７，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４６－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．３８－６．２７（ｍ，７Ｈ），６．２６－６．１７（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄｄｔ，Ｊ＝９．９，６．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，９．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｑｄ，Ｊ＝９．９，８．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算（Ｃ５０Ｈ８１Ｎ３Ｏ１６＋Ｈ）＋、９８０．５６２５、実測（ｏｂｓｅｒｖｅｄ）９８０．５６９５。
Figure 2022543420000059
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ピリジンｄ－５：メタノールｄ－４）δ６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１４．７，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｔｄ，Ｊ＝１９．０，１４．８，１２．７，８．４Ｈｚ，７Ｈ），６．２０（ｔｄ，Ｊ＝１５．２，１４．１，８．７Ｈｚ，３Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｔｔ，Ｊ＝９．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．６，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｑｄ，Ｊ＝８．８，８．１，４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．０，３．７Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算（Ｃ５２Ｈ８５Ｎ３Ｏ１６＋Ｈ）＋、１００８．５９９０、実測１００８．６００８。
Figure 2022543420000060
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ピリジンｄ－５：メタノールｄ－４）δ６．５４（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４５－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９，９．７，５．７Ｈｚ，７Ｈ），６．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１４．５，９．４Ｈｚ，３Ｈ），５．５８－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔｔ，Ｊ＝９．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算Ｃ４９Ｈ７８Ｎ２Ｏ１６、９５０．５３５１、実測９５１．６８７６。
Figure 2022543420000061
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ピリジンｄ－５：メタノールｄ－４）δ６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，１４．８，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．４，９．１，５．０Ｈｚ，７Ｈ），６．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．６，１４．７，１０．０Ｈｚ，３Ｈ），５．６０－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔｔ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｑ，Ｊ＝９．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，１２．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算Ｃ５０Ｈ８０Ｎ２Ｏ１６Ｓ、９９６．５２２９、実測９９７．５２０６。
Figure 2022543420000062
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ピリジンｄ－５：メタノールｄ－４）δ６．６１－６．４９（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．８Ｈｚ，８Ｈ），６．２５－６．１６（ｍ，３Ｈ），５．５９－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，１０．４Ｈｚ，４Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，５Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，５Ｈ），１．５６－１．４１（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算Ｃ５３Ｈ８３Ｎ３Ｏ１７、９９６．５２２９、実測１０３４．７２９６。
Figure 2022543420000063
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ピリジンｄ－５：メタノールｄ－４）δ６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．８，１４．８，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．２５（ｍ，７Ｈ），６．２５－６．１３（ｍ，３Ｈ），５．５９－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｔｄ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算Ｃ４９Ｈ７９Ｎ３Ｏ１８Ｓ、１０２９．５０７９、実測１０３０．６７１９。
