KR20220071185A

KR20220071185A - 암포테리신 b의 하이브리드 아미드 유도체

Info

Publication number: KR20220071185A
Application number: KR1020227007294A
Authority: KR
Inventors: 마틴 디. 버크; 아룬 마지; 지아바오 장; 수 얀; 용 니안
Original assignee: 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈
Priority date: 2019-08-08
Filing date: 2020-08-10
Publication date: 2022-05-31
Also published as: WO2021026520A1; IL290289A; EP4009985A4; AU2020325163A1; MX2022001678A; BR112022001866A2; JP2022543420A; CA3149916A1; US20230016424A1; CN114555094A; CL2022000319A1; EP4009985A1

Abstract

암포테리신 B(AmB)에 비해 감소된 독성을 갖는 개선된 임상 효능을 특징으로 하는 C2'epi-암포테리신 B(C2'epiAmB) 및 AmB의 C16 아미드 유도체가 개시된다. 어느 한 유형의 C16 아미드 유도체를 포함하는 약학적 조성물, 및 어느 한 유형의 C16 아미드 유도체를 사용하는 치료 방법; 및 C2'-epi-암포테리신 B의 C16 아미드 유도체를 제조하는 방법이 또한 개시된다.

Description

암포테리신 B의 하이브리드 아미드 유도체

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 8월 8일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/884,464 및 2019년 12월 20일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/951,753에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 이들 출원의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.

정부 지원

본 발명은 국립 보건원(National Institutes of Health)에서 수여한 보조금 GM118185 및 AI135812을 받아 정부 지원으로 만들어졌다. 미국 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.

침습성 진균 감염으로 인한 이환율 및 사망률은 중요하며, 주로 칸디다와 아스페르길루스의 두 가지 진균 병원체 속에 의해 발생한다. 칸디다 종은 모든 혈류 감염에서 분리되는 4번째로 가장 흔한 병원체이다. 침습성 칸디다증에 대한 치료는 제한적인(50-70%) 성공률을 가지며, 이는 통상적으로 가장 건강한 환자에서만 나타난다. 침습성 칸디다증에 기인하는 사망률은 상당하다(20-30%). A. 푸미가투스(A. fumigatus)로 인한 침습성 아스페르길루스증의 발생률은 지난 10년 동안 3배 증가하였고 그 사망률은 300% 이상 증가하였다. 더욱이, 침습성 아스페르길루스증에 대한 현재 치료법은 더 낮은 40-50%의 치료 성공률을 갖는다. 침습성 아스페르길루스증은 지속적으로 면역약화 환자의 주요 사망 원인인 반면, 더욱이, 침습성 곰팡이 감염(말피부사상균증, 스케도스포리오시스(scedosporosis) 및 털곰팡이증)은 사망률이 훨씬 더 높고 효과적인 치료 옵션이 없다. 침습성 아스페르길루스증 및 대부분의 다른 침습성 곰팡이 감염에 대한 현재 가이드라인에서 권장되는 1차 치료제는 트리아졸 항진균성 보리코나졸이다. 그러나, 아스페르길루스의 범-트리아졸 내성은 일부 지역과 특정 고위험 환자 그룹에서 30%만큼 높다. 미국 전염병 학회(Infectious Diseases Society of America)는 효과적인 치료법의 부족을 인식하고 A. 푸미가투스를 "실질적인 돌파구가 시급히 필요한" 단 6개의 병원체 중 하나로 강조하였다.

암포테리신 B(AmB)는 매우 유망한 출발점인데, 그 이유는 이 약물이 광범위한 진균 병원체에 대해 강력하고 용량 의존적인 살진균 활성을 가지며 반세기 이상 동안 내성을 회피했기 때문이다. 정진균성과 대조적인 AmB의 살진균 활성은 감염을 제거하는데 도움이 되는 강력한 면역 체계가 부족한 면역약화 환자에게 필수적이다. 광범위한 항진균 활성은 병원체의 정체를 알 수 없고 즉각적인 경험적 치료가 필요한 중환자에서 특히 중요하다. 최근 국제 전문가 패널은 내성 문제가 없는 AmB를 중심으로 한 새로운 치료 접근법이 필요하다고 밝혔다. 문제는 AmB가 예외적으로 독성이 있어 종종 질병을 근절하지 못하는 저용량 프로토콜로 사용이 제한된다는 것이다.

반세기 동안 이 분야를 회피했던 AmB에 대한 새로운 패러다임 전환 기계론적 이해가 달성되었다. 이전 연구는 스테롤에 대한 AmB 결합을 보고하는데, 이는 주로 진균 및 인간 세포 둘 모두를 사멸시키기 위해 막-투과성 기공의 형성을 유도하는 것으로 생각되었다. 10년 동안 이 천연 생성물에 대한 집중적인 합성 가능 원자론적 조사 및 프론티어 SSNMR 실험 후, AmB가 주로 세포사멸성 막외 스테롤 스펀지를 형성함으로써 진균 및 인간 세포 둘 모두를 사멸시킨다는 것이 대안적으로 발견되었다. 이 큰 응집체는 지질 이중층의 표면에 위치하며 막 스테롤을 빠르게 추출하여 세포 사멸을 초래한다. 막 투과성은 필요하지 않다. 이 새로운 메커니즘과 점점 더 정제된 구조적 정보에 기초하여, 소분자 기반 리간드 선택적 알로스테릭 효과가 콜레스테롤에 비해 에르고스테롤의 선택적 결합을 가능하게 할 수 있다고 제안된다. 이 모델에 의해, 새로운 유도체인 C2'epiAmB의 형태로 콜레스테롤 결합 및 이에 따른 포유동물 독성의 제거가 달성되었다.

그러나, C2'epiAmB의 한계는 다수의 임상적으로 관련된 효모 및 곰팡이에 대한 효능이 부족하다는 것이다. 강력하고 광범위한 스펙트럼의 내성 회피 살진균 활성을 유지하지만 용량 제한 독성이 없는 AmB 유도체는 개선된 임상 효능을 갖는 새로운 고용량 치료 패러다임을 가능하게 할 것이다.

발명의 개요

특정 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴, 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이거나;

R¹ 및 R²는 이들이 부착된 질소와 함께 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;

R³은 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 우레아, 치환되거나 비치환된 카르바메이트 또는 치환되거나 비치환된 구아니디닐이고;

R⁴는 수소 또는 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 양태에서, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:

상기 식에서,

R⁴는 수소 또는 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

특정 양태에서, 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물을 진균 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하여 진균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 진균 감염을 치료하는 방법이 제공된다.

특정 양태에서, 반응식 1에 나타낸 변형에 따라 C2'-epi-암포테리신 B의 C16 아미드를 제조하는 방법이 제공된다:

상기 식에서,

1은 다음을 나타내고:

염기는 3차 아민(예를 들어, 트리알킬아민[예를 들어, Et₃N])이고;

펩티드 커플링 시약은 고체상 펩티드 합성에 사용되는 펩티드 커플링 시약(예를 들어, PyBOP, BOP, HATU, HBTU, DEPBT, DCC 또는 EDCI)이고;

R은 H 또는 아민 보호기(예를 들어, Fmoc, t-Boc, alloc 및 Cbz로 구성된 군으로부터 선택되는 카르바메이트 보호기)이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴, 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이거나; R¹ 및 R²는 이들이 부착된 질소와 함께 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다.

도 1a는 암포테리신 B, 일차 진균성 스테롤-에르고스테롤, 및 일차 인간 스테롤-콜레스테롤의 화학 구조를 나타낸다.
도 1b는 AmB의 세포사멸 작용에 대한 2단계 "스테롤 스폰지"모델을 도시한다.
도 2a는 AmB, AmdeB, C2'deOAmB 및 C2'epiAmB의 화학 구조 및 생물물리학적 활성을 나타낸다.
도 2b는 일차 인간 신장 상피 세포에서 AmB, AmdeB, C2'deOAmB 및 C2'epiAmB의 생물물리학적 활성을 나타낸다.
도 2c는 AmB, AmdeB, C2'deOAmB 및 C2'epiAmB의 에르고스테롤 및 콜레스테롤 활성을 나타낸다.
도 3a는 N-요오도아실 AmB의 X-선 결정 구조이다.
도 3b는 AmB-Erg 복합체에 대해 제안된 구조 모델을 도시한다. 콜레스테롤에 대해 유사한 모델이 제안된다.
도 4는 AmB로부터 C2'epiAmB의 11단계 합성을 나타낸다.
도 5a는 스테롤 결합을 도시한다. AmB로부터 시험관 내에서 형성된 스테롤 스펀지를 에르고스테롤로 적정하고 UV-Vis 분광법으로 분석하였다.
도 5b는 스테롤 결합을 도시한다. AmB로부터 시험관 내에서 형성된 스테롤 스펀지를 콜레스테롤로 적정하고 UV-Vis 분광법으로 분석하였다.
도 5c는 스테롤 결합을 도시한다. C2'epiAmB로부터 시험관 내에서 형성된 스테롤 스펀지를 에르고스테롤로 적정하고 UV-Vis 분광법으로 분석하였다.
도 5d는 스테롤 결합을 도시한다. C2'epiAmB로부터 시험관 내에서 형성된 스테롤 스펀지를 콜레스테롤로 적정하고 UV-Vis 분광법으로 분석하였다.
도 6은 마우스에서 AmB-데옥시콜레이트 및 C2'epiAmB-독시콜레이트의 독성 데이터를 나타낸다.
도 7은 신장 유전독성 바이오마커에 의해 판단된 바와 같이, C2'epiAmB와 직접 비교한 AmBisome®의 독성 데이터를 나타낸다.
도 8a는 칸디다 및 아스페르길루스 분리물의 패널에서 광범위한 진균성 병원체에 대한 AmB 및 C2'epiAmB의 시험관 내 항진균 활성을 도시한다.
도 8b는 아스페르길루스 분리물의 패널에서 광범위한 진균성 병원체에 대한 AmB 및 C2'epiAmB의 시험관 내 항진균 활성을 도시한다.
도 8c는 임상적으로 관련된 침습성 곰팡이의 패널에서 광범위한 진균성 병원체에 대한 AmB 및 C2'epiAmB의 시험관 내 항진균 활성을 도시한다.
도 9는 에르고스테롤과의 사전-복합이 있거나 없는 C. 알비칸스(C. albicans)에 대한 AmB 및 C2'epiAmB의 MIC를 도시한다.
도 10은 침습성 칸디다증의 마우스 모델에서 AmB 및 C2'epiAmB의 효능을 나타낸다.
도 11은 C. 알비칸스 SN250에 대한 AmB 및 C16 아미드 AmB(AmBHEA)에 대한 사멸 동역학을 나타내는 그래프이다.
도 12는 효능 및 감소된 독성 둘 모두를 갖는 C16 아미드 C2'epiAmB의 합리적 설계를 묘사하는 반응식이다.
도 13a는 콜레스테롤에 대한 AmB 결합을 도시하는 UV-Vis 그래프이다.
도 13b는 콜레스테롤에 대한 C2'epiAmB 결합을 도시하는 UV-Vis 그래프이다.
도 13c는 콜레스테롤에 대한 C16 아미드 C2'epiAmB(C2'epiAmBHEA; (2-하이드록시에틸)아민 및 C2'epiAmB로부터 형성된 아미드) 결합을 도시하는 UV-Vis 그래프이다.
도 14는 C2'epiAmB 및 C16 아미드 C2'epiAmB의 용해도를 증가시키기 위해 AmBisome®-유사 제형을 사용하는 것을 도시한다.
도 15는 AmBisome®-유사 제형에서 AmB, C2'epiAmB 및 C16 아미드 C2'epiAmB(C2'epiAmB-L-His)에 대한 마우스 연구를 설명한다.
도 16은 C16 위치에 있는 지방족 고리 및 지방족 비사이클릭 사슬의 크기가 활성에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
도 17은 C16 위치에 있는 극성 작용기가 활성에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
도 18은 암포테리신 B와 비교한 화합물 BA의 약동학을 나타내는 그래프이다.
도 19는 Fungizone, Ambisome 또는 Sfu-AM220으로 처리시 RTPCR에 의한 신장 손상의 바이오마커의 발현 변화를 나타내는 그래프이다.
도 20은 콜로니 형성 단위(CFU)의 관점에서 정의된 바와 같은 화합물 BA, C2'epiAmB 및 AmBisome의 효능을 나타내는 그래프이다.
도 21a-21d는 화합물 BA에 대한 시험관 내 및 생체 내 안전성 데이터를 도시한다.
도 22는 화합물 BA에 대한 생체 내 마우스 약동학 데이터를 도시한다.

암포테리신 B(AmB)는 마이코사민 부속기를 갖는 폴리엔 마크롤라이드이고, 완전한 화합물은 다음 구조를 갖는다:

AmB는 일반적으로 스트렙토마이세스 노도수스(Streptomyces nodosus) 균주로부터 얻어진다. 이는 현재 미국에서 특히 전신 또는 심부 조직 칸디다증, 아스페르길루스증, 크립토코쿠스증, 분아균증, 콕시디오이데스진균증, 히스토플라스마증 및 털곰팡이증과 같은 감염을 포함하는 생명을 위협할 수 있는 진행성 진균 감염의 치료를 위한 임상 용도로 승인되었다. 이는 일반적으로 정맥 내 주사용으로 제형화된다. 암포테리신 B는, 예를 들어, Fungizone®(Squibb), Amphocin®(Pfizer), Abelcet®(Enzon) 및 Ambisome®(Astellas)로서 상업적으로 이용 가능하다. 바람직하지 않은 독성 부작용으로 인해, 투여는 일반적으로 최대 약 1.0 mg/kg/일로 제한되고 총 누적 용량은 인간에서 약 3 g을 초과하지 않는다.

AmB는 세포사멸성 막외 스테롤 스펀지를 형성함으로써 진균 및 인간 세포 둘 모두를 사멸시킨다. Anderson, T. M. et al., Nat Chem Biol 2014, 10 (5), 400-6. 이 큰 응집체는 지질 이중층의 표면에 위치하며 막 스테롤을 빠르게 추출하여 세포 사멸을 초래한다. 막 투과성은 필요하지 않다. 이 메커니즘에 기초하여, 소분자 기반 리간드-선택적 알로스테릭 효과는 콜레스테롤에 비해 에르고스테롤의 선택적 결합을 가능하게 하고 AmB(C2'epiAmB의 형태로)의 포유동물 독성을 제거할 것이다. 문헌[Wilcock, B. C. et al., J Am Chem Soc 2013, 135 (23), 8488-91] 참조. 본 발명은 AmB 스테롤 스펀지에 대한 에르고스테롤 및 콜레스테롤 둘 모두의 결합에 대한 K_D를 개시하며, 이는 이러한 임상적으로 중요한 천연 생성물의 치료 지수를 합리적으로 최적화하도록 안내하는 정량적 및 기계론적 기반 생물물리학적 파라미터를 제공한다.

본 발명은 적어도 부분적으로 AmB에 비해 개선된 치료 지수를 특징으로 하는 AmB의 추가 유도체에 대한 본 발명자들의 발견에 관한 것이다. 다양한 유도체, 즉, 본 발명의 화합물은 반합성 또는 완전 합성 화합물일 수 있다. 본 발명의 한 양태는 에르고스테롤의 강력한 결합을 유지하지만 콜레스테롤의 검출 가능한 결합을 나타내지 않는 AmB의 신규한 합성 유도체의 개발이다. 이 유도체는 많은 효모 및 곰팡이에 대해 살진균 효능을 유지하지만 검출 가능한 포유동물 독성을 나타내지 않는다. 이는 콜레스테롤에 비해 에르고스테롤의 차등 결합이 가능하고 바람직한 항진균 특성을 보존하는 AmB의 무독성 변형체를 제공함을 입증한다. 본 발명의 화합물은 상당히 개선된 안전성 프로파일로 생명을 위협하는 침습성 진균 감염을 근절하기 위한 새로운 고용량 치료 전략을 가능하게 한다.

본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 진균의 성장을 억제하는데 유용하다. 한 구체예에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 진균과 접촉시켜, 진균의 성장을 억제한다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 조직 배양 배지에 첨가하거나 포함시킨다.

본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 대상체에서 진균 감염의 치료에 유용하다. 한 구체예에서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하여, 진균 감염을 치료한다.

효모는 균계로 분류되는 진핵 유기체이다. 진균은 효모, 곰팡이, 및 버섯을 포함하는 더 큰 유기체를 포함한다. 효모 및 곰팡이는 감염원으로서 임상적으로 관련이 있다. 효모는 전형적으로 진균의 발아 형태로 설명된다. 본 발명과 관련하여 특히 중요한 것은 포유동물 숙주에서 감염을 일으킬 수 있는 효모 종이다. 그러한 감염은 감염에 대한 장벽이 손상된 숙주(예를 들어, 화상 희생자) 및 면역 체계가 손상된 숙주(예를 들어, 화학요법 또는 면역 억제 요법을 받는 숙주 및 HIV에 감염된 숙주)를 포함하는 면역약화 숙주에서 가장 흔하게 발생한다. 병원성 효모는 크립토코쿠스뿐만 아니라 칸디다 속의 다양한 종을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 칸디다 속의 병원성 효모 중에서 특히 주목할 것은 C. 알비칸스, C. 트로피칼리스(C. tropicalis), C. 스텔라토이데아(C. stellatoidea), C. 글라브라타(C. glabrata), C. 크루세이(C. krusei), C. 파라프실로시스(C. parapsilosis), C. 구일리에르몬디이(C. guilliermondii), C. 비스와나티이(C. viswanathii) 및 C. 루시타니아에(C. lusitaniae)이다. 크립토코쿠스 속은 특히 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)를 포함한다. 효모는, 예를 들어, 인간의 구강, 식도 및 질 감염과 같은 점막 감염뿐만 아니라 뼈, 혈액, 비뇨생식기 및 중추 신경계의 감염을 유발할 수 있다. 이 목록은 예시이며 어떤 식으로든 제한하지 않는다.