Figure 2022543420000064
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ピリジンｄ－５：メタノールｄ－４）δ６．６０－６．４８（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．２０（ｍ，８Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．７，４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算Ｃ５０Ｈ７７Ｆ２Ｎ３Ｏ１７、１０２９．５２２１、実測１０３０．６８６３。
Figure 2022543420000065
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ピリジンｄ－５：メタノールｄ－４）δ６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１４．８，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４８－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．８，１０．７，４．４Ｈｚ，８Ｈ），６．１９（ｔｄ，Ｊ＝１５．９，１５．３，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５９－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｑ，Ｊ＝９．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｑ，Ｊ＝１１．１，３．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算Ｃ５１Ｈ７７Ｆ５Ｎ２Ｏ１７、１０８４．５１４２、実測１０８５．６８１３。
Figure 2022543420000066
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ピリジンｄ－５：メタノールｄ－４）δ６．６１－６．４９（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．８，７．６，４．１Ｈｚ，７Ｈ），６．２６－６．１６（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．７，９．８，２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算Ｃ５２Ｈ８２Ｎ４Ｏ１７、１０３４．５６７５、実測１０３５．７３０６。
Figure 2022543420000067
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ピリジンｄ－５：メタノールｄ－４）δ６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．３，１４．７，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４８－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．２６（ｍ，８Ｈ），６．２０（ｔｄ，Ｊ＝１５．５，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．４５（ｍ，５Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．９，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，７Ｈ），２．２５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｔｄｄ，Ｊ＝９．７，６．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算Ｃ５１Ｈ７８Ｎ４Ｏ１６、１００２．５４１３、実測１００３．６９８８。
Figure 2022543420000068
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ピリジンｄ－５：メタノールｄ－４）δ６．６０－６．５０（ｍ，２Ｈ），６．４７－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．３８－６．１４（ｍ，１０Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５２（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｑｄ，Ｊ＝６．８，５．９，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｑｄ，Ｊ＝１０．５，８．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算Ｃ５１Ｈ８１Ｎ３Ｏ１６、９９１．５６１７、実測９９２．７１８７。
Figure 2022543420000069
 ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＰｙｒＭｅＯＤ）δ６．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１４．７，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４５－６．３７（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．１２（ｍ，１０Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｔｔ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．１８（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算Ｃ５０Ｈ７９Ｎ３Ｏ１７、９９３．５４０９、実測９９４．６９６０。
実施例８．Ｃ１６アミドＡｍＢ（ＡｍＢＨＥＡ）はＡｍＢと同等の効力を示す
Figure 2022543420000070
Figure 2022543420000071
ＡｍＢまたはＤＭＳＯと比較したＣ１６アミドＡｍＢ（ＡｍＢＨＥＡ；化合物ＡＡ）の死滅動態（killing kinetics）（図１１）。
ＳＤＡプレートからのカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）ＳＮ２５０のコロニーをＲＰＭＩ培地に懸濁させ、播種密度を１０５ＣＦＵ／ｍｌに維持した。９９０μＬの希釈細胞懸濁液のアリコートを滅菌１．７ｍＬエッペンドルフチューブに添加し、続いて化合物の４００μＭ溶液（ＤＭＳＯ中）１０μＬを添加した。各エッペンドルフチューブ中のＤＭＳＯの濃度は１％であり、１％ＤＭＳＯのみを使用して生存率を確認するための対照サンプルも実施した。所定の時点（０、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、および２４時間）で、１０μＬのサンプルを各チューブから取り出し、ＲＰＭＩで連続１０倍希釈し、１０μＬのアリコートをコロニー数決定のためにＳＤＡプレートにプレーティングした。コロニー数が１，０００ＣＦＵ／ｍＬ未満であると予想された場合、５０μＬのアリコートを試験溶液から直接採取し、希釈せずにＳＤＡプレートにプレーティングした。試験前にプレートを３７℃（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）で２４時間インキュベートした。全ての実験を二重で行った。
実施例９．ＡｍＢＨＥＡに類似する追加の化合物（化合物ＡＡ）
Figure 2022543420000072
Figure 2022543420000073
Figure 2022543420000074
実施例１０．ＡｍＢＨＥＡアナログの抗真菌効力
Figure 2022543420000075
Figure 2022543420000076
実施例１１．血漿安定性
Figure 2022543420000077
実施例１２．ｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝
Figure 2022543420000078
実施例１３．合成されたさらなるＣ１６アミドＡｍＢバリアント
Figure 2022543420000079
Figure 2022543420000080
Figure 2022543420000081
Figure 2022543420000082
Figure 2022543420000083
Figure 2022543420000084
Figure 2022543420000085
Figure 2022543420000086
Figure 2022543420000087
Figure 2022543420000088
Figure 2022543420000089
Figure 2022543420000090
実施例１４．構造活性相関
構造活性相関－脂肪族環
Figure 2022543420000091
Figure 2022543420000092
構造活性相関－脂肪族非環式鎖
Figure 2022543420000093
Figure 2022543420000094
脂肪族環および脂肪族非環式鎖の影響を図１６に要約する。
構造活性相関－極性官能基の影響
Figure 2022543420000095
様々な極性官能基の影響を図１７に要約する。
パートＩＩ． Ｃ１６アミドＣ２’ｅｐｉＡｍＢ誘導体
実施例１５．Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢのＣ１６アミドの一般的な合成手順およびＨＰＬＣ法
合成手順
Figure 2022543420000096
新たに蒸留したＥｔ３Ｎを、ＤＭＦ（５００μＬ）中のＣ２’－エピ－アムホテリシンＢ（１０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）およびアミン（３当量（ｅｑ．））の溶液に、ｐＨ＝９に達するまで滴下した（ｐＨ紙による）。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。固体ＰｙＢＯＰ（１．５当量（ｅｑ．）；８．４ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加し、密封したバイアルを室温（ＲＴ）で終夜撹拌した。反応の進行を分析ＨＰＬＣトレースによってモニタリングした。
完了したら、生成物を沈殿させ、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。懸濁液を３０００ｇで５分間遠心分離した。溶媒をデカントし、ペレットをＤＭＳＯに溶解させ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣシステムでの精製のために０．２ミクロンのシリンジフィルターで濾過した。純粋な生成物を凍結乾燥機で黄色がかった粉末として乾燥させ、窒素雰囲気下において－８０℃で保存した。
ＨＰＬＣ法：
Figure 2022543420000097
Figure 2022543420000098
実施例１６．代表的なＣ１６アミドＣ２’ｅｐｉＡｍＢ誘導体の合成
Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢメチルアミド（Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢＭＡ）の合成
Figure 2022543420000099
７ｍＬの反応バイアルに、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢ（５ｍｇ、１当量）およびＦｍｏｃ－スクシンイミド（３ｍｇ、１．５当量）を入れ、これを室温でＤＭＦ：ＭｅＯＨの２：１混合物（１５０μＬ）に溶解させた。続いて、ピリジン（３μＬ、６当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）に注ぎ、遠心分離により黄色の固体をペレットとして回収した。この固体をＮ２流下で２分間乾燥させ、精製することなく次のステップに使用した。