많은 진균(효모 제외)이 포유동물 숙주에서 감염을 일으킬 수 있다. 그러한 감염은 감염에 대한 장벽이 손상된 숙주(예를 들어, 화상 희생자) 및 면역 체계가 손상된 숙주(예를 들어, 화학요법 또는 면역 억제 요법을 받는 숙주 및 HIV에 감염된 숙주)를 포함하는 면역약화 숙주에서 가장 흔하게 발생한다. 병원성 진균(효모 제외)은 아스페르길루스(Aspergillus), 리조푸스(Rhizopus), 무코르(Mucor), 히스토플라스마(Histoplasma), 코시디오이데스(Coccidioides), 블라스토마이세스(Blastomyces), 트리코파이톤(Trichophyton), 마이크로스포룸(Microsporum) 및 에피더모파이톤(Epidermophyton)의 종을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 전술한 것 중에서 특히 주목할 것은 A. 푸미가투스, A. 플라부스(A. flavus), A. 나이거(A. niger), H. 카프술라툼(H. capsulatum), C. 이미티스(C. immitis) 및 B. 더마티티디스(B. dermatitidis)이다. 진균은 몇 가지 예를 들면, 폐, 뼈, 혈액, 비뇨생식기 및 중추 신경계에서 전신 및 심부 조직 감염을 일으킬 수 있다. 일부 진균은 피부 및 손발톱의 감염을 유발한다.

정의

특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 아래에서 더 자세히 설명된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed., 내부 표지에 따라 식별되며, 특정 작용기는 일반적으로 여기에 설명된 대로 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리뿐만 아니라 특정 작용성 모이어티 및 반응성이 문헌[Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.

본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체 이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPFC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.F. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)] 참조.

본 발명은 추가로 본원에 기재된 화합물을 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서 포함하거나, 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포함한다.

값의 범위가 나열된 경우, 해당 범위 내의 각 값과 하위 범위를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C_1-6 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 및 C_5-6 알킬을 포함하도록 의도된다.

하기 용어들은 아래에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도되고 본 발명의 설명 및 의도된 범위를 이해하는데 유용하다. 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 그러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 포함할 수 있는 본 발명을 기술할 때, 하기 용어들은, 존재하는 경우, 달리 지시되지 않는 한 다음 의미를 갖는다. 또한, 본원에서 기술될 때, 하기에 정의된 임의의 모이어티는 다양한 치환기로 치환될 수 있으며, 각각의 정의는 하기에 기술된 바와 같은 이들의 범위 내에서 그러한 치환된 모이어티를 포함하도록 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "치환된"은 하기에 기재된 바와 같이 정의되어야 한다. 용어 "기" 및 "라디칼"은 본원에서 사용될 때 상호 교환 가능한 것으로 간주될 수 있음이 추가로 이해되어야 한다. 단수 형태는 하나 내지 하나 초과(즉, 적어도 하나)의 그 문법적 대상을 나타내기 위해 본원에서 사용될 수 있다. 예를 들어, "유사체"는 하나의 유사체 또는 하나 초과의 유사체를 의미한다.

"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다("C_1-20 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-12 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-10 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-9 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-8 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-7 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-6 알킬", 본원에서 "저급 알킬"로도 지칭됨). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-5 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-4 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-3 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-2 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다("C₁ 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-6 알킬"). C_1-6 알킬 기의 예는 메틸(C₁), 에틸(C₂), n-프로필(C₃), 이소프로필(C₃), n-부틸(C₄), 3차-부틸(C₄), 2차-부틸(C₄), 이소부틸(C₄), n-펜틸(C₅), 3-펜타닐(C₅), 아밀(C₅), 네오펜틸(C₅), 3-메틸-2-부타닐(C₅), 3차 아밀(C₅) 및 n-헥실(C₆)을 포함한다. 알킬 기의 추가적인 예는 n-헵틸(C₇), n-옥틸(C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 즉, 비치환되거나("비치환된 알킬") 하나 이상의 치환기; 예를 들어, 이를 테면 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환된다("치환된 알킬"). 특정 구체예에서, 알킬 기는 비치환된 C_1-10 알킬이다(예를 들어, -CH₃). 특정 구체예에서, 알킬 기는 치환된 C_1-10 알킬이다. 일반적인 알킬 약어는 Me(-CH₃), Et(-CH₂CH₃), i-Pr(-CH(CH₃)₂), n-Pr(-CH₂CH₂CH₃), n-Bu(-CH₂CH₂CH₂CH₃) 또는 i-Bu(-CH₂CH(CH₃)₂)을 포함한다.

"알킬렌"은 2개의 수소가 제거되어 2가 라디칼을 제공하는 알킬 기를 지칭하고, 이는 치환되거나 비치환될 수 있다. 비치환된 알킬렌 기는 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(-CH₂CH₂-), 프로필렌(-CH₂CH₂CH₂-), 부틸렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂-), 펜틸렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), 헥실렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬(메틸) 기로 치환된 예시적인 치환된 알킬렌 기는 치환된 메틸렌(-CH(CH₃)-, (-C(CH₃)₂-), 치환된 에틸렌(-CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂-), 치환된 프로필렌(-CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합) 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다("C_2-20 알케닐"). 특정 구체예에서, 알케닐은 어떠한 삼중 결합도 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-10 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-9 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-8 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-7 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-6 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-5 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-4 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-3 알케닐"). 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C₂ 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(예를 들어, 2-부테닐) 또는 말단(예를 들어, 1-부테닐)에 있을 수 있다. C_2-4 알케닐 기의 예는 에테닐(C₂), 1-프로페닐(C₃), 2-프로페닐(C₃), 1-부테닐(C₄), 2-부테닐(C₄), 부타디에닐(C₄) 등을 포함한다. C_2-6 알케닐 기의 예는 전술한 C_2-4 알케닐 기뿐만 아니라 펜테닐(C₅), 펜타디에닐(C₅), 헥세닐(C₆) 등을 포함한다. 알케닐의 추가 예는 헵테닐(C₇), 옥테닐(C₈), 옥타트리에닐(C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 즉, 비치환되거나("비치환된 알케닐") 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 이를 테면 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환된다("치환된 알케닐"). 특정 구체예에서, 알케닐 기는 비치환된 C_2-10 알케닐이다. 특정 구체예에서, 알케닐 기는 치환된 C_2-10 알케닐이다.

"알케닐렌"은 2개의 수소가 제거되어 2가 라디칼을 제공하는 알케닐 기를 지칭하고, 이는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 비치환된 2가 알케닐렌 기는 에테닐렌(-CH=CH-) 및 프로페닐렌(예를 들어, -CH=CHCH₂-, -CH₂-CH=CH-)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬(메틸) 기로 치환된 예시적인 치환된 알케닐렌 기는 치환된 에틸렌(-C(CH₃)=CH-, -CH=C(CH₃)-), 치환된 프로필렌(예를 들어, -C(CH₃)=CHCH₂-, -CH=C(CH₃)CH₂-, -CH=CHCH(CH₃)-, -CH=CHC(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH=CH-, -C(CH₃)₂-CH=CH-, -CH₂-C(CH₃)=CH-, -CH₂-CH=C(CH₃)-) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합) 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다("C_2-20 알키닐"). 특정 구체예에서, 알키닐은 어떠한 이중 결합도 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-10 알키닐"). 일부 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-9 알키닐"). 일부 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-8 알키닐"). 일부 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-7 알키닐"). 일부 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-6 알키닐"). 일부 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-5 알키닐"). 일부 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-4 알키닐"). 일부 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-3 알키닐"). 일부 구체예에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C₂ 알키닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부(예를 들어, 2-부티닐) 또는 말단(예를 들어, 1-부티닐)에 있을 수 있다. C_2-4 알키닐 기의 예는 에티닐(C₂), 1-프로피닐(C₃), 2-프로피닐(C₃), 1-부티닐(C₄), 2-부티닐 (C₄) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. C_2-6 알키닐 기의 예는 전술한 C_2-4 알키닐 기뿐만 아니라 펜티닐(C₅), 헥시닐(C₆) 등을 포함한다. 알키닐의 추가 예는 헵티닐(C₇), 옥티닐(C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐 기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 즉, 비치환되거나("비치환된 알키닐") 하나 이상의 치환기; 예를 들어, 이를 테면 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환된다("치환된 알키닐"). 특정 구체예에서, 알키닐 기는 비치환된 C_2-10 알키닐이다. 특정 구체예에서, 알키닐 기는 치환된 C_2-10 알키닐이다.

"알키닐렌"은 2개의 수소가 제거되어 2가 라디칼을 제공하는 선형 알키닐 기를 지칭하고, 이는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 2가 알키닐렌 기는 치환되거나 비치환된 에티닐렌, 치환되거나 비치환된 프로피닐렌 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하며, 이는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)를 모 사슬 내에 추가로 포함하고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자는 모 탄소 사슬 내의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입되고/거나 하나 이상의 헤테로원자는 탄소 원자와 모 분자 사이, 즉, 부착 지점 사이에 삽입된다. 특정 구체예에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기를 지칭한다("헤테로C_1-10 알킬"). 일부 구체예에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기를 지칭한다("헤테로C_1-9 알킬"). 일부 구체예에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기를 지칭한다("헤테로C_1-8 알킬"). 일부 구체예에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기를 지칭한다("헤테로C_1-7 알킬"). 일부 구체예에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기를 지칭한다("헤테로C_1-6 알킬"). 일부 구체예에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기를 지칭한다("헤테로C_1-5 알킬"). 일부 구체예에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자 및/또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기를 지칭한다("헤테로C_1-4 알킬"). 일부 구체예에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기를 지칭한다("헤테로C_1-3 알킬"). 일부 구체예에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기를 지칭한다("헤테로C_1-2 알킬"). 일부 구체예에서, 헤테로알킬 기는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기를 지칭한다("헤테로C₁ 알킬"). 일부 구체예에서, 헤테로알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기를 지칭한다("헤테로C_2-6 알킬"). 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알킬 기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알킬) 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로알킬"). 특정 구체예에서, 헤테로알킬 기는 비치환된 헤테로C_1-10 알킬이다. 특정 구체예에서, 헤테로알킬 기는 치환된 헤테로C_1-10 알킬이다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로알케닐"은 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭하며, 이는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)를 추가로 포함하고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자는 모 탄소 사슬 내의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입되고/거나 하나 이상의 헤테로원자는 탄소 원자와 모 분자 사이, 즉, 부착 지점 사이에 삽입된다. 특정 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다("헤테로C_2-10 알케닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-9 알케닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-8 알케닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-7 알케닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-6 알케닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-5 알케닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-4 알케닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-3 알케닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-6 알케닐"). 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알케닐 기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알케닐) 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로알케닐"). 특정 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 비치환된 헤테로C_2-10 알케닐이다. 특정 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 치환된 헤테로C_2-10 알케닐이다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로알키닐"은 본원에 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭하며, 이는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)를 추가로 포함하고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자는 모 탄소 사슬 내의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입되고/거나 하나 이상의 헤테로원자는 탄소 원자와 모 분자 사이, 즉, 부착 지점 사이에 삽입된다. 특정 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다("헤테로C_2-10 알키닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C_2-9 알키닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-8 알키닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-7 알키닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-6 알키닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-5 알키닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-4 알키닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-3 알키닐"). 일부 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-6 알키닐"). 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알키닐 기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알키닐") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로알키닐"). 특정 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 비치환된 헤테로C_2-10 알키닐이다. 특정 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 치환된 헤테로C_2-10 알키닐이다.

본원에서 사용되는 "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "헤테로알킬렌", "헤테로알케닐렌" 및 "헤테로알키닐렌"은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐 기, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐 기의 2가 라디칼을 지칭한다. 특정 "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "헤테로알킬렌", "헤테로알케닐렌" 또는 "헤테로알키닐렌" 기에 대해 탄소의 범위 또는 수가 제공되는 경우, 범위 또는 수는 선형 탄소 2가 사슬에서 탄소의 범위 또는 수를 나타내는 것으로 이해된다. "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "헤테로알킬렌", "헤테로알케닐렌" 및 "헤테로알키닐렌" 기는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.

"아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다(예를 들어, 사이클릭 어레이에서 공유되는 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)("C_6-14 아릴"). 일부 구체예에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C₆ 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 구체예에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C₁₀ 아릴"; 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸). 일부 구체예에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C₁₄ 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 하나 이상의 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 아릴 고리 상에 있고, 그러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리 시스템의 탄소 원자의 수를 계속 지정한다. 전형적인 아릴 기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌 및 트리나프탈렌을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특히 아릴 기는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴 기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 즉, 비치환되거나("비치환된 아릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 아릴"). 특정 구체예에서, 아릴 기는 비치환된 C_6-14 아릴이다. 특정 구체예에서, 아릴 기는 치환된 C_6-14 아릴이다.

특정 구체예에서, 아릴 기는 할로, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, 시아노, 하이드록시, C_1-8 알콕시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.

대표적인 치환된 아릴의 예는 다음을 포함한다:

상기 식에서, R⁵⁶ 및 R⁵⁷ 중 하나는 수소일 수 있고, R⁵⁶ 및 R⁵⁷ 중 적어도 하나는 각각 독립적으로 C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, 알카노일, C_1-8 알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR⁵⁸COR⁵⁹, NR⁵⁸SOR⁵⁹ NR⁵⁸SO₂R⁵⁹, COO알킬, COO아릴, CONR⁵⁸R⁵⁹, CONR⁵⁸OR⁵⁹, NR⁵⁸R⁵⁹, SO₂NR⁵⁸R⁵⁹, S-알킬, SO알킬, SO₂알킬, S아릴, SO아릴, SO₂아릴로부터 선택되거나; R⁵⁶ 및 R⁵⁷은 결합하여, 선택적으로 기 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8개의 원자의 사이클릭 고리(포화 또는 불포화)를 형성할 수 있다. R⁶⁰ 및 R⁶¹은 독립적으로 수소, C_1-8 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-10 카르보사이클릴, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 치환된 C_6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.

융합된 헤테로사이클릴 기를 갖는 다른 대표적인 아릴 기는 다음을 포함한다:

상기 식에서, 각각의 W는 C(R⁶⁶)₂, NR⁶⁶, O 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 카르보닐, NR⁶⁶, O 및 S로부터 선택되고; R⁶⁶은 독립적으로 수소, C_1-8 알킬, C_3-10 카르보사이클릴, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴이다.

"융합된 아릴"은 고리 탄소 중 2개가 제2 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리와 공통된 아릴을 지칭한다.

"아르알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 및 아릴의 서브세트이고, 선택적으로 치환된 아릴 기에 의해 치환된 선택적으로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

"헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하고(예를 들어, 사이클릭 어레이에서 공유되는 6 또는 10개의 π 전자를 가짐), 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5 내지 10원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라, 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 둘 모두의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 여기서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 그러한 경우에, 고리 구성원의 수는 헤테로아릴 고리 시스템의 고리 구성원의 수를 계속 지정한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 그러한 경우에, 고리 구성원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템의 고리 구성원의 수를 지정한다. 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 바이사이클릭 헤테로아릴 기(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 고리, 즉, 헤테로원자를 함유하는 고리(예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.

일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5 내지 10원 헤테로아릴"). 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5 내지 8원 헤테로아릴"). 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5 내지 6원 헤테로아릴"). 일부 구체예에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 5 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 5 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 즉, 비치환되거나("비치환된 헤테로아릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로아릴"). 특정 구체예에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5 내지 14원 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴이다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 테트라졸릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기는 피리디닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기는 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기는 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로아릴 기는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 푸리닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

대표적인 헤테로아릴의 예는 다음을 포함한다:

상기 식에서, 각각의 Y는 카르보닐, N, NR⁶⁵, O 및 S로부터 선택되고; R⁶⁵는 독립적으로 수소, C_1-8 알킬, C_3-10 카르보사이클릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴이다.

"헤테로아르알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 및 헤테로아릴의 서브세트이고, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기에 의해 치환된 선택적으로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

"카르보사이클릴" 또는 "카르보사이클릭"은 비방향족 고리 시스템에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 사이클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다("C_3-10 카르보사이클릴). 일부 구체예에서, 카르보사이클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-8 카르보사이클릴"). 일부 구체예에서, 카르보사이클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-6 카르보사이클릴"). 일부 구체예에서, 카르보사이클릴 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_5-6 카르보사이클릴"). 일부 구체예에서, 카르보사이클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_5-10 카르보사이클릴"). 예시적인 C_3-6 카르보사이클릴 기는 사이클로프로필(C₃), 사이클로프로페닐(C₃), 사이클로부틸(C₄), 사이클로부테닐(C₄), 사이클로펜틸(C₅), 사이클로펜테닐(C₅), 사이클로헥실(C₆), 사이클로헥세닐(C₆), 사이클로헥사디에닐(C₆) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 C_3-8 카르보사이클릴 기는 상기 언급된 C_3-6 카르보사이클릴 기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C₇), 사이클로헵테닐(C₇), 사이클로헵타디에닐(C₇), 사이클로헵타트리에닐(C₇), 사이클로옥틸(C₈), 사이클로옥테닐(C₈), 바이사이클로[2.2.1]헵타닐(C₇), 바이사이클로[2.2.2]옥타닐(C₈) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 C_3-10 카르보사이클릴 기는 상기 언급된 C_3-8 카르보사이클릴 기뿐만 아니라 사이클로노닐(C₉), 사이클로노네닐(C₉), 사이클로데실(C₁₀), 사이클로데세닐(C₁₀), 옥타하이드로-1H-인데닐(C₉), 데카하이드로나프탈레닐(C₁₀), 스피로[4.5]데카닐(C₁₀) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 전술한 예가 예시하는 바와 같이, 특정 구체예에서, 카르보사이클릴 기는 모노사이클릭이거나("모노사이클릭 카르보사이클릴), 바이사이클릭 시스템과 같은 융합, 브릿지 또는 스피로 고리 시스템을 포함하고("바이사이클릭 카르보사이클릴") 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. "카르보사이클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 카르보사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 여기서 부착 지점은 카르보사이클릴 고리 상에 있고, 그러한 경우에, 탄소의 수는 카르보사이클릭 고리 시스템의 탄소 원자의 수를 계속 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보사이클릴 기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 즉, 비치환되거나("비치환된 카르보사이클릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 카르보사이클릴"). 특정 구체예에서, 카르보사이클릴 기는 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴이다. 특정 구체예에서, 카르보사이클릴 기는 치환된 C_3-10 카르보사이클릴이다.