７ｍＬのオーブン乾燥した清浄なバイアル中のＤＭＦ（２５０μＬ）中のＦｍｏｃ－ｅｐｉＡｍＢ（Ａ）の撹拌溶液に、２３℃で、ＰｙＢＯＰ（９ｍｇ；１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．２５μＬ；２当量）を添加し、５分間撹拌した。その後、ＴＨＦ中のＭｅＮＨ２の溶液（３．５μＬ；ＴＨＦ中１（Ｍ）；１．５当量）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによりモニタリングした。
基質が完全に消費されたら（２時間）、ピペリジン（５μＬ；２当量）を反応物に添加し、さらに１時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣでモニタリングした。混合物を５ｍＬのジエチルエーテルに注ぎ、得られた黄色の固体を遠心分離（５分；３０００ｇ）によってペレットとして回収した。この固体をＤＭＳＯに再懸濁し、シングル分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μｍ、５０×２５０ｍｍ、７５ｍＬ／分、９５：５～５：９５の１５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（水溶液）：ＭｅＣＮ、２２分間）によって精製した。ＨＰＬＣの後、溶媒を減圧下で除去し、化合物をＤＭＳＯに再溶解させ、凍結乾燥して、黄白色の固体を得た。化合物を気密バイアル中において－８０℃で保存した。全体の収率＝３５％；質量：実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝９３７．５２４９；計算値［Ｍ＋Ｈ＋］＝９３７．５２６８；実測値［Ｍ＋Ｎａ＋］＝９５９．５０６５；計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］＝９５０．５０８７。
Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢアミノエチルアミド（Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢＡＥＡ）の合成
Figure 2022543420000100
７ｍＬの反応バイアルに、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢ（５ｍｇ、１当量）およびＦｍｏｃ－スクシンイミド（３ｍｇ、１．５当量）を入れ、これを室温でＤＭＦ：ＭｅＯＨの２：１混合物（１５０μＬ）に溶解させた。続いてピリジン（３μＬ、６当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）に注ぎ、遠心分離により黄色の固体をペレットとして回収した。固体をＮ２流下で２分間乾燥させ、精製することなく次のステップに使用した。
７ｍＬのオーブン乾燥した清浄なバイアル中のＤＭＦ（２５０μＬ）中のＦｍｏｃ－ｅｐｉＡｍＢの撹拌溶液に、２３℃でＰｙＢＯＰ（２．２５ｍｇ；１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．２５μＬ；２当量）を添加し、５分間撹拌した。固体Ｆｍｏｃ－エチルアミン、ＨＣｌ塩（２．５ｍｇ；１．５当量）を順次添加し、混合物を２時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによりモニタリングした。
基質が完全に消費されたら（２時間）、ピペリジン（５μＬ；２当量）を反応物に添加し、さらに１時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣでモニタリングした。混合物を５ｍＬのジエチルエーテルに注ぎ、得られた黄色の固体を遠心分離（５分；３０００ｇ）によってペレットとして回収した。固体をＤＭＳＯに再懸濁し、シングル分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μｍ、５０×２５０ｍｍ、７５ｍＬ／分、９５：５～５：９５の１５ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ（水溶液）：ＭｅＣＮ、２２分間）によって精製した。ＨＰＬＣの後、溶媒を減圧下で除去し、化合物をＤＭＳＯに再溶解させ、凍結乾燥して、黄白色の固体を得た。化合物を気密バイアルにおいて－８０℃で保存した。全体の収率＝２９％；質量：実測値［Ｍ＋Ｎａ＋］＝９８８．５３；計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］＝９８８．５３５３。
実施例１７．合成された例示的なＣ１６アミドＣ２’ｅｐｉＡｍＢ
Figure 2022543420000101
Figure 2022543420000102
Figure 2022543420000103
実施例１８．Ｃ１６アミドＣ２’ｅｐｉＡｍＢ誘導体はアスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対して強い阻害を示す
Figure 2022543420000104
Figure 2022543420000105
実施例１９．合成されたさらなるＣ２’ｅｐｉＡｍＢのＣ１６アミドおよびそれらの平均最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
Figure 2022543420000106
Figure 2022543420000107
Figure 2022543420000108
Figure 2022543420000109
Figure 2022543420000110
実施例２０．アムビゾーム（ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標））様の製剤中のＡｍＢ、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢ、およびＣ２’ｅｐｉＡｍＢ－Ｌ－Ｈｉｓについてのマウス研究
手順：アムビゾーム様製剤中のＡｍＢ、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢ、およびＣ２’ｅｐｉＡｍＢ－Ｌ－Ｈｉｓを用いて実験を行った。全ての化合物を静脈内（ＩＶ）注射用にＤ５Ｗ（水中５％デキストロース）に溶解させた。雄のＣＤ－１マウス（群当たり３匹；各体重３０ｇ）に薬物／化合物を注射し、死亡または苦痛徴候について２４時間モニタリングした。２４時間後、マウスを屠殺し、腎臓を採取し、ホモジナイズし、ＲＴＰＣＲによって腎損傷のバイオマーカーについて分析した。
結果を図１５に要約する。
実施例２１．ｉｎ ｖｉｔｒｏでの化合物ＢＡの安定性試験
肝ミクロソーム：
作業化合物溶液：９％ＭｅＯＨおよび１％ＤＭＳＯを含む５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液中の１０μＭ
ミクロソーム溶液：作業濃度０．６２５ｍｇ／ｍｌ
停止溶液：２００ｎｇ／ｍｌのトルブタミドおよび２００ｎｇ／ｍｌのラベタロールを含む冷ＡＣＮ（４℃）。
手順：ウェルプレート（Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、ＮＣＦ６０（補因子なし６０））に、１０μＬの化合物／対照作業溶液を添加し（Ｔ０およびマトリックスブランクを除く）、続いてミクロソーム溶液（８０μＬ）を添加し、混合物を３７℃で約１０分間インキュベートした。リン酸カリウムの溶液（１０μｌの５０ｍＭ）をＮＣＦ６０ウェルに添加し、３７℃でインキュベートし、時間カウントを開始した。予熱後、１０μｌのＮＡＤＰＨ再生溶液を各プレートに添加して反応を開始した。異なる時点で３００μＬ／ウェルの停止溶液で反応を終了させる。サンプリングプレートを１０分間振盪し、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。上清を超純水で半分に希釈し、ＬＣＭＳを用いて分析した。
血漿安定性：
手順：実験を実行するために、ＴＡ分析のための化合物の２５μＭの作業溶液およびＰＣ分析のための５０μＭの作業溶液を調製した（２．５％ＤＭＳＯ、２０％ＭｅＯＨ、水）。実験前に血漿を３７℃に加温し、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。サンプルのｐＨを７．４±０．１に調整した。各種からの９６μＬ／ウェルのブランク血漿を移し、５分間プレインキュベートした。各時点を三重（トリプリケート）でモニタリングした（０、１０、３０、６０および１２０分）。作業溶液の４μＬ／ウェルアリコートをブランク血漿と混合し、３７℃でインキュベートした。各時点で、２００ｎｇ／ｍｌのトルブタミドと２００ｎｇ／ｍｌのラベタロールを１：３の比で含むＡＣＮ停止溶液でサンプルをクエンチし、シェーカーで１０分間よく混合し、次いで４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清の１００μｌアリコートを１００μＬの超高純水と混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
ＣＹＰ阻害：
試験化合物および標準阻害剤の作業溶液をＤＭＳＯ中に調製した（１００ｘ最終濃度）。２０μｌの基質溶液（１カクテル中５つ）をウェルに添加し、続いて２μｌの試験化合物溶液を添加した。１５８μｌのヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を、インキュベートしたプレートの全てのウェルに添加し、１０分間３７℃に加温した。次いで、２０μｌのＮＡＤＰＨ補因子溶液を、インキュベートしたプレートのすべてのウェルに添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。その時点で、４００μＬの冷停止溶液を添加することによって反応をクエンチした。サンプルを４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。１００μｌの上清を１００μｌの超純水で希釈し、ＬＣＭＳを使用して分析した。
Figure 2022543420000111
Figure 2022543420000112
Figure 2022543420000113
Figure 2022543420000114
実施例２２．化合物ＢＡはマウスにおいて忍容性が良好である
手順：市販のファンギゾン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）およびアムビゾーム（ＡｍＢｉｓｏｍｅ）を用いて実験を行った。化合物ＢＡを、何ら特別な処理なしに精製後に直接使用した。全ての化合物をＩＶ注射用にＤ５Ｗ（水中５％デキストロース）に溶解させた。雌ＣＤ－１マウス（群当たり３匹；各体重３０ｇ）に薬物／化合物を注射し、死亡または苦痛徴候について２４時間モニタリングした。２４時間後、マウスを屠殺し、腎臓を採取し、ホモジナイズし、ＲＴＰＣＲによって腎損傷のバイオマーカーについて分析した。
Figure 2022543420000115
腎損傷のバイオマーカーを分析し、図１９に要約した。
実施例２３．化合物ＢＡは、侵襲性カンジダ症のマウスモデルにおいて非常に有効であるが、アムビゾーム（Ａｍｂｉｓｏｍｅ（登録商標））よりも効力が低い
手順：市販のアムビゾーム（Ａｍｂｉｓｏｍｅ）、Ｃ２’ｅｐｉＡｍＢ－デオキシコール酸塩（１：２）、およびＢＡを用いて実験を行った。雌ＣＤ－１マウス（ｎ＝３または４／群）を、ＩＶ注射によりカンジダ・アルビカンスＳＮ２５０に感染させた。接種の２時間後、マウスを化合物で処置し、モニタリングした。処置の２４時間後、マウスを屠殺し、腎臓を採取し、ホモジナイズした。血清をプレーティングして、腎臓ホモジネート中のカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）（ＣＦＵ／ｍＬ）を計数した（検出限界～１０２）。
マウス研究の結果を図２０に要約する。
実施例２４．化合物ＢＡのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ安全性
ＵＶ－Ｖｉｓ結合アッセイ（図２１Ａ）：ステロール結合アッセイ（ＵＶ－Ｖｉｓ）のプロトコルは、本発明者らの研究室で開発された。化合物を１ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯに溶解させた。ステロールを最初にＣＨＣｌ３（＞２００ｍＭ）に溶解させ、次いでＤＭＳＯで１ｍＭの濃度に希釈した。複合体を合成するために、１μｌの化合物溶液を清浄なエッペンドルフチューブ（２ｍｌ）に入れ、それにステロール溶液（体積は化学量論に依存する）を添加し、ＤＭＳＯで体積を２０μｌにした。０．９８ｍｌのＰＢＳ緩衝液をエッペンドルフチューブに添加し、適切に混合した。３０分間のインキュベーション後に溶液の吸光度を測定した。