일부 구체예에서, "카르보사이클릴"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭의 포화된 카르보사이클릴 기이다("C_3-10 카르보사이클릴"). 일부 구체예에서, 카르보사이클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-8 카르보사이클릴"). 일부 구체예에서, 카르보사이클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-6 카르보사이클릴"). 일부 구체예에서, 카르보사이클릴 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_5-6 카르보사이클릴"). 일부 구체예에서, 카르보사이클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_5-10 카르보사이클릴"). C_5-6 카르보사이클릴 기의 예는 사이클로펜틸(C₅) 및 사이클로헥실(C₅)을 포함한다. C_3-6 카르보사이클릴 기의 예는 상기 언급된 C_5-6 카르보사이클릴 기뿐만 아니라 사이클로프로필(C₃) 및 사이클로부틸(C₄)을 포함한다. C_3-8 카르보사이클릴 기의 예는 상기 언급된 C_3-6 카르보사이클릴 기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C₇) 및 사이클로옥틸(C₈)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보사이클릴 기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 카르보사이클릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 카르보사이클릴"). 특정 구체예에서, 카르보사이클릴 기는 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴이다. 특정 구체예에서, 카르보사이클릴 기는 치환된 C_3-10 카르보사이클릴이다.

"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 비방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된다("3 내지 10원 헤테로사이클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라, 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭("모노사이클릭 헤테로사이클릴") 또는 바이사이클릭 시스템과 같은 융합, 브릿지 또는 스피로 고리 시스템("바이사이클릭 카르보사이클릴")일 수 있고, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 둘 모두의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 카르보사이클릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하고, 여기서 부착 지점은 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 있으며, 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하고, 이 때 부착 지점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있고, 그러한 경우에, 고리 구성원의 수는 헤테로사이클릴 고리 시스템의 고리 구성원의 수를 계속 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 즉, 비치환되거나("비치환된 헤테로사이클릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로사이클릴"). 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이다.

일부 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 비방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된다("5 내지 10원 헤테로사이클릴"). 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 비방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5 내지 8원 헤테로사이클릴"). 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 비방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5 내지 6원 헤테로사이클릴"). 일부 구체예에서, 5-6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3원 헤테로사이클릴 기는 아지르디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4원 헤테로사이클릴 기는 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 기는 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 기는 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 기는 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기는 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐 및 티아닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기는 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기는 트리아지나닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로사이클릴 기는 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8원 헤테로사이클릴 기는 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. C₆ 아릴 고리에 융합된 예시적인 5원 헤테로사이클릴 기(본원에서 5,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로도 지칭됨)는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 벤즈옥사졸리노닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기(본원에서 6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로도 지칭됨)는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

헤테로사이클릴 기의 특정 예는 다음 예시적인 예에 제시되어 있다:

상기 식에서, 각각의 W는 CR⁶⁷, C(R⁶⁷)₂, NR⁶⁷, O 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 NR⁶⁷, O 및 S로부터 선택되고; R⁶⁷은 독립적으로 수소, C_1-8 알킬, C_3-10 카르보사이클릴, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 이러한 헤테로사이클릴 고리는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐(카르바모일 또는 아미도), 아미노카르보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 카르보사이클릴, 할로겐, 하이드록시, 케토, 니트로, 티올, -S-알킬, -S-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)₂-알킬 및 -S(O)₂-아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환기는, 예를 들어, 락탐 및 우레아 유도체를 제공하는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 포함한다.

"헤테로"는 화합물 또는 화합물 상에 존재하는 기를 기술하는데 사용될 때 화합물 또는 기 상의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자로 대체되었음을 의미한다. 헤테로는 1 내지 5개 및 특히 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 알킬, 예를 들어, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 예를 들어, 헤테로사이클릴, 아릴, 예를 들어, 헤테로아릴, 사이클로알케닐, 예를 들어, 사이클로헤테로알케닐 등과 같은 상기 기재된 임의의 하이드로카르빌 기에 적용될 수 있다.

"아실"은 라디칼 -C(O)R²⁰을 지칭하고, 여기서 R²⁰은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. "알카노일"은 R²⁰이 수소 이외의 기인 아실 기이다. 대표적인 아실 기는 포르밀(-CHO), 아세틸(-C(=O)CH₃), 사이클로헥실카르보닐, 사이클로헥실메틸카르보닐, 벤조일(-C(=O)Ph), 벤질카르보닐(-C(=O)CH₂Ph), -C(O)-C_1-8 알킬, -C(O)-(CH₂)_t(C_6-10 아릴), -C(O)-(CH₂)_t(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)-(CH₂)_t(C_3-10 카르보사이클릴) 및 -C(O)-(CH₂)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릴)을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 여기서 t는 0 내지 4의 정수이다. 특정 구체예에서, R은 할로 또는 하이드록시로 치환된 C_1-8 알킬; 또는 C_3-10 카르보사이클릴, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 비치환된 C_1-4 알킬, 할로, 비치환된 C_1-4 알콕시, 비치환된 C_1-4 할로알킬, 비치환된 C_1-4 하이드록시알킬 또는 비치환된 C_1-4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환된다.

"아실아미노"는 라디칼 -NR²²C(O)R²³을 지칭하고, 여기서 R²² 및 R²³의 각각의 경우는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나, R²²는 아미노 보호기이다. 예시적인 "아실아미노" 기는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카르보닐아미노, 사이클로헥실메틸-카르보닐아미노, 벤조일아미노 및 벤질카르보닐아미노를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 예시적인 "아실아미노" 기는 -NR²⁴C(O)-C_1-8 알킬, -NR²⁴C(O)-(CH₂)_t(C_6-10 아릴), -NR²⁴C(O)-(CH₂)_t(5 내지 10원 헤테로아릴), -NR²⁴C(O)-(CH₂)_t(C_3-10 카르보사이클릴) 및 -NR²⁴C(O)-(CH₂)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릴)이고, 여기서 t는 0 내지 4의 정수이고, 각각의 R²⁴는 독립적으로 H 또는 C_1-8 알킬을 나타낸다. 특정 구체예에서, R²⁵는 H, 할로 또는 하이드록시로 치환된 C_1-8 알킬; C_3-10 카르보사이클릴, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 아릴알킬, 5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 비치환된 C_1-4 알킬, 할로, 비치환된 C_1-4 알콕시, 비치환된 C_1-4 할로알킬, 비치환된 C_1-4 하이드록시알킬 또는 비치환된 C_1-4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환되고; R²⁶은 H, 할로 또는 하이드록시로 치환된 C_1-8 알킬; C_3-10 카르보사이클릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 아릴알킬, 5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 비치환된 C_1-4 알킬, 할로, 비치환된 C_1-4 알콕시, 비치환된 C_1-4 할로알킬, 비치환된 C_1-4 하이드록시알킬 또는 비치환된 C_1-4 할로알콕시 또는 하이드록실로 치환되고; 단, R²⁵ 및 R²⁶ 중 적어도 하나는 H가 아니다.

"아실옥시"는 라디칼 -OC(O)R²⁷을 지칭하고, 여기서 R²⁷은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 대표적인 예는 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카르보닐, 사이클로헥실메틸카르보닐, 벤조일 및 벤질카르보닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, R²⁸은 할로 또는 하이드록시로 치환된 C_1-8 알킬; C_3-10 카르보사이클릴, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 비치환된 C_1-4 알킬, 할로, 비치환된 C_1-4 알콕시, 비치환된 C_1-4 할로알킬, 비치환된 C_1-4 하이드록시알킬 또는 비치환된 C_1-4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환된다.

"알콕시"는 기 -OR²⁹를 지칭하고, 여기서 R²⁹는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3차-부톡시, 2차-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시이다. 특정 알콕시 기는 저급 알콕시이고, 즉, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 추가의 특정 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.

특정 구체예에서, R²⁹는 아미노, 치환된 아미노, C_6-10 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, C_3-10 카르보사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 할로겐, 5 내지 10원 헤테로아릴, 하이드록실, 니트로, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)₂- 및 아릴-S(O)₂-로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기 및 특히 1 내지 3개의 치환기, 특히 1개의 치환기를 갖는 기이다. 예시적인 '치환된 알콕시' 기는 -O-(CH₂)_t(C_6-10 아릴), -O-(CH₂)_t(5 내지 10원 헤테로아릴), -O-(CH₂)_t(C_3-10 카르보사이클릴) 및 -O-(CH₂)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릴)을 포함하나 이에 제한되지 않고, 여기서 t는 0 내지 4의 정수이고, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기는 그 자체가 비치환된 C_1-4 알킬, 할로, 비치환된 C_1-4 알콕시, 비치환된 C_1-4 할로알킬, 비치환된 C_1-4 하이드록시알킬 또는 비치환된 C_1-4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다. 특정 예시적인 '치환된 알콕시' 기는 -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂Ph, -OCH₂-사이클로프로필, -OCH₂CH₂OH 및 -OCH₂CH₂NMe₂이다.

"아미노"는 라디칼 -NH₂를 지칭한다.

"치환된 아미노"는 화학식 -N(R³⁸)₂의 아미노 기를 지칭하고, 여기서 R³⁸은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 아미노 보호기이고, R³⁸ 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 특정 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_3-8 알케닐, C_3-8 알키닐, C_6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 C_3-10 카르보사이클릴; 또는 할로 또는 하이드록시로 치환된 C_1-8 알킬; 할로 또는 하이드록시로 치환된 C_3-8 알케닐; 할로 또는 하이드록시로 치환된 C_3-8 알키닐, 또는 -(CH₂)_t(C_6-10 아릴), -(CH₂)_t(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH₂)_t(C_3-10 카르보사이클릴) 또는 -(CH₂)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릴)로부터 선택되고, 여기서 t는 0 내지 8의 정수이고, 이들 각각은 비치환된 C_1-4 알킬, 할로, 비치환된 C_1-4 알콕시, 비치환된 C_1-4 할로알킬, 비치환된 C_1-4 하이드록시알킬 또는 비치환된 C_1-4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환되거나; 둘 모두의 R 기는 결합하여 알킬렌 기를 형성한다.

예시적인 "치환된 아미노" 기는 -NR³⁹-C_1-8 알킬, -NR³⁹-(CH₂)_t(C_6-10 아릴), -NR³⁹-(CH₂)_t(5-10원 헤테로아릴), -NR³⁹-(CH₂)_t(C_3-10 카르보사이클릴) 및 -NR³⁹-(CH₂)_t(4-10원 헤테로사이클릴)을 포함하나 이에 제한되지 않고, 여기서 t는 0 내지 4, 예를 들어, 1 또는 2의 정수이고, 각각의 R³⁹는 독립적으로 H 또는 C_1-8 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 알킬 기는 그 자체가 할로, 치환되거나 비치환된 아미노 또는 하이드록시로 치환될 수 있고; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기는 그 자체가 비치환된 C_1-4 알킬, 할로, 비치환된 C_1-4 알콕시, 비치환된 C_1-4 할로알킬, 비치환된 C_1-4 하이드록시알킬 또는 비치환된 C_1-4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환될 수 있다. 의심의 소지를 없애기 위해 용어 '치환된 아미노'는 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 알킬아릴아미노, 치환된 알킬아릴아미노, 아릴아미노, 치환된 아릴아미노, 디알킬아미노 및 치환된 디알킬아미노 기를 포함한다. 치환된 아미노는 일치환된 아미노 및 이치환된 아미노 기 둘 모두를 포함한다.

"아지도"는 라디칼 -N₃을 지칭한다.

"카르바모일" 또는 "아미도"는 라디칼 -C(O)NH₂를 지칭한다.

"치환된 카르바모일" 또는 "치환된 아미도"는 라디칼 -C(O)N(R⁶²)₂를 지칭하고, 여기서 각각의 R⁶²는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 아미노 보호기이고, R⁶² 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 특정 구체예에서, R⁶²는 H, C_1-8 알킬, C_3-10 카르보사이클릴, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬; 또는 할로 또는 하이드록시로 치환된 C_1-8 알킬; 또는 C_3-10 카르보사이클릴, 4 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환된 C_1-4 알킬, 할로, 비치환된 C_1-4 알콕시, 비치환된 C_1-4 할로알킬, 비치환된 C_1-4 하이드록시알킬 또는 비치환된 C_1-4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환되고; 단, R⁶² 중 적어도 하나는 H가 아니다.

예시적인 "치환된 카르바모일" 기는 -C(O)NR⁶⁴-C_1-8 알킬, -C(O)NR⁶⁴-(CH₂)_t(C_6-10 아릴), -C(O)N⁶⁴-(CH₂)_t(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)NR⁶⁴-(CH₂)_t(C_3-10 카르보사이클릴) 및 -C(O)NR⁶⁴-(CH₂)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릴)를 포함하나 이에 제한되지 않고, 여기서 t는 0 내지 4의 정수이고, 각각의 R⁶⁴는 독립적으로 H 또는 C_1-8 알킬을 나타내고, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기는 그 자체가 비치환된 C_1-4 알킬, 할로, 비치환된 C_1-4 알콕시, 비치환된 C_1-4 할로알킬, 비치환된 C_1-4 하이드록시알킬 또는 비치환된 C_1-4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환될 수 있다.

"카르복시"는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.

"시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 지칭한다. 특정 구체예에서, 할로 기는 플루오로 또는 클로로이다.

"하이드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.

"니트로"는 라디칼 -NO₂를 지칭한다.

"카르보사이클릴알킬"은 알킬 기가 카르보사이클릴 기로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 카르보사이클릴알킬 기는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로옥틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸에틸 및 사이클로옥틸에틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

"헤테로사이클릴알킬"은 알킬 기가 헤테로사이클릴 기로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로사이클릴알킬 기는 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리닐에틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

"사이클로알케닐"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 단일 사이클릭 고리 또는 융합 및 브릿지 고리 시스템을 포함하는 다중 축합 고리를 갖고 적어도 하나 및 특히 1 내지 2개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴 기를 지칭한다. 그러한 사이클로알케닐 기는, 예로서, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로프로페닐 등과 같은 단일 고리 구조를 포함한다.

"융합된 사이클로알케닐"은 고리 탄소 원자 중 2개가 제2 지방족 또는 방향족 고리와 공통되고 사이클로알케닐 고리에 방향족성을 부여하기 위해 위치된 올레핀계 불포화를 갖는 사이클로알케닐을 지칭한다.

"에틸렌"은 치환되거나 비치환된 -(C-C)-를 지칭한다.

"에테닐"은 치환되거나 비치환된 -(C=C)-를 지칭한다.

"에티닐"은 -(C≡C)-를 지칭한다.

"질소-함유 헤테로사이클릴" 기는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 4 내지 7원 비방향족 사이클릭 기를 의미하고, 예를 들어, 비제한적으로, 모르폴린, 피페리딘(예를 들어, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘(예를 들어, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 아제티딘, 피롤리돈, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진 및 N-알킬 피페라진, 예를 들어, N-메틸 피페라진이다. 특정 예는 아제티딘, 피페리돈 및 피페라존을 포함한다.

"티오케토"는 기 =S를 지칭한다.

상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 선택적으로 치환된다(예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 "선택적으로"라는 용어가 앞에 있는지 여부에 관계 없이, 기(예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용되는 치환기, 예를 들어, 치환시 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의해서와 같은 자발적인 변형을 겪지 않는 화합물을 초래하는 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 치환될 때, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 안정한 화합물의 형성을 초래하는 본원에 기재된 임의의 치환기인 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키고 안정한 모이어티의 형성을 초래하는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.

예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)-TXk, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^CC, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃, -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)₂R^aa, -OP(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^CC)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂, -P(=O)(NR^bb)₂, -OP(=O)(NR^bb)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(NR^bb)₂, -P(R^CC)₂, -P(R^CC)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), C_1-10알킬, C_1-10퍼할로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_3-10카르보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지 않고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

또는 탄소 원자 상의 2개의 같은 자리 수소는 기 =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)0R^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb 또는 =NOR^CC로 대체되고;

R^aa의 각각의 경우는 독립적으로 C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카르보사이클릴, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 R^aa 기는 결합하여 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

R^bb의 각각의 경우는 독립적으로 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^CC)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^CC)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, C_1-10알킬, C_1-10퍼할로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_3-10카르보사이클릴, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C_6-14아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 R^bb 기는 결합하여 3 내지 14원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

R^cc의 각각의 경우는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카르보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 R^cc 기는 결합하여 3 내지 14원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

R^dd의 각각의 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃ ⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, - NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)₂R^ee, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6알킬, C_1-6퍼할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-10카르보사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되거나, 2개의 같은 자리 R^dd 치환기는 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;

R^ee의 각각의 경우는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카르보사이클릴, C_6-10 아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 및 3 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 치환되고;

R^ff의 각각의 경우는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카르보사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 R^ff 기는 결합하여 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 치환되고;

R^gg의 각각의 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6알킬, -ON(C_1-6알킬)₂, -N(C_1-6알킬)₂, -N(C_1-6알킬)₂ ⁺X^-, -NH(C_1-6알킬)₂ ⁺X^-, -NH₂(C_1-6알킬)⁺X^-, -NH₃ ⁺X^-, -N(OC_1-6알킬)(C_1-6알킬), -N(OH)(C_1-6알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6알킬, -SS(C_1-6알킬), -C(=O)(C_1-6알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6알킬), -OC(=O)( C_1-6알킬), -OCO₂(C_1-6알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6알킬), -NHC(=O)(C_1-6알킬), -N(C_1-6알킬)C(=O)(C_1-6알킬), -NHCO₂(C_1-6알킬), -NHC(=O)N(C_1-6알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6알킬), -NHC(=0)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6알킬), -OC(=NH)(C_1-6알킬), -OC(=NH)OC_1-6알킬, -C(=NH)N(C_1-6알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6알킬)₂, -OC(NH)NH(C_1-6알킬), -0C(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6알킬), -SO₂N(C_1-6알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6알킬), -SO₂NH₂,-SO₂C_1-6알킬, -SO₂OC_1-6알킬, -OSO₂C_1-6알킬, -SOC_1-6알킬, -Si(C_1-6알킬)₃, -OSi(C_1-6알킬)₃ -C(=S)N(C_1-6알킬)₂, C(=S)NH(C_1-6알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6알킬), -C(=S)SC_1-6알킬, -SC(=S)SC_1-6알킬, -P(=O)₂(C_1-6알킬), -P(=O)(C_1-6알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6알킬)₂, C_1-6알킬, C_1-6퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카르보사이클릴, C_6-10아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 5 내지 10원 헤테로아릴이거나; 2개의 같은 자리 R^gg 치환기는 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X^-는 반대이온이다.