ＭＨＣ（図２１Ｂ）：溶血アッセイのプロトコルは、Ｐａｑｕｅｔおよび共同研究者の報告（Chem. Eur. J. 2008, 14, 2465-2481）から適合させた。ヒト全血（ヘパリンナトリウム）をＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ ＬＬＣ（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）から購入し、４℃で保存し、受領の２日以内に使用した。２．０ｍＬのエッペンドルフチューブに、１ｍＬのヒト全血を添加し、１０，０００ｇで２分間遠心分離した。上清を除去し、赤血球ペレットを１ｍＬの滅菌生理食塩水で洗浄し、１０，０００ｇで２分間遠心分離した。生理食塩水洗浄を合計３回繰り返した。赤血球ペレットを１ｍＬのＲＢＣ緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）に懸濁させて赤血球ストック懸濁液を形成した。
化合物をＤＭＳＯ中の＞１５ｍＭのストック溶液として調製し、ＤＭＳＯで以下の濃度に連続希釈した：７６８９、５１２６、２５６３、２０５０、１５３８、１０２５、７６９、５１３、３８４、２５６、２０５、１５４、１０３、７７、５１、２６μＭ。０．２ｍＬのＰＣＲチューブに、２４μＬのＲＢＣ緩衝液および１μＬの化合物ストック溶液を添加し、５００、３００、２００、１００、８０、６０、４０、３０、２０、１５、１０、８、６、４、３、２、１μＭの最終濃度を与えた。０．２ｍＬのＰＣＲチューブに、１μＬのＤＭＳＯおよびそれぞれＭｉｌｌｉＱ水またはＲＢＣ緩衝液を添加することによって、陽性対照および陰性対照を調製した。各ＰＣＲチューブに、０．６３μＬの赤血球ストック懸濁液を添加し、反転により混合した。サンプルを３７℃で２時間インキュベートした。サンプルを反転により混合し、１０，０００ｇで２分間遠心分離した。各サンプルからの上清１５μＬを３８４ウェルプレートに添加した。Ｂｉｏｔｅｋ Ｈ１ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈｙｂｒｉｄ Ｒｅａｄｅｒ（Ｗａｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）を使用して５４０ｎｍで吸光度を読み取った。実験は三重で行われ、報告されたＭＨＣは３つの実験の平均を表す。
ｉｎ ｖｉｖｏ毒性（図２１Ｃおよび図２１Ｄ）：市販のファンギゾン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）およびアムビゾーム（ＡｍＢｉｓｏｍｅ）を用いて実験を行った。化合物ＢＡを、何ら特別な処理なしに精製後に直接使用した。全ての化合物をＩＶ注射用にＤ５Ｗ（水中５％デキストロース）に溶解させた。雌ＣＤ－１マウス（群当たり３匹；各体重３０ｇ）に薬物／化合物を注射し、死亡または苦痛徴候について２４時間モニタリングした。２４時間後、マウスを屠殺し、腎臓を採取し、ホモジナイズし、ＲＴＰＣＲによって腎損傷のバイオマーカーについて分析した。
実施例２５．化合物ＢＡを用いたｉｎ ｖｉｖｏマウス薬物動態実験
実験室で合成し、分取ＨＰＬＣで精製した化合物（＞９１％）を用いて実験を行った。全ての化合物を、ＩＶ注射用にＤ５Ｗ（水中５％デキストロース）に溶解させた。雌ＣＤ－１マウス（群当たり３匹；体重はそれぞれ約３０ｇ）に化合物を注射し（計画された投与量に従って）、血液サンプルを異なる時点で採取し、化合物含有量を以下の手順を使用して分析した。
機器：Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ６５００＋
マトリックス：雄ＣＤ－１マウス血漿（ＥＤＴＡ－Ｋ２）
検体：化合物ＢＡ
内部標準：ＡＣＮ中の１００ｎｇ／ｍＬのラベタロールおよび１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド
ＭＳ条件ＥＳＩ：ポジティブ
ＳＲＭ検出
化合物ＢＡ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ９４９．８＞７３２．６
ラベラトール（ＩＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ３２９．２＞１６２．１。
ＵＰＬＣ条件
移動相Ａ：水中の０．１％ＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＦＡ

時間（分） 移動相Ｂ（％）

１．１０ ９８
１．５０ ９８
１．５１ １５
２．１０ ストップ

カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ
流速：０．６０００ｍＬ／分
保持時間：ラベラトール（ＩＳ）：０．９９８分。
サンプル調製：
２４μＬのサンプルのアリコートを１２０μＬのＩＳ溶液（ＡＣＮ中の１００ｎｇ／ｍＬラベタロールおよび１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド）でタンパク質沈殿させ、混合物をよくボルテックス混合し、３９００ｒｐｍで１０分間、４℃で遠心分離した。９０μＬの上清のアリコートをサンプルプレートに移し、６０μＬの水と混合し、次いでプレートを８００ｒｐｍで１０分間振盪した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために１５．０μＬの上清を注入した。
較正曲線：
雌ＣＤ－１マウス血漿（ＥＤＴＡ－Ｋ２）中の化合物ＢＡについて１．００～３０００ｎｇ／ｍＬ。
この実験の結果を図２２に示す。
実施例２６．開示された化合物の溶解性
試験物品１：実験室で合成した（純度＞９５％）
Ｄ５Ｗ：Ｂｒａｕｎ ＵＳＡ（製品番号：Ｌ５１０１）
機器の詳細：
超音波処理器：Ｂｒａｎｓｏｎ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ ２８００；ボルテックス－Ｇｅｎｉｅ ２ラボミキサー
ＵＶ－Ｖｉｓ：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｎａｎｏｄｒｏｐ ｏｎｅＣ。
ステップ：＊
・６ｍｇのサンプル（ＵＶ－Ｖｉｓにより測定）を清浄なオーブン乾燥した７ｍＬのバイアルに入れる
・１．６５ｍＬの滅菌Ｄ５Ｗ（室温で）を添加する
・２分間ボルテックスする
・水浴超音波処理：２分×２
・溶液が透明になるまでステップ３および４を繰り返す
・２ｍＬのエッペンドルフチューブに移し、遠心分離（３０００ｇ×２分）して、化合物が完全に溶解させて不溶性部分が存在しないことを確実にする（任意ステップ）