"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양이온성 4차 아미노 기와 결합된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온(예를 들어, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃ ^-, ClO₄ ^-, OH^-, H₂PO₄ ^-, HSO₄ ^-, SO₄ ^2- 설포네이트 이온(예를 들어, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캄포르 설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트 등) 및 카르복실레이트 이온(예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다.

질소 원자는 원자가가 허용하는 대로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^CC)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^CC)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)0R^aa, -C(=NR^CC)N(R^CC)₂, -SO₂N(R^CC)₂, -SO₂R^CC, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^CC)₂, -P(=O)(NR^CC)₂, C_1-10알킬, C_1-10퍼할로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_3-10카르보사이클릴, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C_6-14아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지 않고, 또는 질소 원자에 부착된 2개의 R^cc 기는 결합하여 3 내지 14원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고, R^aa, R^bb, R^cc 및 R^dd는 상기 정의된 바와 같다.

이들 및 다른 예시적인 치환기는 상세한 설명, 실시예 및 청구 범위에서 더 상세하게 설명된다. 본 발명은 상기 치환기의 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않도록 의도된다.

기타 정의

"약학적으로 허용되는"이란 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가에서 해당 기관이 승인하거나 승인할 수 있거나, 동물 및 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 등재된 것을 의미한다.

"약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되고 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 그러한 염은 무독성인 무기 또는 유기산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 그러한 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로 [2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 형성되는 염을 포함한다. 염은, 단지 예로서, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등과 같은 무독성 유기 또는 무기산의 염을 추가로 포함한다.

"약학적으로 허용되는 양이온"은 산성 작용기의 허용되는 양이온성 반대이온을 지칭한다. 그러한 양이온은 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등으로 예시된다(예를 들어, 문헌[Berge, et al., J. Pharm. Sci. 66 (1):1-79 (January 77)] 참조).

"약학적으로 허용되는 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애주번트, 부형제 또는 담체를 지칭한다.

"약학적으로 허용되는 대사적으로 절단 가능한 기"는 본원에 표시된 구조식의 모 분자를 생성하기 위해 생체 내에서 절단되는 기를 지칭한다. 대사적으로 절단 가능한 기의 예는 -COR, -COOR, -CONRR 및 -CH₂OR 라디칼을 포함하며, 여기서 R은 독립적으로 각각의 경우에 알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 알콕시 중 하나 이상으로 치환된 알킬, 트리알킬실릴, 카르보사이클릭 아릴 또는 카르보사이클릭 아릴로부터 선택된다. 대표적인 대사적으로 절단 가능한 기의 특정 예는 아세틸, 메톡시카르보닐, 벤조일, 메톡시메틸 및 트리메틸실릴 기를 포함한다.

"프로드러그"는 절단 가능한 기를 갖고 용매분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 생체 내에서 약학적 활성인 본 발명의 화합물이 되는 본 발명의 화합물의 유도체를 포함하는 화합물을 지칭한다. 그러한 예는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 다른 유도체는 산 및 산 유도체 형태 둘 모두에서 활성을 갖지만, 산 민감성 형태에서는 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985)] 참조). 프로드러그는 당업자에게 잘 알려진 산 유도체, 예를 들어, 이를 테면, 모 산과 적합한 알콜의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 비치환된 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물 상에 펜던트된 산성 기로부터 유래된 단순 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물은 특정 프로드러그이다. 일부 경우에, (아실옥시)알킬에스테르 또는 (알콕시카르보닐)옥시)알킬에스테르와 같은 이중 에스테르 유형 프로드러그를 제조하는 것이 바람직하다. 특히 본 발명의 화합물의 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, 아릴, C_7-12 치환된 아릴 및 C_7-12 아릴알킬 에스테르가 있다.

"용매화물"은 일반적으로 용매분해 반응에 의해 용매 또는 물("수화물"이라고도 함)과 회합된 화합물의 형태를 지칭한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 통상적인 용매는 물, 에탄올, 아세트산 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 결정질 형태로 제조될 수 있고 용매화되거나 수화될 수 있다. 적합한 용매화물은 수화물과 같은 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하고, 화학량론적 용매화물 및 비화학량론적 용매화물 둘 모두를 추가로 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리 가능한 용매화물 둘 모두를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.

투여가 고려되는 "대상체"는 인간(즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체(예를 들어, 유아, 소아, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 또는 노인) 및/또는 비인간 동물, 예를 들어, 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 붉은 털 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개와 같은 포유동물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, 대상체는 인간이다. 특정 구체예에서, 대상체는 비인간 동물이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.

"유효량"은 질병을 치료하거나 예방하기 위해 대상체에게 투여될 때, 그러한 치료 또는 예방을 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 유효량은 화합물, 질병 및 이의 중증도, 및 치료되는 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다. "치료적 유효량"은 치료적 치료를 위한 유효량을 지칭한다. "예방적 유효량"은 예방적 치료를 위한 유효량을 지칭한다.

"예방하는" 또는 "예방" 또는 "예방적 치료"는 질병 또는 장애를 얻거나 발생할 위험이 감소하는 것을 지칭한다(즉, 질병 유발 인자에 아직 노출되지 않았거나 질병 발병에 앞서 질병에 걸리기 쉬운 대상체에서 질병의 임상 증상 중 적어도 하나가 발생하지 않도록 함).

"예방"은 "방지"와 관련이 있으며, 질병을 치료하거나 치유하기 보다 예방을 목적으로 하는 조치 또는 절차를 지칭한다. 예방적 조치의 비제한적인 예는 백신의 투여를 포함할 수 있다; 예를 들어, 부동으로 인해 혈전증의 위험이 있는 병원 환자에게 저분자량 헤파린의 투여 및 말라리아가 유행하거나 말라리아에 걸릴 위험이 높은 지리적 지역을 방문하기 전에 클로로퀸과 같은 항말라리아제의 투여.

임의의 질병 또는 장애를 "치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료적 치료"는, 한 구체예에서, 질병 또는 장애를 개선하는 것을 지칭한다(즉, 질병을 억제하거나 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 징후, 정도 또는 중증도를 감소시킴). 다른 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 식별되지 않을 수 있는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애를 물리적으로(예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두로 조절하는 것을 지칭한다. 추가 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병의 진행을 늦추는 것과 관련된다.

본원에서 사용되는 용어 "동위원소 변형체"는 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 "동위원소 변형체"는 하나 이상의 비방사성 동위원소, 예를 들어, 중수소(²H 또는 D), 탄소-13(¹³C), 질소-15(¹⁵N) 등을 함유할 수 있다. 그러한 동위원소 치환이 이루어진 화합물에서, 다음 원자는 존재하는 경우 변할 수 있는 것으로 이해될 것이며, 예를 들어, 임의의 수소는 "²H/D"일 수 있거나, 임의의 탄소는 ¹³C일 수 있거나, 임의의 질소는 ¹⁵N일 수 있으며, 그러한 원자의 존재 및 배치는 당 분야의 기술 내에서 결정될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명은, 예를 들어, 생성된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 있는 경우, 방사성 동위원소를 갖는 동위원소 변형체의 제조를 포함할 수 있다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉, ³H, 및 탄소-14, 즉, ¹⁴C는 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 또한, 양전자 방출 동위원소, 예를 들어, ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로 치환된 화합물이 제조될 수 있고 이는 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 것이다. 본원에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변형체는 방사성이든 아니든 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

동일한 분자식을 갖지만 이들의 원자 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서의 원자의 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라고 하는 것이 또한 이해되어야 한다. 공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체 이성질체"라고 한다.

서로의 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체"라고 하고, 서로의 중첩 불가능한 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어, 이것이 4개의 상이한 기에 결합될 때, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, Cahn 및 Prelog의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해, 또는 분자가 편광의 평면을 회전시키고 우선성 또는 좌선성(즉, 각각 (+)- 또는(-)-이성질체로서)으로 지정되는 방식에 의해 설명된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다.

"호변 이성질체"는 특정 화합물 구조의 상호 교환 가능한 형태이고, 수소 원자 및 전자의 변위가 변하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 두 구조는 전자와 원자(보통 H)의 이동을 통해 평형을 이룰 수 있다. 예를 들어, 에놀과 케톤은 산 또는 염기로 처리함으로써 빠르게 상호 전환되기 때문에 호변 이성질체이다. 호변 이성질체의 또 다른 예는 마찬가지로 산 또는 염기로 처리하여 형성되는 페닐니트로메탄의 산- 및 니트로-형태이다. 호변 이성질체 형태는 관심 화합물의 최적의 화학 반응성 및 생물학적 활성의 달성과 관련될 수 있다.

본원에서 사용된 순수한 거울상 이성질체 화합물은 화합물의 다른 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체가 실질적으로 없다는 것이다(즉, 거울상 이성질체 과잉). 즉, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없는 것이고, 따라서 "R" 형태의 거울상 이성질체 과잉이다. 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상 이성질체"는 화합물이 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 98.5 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.2 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 99.6 중량% 초과, 99.7 중량% 초과, 99.8 중량% 초과 또는 99.9 중량% 초과의 거울상 이성질체를 포함하는 것을 나타낸다. 특정 구체예에서, 중량은 화합물의 모든 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다.

본원에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물"은 적어도 약 95 중량%의 R-화합물 및 최대 약 5 중량%의 S-화합물, 적어도 약 99 중량%의 R-화합물 및 최대 약 1 중량%의 S-화합물, 또는 적어도 약 99.9 중량%의 R-화합물 및 최대 약 0.1 중량%의 S-화합물을 지칭한다. 특정 구체예에서, 중량은 화합물의 총 중량을 기준으로 한다.

본원에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한 S-화합물" 또는 "S-화합물"은 적어도 약 95 중량%의 S-화합물 및 최대 약 5 중량%의 R-화합물, 적어도 약 99 중량%의 S-화합물 및 최대 약 1 중량%의 R-화합물 또는 적어도 약 99.9 중량%의 S-화합물 및 최대 약 0.1 중량%의 R-화합물을 지칭한다. 특정 구체예에서, 중량은 화합물의 총 중량을 기준으로 한다.

본원에서 제공된 조성물에서, 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 다른 활성 또는 비활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 그러한 조성물에서 거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95 중량%의 R-화합물 및 최대 약 5 중량%의 S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상 이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 그러한 조성물에서 거울상 이성질체적으로 순수한 S-화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95 중량%의 S-화합물 및 최대 약 5 중량%의 R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 또는 전혀 없이 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다; 따라서, 그러한 화합물은 개별 (R)-또는 (S)-입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미체 또는 기타를 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체 이성질체의 분리를 위한 방법은 당 분야에 잘 알려져 있다.

유기 합성 분야의 통상의 기술자는 안정하고 화학적으로 실행 가능한 헤테로사이클릭 고리에서 헤테로원자의 최대 수가, 방향족이든 비방향족이든 상관없이, 고리의 크기, 불포화도 및 헤테로원자의 원자가에 의해 결정된다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 헤테로사이클릭 고리는 헤테로방향족 고리가 화학적으로 실행 가능하고 안정한 한 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있다.

본 발명의 화합물

상기 식에서,

R⁴는 수소 또는 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 구체예에서,

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.

특정 구체예에서,

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 비치환된 C_1-6 알킬, 알콕시 C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, 아미노 C_1-6 알킬, 헤테로사이클릴 C_1-6 알킬, 비치환된 C_2-6 알키닐, 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 아미노 C_3-10 카르보사이클릴, 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 하이드록실 3 내지 10원 헤테로사이클릴이다.

특정 구체예에서, R¹ 및 R² 중 적어도 하나는 수소이다.

특정 구체예에서, R¹ 및 R² 중 적어도 하나는 수소이고 R¹ 및 R² 둘 모두가 수소인 것은 아니다.

특정 구체예에서,

R¹ 및 R²는 이들이 부착된 질소와 함께 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다.

특정 구체예에서,

R¹ 및 R²는 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 아미노 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 하이드록실 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다.

특정 구체예에서, R³은 -NR⁵R⁶이고, 여기서

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, C(O)OR^f, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이고; 여기서

R^f는 2-알켄-1-일, 3차-부틸, 벤질 및 플루오레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되고; 또는

R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착된 질소와 함께 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다.

특정 구체예에서,

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, C(O)OR^f, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.

특정 구체예에서, R⁵ 및 R⁶ 독립적으로 수소 또는 C(O)OR^f이다.

특정 구체예에서, R^f는 플루오레닐메틸이다.

특정 구체예에서, R⁵ 및 R⁶ 중 적어도 하나는 수소이다.

특정 구체예에서, R⁵ 및 R⁶ 둘 모두는 수소이다.

특정 구체예에서, R⁴는 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐이다.

특정 구체예에서, R⁴는 수소, 할로 C_1-6 알킬 또는 비치환된 C_2-6 알케닐이다.

특정 구체예에서, R⁴는 수소이다.

상기 식에서,

R⁴는 수소 또는 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 구체예에서,

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 비치환된 C_1-6 알킬, 하이드록실 C_1-6 알킬, 아미노 C_1-6 알킬, 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴이다.

특정 구체예에서, R¹ 및 R² 중 적어도 하나는 수소이다.

특정 구체예에서, R³은 -NR⁵R⁶이고, 여기서

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이거나;

특정 구체예에서,

R^f는 2-알켄-1-일, 3차-부틸, 벤질 및 플루오레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택된다.

특정 구체예에서, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 또는 C(O)OR^f이다.

특정 구체예에서, R^f는 플루오레닐메틸이다.

특정 구체예에서, R⁵ 및 R⁶ 중 적어도 하나는 수소이다.

특정 구체예에서, R⁵ 및 R⁶ 둘 모두는 수소이다.

특정 구체예에서, R⁴는 수소이다.

특정 양태에서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:

특정 구체예에서, 약학적 조성물은 정맥 내 투여 형태이다.

특정 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 투여 형태이다.

특정 구체예에서, 화합물은 정맥 내 투여된다.

특정 구체예에서, 화합물은 경구 투여된다.

상기 식에서,

1은 다음을 나타내고:

특정 구체예에서, R은 H이다.

특정 구체예에서, R은 Fmoc, t-Boc, alloc 및 Cbz로 구성된 군으로부터 선택되는 카르바메이트 보호기이다.

특정 구체예에서, 염기는 트리알킬아민이다.

특정 구체예에서, 염기는 Et₃N이다.

특정한 구체예에서, 펩티드 커플링 시약은 PyBOP, BOP, HATU, HBTU, DEPBT, DCC 또는 EDCI이다.

약학적 조성물

본 발명은 또한 약학적 조성물 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 양태는 본 발명의 화합물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다. 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 인간 또는 다른 척추동물에게 투여하기에 적합한 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 용어 "담체"는 적용을 용이하게 하기 위해 활성 성분과 함께 조합되는 천연 또는 합성 유기 또는 무기 성분을 나타낸다. 약학적 조성물의 성분은 또한 원하는 약학적 효능을 실질적으로 손상시키는 상호작용이 없도록 하는 방식으로 본 발명의 화합물과 함께 그리고 서로 혼합될 수 있다.

특정 구체예에서, 약학적 조성물은 정맥 내 투여 형태이다.

특정 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 투여 형태이다.

특정 구체예에서, 약학적 조성물은 리포솜-삽입되거나 리포솜-캡슐화된 활성 화합물의 동결건조된 제조물이다.

특정 구체예에서, 약학적 조성물은 수성 현탁액 중 화합물의 지질 복합체이다.

본 발명의 약학적 조성물의 전술한 구체예는 예시적인 것을 의미하며 제한하려는 것이 아니다.

또한 그러한 약학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체에 배치하는 것을 포함한다.

본 발명의 방법

본 발명의 화합물은, 특히 병원체로서 임상적으로 중요한 진균 및 효모를 포함하는, 진균 및 효모의 성장을 억제하는데 유용하다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 AmB에 비해 개선된 치료 지수를 가지며, 이에 의해 AmB에 비해 개선된 효능 및 감소된 독성을 갖는 제제를 제공한다. 본 발명의 화합물은, 특히 전신 진균 및 효모 감염을 포함하는, 진균 및 효모 감염을 치료하는 방법에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, 특히 전신 진균 및 효모 감염을 포함하는, 진균 및 효모 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에서 유용하다. 본 발명은 추가로, 특히 전신 진균 및 효모 감염을 포함하는, 진균 및 효모 감염의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 한 양태는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하여 진균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 진균 감염을 치료하는 방법이다.

본원에서 사용되는 "억제하다" 또는 "억제"는 대조군과 비교하여 객관적으로 측정 가능한 양 또는 정도만큼 감소한 것을 의미한다. 한 구체예에서, 억제하다 또는 억제는 대조군에 비해 적어도 통계적으로 유의한 양만큼 감소한 것을 의미한다. 한 구체예에서, 억제하다 또는 억제는 대조군에 비해 적어도 5%만큼 감소한 것을 의미한다. 다양한 개별 구체예에서, 억제하다 또는 억제는 대조군에 비해 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 33, 40, 50, 60, 67, 70, 75, 80, 90 또는 95 퍼센트(%)만큼 감소한 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 및 "치료"는 (a) 질환 또는 질병이 발병할 위험이 있거나 발병할 수 있는 소인이 있지만 아직 발병하지 않은 것으로 진단된 대상체에서 질환 또는 질병이 발생하는 것을 예방하거나; (b) 질환 또는 질병을 억제, 예를 들어, 발병을 늦추거나 저지하거나; (c) 질환 또는 질병을 완화 또는 개선, 예를 들어, 질환 또는 질병의 퇴행을 유도하는 개입을 수행하는 것을 지칭한다. 한 구체예에서 용어 "치료하다" 및 "치료"는 (a) 질환 또는 질병을 억제, 예를 들어, 발병을 늦추거나 저지하거나; (b) 질환 또는 질병을 완화 또는 개선, 예를 들어, 질환 또는 질병의 퇴행을 유도하는 개입을 수행하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 한 구체예에서 용어 "치료하다" 및 "치료"는 (a) 진균 감염을 억제, 예를 들어, 발병을 늦추거나 저지하거나; (b) 진균 감염을 완화 또는 개선, 예를 들어, 진균 감염의 퇴행을 유도하는 개입을 수행하는 것을 지칭한다.

본원에서 사용되는 "진균 감염"은 본원에 정의된 바와 같은 진균에 의한 대상체에서의 또는 대상체의 감염을 지칭한다. 한 구체예에서, 용어 "진균 감염"은 효모 감염을 포함한다. 본원에서 사용되는 "효모 감염"은 본원에 정의된 바와 같은 효모에 의한 대상체에서의 또는 대상체의 감염을 지칭한다.

본원에서 사용되는 "대상체"는 살아있는 포유동물을 지칭한다. 다양한 구체예에서, 대상체는 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 토끼, 양, 염소, 고양이, 개, 돼지, 말, 소, 또는 비인간 영장류를 비제한적으로 포함하는 비인간 포유동물이다. 한 구체예에서, 대상체는 인간이다.

본원에서 사용되는 "진균 감염을 갖는 대상체"는 진균 감염의 적어도 하나의 객관적인 징후를 나타내는 대상체를 지칭한다. 한 구체예에서, 진균 감염을 갖는 대상체는 진균 감염을 갖는 것으로 진단되고 치료를 필요로 하는 대상체이다. 진균 감염을 진단하는 방법은 잘 알려져 있으며 여기에서 상세하게 설명할 필요가 없다.

본원에서 사용되는 "효모 감염을 갖는 대상체"는 효모 감염의 적어도 하나의 객관적인 징후를 나타내는 대상체를 지칭한다. 한 구체예에서, 효모 감염을 갖는 대상체는 효모 감염을 갖는 것으로 진단되고 치료를 필요로 하는 대상체이다. 효모 감염을 진단하는 방법은 잘 알려져 있으며 여기에서 상세하게 설명할 필요가 없다.

특정 구체예에서, 화합물은 정맥 내 투여된다.

특정 구체예에서, 화합물은 경구 투여된다.

특정 구체예에서, 화합물은 전신 투여된다.

특정 구체예에서, 화합물은 비경구 투여된다.

특정 구체예에서, 화합물은 복강 내 투여된다.

특정 구체예에서, 화합물은 장내 투여된다.

특정 구체예에서, 화합물은 안구 내 투여된다.

특정 구체예에서, 화합물은 국소 투여된다.

본 발명의 화합물의 추가 투여 경로는 비제한적으로 소포 내(방광), 폐 및 척수강 내를 포함하여, 본 발명에 의해 고려된다.

본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 원하는 생물학적 효과를 달성하기에 충분한 임의의 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 어구 "치료적 유효량"은, 예를 들어, 진균 또는 효모 감염을 치료하기 위해 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다.

본원에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 일반적으로 시험관 내 연구, 동물 모델, 또는 시험관 내 연구와 동물 모델 둘 모두로부터 초기에 결정될 수 있다. 시험관 내 방법은 잘 알려져 있으며, 최소 억제 농도(MIC), 최소 살진균 농도(MFC), 성장이 50% 억제되는 농도(IC₅₀), 성장이 90% 억제되는 농도(IC₉₀) 등의 결정을 포함할 수 있다. 치료적 유효량은 또한 인간에서 시험된 본 발명의 화합물 및 유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 알려진 화합물, 예를 들어, 다른 관련 활성제(예를 들어, AmB)에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 비경구 투여에는 더 높은 용량이 요구될 수 있다. 적용되는 용량은 투여된 화합물의 상대적인 생체이용률 및 효능에 기반하여 조정될 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 당 분야에 잘 알려진 다른 방법에 기반하여 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은 충분히 당업자의 능력 내에 있다.

본원에 기재된 임의의 화합물에 대해, 인간 대상체에서 사용하기 위한 치료적 유효량은 시험관 내 연구, 동물 모델, 또는 시험관 내 연구와 동물 모델 둘 모두로부터 초기에 결정될 수 있다. 인간 대상체에서 사용하기 위한 치료적 유효량은 또한 인간에서 시험된 본 발명의 화합물 및 유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 알려진 화합물, 예를 들어, 다른 관련 활성제(예를 들어, AmB)에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 비경구 투여에는 더 높은 용량이 요구될 수 있다. 적용되는 용량은 투여된 화합물의 상대적인 생체이용률 및 효능에 기반하여 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 당 분야에 잘 알려진 다른 방법에 기반하여 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은 충분히 당업자의 능력 내에 있다.

투여 및 제형

본 발명의 화합물은 다른 치료제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다른 치료제가 동시에 투여되는 경우, 이들은 동일하거나 별도의 제형으로 투여될 수 있지만 실질적으로 동시에 투여된다. 다른 치료제와 본 발명의 화합물의 투여가 일시적으로 분리될 때, 다른 치료제들은 서로 그리고 본 발명의 화합물과 순차적으로 투여된다. 이들 화합물의 투여 사이의 시간 분리는 분 단위일 수 있거나 더 길 수 있다.

다른 치료제의 예는 AmB를 포함하는 다른 항진균제뿐만 아니라 다른 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역억제제 및 항암제를 포함한다.

상기 언급된 바와 같이, "유효량"은 원하는 생물학적 효과를 달성하기에 충분한 임의의 양을 지칭한다. 본원에 제공된 교시와 조합하여, 다양한 활성 화합물 중에서 선택하고 효능, 상대적인 생체이용률, 환자 체중, 부작용의 중증도 및 선호하는 투여 방식과 같은 요인에 무게를 둠으로써, 실질적인 원치 않는 독성을 유발하지 않지만 특정 대상체를 치료하는데 여전히 효과적인 유효한 예방 또는 치료 요법이 계획될 수 있다. 임의의 특정 적용을 위한 유효량은 치료되는 질병 또는 질환, 투여되는 본 발명의 특정 화합물, 대상체의 크기, 또는 질병 또는 질환의 중증도와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 필요로 하지 않으며 본 발명의 특정 화합물 및/또는 다른 치료제의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다. 일반적으로 일부 의학적 판단에 따른 최대 용량, 즉, 안전한 최고 용량을 사용하는 것이 바람직하다. 화합물의 적절한 전신 수준을 달성하기 위해 하루에 다회 투여가 고려될 수 있다. 적절한 전신 수준은, 예를 들어, 환자의 최고 또는 지속된 약물 혈장 수준을 측정하여 결정될 수 있다. "용량" 및 "투여량"은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.

일반적으로, 활성 화합물의 1일 경구 용량은, 인간 대상체의 경우, 하루에 약 0.01 밀리그램/kg 내지 하루에 1000 밀리그램/kg일 것이다. 하루에 1회 또는 수회 투여되는 0.5 내지 50 밀리그램/kg 범위의 경구 용량이 원하는 결과를 낼 것으로 예상된다. 투여량은 투여 방식에 따라 국소 또는 전신의 원하는 약물 수준을 달성하도록 적절하게 조정될 수 있다. 예를 들어, 정맥 내 투여는 하루에 10배 내지 10의 몇 제곱배 더 낮은 용량일 것으로 예상된다. 대상체의 반응이 그러한 용량에서 불충분한 경우, 환자 내성이 허용하는 정도까지 더 높은 용량(또는 보다 국소화된 다른 전달 경로를 통한 효과적인 더 높은 용량)이 사용될 수 있다. 화합물의 적절한 전신 수준을 달성하기 위해 하루에 다회 투여가 고려될 수 있다.

한 구체예에서, 본 발명의 화합물의 정맥 내 투여는 전형적으로 0.1 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일일 수 있다. 따라서 정맥 내 투여는 AmB의 최대 허용 용량과 유사하거나, 유리하게는 초과할 수 있다. 정맥 내 투여는 또한 AmB의 최대 허용 1일 용량과 유사하거나, 유리하게는 초과할 수 있다. 정맥 내 투여는 또한 AmB의 최대 허용 누적 용량과 유사하거나, 유리하게는 초과할 수 있다.

정맥 내 투여는 또한 AmB의 최대 권장 용량과 유사하거나, 유리하게는 초과할 수 있다. 정맥 내 투여는 또한 AmB의 최대 권장 1일 용량과 유사하거나, 유리하게는 초과할 수 있다. 정맥 내 투여는 또한 AmB의 최대 권장 누적 용량과 유사하거나, 유리하게는 초과할 수 있다.

본원에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 동물 모델로부터 초기에 결정될 수 있다. 치료적 유효 용량은 또한 인간에서 시험된 본 발명의 화합물 및 유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 알려진 화합물, 예를 들어, 다른 관련 활성제에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 비경구 투여에는 더 높은 용량이 요구될 수 있다. 적용되는 용량은 투여된 화합물의 상대적인 생체이용률 및 효능에 기반하여 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 당 분야에 잘 알려진 다른 방법에 기반하여 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은 충분히 당업자의 능력 내에 있다.

본 발명의 제형은 약학적으로 허용되는 농도의 염, 완충제, 보존제, 상용성 담체, 애주번트 및 선택적으로 다른 치료 성분을 관례대로 함유할 수 있는 약학적으로 허용되는 용액으로 투여된다.

암포테리신 B는 데옥시콜레이트-기반(때때로 데옥시콜레이트-기반으로 지칭됨) 제형 및 지질-기반(리포솜 포함) 제형을 포함하는 다수의 제형으로 상업적으로 이용 가능하다. 유사하게 본 발명의 암포테리신 B 유도체 화합물은, 예를 들어, 비제한적으로 데옥시콜레이트-기반 제형 및 지질-기반(리포솜 포함) 제형으로 제형화될 수 있다.

치료에 사용하기 위해, 유효량의 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 원하는 표면에 전달하는 임의의 방식에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여는 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 투여 경로는 경구, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하, 직접 주사(예를 들어, 종양 또는 농양으로), 점막, 폐(예를 들어, 흡입) 및 국소를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

정맥 내 및 다른 비경구 투여 경로의 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 AmB와 유사하게 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 데옥시콜산과 함께 동결 건조된 제조물로서, 리포솜-삽입되거나 캡슐화된 활성 화합물의 동결건조된 제조물로서, 수성 현탁액 중 지질 복합체로서, 또는 콜레스테릴 설페이트 복합체로서 제형화될 수 있다. 동결건조된 제형은 일반적으로 투여 직전에 적합한 수용액, 예를 들어, 멸균수 또는 염수에서 재구성된다.

경구 투여를 위해, 화합물(즉, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제)은 활성 화합물(들)을 당 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 그러한 담체는 본 발명의 화합물이 치료되는 대상체에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약학적 조성물은 고체 부형제로서 얻어질 수 있고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로스 제조물이다. 원하는 경우, 붕해제, 예를 들어, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 이의 염이 첨가될 수 있다. 선택적으로 경구 제형은 또한 염수 또는 완충액, 예를 들어, 내부 산 상태를 중화시키기 위한 EDTA에서 제형화될 수 있거나 임의의 담체 없이 투여될 수 있다.

또한 상기 성분 또는 성분들의 경구 투여 형태가 구체적으로 고려된다. 성분 또는 성분들은 유도체의 경구 전달이 효과적이도록 화학적으로 변형될 수 있다. 일반적으로, 고려되는 화학적 변형은 적어도 하나의 모이어티를 성분 분자 자체에 부착하는 것이며, 여기서 상기 모이어티는 (a) 산 가수분해의 억제; 및 (b) 위 또는 장에서 혈류로의 흡수를 허용한다. 성분 또는 성분들의 전반적인 안정성의 증가 및 신체에서 순환 시간의 증가가 또한 요망된다. 그러한 모이어티의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린을 포함한다. Abuchowski and Davis, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts", In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., pp. 367-383 (1981); Newmark et al., J Appl Biochem 4: 185-9 (1982). 사용될 수 있는 다른 중합체는 폴리-1,3-디옥솔란 및 폴리-1,3,6-티옥소칸이다. 전술한 바와 같이, 약학적 용도로 바람직한 것은 폴리에틸렌 글리콜 모이어티이다.

성분(또는 유도체)의 경우, 방출 위치는 위, 소장(십이지장, 공장 또는 회장) 또는 대장일 수 있다. 당업자는 위에서 용해되지 않지만 십이지장 또는 장의 다른 곳에서 물질을 방출할 이용 가능한 제형을 갖는다. 바람직하게는, 방출은 본 발명의 화합물(또는 유도체)의 보호에 의해, 또는 위장 환경을 넘어, 예를 들어, 장에서 생물학적 활성 물질의 방출에 의해 위장 환경의 유해한 영향을 피할 것이다.

완전한 위 저항성을 보장하기 위해서는 적어도 pH 5.0에 대한 불침투성 코팅이 필수적이다. 장용 코팅으로 사용되는 보다 일반적인 불활성 성분의 예는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), Eudragit L, Eudragit S 및 셸락이다. 이러한 코팅은 혼합된 필름으로 사용될 수 있다.

코팅 또는 코팅의 혼합물은 정제에도 사용될 수 있으며, 이는 위에 대한 보호를 위한 것이 아니다. 여기에는 당 코팅 또는 정제를 쉽게 삼킬 수 있게 하는 코팅이 포함될 수 있다. 캡슐은 건조 치료제(예를 들어, 분말)의 전달을 위한 경질 쉘(예를 들어, 젤라틴)로 구성될 수 있고; 액체 형태의 경우, 연질 젤라틴 쉘이 사용될 수 있다. 샤쉐의 쉘 재료는 걸쭉한 전분 또는 다른 식용 종이일 수 있다. 환제, 로젠지, 성형된 정제 또는 정제 분쇄물의 경우, 습윤 매싱 기술이 사용될 수 있다.

치료제는 입자 크기가 약 1 mm인 과립 또는 펠렛 형태의 미세 다중-미립자로서 제형에 포함될 수 있다. 캡슐 투여를 위한 물질의 제형은 또한 분말, 가볍게 압축된 플러그 또는 심지어 정제일 수 있다. 치료제는 압축에 의해 제조될 수 있다.

착색제 및 향미제가 모두 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물(또는 유도체)은 (예를 들어, 리포솜 또는 미소구 캡슐화에 의해) 제형화된 다음, 착색제 및 향미제를 함유하는 냉장 음료와 같은 식용 제품 내에 추가로 함유될 수 있다.

불활성 물질로 치료제를 희석하거나 부피를 증가시킬 수 있다. 이러한 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨, α-락토스, 무수 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 개질된 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있다. 칼슘 트리포스페이트, 마그네슘 카르보네이트 및 소듐 클로라이드를 포함하는 특정 무기 염이 또한 충전제로서 사용될 수 있다. 일부 상업적으로 이용 가능한 희석제는 Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress 및 Avicell이다.

붕해제는 고체 투여 형태로의 치료제의 제형에 포함될 수 있다. 붕해제로서 사용되는 물질은 전분에 기반한 상업용 붕해제인 Explotab을 포함하는 전분을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 소듐 전분 글리콜레이트, Amberlite, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 울트라밀로펙틴, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 오렌지 필, 산 카르복시메틸 셀룰로스, 천연 스펀지 및 벤토나이트가 모두 사용될 수 있다. 붕해제의 또 다른 형태는 불용성 양이온성 교환 수지이다. 분말화된 검은 붕해제 및 결합제로서 사용될 수 있으며, 여기에는 한천, Karaya 또는 트라가칸트와 같은 같은 분말화된 검이 포함될 수 있다. 알긴산 및 이의 소듐 염이 또한 붕해제로서 유용하다.

결합제는 치료제를 함께 유지시켜 경질 정제를 형성하는데 사용될 수 있으며, 아카시아, 트라가칸트, 전분 및 젤라틴과 같은 천연 생성물로부터의 물질을 포함한다. 다른 것들은 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC) 및 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)를 포함한다. 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)는 모두 알콜 용액에 사용되어 치료제를 과립화할 수 있다.

항마찰제가 치료제의 제형에 포함되어 제형화 과정 동안 점착을 방지할 수 있다. 윤활제는 치료제와 다이 벽 사이에 층으로서 사용될 수 있으며, 이들은 스테아르산, 예를 들어, 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 액체 파라핀, 식물성 오일 및 왁스를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, Carbowax 4000및 6000과 같은 가용성 윤활제가 또한 사용될 수 있다.