・ＵＶ（４０６ｎｍでの吸光度）により濃度を測定する（任意ステップ）
＊量は５０ｍｇ／ｋｇの投与量のｉｎ ｖｉｖｏ毒性実験のために調製した溶液に基づく。
Figure 2022543420000116
実施例２７．ＡｍＢと比較した化合物ＢＡおよびＢＭの要約データ
Figure 2022543420000117
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Claims (44)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022543420000118
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の尿素、置換もしくは非置換のカルバメート、または置換もしくは非置換のグアニジニルであり；
    Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルである］。
  2. Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、または置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、非置換Ｃ１－６アルキル、アルコキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、ヘテロシクリルＣ１－６アルキル、非置換Ｃ２－６アルキニル、非置換Ｃ３－１０カルボシクリル、アミノＣ３－１０カルボシクリル、非置換３～１０員ヘテロシクリル、またはヒドロキシル３～１０員ヘテロシクリルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方は水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方は水素であり；かつ、Ｒ１およびＲ２の両方は水素ではない、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、非置換の３～１０員ヘテロシクリル、アミノ３～１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシル３～１０員ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル３～１０員ヘテロシクリルを形成する、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ３は－ＮＲ５Ｒ６であり、
    Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、または置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであり；Ｒｆは、２－アルケン－１－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、およびフルオレニルメチルからなる群より選択されるか；あるいは、
    Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、または置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはＣ（Ｏ）ＯＲｆである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒｆはフルオレニルメチルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも一方は水素である、請求項８～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である、請求項８～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ４は、水素、ハロＣ１－６アルキル、または非置換Ｃ２－６アルケニルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ４は水素である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022543420000119
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、置換もしくは非置換の５～１０員のヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の尿素、置換もしくは非置換のカルバメート、または置換もしくは非置換のグアニジニルであり；
    Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルである］。
  18. Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、または置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、非置換Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、非置換Ｃ３－１０カルボシクリルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方は水素である、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方は水素であり；かつＲ１およびＲ２の両方は水素ではない、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ３は－ＮＲ５Ｒ６であり、
    Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、または置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであるか；あるいは、
    Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成する、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、または置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒｆは、２－アルケン－１－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、およびフルオレニルメチルからなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、またはＣ（Ｏ）ＯＲｆである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒｆはフルオレニルメチルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも一方は水素である、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニルである、請求項１７～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ４は、水素、ハロＣ１－６アルキル、または非置換Ｃ２－６アルケニルである、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ４は水素である、請求項２９に記載の化合物。
  31. 以下からなる群より選択される化合物。
    Figure 2022543420000120
    Figure 2022543420000121
    Figure 2022543420000122
    Figure 2022543420000123
  32. 以下からなる群より選択される化合物。
    Figure 2022543420000124
    Figure 2022543420000125
    Figure 2022543420000126
    Figure 2022543420000127
    Figure 2022543420000128
    Figure 2022543420000129
    Figure 2022543420000130
    Figure 2022543420000131
    Figure 2022543420000132
    Figure 2022543420000133
    Figure 2022543420000134
    Figure 2022543420000135
    Figure 2022543420000136
    Figure 2022543420000137
    Figure 2022543420000138
    Figure 2022543420000139
    Figure 2022543420000140
    Figure 2022543420000141
    Figure 2022543420000142
    Figure 2022543420000143
    Figure 2022543420000144
    Figure 2022543420000145
    Figure 2022543420000146
    Figure 2022543420000147
    Figure 2022543420000148
    Figure 2022543420000149
    Figure 2022543420000150
    Figure 2022543420000151
    Figure 2022543420000152
    Figure 2022543420000153
    Figure 2022543420000154
  33. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  34. 静脈内剤形である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 経口剤形である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  36. 真菌感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物を投与し、それによって真菌感染症を治療することを含む、方法。
  37. 前記化合物が静脈内投与される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記化合物が経口投与される、請求項３６に記載の方法。
  39. スキーム１に示す変換に従ってＣ２’－エピ－アムホテリシンＢのＣ１６アミドを製造する方法：
    Figure 2022543420000155
     [スキーム中、
    １は、
    Figure 2022543420000156
     を表し、
    塩基は、第三級アミン（例えば、トリアルキルアミン［Ｅｔ３Ｎなど］）であり；
    ペプチドカップリング試薬は、固相ペプチド合成に使用されるペプチドカップリング試薬（例えば、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＤＥＰＢＴ、ＤＣＣ、またはＥＤＣＩ）であり；
    Ｒは、Ｈまたはアミン保護基（例えば、Ｆｍｏｃ、ｔ－Ｂｏｃ、ａｌｌｏｃ、およびＣｂｚからなる群より選択されるカルバメート保護基）であり；
    Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－１０カルボシクリル、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール、置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、置換もしくは非置換の３～１０員ヘテロシクリルを形成する]。
  40. ＲはＨである、請求項３９に記載の方法。
  41. Ｒは、Ｆｍｏｃ、ｔ－Ｂｏｃ、ａｌｌｏｃおよびＣｂｚからなる群より選択されるカルバメート保護基である、請求項３９に記載の方法。
  42. 塩基はトリアルキルアミンである、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 塩基はＥｔ３Ｎである、請求項４２に記載の方法。
  44. ペプチドカップリング試薬は、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＤＥＰＢＴ、ＤＣＣ、またはＥＤＣＩである、請求項３９～４３のいずれか一項に記載の方法。

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