제형화 동안 약물의 유동 특성을 개선하고 압축 동안 재배열을 돕는 활택제가 첨가될 수 있다. 활택제는 전분, 탈크, 발열성 실리카 및 수화된 실리코알루미네이트를 포함할 수 있다.

수성 환경으로의 치료제의 용해를 돕기 위해 계면활성제가 습윤제로서 첨가될 수 있다. 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트 및 디옥틸 소듐 설포네이트와 같은 음이온성 세제를 포함할 수 있다. 양이온성 세제가 사용될 수 있고 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 계면활성제로서 제형에 포함될 수 있는 가능한 비이온성 세제는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 이러한 계면활성제는 본 발명의 화합물 또는 유도체의 제형에 단독으로 또는 상이한 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 약학적 제조물은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예를 들어, 락토스, 결합제, 예를 들어, 전분 및/또는 윤활제, 예를 들어, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 선택적으로 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 지질, 예를 들어, 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용으로 제형화된 미소구도 사용될 수 있다. 그러한 미소구는 당 분야에 잘 정의되어 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.

협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여, 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제공의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어, 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물(또는 이의 유도체)의 폐 전달이 또한 본원에서 고려된다. 본 발명의 화합물(또는 유도체)은 흡입과 동시에 포유동물의 폐로 전달되어 폐 상피 내벽을 가로질러 혈류로 전달된다. 흡입 분자에 대한 다른 보고는 문헌[Adjei et al., Pharm Res 7:565-569 (1990); Adjei et al., Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990)(류프롤리드 아세테이트); Braquet et al., J Cardiovasc Pharmacol 13(suppl. 5):143-146 (1989)(엔도텔린-1); Hubbard et al., Annal Int Med 3:206-212 (1989)(α1-항트립신); Smith et al., 1989, J Clin Invest 84:1145-1146(a-1-프로테이나제); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (재조합 인간 성장 호르몬); Debs et al., 1988, J Immunol 140:3482-3488(인터페론-감마 및 종양 괴사 인자 알파) 및 Platz et al., U.S. Pat. No. 5,284,656(과립구 콜로니 자극 인자)]을 포함한다. 전신 효과를 위한 약물의 폐 전달을 위한 방법 및 조성물은 Wong 등에 의해 1995년 9월 19일에 등록된 미국 특허 번호 5,451,569에 기술되어 있다.

분무기, 정량 흡입기 및 분말 흡입기를 비제한적으로 포함하는 치료 생성물의 폐 전달을 위해 설계된 광범위한 기계 장치가 본 발명의 실시에 사용하기 위해 고려되며, 이들 모두는 당업자에게 친숙하다.

본 발명의 실시에 적합한 상업적으로 이용 가능한 장치의 일부 특정 예는 Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Mo.에 의해 제조된 Ultravent 분무기; Marquest Medical Products, Englewood, Colo.에 의해 제조된 Acorn II 분무기; Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina에 의해 제조된 Ventolin 정량 흡입기; 및 Fisons Corp., Bedford, Mass.에 의해 제조된 Spinhaler 분말 흡입기이다.

그러한 모든 장치는 본 발명의 화합물(또는 유도체)의 분배에 적합한 제형의 사용을 필요로 한다. 통상적으로, 각 제형은 사용되는 장치의 유형에 특이적이며, 일반적인 희석제, 애주번트 및/또는 치료에 유용한 담체 이외에 적절한 추진제 물질의 사용을 포함할 수 있다. 또한, 리포솜, 미세캡슐 또는 미소구, 포접 복합체, 또는 다른 유형의 담체의 사용이 고려된다. 본 발명의 화학적으로 변형된 화합물은 또한 화학적 변형의 유형 또는 사용된 장치의 유형에 따라 다른 제형으로 제조될 수 있다.

제트 또는 초음파 분무기와 함께 사용하기에 적합한 제형은 통상적으로 용액 mL 당 약 0.1 내지 25 mg의 본 발명의 생물학적 활성 화합물의 농도로 물에 용해된 본 발명의 화합물(또는 유도체)을 포함할 것이다. 제형은 또한 완충액 및 단당(예를 들어, 본 발명의 화합물의 삼투압 조절 및 안정화를 위해)을 포함할 수 있다. 분무기 제형은 또한 에어로졸 형성시 용액의 분무에 의해 야기되는 본 발명의 화합물의 표면 유도 응집을 감소시키거나 방지하기 위해 계면활성제를 함유할 수 있다.

정량 흡입기 장치와 함께 사용하기 위한 제형은 일반적으로 계면활성제의 도움으로 추진제에 현탁된 본 발명의 화합물(또는 유도체)을 함유하는 미분 분말을 포함할 것이다. 추진제는 이러한 목적을 위해 사용되는 임의의 통상적인 물질, 예를 들어, 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 또는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함하는 탄화수소, 또는 이들의 조합일 수 있다. 적합한 계면활성제는 소르비탄 트리올레에이트 및 대두 레시틴을 포함한다. 올레산이 또한 계면활성제로 유용할 수 있다.

분말 흡입기 장치로부터 분배하기 위한 제형은 본 발명의 화합물(또는 유도체)을 함유하는 미분 건조 분말을 포함할 것이며, 또한 장치로부터 분말의 분산을 용이하게 하는 양, 예를 들어, 제형의 50 내지 90 중량%의 락토스, 소르비톨, 수크로스 또는 만니톨과 같은 증량제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물(또는 유도체)은 유리하게는 심폐로의 가장 효과적인 전달을 위해 평균 입자 크기가 10 마이크로미터(μm) 미만, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5 μm인 미립자 형태로 제조되어야 한다.

본 발명의 약학적 조성물의 비강 전달이 또한 고려된다. 비강 전달은 폐에 생성물을 침착시킬 필요 없이 코에 치료 생성물을 투여한 직후에 본 발명의 약학적 조성물을 혈류로 통과시키는 것을 허용한다. 비강 전달을 위한 제형은 덱스트란 또는 사이클로덱스트란을 갖는 제형을 포함한다.

비강 투여의 경우, 유용한 장치는 정량 분무기가 부착된 작고 단단한 병이다. 한 구체예에서, 계량된 용량은 본 발명의 약학적 조성물 용액을 규정된 부피의 챔버로 끌어 당김으로써 전달되며, 이 챔버는 챔버 내의 액체가 압축될 때 분무를 형성함으로써 에어로졸 제형을 에어로졸화하는 치수의 개구를 갖는다. 챔버는 본 발명의 약학적 조성물을 투여하기 위해 압축된다. 특정 구체예에서, 챔버는 피스톤 배열이다. 그러한 장치는 상업적으로 이용 가능하다.

대안적으로, 압착될 때 분무를 형성함으로써 에어로졸 제형을 에어로졸화하는 치수의 개구 또는 구멍을 갖는 플라스틱 압착 병이 사용된다. 구멍은 일반적으로 병의 상부에 있으며, 상부는 일반적으로 에어로졸 제형의 효율적인 투여를 위해 비강 통로에 부분적으로 맞도록 테이퍼링된다. 바람직하게는, 비강 흡입기는 측정된 약물 용량의 투여를 위해 계량된 양의 에어로졸 제형을 제공할 것이다.

화합물을 전신 전달하는 것이 바람직한 경우, 화합물은 주사, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태, 예를 들어, 보존제가 첨가된 앰풀 또는 다회 투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 제형화 제제, 예를 들어, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위한 약학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다.

대안적으로, 활성 화합물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균된 발열원 비함유 물로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.

화합물은 또한, 예를 들어, 통상적인 좌약 베이스, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 또는 질 조성물로 제형화될 수 있다.

상기 기재된 제형에 추가하여, 화합물은 또한 데포 제조물로 제형화될 수 있다. 그러한 장기 작용성 제형은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.

약학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 담체 또는 부형제의 예는 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

적합한 액체 또는 고체 약학적 제조물 형태는, 예를 들어, 흡입용 수성 또는 염수 용액, 미세캡슐화, 엔코킬레이트화(encochleated), 미세한 금 입자 상에 코팅, 리포솜에 함유, 분무, 에어로졸, 피부에 이식하기 위한 펠렛, 또는 피부에 긁히도록 날카로운 물체에 건조된다. 약학적 조성물은 또한 과립, 분말, 정제, 코팅된 정제, (미세)캡슐, 좌약, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 크림, 점적 또는 활성 화합물을 장기간 방출시키는 제조물을 포함하며, 그 제조물에 부형제 및 첨가제 및/또는 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 윤활제, 향미제, 감미제 또는 가용화제와 같은 보조제가 통상적으로 상기 기재된 바와 같이 사용된다. 약학적 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에서 사용하기에 적합하다. 약물 전달 방법에 대한 간략한 검토는 본원에 참조로 포함된 문헌[Langer R, Science 249:1527-33 (1990)]을 참조한다.

본 발명의 화합물 및 선택적으로 다른 치료제는 그 자체로(순수하게) 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 의약에 사용될 때 염은 약학적으로 허용되어야 하지만, 약학적으로 허용되지 않는 염이 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해 편리하게 사용될 수 있다. 그러한 염은 하기 산으로부터 제조된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 설폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 설폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠 설폰산. 또한, 그러한 염은 카르복실산 기의 소듐, 포타슘 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토염으로서 제조될 수 있다.

적합한 완충제는 아세트산 및 염(1-2% w/v); 시트르산 및 염(1-3% w/v); 붕산 및 염(0.5-2.5% w/v); 및 인산 및 염(0.8-2% w/v)을 포함한다. 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드(0.003-0.03% w/v); 클로로부탄올(0.3-0.9% w/v); 파라벤(0.01-0.25% w/v) 및 티메로살(0.004-0.02% w/v)을 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체에 포함된 유효량의 본 발명의 화합물 및 선택적으로 적어도 하나의 추가 치료제를 함유한다.

구체적으로 본 발명의 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 치료제(들)는 입자로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 입자는 전체적으로 또는 부분적으로 본 발명의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 치료제(들)로 구성될 수 있는 나노입자 또는 미세입자(또는 일부 경우에 더 큰 입자)를 의미한다. 입자는 장용 코팅을 포함하나 이에 제한되지 않는 코팅으로 둘러싸인 코어에 치료제(들)를 함유할 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자 전체에 분산될 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자에 흡착될 수 있다. 입자는 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연 방출, 지속 방출, 즉시 방출 및 이들의 임의의 조합 등을 포함하는 임의의 순서의 방출 동역학을 가질 수 있다. 입자는 치료제(들)에 더하여, 침식성, 비침식성, 생물분해성 또는 비생물분해성 물질 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 약학 및 의학 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 물질을 포함할 수 있다. 입자는 용액 또는 반고체 상태로 본 발명의 화합물을 함유하는 미세캡슐일 수 있다. 입자는 사실상 임의의 형태일 수 있다.

비생물분해성 및 생물분해성 중합체성 물질 둘 모두는 치료제(들)를 전달하기 위한 입자의 제조에 사용될 수 있다. 그러한 중합체는 천연 또는 합성 중합체일 수 있다. 중합체는 방출이 요구되는 기간에 따라 선택된다. 특히 관심있는 생체접착성 중합체는 문헌[Sawhney H S et al. (1993) Macromolecules 26:581-7]에 기재된 생물침식성 하이드로겔을 포함하고, 그 교시는 본원에 포함된다. 여기에는 폴리히알루론산, 카제인, 젤라틴, 글루틴, 폴리무수물, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트) 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)가 포함된다.

치료제(들)는 제어 방출 시스템에 함유될 수 있다. 용어 "제어 방출"은 제형으로부터의 약물 방출의 방식 및 프로파일이 제어되는 임의의 약물-함유 제형을 지칭하는 것으로 의도된다. 이는 즉시 및 비즉시 방출 제형을 지칭하며, 비즉시 방출 제형은 지속 방출 및 지연 방출 제형을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "지속 방출"("연장 방출"이라고도 함)은 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위해 통상적인 의미로 사용되며, 바람직하게는 반드시 그런 것은 아니지만, 연장된 기간에 걸쳐 약물의 혈중 수준을 실질적으로 일정하게 유지시킨다. 용어 "지연 방출"은 제형의 투여와 그로부터 약물의 방출 사이에 시간 지연이 있는 약물 제형을 지칭하기 위해 통상적인 의미로 사용된다. "지연 방출"은 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 포함하거나 포함하지 않을 수 있으며, 따라서 "지속 방출"일 수도 있고 아닐 수도 있다.

장기간 지속 방출 임플란트의 사용은 특히 만성 질환의 치료에 적합할 수 있다. 본원에서 사용되는 "장기간" 방출은 임플란트가 적어도 7일 동안, 그리고 바람직하게는 30-60일 동안 치료 수준의 활성 성분을 전달하도록 구성되고 배열됨을 의미한다. 장기간 지속 방출 임플란트는 당업자에게 잘 알려져 있으며 상기 기재된 방출 시스템의 일부를 포함한다.

참조에 의한 포함

본원에 언급된 모든 미국 특허 출원 공개 및 미국 특허는 각각의 개별 공개 또는 특허가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 모든 정의를 포함하는 본 출원이 우선할 것이다.

기타 구체예

청구 범위에서 단수 형태는 반대로 지시되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구 범위 또는 설명은 반대로 지시되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 제공된 생성물 또는 공정에 대해 하나, 하나 초과, 또는 모든 그룹 구성원이 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련된 것을 만족시키는 것으로 간주된다. 본 발명은 제공된 생성물 또는 공정에 대해 그룹의 정확히 하나의 구성원이 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련된 구체예를 포함한다. 본 발명은 제공된 생성물 또는 공정에 대해 하나 초과, 또는 모든 그룹 구성원이 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련된 구체예를 포함한다.

또한, 본 발명은 나열된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절 및 설명 용어가 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속된 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속된 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 요소가 목록으로 표시되는 경우, 예를 들어, Markush 그룹 형식에서, 요소의 각각의 서브그룹이 또한 개시된 것이고, 임의의 요소(들)는 그룹으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 양태가 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 특정 구체예 또는 본 발명의 양태는 그러한 요소 및/또는 특징으로 구성되거나 필수적 요소로 하여 구성된(consist essentially of) 것으로 이해되어야 한다. 간결함을 위해, 이들 구체예는 본원에서 이러한 단어로 구체적으로 설명되지 않았다. 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 열린 의미로 의도되고 추가 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 점에 유의한다. 범위가 제공되는 경우, 종말점이 포함된다. 또한, 달리 표시되거나 문맥상 및 당업자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로 표현된 값은 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 범위의 하한 단위의 10분의 1까지의 본 발명의 다양한 구체예에서 언급된 범위 내에 있는 임의의 특정 값 또는 하위범위를 취할 수 있다.

본 출원은 다양한 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 기사 및 기타 간행물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 통합된 참고문헌과 본 명세서 사이에 상충이 있는 경우, 본 명세서가 우선한다. 또한, 종래 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정 구체예는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 그러한 구체예는 당업자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본원에서 명시적으로 설명되지 않은 경우에도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 구체예는 종래 기술의 존재와 관련이 있는지 여부에 관계 없이 임의의 이유로 모든 청구항으로부터 배제될 수 있다.

당업자는 본원에 기재된 특정 구체예에 대한 많은 등가물을 인식하거나, 일상적인 실험만을 사용하여 이를 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 구체예의 범위는 상기 설명에 제한되지 않는 것으로 의도되며, 오히려 첨부된 청구 범위에 기재된 바와 같다. 당업자는 다음 청구 범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어남이 없이 이 설명에 대한 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

실시예

본원에 기재된 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 실시예는 본원에 제공된 화합물, 약학적 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1. 포유동물 독성이 없는 새로운 화학적 설계

새로운 AmB 유도체의 효율적인 변형을 위한 개시된 프런티어 합성 방법의 개발에 의해, AmB가 주로 에르고스테롤 및 콜레스테롤에 각각 결합함으로써 진균 및 인간 세포를 사멸시킨다는 것이 대안적으로 발견되었다(도 1a); 채널 형성이 필요하지 않다. 모든 데이터는 "스테롤 스펀지" 모델(도 1b)과 일치하며, 이에 의해 AmB는 큰 막외 응집체로 자가 조립되고 진균 및 인간 세포로부터 생리학적으로 중요한 스테롤을 빠르게 추출하여 세포 사멸을 유발한다. 프런티어 SSNMR 연구는 AmB 스폰지-스테롤 복합체의 구조에 대한 주요 이해를 추가로 밝혀냈다. Anderson, T. M. et al., Nat Chem Biol 2014, 10 (5), 400-6.

이 주요 발견은 무독성 AmB 변형체의 합리적인 개발을 위한 길을 열었다. 스테롤 결합에서 예측된 역할을 조사하기 위해, 하이드록실 기는 마이코사민 부속기의 C2' 위치에서 합성적으로 결실되었다. 생성된 유도체인 C2'deOAmB(도 2a)는 에르고스테롤에 결합하지만, 등온 적정 열량계(ITC)의 검출 한계 내에서 콜레스테롤에 결합하지 않는 것으로 밝혀졌다(도 2c). 스테롤 스펀지 모델과 일관되게, 이 유도체는 효모에 대해 좋은 활성을 유지했지만, 가장 중요한 것은 인간 적혈구 및 일차 (hREC)에 독성이 없다는 것이다(도 2b).

2-데옥시 글리코시드는 합성하기가 매우 어렵고 C2'deOAmB에 대한 확장 가능한 접근의 부족으로 인해 개발이 불가능하였다. 그러나, 이러한 발견은 유사한 선택성 프로파일을 갖는 보다 합성적으로 접근 가능한 유도체의 개발을 유도하기 위한 예측 모델로 이어졌다. Crich, D. et. al., The Journal of Organic Chemistry 2011, 76 (22), 9193-9209; Hou, D. et al., Carbohyd Res 2009, 344 (15), 1911-1940; Rodriguez, M. A. Et al., The Journal of Organic Chemistry 2005, 70 (25), 10297-10310; and Hou, D., et al., Organic Letters 2007, 9 (22), 4487-4490. 구체적으로, 진균 대 인간 세포에 대한 C2'deOAmB의 선택적 독성을 합리화하기 위해, C2'-OH가 에르고스테롤 및 콜레스테롤 둘 모두에 쉽게 결합하는 AmB의 이형태체를 안정화시키는 모델이 제안되었다. 이 하이드록실 기의 결실은 에르고스테롤에 결합하는 능력을 보유하지만 보다 입체적으로 부피가 큰 콜레스테롤에 결합하지 않는 다른 이형태체 또는 이형태체 세트로의 이동을 선호한다. 대안적으로, 이 모델은 AmB의 C2'OH의 결실이 리간드-선택적 결합을 초래하는 소분자 기반 알로스테릭 효과를 야기함을 시사한다. N-요오도아실 AmB의 고해상도 X-선 결정 구조에 기초하여(도 3a), 폴리엔 마크롤라이드 코어에 대한 마이코사민 부속기의 특정 입체형태를 안정화시키는 역할을 할 수 있는 C2' 및 C13의 하이드록실 기 사이에 두드러진 물-브릿지 수소-결합이 있다. 이 관찰은 마이코사민 부속기가 에르고스테롤과 콜레스테롤 둘 모두에 결합하는데 중요하다는 이전의 발견과, AmB 폴리엔과 에르고스테롤의 A/B 고리 사이의 직접적인 분자간 접촉에 대한 SSNMR의 관찰과 결합하여, 본 발명자들로 하여금 모든 데이터와 일치하는 둘 모두의 AmB-스테롤 복합체에 대한 특정 구조 모델을 제안할 수 있게 하였다(도 3b). Woerly, E. M. et al, Nat Chem 2014, 6 (6), 484-91; Anderson, T. M. et al., Nat Chem Biol 2014, 10 (5), 400-6.

이 모델에 의해, 보다 합성적으로 접근 가능한 C2' 하이드록실 기의 간단한 에피머화는 마찬가지로 물-브릿지 C2'OH-C13OH 상호작용을 제거하고 C2'deOAmB에서 예측된 것과 유사한 마이코사민 부속기의 배향에 변화를 야기할 것이다. 생성된 유도체인 C2'epiAmB(도 2a)는 에르고스테롤에 선택적으로 결합하고 인간 세포가 아닌 진균에 대해 세포사멸 작용을 발휘한다. 특히, C2'epiAmB는 단일 원자에서의 입체화학에서만 AmB와 다르다.

프론티어 부위 선택적 아실화 방법을 사용하여 C2'epiAmB의 실용적인 11단계 합성이 개발되었다(도 4). Wilcock, B. C. et al., Nat Chem 2012, 4 (12), 996-1003; Uno, B. E. A synthesis enabled understanding of Amphotericin B leading to derivatives with improved therapeutic indices. University of Illinois at Urbana-Champaign, 2014. 이후 스테롤 결합 및 세포 사멸 활성을 결정하였다. 예측된 바와 같이, C2'deOAmB와 같이, C2'piAmB는 ITC에 의해 에르고스테롤에 결합하지만 콜레스테롤에는 (검출 가능하게) 결합하지 않으며, 가장 중요하게는 인간 세포가 아닌 진균을 사멸시키는 것으로 밝혀졌다(도 2a-2c).

이러한 ITC 연구는 결합 상수 및 다른 열역학적 파라미터의 결정을 배제하여, S-형 등온선을 생성하지 못했다. 그러나, 시험관 내에서 균질한 AmB 및 C2'epiAmB 스테롤 스펀지 응집체의 재현 가능한 형성을 위한 대안적인 방법이 개발되었다. 이러한 제조물을 사용하여, 에르고스테롤 및 콜레스테롤에 대한 AmB 및 C2'epiAmB의 결합에 대한 겉보기 K_D를 결정하기 위한 정량적 UV-Vis 및 주 성분(PCA) 기반 검정이 개발되었다(도 5a-5d). 이 천연 생성물의 작은 치료 지수와 일관되게, 에르고스테롤(K_{D, erg} = 120 nM) 및 콜레스테롤(K_{D, chol} = 840 nM) 둘 모두에 대한 AmB의 강한 결합이 관찰되었다. 시험관 내에서 C2'epiAmB를 평가한 것과 일관되게, 에르고스테롤에 대한 C2'epiAmB의 강한 결합(K_{D, erg} = 150 nM)(도 5c)이 발견되었고, 콜레스테롤의 결합은 거의 또는 전혀 없었다(도 5d). 데이터는 후자의 상호작용에 대한 K_D의 확실한 할당을 허용하지 않지만, 적어도 > 2000 nM(데이터를 핏팅한 경우, 추정된 K_{D, chol})인 것으로 추정되었다. C2'epiAmB는 포유동물 독성을 나타내지 않기 때문에, 이러한 기계론적 기반 생물물리학적 파라미터는 추가 개발을 위한 새로운 하이브리드 유도체의 우선 순위를 정하기 위한 벤치마크로서 사용될 수 있다.

실시예 2. 동물 독성이 관찰되지 않은 AmB 유도체

>100 mg의 C2'epiAmB를 제조하고, 이를 상응하는 데옥시콜레이트 복합체로서 제형화하고, 동물 모델에서 독성 및 효능에 대해 이 유도체를 AmB-데옥시콜레이트와 정면으로 평가하였다. 마우스에 대한 AmB-데옥시콜레이트의 정맥 내(IV) 투여는 2-4 mg/kg에서 치명적인 것으로 발견되었다(도 6, 좌측). 대조적으로, 심지어 128 mg/kg(시험된 최고 용량)의 C2'epiAmB-데옥시콜레이트의 IV 주사시 사망은 관찰되지 않았다. 래트(2.5 mg/kg)에 대한 AmB-데옥시콜레이트의 IV 투여는 혈중 우레아 질소(BUN), 알라닌 트랜스아미나제/아스파르테이트 트랜스아미나제(ALT/AST) 및 사망률의 유의한 상승을 야기하였다(도 6, 우측). 대안적으로, 래트를 2, 10 및 17.5 mg/kg(시험된 최고 용량)의 용량의 C2'epiAmB의 IV 주사로 처리했을 때 BUN 또는 ALT/AST의 상승은 없었고 사망이 발견되지 않았다. 17.5 mg/kg의 C2'epiAmB에 대한 C _max 는 1 mg/kg의 AmB에 대한 C _max 보다 >16배 더 높았다.

임상적으로 널리 사용되는 AmB의 리포솜 제형인 AmBisome®이 Fungizone®(AmB-데옥시콜레이트)보다 다소 덜 독성이기 때문에 이에 대한 C2'epiAmB의 독성을 직접 비교하였다(도 7). 선행 문헌과 일관되게, 본 발명자들은 AmBisome®이 최첨단 신장 유전독성 바이오마커에 의해 판단되는 바와 같이 48 mg/kg에서 마우스에서 상당한 독성을 나타내는 것을 확인하였다. Kondo, C. et al., J Toxicol Sci 2012, 37 (4), 723-37. 대안적으로, 마우스에 동일한 고용량(48 mg/kg)의 C2'epiAmB-데옥시콜레이트를 주사하였고 이러한 동일한 바이오마커에서 유의한 상승은 관찰되지 않았다. 따라서, C2'epiAmB는 마우스에서 AmBisome®보다 훨씬 덜 독성이다.

각각의 경우에, C2'epiAmB는 시험된 최고 용량까지 인간 적혈구, 일차 hREC, 마우스 및 래트에 대해 무독성이다. 이러한 결과는 모든 실험의 검출 한계 내에서 C2'epiAmB가 콜레스테롤에 결합하지 않는다는 발견과 일치한다.

실시예 3. 부분적으로 유지되는 시험관 내 항진균 활성

C2'epiAmB의 시험관 내 항진균 활성을 Evotec(Oxfordshire, UK)의 광범위한 일련의 칸디다 및 아스페르길루스 임상 분리물에 대한 AmB의 항진균 활성과 비교하였다(도 8a). C2'epiAmB는 많은 칸디다 및 여러 아스페르길루스 균주에 대해 우수한 활성을 나타내었다. 그러나, A. 푸미가투스(AF293, A1163 및 ATC204305)의 여러 균주가 있는데, 이에 대해 C2'epiAmB는 AmB보다 4배 덜 강력하였고, 한 균주(AF91)에서는 C2'epiAmB가 >32배 덜 강력하였다. C2'epiAmB는 또한 아졸-내성 A. 푸미가투스, A. 플라부스 및 A. 테레우스를 포함하는 특히 까다로운 40개의 아르페르길루스 임상 분리물의 확장된 패널에 대한 항진균 시험을 위해 UT-San Antonio에 있는 US national Fungus Testing Laboratory로 보내졌다(도 8b). C2'epiAmB는 AmB보다 2-16배 덜 강력한 것으로 밝혀졌다(40개 균주 전체에 걸쳐 평균 5.6배 덜 강력함). 최근 Steinbach 및 Burke는 AmB, AmBisome®, 카스포펀진(caspofungin), 보리코나졸(voriconazole) 및 C2'epiAmB의 활성을 임상적으로 관련된 침습성 곰팡이의 보다 광범위한 패널에 대해 직접 비교하였다(도 8c). 이들 연구는 다시 범-아졸 내성 균주(F14196)를 포함하는 많은 균주에 대한 C2'epiAmB의 우수한 항진균 효능을 보여주었고, 이는 또한 아스페르길루스에 대한 개선된 활성에 대한 중요한 기회를 나타내었다.

실시예 4. 시험관 내 항진균 활성의 유지된 1차 메커니즘

스테롤 스펀지 메커니즘에 대한 강력한 증거를 제공하면서, AmB 스테롤 스펀지를 에르고스테롤과 사전-복합시켜 효모 세포로부터 에르고스테롤을 추출하는 능력을 차단함으로써 AmB의 항진균 활성이 차단된다는 것이 이전에 입증되었다. Anderson, T. M. et al., Nat Chem Biol 2014, 10 (5), 400-6. MIT의 Susan Lindquist와 공동으로 수행한 후속 연구에서, 이 메커니즘은 또한 에르고스테롤 표적을 돌연변이시키면 병원성이 상실되기 때문에 본질적으로 임상 내성을 회피하는 것을 보여주었다. Davis, S. A., et al., Nat Chem Biol 2015, 11 (7), 481-7. C2'epiAmB가 주로 동일한 스테롤 스펀지 메커니즘을 통해 세포를 사멸하는지 여부를 시험하기 위해, C2'epiAmB 스펀지를 유사하게 에르고스테롤과 사전-복합시켰다(도 9). 에르고스테롤 사전-복합시 AmB 및 C2'epiAmB에 대한 동일한 효능 감소가 관찰되었다. 따라서, C2'epiAmB는 유사하게 주로 스테롤 결합을 통해 효모를 사멸시키며, 더 나아가, 본 출원에서 표적화된 새로운 화합물은 AmB로 지난 50년 이상 동안 관찰되었던 진균 내성에 대한 유사한 장벽을 가질 것으로 예상된다.

실시예 5. 뮤린 침습성 칸디다증에서 무독성 용량 의존적 효능

마지막으로, 침습성 칸디다증의 뮤린 모델에서 C2'epiAmB-데옥시콜레이트 복합체의 용량 의존적 효능을 시험하였다(도 10). 호중구감소증 ICR/Swiss 마우스에 C. 알비칸스의 치명적인 접종물을 측면 꼬리 정맥을 통해 주사한 다음 AmB-데옥시콜레이트(1 또는 4 mg/kg) 또는 C2'epiAmB-데옥시콜레이트(1, 4, 8 또는 16 mg/kg)의 단일 IP 주사를 통해 처리하였다. Andes 실험실의 이전 연구는 AmB-데옥시콜레이트에 대한 용량 의존적 효능을 보여준다. Andes, D. et al., Antimicrobial agents and chemotherapy 2001, 45 (3), 922-6. 사실, 결과와 가장 상관 관계가 있는 PD 파라미터는 Cmax/MIC이다. 후속하여 침습성 아스페르길루스증의 폐 모델에서도 동일한 결과가 관찰되었다. Wiederhold, N. P. et al., Antimicrobial agents and chemotherapy 2006, 50 (2), 469-73. 도 10에 도시된 바와 같이, C2'epiAmB는 또한 16 mg/kg 용량에서 진균 부담의 현저한 감소와 함께 용량 의존적 효능을 나타내었다.

이러한 결과는 C2'epiAmB가 여러 칸디다 및 아스페르길루스 균주에 대해 강력한 살진균 활성을 갖는 독특한 항진균제이고 검출 가능한 포유동물 독성이 없음을 보여주며, 이는 암포테리신 유도체로서는 처음이다. 그러나, C2'epiAmB는 또한 효능 및 병원체 범위와 관련하여 몇 가지 중요한 제한을 갖는다. 따라서, 다음 계획은 C2'epiAmB의 독성 없음을 유지하면서 항진균 효능 및 병원체 범위를 개선하도록 설계된 새로운 일련의 "하이브리드" 유도체를 개발하는 것이다.

파트 I. C16 아미드 AmB

실시예 6. C16 아미드 AmB에 대한 일반적인 합성 절차 및 HPLC 방법

일반적인 합성 절차:

새로 증류된 Et₃N을 pH = 9에 도달할 때까지(pH 종이에 의해) DMF(500 μL) 중 암포테리신 B(10 mg; 0.01 mmol) 및 아민(3 eq)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체 PyBOP(1.5 eq; 8.4 mg)를 질소 대기하에 첨가하고, 밀봉된 바이알을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 분석용 HPLC 추적으로 모니터링하였다.

완료되면, 생성물을 침전시키고 무수 디에틸 에테르(10 mL)로 세척하였다. 현탁액을 3000 g에서 5분 동안 원심분리하였다. 용매를 따라내고 펠렛을 DMSO에 용해시키고 C18 Prep HPLC 시스템에서 정제를 위해 0.2 마이크론 주사기 필터를 통해 여과하였다. 순수한 생성물을 동결건조기에서 황색을 띤 분말로서 건조시키고 질소 대기하에 -80℃에서 저장하였다.

HPLC 방법:

분석 컬럼: C18 Agilent 컬럼 (카탈로그 번호: 993967-902)

Prep 컬럼: C18 Agilent 컬럼 (카탈로그 번호: 410910-502)

실시예 7. 예시적인 C16 아미드 AmB 유도체에 대한 특성화 데이터

NMR: ¹H NMR (500 MHz, PyrMeOD) δ 6.55 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.30 (m, 7H), 6.20 (m, 3H), 5.56 (m, 1H), 5.42 - 5.37 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.78 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 4H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.46 (m, 6H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.25 - 1.16 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

LCMS: [M+H]⁺계산치 C₅₂H₈₄N₂O₁₆, 992.5821, 실측치 993.5899.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, PyrMeOD) δ 6.61 - 6.50 (m, 3H), 6.46 - 6.38 (m, 2H), 6.31 (m, 7.1 Hz, 8H), 6.19 (m, 4H), 6.09 - 6.05 (m, 1H), 5.98 - 5.94 (m, 1H), 5.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.87 - 4.82 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 3H), 4.58 - 4.52 (m, 2H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 4.19 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 3H), 3.77 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 3H), 3.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.39 (m, 3H), 2.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 2.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 3H), 1.81 - 1.50 (m, 10H), 1.47 - 1.40 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

NMR ^:1H NMR (500 MHz, PyrMeOD) δ 6.55 (td, J = 14.7, 11.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.30 (ddd, J = 14.6, 10.3, 4.9 Hz, 6H), 6.20 (ddd, J = 15.3, 13.3, 5.5 Hz, 2H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 9.5, 6.1 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.19 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.78 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.82 - 1.64 (m, 4H), 1.64 - 1.40 (m, 10H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 - 1.21 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS: [M+H]⁺계산치 C₅₂H₈₂N₂O₁₆, 990.5821, 실측치 991.5743.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, PyrMeOD) δ 6.54 (m, 3H), 6.41 (m, 2H), 6.37 - 6.26 (m, 9H), 6.25 - 6.13 (m, 4H), 4.83 (dd, J = 16.1, 9.6 Hz, 2H), 4.73 - 4.52 (m, 7H), 4.48 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.93 - 3.61 (m, 10H), 3.44 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.22 (m, 3H), 1.98 - 1.64 (m, 11H), 1.63 - 1.39 (m, 9H), 1.36 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LCMS: [M+H]⁺ 계산치 C₅₁H₈₀N₂O₁₇, 993.5644, 실측치 993.5535.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, PyrMeOD) δ 6.55 (m, 2H), 6.47 - 6.39 (m, 2H), 6.31 (m, 7H), 6.26 - 6.15 (m, 3H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 5H), 2.83 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.43 - 2.19 (m, 6H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 3H), 1.53 (m, 5H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 11.7 Hz, 3H).

NMR:¹H NMR (500 MHz, 1: 1 피리딘 d-5: 메탄올 d-4) δ 6.55 (ddd, J = 17.9, 14.7, 10.7 Hz, 2H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 6.38 - 6.27 (m, 7H), 6.26 - 6.17 (m, 3H), 5.56 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15.0, 10.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 3H), 4.35 (ddt, J = 9.9, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.86 (td, J = 10.9, 9.9, 2.8 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 3H), 3.25 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 3H), 2.47 (qd, J = 9.9, 8.3, 5.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 16.9, 9.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.83 - 1.65 (m, 5H), 1.62 - 1.48 (m, 4H), 1.43 (ddd, J = 11.7, 6.3, 3.3 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

LCMS: [M+H]⁺ 계산치 (C₅₀H₈₁N₃O₁₆ + H)⁺, 980.5625, 관측치 980.5695.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, 1: 1 피리딘 d-5: 메탄올 d-4) δ 6.55 (ddd, J = 17.5, 14.7, 10.9 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.31 (dtd, J = 19.0, 14.8, 12.7, 8.4 Hz, 7H), 6.20 (td, J = 15.2, 14.1, 8.7 Hz, 3H), 5.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15.0, 10.1 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 3H), 4.35 (tt, J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 3H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.47 (td, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J = 11.7, 8.6, 6.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.69 (qd, J = 8.8, 8.1, 4.5 Hz, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 4H), 1.43 (ddd, J = 11.6, 8.0, 3.7 Hz, 4H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

LCMS: [M+H]⁺ 계산치 (C₅₂H₈₅N₃O₁₆ + H)⁺, 1008.5990 관측치 1008.6008.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, 1: 1 피리딘 d-5: 메탄올 d-4) δ 6.54 (td, J = 15.0, 10.9 Hz, 2H), 6.45 - 6.38 (m, 1H), 6.31 (ddd, J = 17.9, 9.7, 5.7 Hz, 7H), 6.19 (ddd, J = 19.4, 14.5, 9.4 Hz, 3H), 5.58 - 5.53 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 15.0, 10.1 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 3H), 4.55 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.36 (tt, J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 14.8, 4.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.34 (m, 3H), 1.25 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS: [M+H]⁺ 계산치 C₄₉H₇₈N₂O₁₆, 950.5351 관측치 951.6876.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, 1: 1 피리딘 d-5: 메탄올 d-4) δ 6.54 (ddd, J = 18.2, 14.8, 10.9 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 14.3, 10.8 Hz, 1H), 6.31 (ddt, J = 14.4, 9.1, 5.0 Hz, 7H), 6.19 (ddd, J = 20.6, 14.7, 10.0 Hz, 3H), 5.60 - 5.53 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 15.1, 10.1 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.36 (tt, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.77 (dt, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.44 (dq, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 9.9, 3.2 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 12.7, 12.0, 6.1 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J = 13.6, 8.3, 3.7 Hz, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.60 - 1.49 (m, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS: [M+H]⁺ 계산치 C₅₀H₈₀N₂O₁₆S, 996.5229 관측치 997.5206.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, 1: 1 피리딘 d-5: 메탄올 d-4) δ 6.61 - 6.49 (m, 2H), 6.42 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.31 (dt, J = 15.3, 5.8 Hz, 8H), 6.25 - 6.16 (m, 3H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 5.40 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 32.3 Hz, 2H), 4.60 (dt, J = 15.2, 10.4 Hz, 4H), 4.35 (dt, J = 9.5, 2.7 Hz, 4H), 3.87 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 10.1, 2.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 5H), 1.84 - 1.73 (m, 5H), 1.65 (t, J = 5.7 Hz, 5H), 1.56 - 1.41 (m, 5H), 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

LCMS: [M+H]⁺ 계산치 C₅₃H₈₃N₃O₁₇, 996.5229 관측치 1034.7296.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, 1: 1 피리딘 d-5: 메탄올 d-4) δ 6.54 (ddd, J = 21.8, 14.8, 10.9 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 14.0, 11.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.25 (m, 7H), 6.25 - 6.13 (m, 3H), 5.59 - 5.52 (m, 1H), 5.42 - 5.36 (m, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 2H), 4.65 - 4.51 (m, 3H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 3.96 (dt, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.61 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.47 (td, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.60 - 1.49 (m, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 2H).

LCMS: [M+H]⁺ 계산치 C₄₉H₇₉N₃O₁₈S, 1029.5079 관측치 1030.6719.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, 1: 1 피리딘 d-5: 메탄올 d-4) δ 6.60 - 6.48 (m, 2H), 6.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.36 - 6.20 (m, 8H), 6.17 (s, 1H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 5.40 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 4.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 3.03 (td, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.1, 9.7, 4.6 Hz, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 2H).

LCMS: [M+H]⁺ 계산치 C₅₀H₇₇F₂N₃O₁₇, 1029.5221 관측치 1030.6863.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, 1: 1 피리딘 d-5: 메탄올 d-4) δ 6.55 (ddd, J = 18.3, 14.8, 10.9 Hz, 2H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 6.32 (ddt, J = 14.8, 10.7, 4.4 Hz, 8H), 6.19 (td, J = 15.9, 15.3, 10.5 Hz, 2H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 15.1, 10.1 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 3H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.16 (ddd, J = 10.1, 6.1, 4.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.77 (dt, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.42 (dq, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 1H), 3.24 (dt, J = 10.1, 3.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.04 (dq, J = 11.1, 3.8, 3.1 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J = 9.4, 4.6, 2.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.62 - 1.46 (m, 4H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

LCMS: [M+H]⁺ 계산치 C₅₁H₇₇F₅N₂O₁₇, 1084.5142 관측치 1085.6813.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, 1: 1 피리딘 d-5: 메탄올 d-4) δ 6.61 - 6.49 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.32 (dtt, J = 10.8, 7.6, 4.1 Hz, 7H), 6.26 - 6.16 (m, 3H), 5.57 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15.1, 10.2 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 3H), 4.38 (dd, J = 12.6, 3.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 5H), 3.73 - 3.66 (m, 3H), 3.52 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 3.45 (ddd, J = 9.1, 5.6, 2.3 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.27 (ddd, J = 19.7, 9.8, 2.5 Hz, 3H), 2.83 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 14.9, 4.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

LCMS: [M+H]⁺ 계산치 C₅₂H₈₂N₄O₁₇, 1034.5675 관측치 1035.7306.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, 1: 1 피리딘 d-5: 메탄올 d-4) δ 6.55 (ddd, J = 21.3, 14.7, 10.9 Hz, 2H), 6.48 - 6.40 (m, 1H), 6.36 - 6.26 (m, 8H), 6.20 (td, J = 15.5, 10.5 Hz, 2H), 5.56 (dt, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 4.81 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.69 - 4.45 (m, 5H), 4.35 (dd, J = 7.8, 3.2 Hz, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.27 (ddd, J = 15.4, 9.9, 2.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 7H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.90 (tdd, J = 9.7, 6.6, 3.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS: [M+H]⁺ 계산치 C₅₁H₇₈N₄O₁₆, 1002.5413 관측치 1003.6988.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, 1: 1 피리딘 d-5: 메탄올 d-4) δ 6.60 - 6.50 (m, 2H), 6.47 - 6.39 (m, 1H), 6.38 - 6.14 (m, 10H), 5.56 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15.0, 10.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.69 - 4.52 (m, 4H), 4.35 (qd, J = 6.8, 5.9, 2.9 Hz, 2H), 3.86 (qd, J = 10.5, 8.8, 4.5 Hz, 2H), 3.76 (dt, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 4H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 4H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

LCMS: [M+H]⁺ 계산치 C₅₁H₈₁N₃O₁₆, 991.5617 관측치 992.7187.

NMR: ¹H NMR (500 MHz, PyrMeOD) δ 6.53 (ddd, J = 19.4, 14.7, 10.9 Hz, 2H), 6.45 - 6.37 (m, 1H), 6.36 - 6.12 (m, 10H), 5.55 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15.0, 10.1 Hz, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 2H), 4.67 - 4.51 (m, 3H), 4.36 (tt, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 3H), 3.25 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 2H), 2.47 (td, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.18 (m, 5H), 2.04 (dt, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 4H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS: [M+H]⁺ 계산치 C₅₀H₇₉N₃O₁₇, 993.5409 관측치 994.6960.

실시예 8. C16 아미드 AmB(AmBHEA)는 AmB와 유사한 효능을 나타낸다.

표 1. 상이한 진균에 대한 AmB 및 AmBHEA의 최소 억제 농도.

AmB 또는 DMSO와 비교하여 C16 아미드 AmB(AmBHEA; 화합물 AA)에 대한 사멸 동역학(도 11).

SDA 플레이트로부터의 칸디다 알비칸스 SN250의 콜로니를 RPMI 배지에 현탁시키고 접종물 밀도를 10⁵ CFU/ml로 유지하였다. 희석된 세포 현탁액의 990 μL 분취량을 멸균 1.7 mL 에펜도르프 튜브에 첨가한 다음, 화합물의 400 μM 용액(DMSO 중) 10 μL를 첨가하였다. 각각의 에펜도르프 튜브에서 DMSO의 농도는 1%였고 1% DMSO만을 사용한 생존력을 확인하기 위한 대조군 샘플도 수행되었다. 미리 결정된 시점(0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 및 24시간)에, 10 μL 샘플을 각 튜브에서 제거하고 RPMI로 10배 연속 희석하고, 콜로니 계수 결정을 위해 10 μL 분취량을 SDA 플레이트 상에 플레이팅하였다. 콜로니 계수가 1,000 CFU/mL 미만일 것으로 예상되는 경우, 50 μL 분취량을 시험 용액에서 직접 취하여 희석 없이 SDA 플레이트 상에 플레이팅하였다. 플레이트를 검사 전 24시간 동안 37℃(C. 알비칸스)에서 인큐베이션하였다. 모든 실험은 이중으로 수행되었다.

실시예 9. AmBHEA(화합물 AA)와 유사한 추가 화합물

표 2. 합성된 예시적인 화합물.

실시예 10. AmBHEA 유사체에 대한 항진균 효능

표 3. AmBHEA(화합물 AA)에 대한 대표적인 헤테로원자 및 α-치환된 변형에 대한 최소 억제 농도(MIC).

표 4. AmBHEA(화합물 AA)의 대표적인 β-치환된 변형에 대한 최소 억제 농도(MIC).

실시예 11. 혈장 안정성

표 5. 다양한 C16 아미드 AmB 변형체에 대한 래트 및 인간의 혈장 안정성.

실시예 12. 시험관 내 대사

표 6. 다양한 C16 아미드 AmB 변형체에 대한 상이한 종의 시험관 내 대사.

실시예 13. 합성된 추가의 C16 아미드 AmB 변형체.

표 7. 합성된 추가의 C16 아미드 AmB 변형체 및 이들의 평균 최소 억제 농도(MIC).

실시예 14. 구조-활성 관계.

구조-활성 관계 - 지방족 고리.

표 8. 구조-활성 관계 - 지방족 고리

구조-활성 관계 - 지방족 비사이클릭 사슬.

표 9. 구조-활성 관계 - 지방족 비사이클릭 사슬.

지방족 고리 및 지방족 비사이클릭 사슬의 영향은 도 16에 요약되어 있다.

구조-활성 관계 - 극성 작용기의 영향.

다양한 극성 작용기의 영향은 도 17에 요약되어 있다.

파트 II. C16 아미드 C2'epiAmB 유도체

실시예 15. C2'epiAmB의 C16 아미드에 대한 일반적인 합성 절차 및 HPLC 방법.

합성 절차

새로 증류된 Et₃N을 pH = 9에 도달할 때까지(pH 종이에 의해) DMF(500 μL) 중 C2'epi-암포테리신 B(10 mg; 0.01 mmol) 및 아민(3 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체 PyBOP(1.5 eq; 8.4 mg)를 질소 대기하에 첨가하고, 밀봉된 바이알을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 분석용 HPLC 추적으로 모니터링하였다.

HPLC 방법:

분석 컬럼: C18 Agilent 컬럼 (카탈로그 번호: 993967-902)

Prep 컬럼: C18 Agilent 컬럼 (카탈로그 번호: 410910-502)

실시예 16. 대표적인 C16 아미드 C2'epiAmB 유도체의 합성.

C2'epiAmB메틸 아미드(C2'epiAmBMA)의 합성

7 mL 반응 바이알에 실온에서 DMF:MeOH의 2:1 혼합물(150 μL)에 용해된 C2'epiAmB(5 mg, 1 equiv) 및 Fmoc-숙신이미드(3 mg, 1.5 eq)를 채웠다. 후속하여 피리딘(3 μL, 6 equiv.)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 디에틸 에테르(5 mL)에 붓고 황색 고체를 원심분리를 통해 펠렛으로서 수집하였다. 고체를 N₂ 흐름하에 2분 동안 건조시키고 어떠한 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.

23℃에서 7 mL 오븐 건조된 깨끗한 바이알에서 DMF(250 μL) 중 Fmoc-epiAmB(A)의 교반된 용액에, PyBOP(9 mg; 1 equiv.) 및 DIPEA(1.25 μL; 2 equiv.)를 첨가하고 5분 동안 교반하였다. THF 중 MeNH₂(3.5 μL; THF 중 1(M); 1.5 equiv.)의 용액을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하였다.

기질이 완전히 소비되면(2시간), 피페리딘(5 μL; 2 equiv.)을 반응에 첨가하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 HPLC로 모니터링하였다. 혼합물을 5 mL 디에틸에테르에 붓고 생성된 황색 고체를 원심분리(5분; 3000 g)를 통해 펠렛으로서 수집하였다. 고체를 DMSO에 재현탁시키고 singleprep HPLC(C18, 5-μm, 50 x 250 mm, 75 mL/분, 95:5 내지 5:95 15 mM NH₄OAc (aq):MeCN, 22분 동안)에 의해 정제하였다. HPLC 후, 용매를 감압하에 제거하고 화합물을 DMSO에 재용해시키고 동결건조시켜 황색 백색 고체를 생성하였다. 화합물을 기밀 바이알에 -80℃에서 저장하였다. 전체 수율= 35% 질량: 관측치 [M+H⁺] = 937.5249; 계산치 [M+H⁺] = 937.5268; 관측치 [M+Na⁺] = 959.5065; 계산치 [M+Na⁺] = 950.5087.

C2'epiAmB아미노에틸 아미드(C2'epiAmBAEA)의 합성

23℃에서 7 mL 오븐 건조된 깨끗한 바이알에서 DMF(250 μL) 중 Fmoc-epiAmB의 교반된 용액에, PyBOP(2.25 mg; 1 equiv.) 및 DIPEA(1.25 μL; 2 equiv.)를 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 고체 Fmoc-에틸아민, HCl 염(2.5 mg; 1.5equiv.)을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하였다.

기질이 완전히 소비되면(2시간), 피페리딘(5 μL; 2 equiv.)을 반응에 첨가하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 HPLC로 모니터링하였다. 혼합물을 5 mL 디에틸에테르에 붓고 생성된 황색 고체를 원심분리(5분; 3000 g)를 통해 펠렛으로서 수집하였다. 고체를 DMSO에 재현탁시키고 singleprep HPLC(C18, 5-μm, 50 x 250 mm, 75 mL/분, 95:5 내지 5:95 15 mM NH₄OAc (aq):MeCN, 22분 동안)에 의해 정제하였다. HPLC 후, 용매를 감압하에 제거하고 화합물을 DMSO에 재용해시키고 동결건조시켜 황색 백색 고체를 생성하였다. 화합물을 기밀 바이알에 -80℃에서 저장하였다. 전체 수율= 29%; 질량: 관측치 [M+Na⁺] = 988.53; 계산치 [M+Na⁺] = 988.5353.

실시예 17. 합성된 예시적인 C16 아미드 C2'epiAmB

표 10. 합성된 C2'epiAmB의 예시적인 C16 아미드

실시예 18. C16 아미드 C2'epiAmB 유도체는 A. 푸미가투스에 대해 강한 억제를 나타낸다.

표 11. C2'epiAmB의 대표적인 C16 아미드에 대한 최소 억제 농도(MIC).

표 11A. 상이한 곰팡이에 대한 AmB 및 개시된 화합물의 최소 억제 농도.

실시예 19. 합성된 C2'epiAmB의 추가 C16 아미드 및 이들의 평균 최소 억제 농도(MIC)

표 12. 합성된 C2'epiAmB의 추가 C16 아미드 및 이들의 평균 최소 억제 농도(MIC)

표 13. 다양한 진균 종에 대한 C2'epiAmB의 대표적인 C16 아미드의 최소 억제 농도(MIC).

표 13A. 상이한 효모에 대한 AmB 및 개시된 화합물의 최소 억제 농도.

표 13B. AmB에 대한 내성이 있는 상이한 희귀 곰팡이에 대한 AmB 및 개시된 화합물의 최소 억제 농도.

실시예 20. AmBisome®-유사 제형에서 AmB, C2'epiAmB 및 C2'epiAmB-L-His에 대한 마우스 연구.

절차: Ambisome 유사 제형에서 AmB, C2'epiAmB 및 C2'epiAmB-L-His를 사용하여 실험을 수행하였다. 모든 화합물을 IV 주사를 위해 D5W(물 중 5% 덱스트로스)에 용해시켰다. 수컷 CD-1 마우스에 약물/화합물을 주사하고(그룹 당 3마리; 체중 각각 30 g) 사망 또는 고통 징후에 대해 24시간 동안 모니터링하였다. 24시간 후 마우스를 희생시키고 신장을 수확하고, 균질화하고, RTPCR에 의해 신장 손상의 바이오마커에 대해 분석하였다.

결과는 도 15에 요약되어 있다.

실시예 21. 화합물 BA의 시험관 내 안정성 연구

간 마이크로솜:

작업 화합물 용액: 9% MeOH 및 1% DMSO를 갖는 50 mM 포타슘 포스페이트 완충액 중 10 uM

마이크로솜 용액: 작업 농도 0.625 mg/ml

정지 용액: 200 ng/ml 톨부타미드 및 200 ng/ml 라베탈롤을 갖는 저온 ACN(4℃)

절차: 웰 플레이트(T5, T10, T20, T30, T60, NCF60 (보조인자 60 없음))에서 10uL의 화합물/대조군 작업 용액을 첨가한 다음(T0 및 매트릭스 블랭크 제외) 마이크로솜 용액(80 uL)을 첨가하고, 혼합물을 약 10분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 포타슘 포스페이트(50 mM의 10 ul) 용액을 NCF60 웰에 첨가하고, 37℃에서 인큐베이션하고, 시간 계수를 시작하였다. 예열 후 10 ul의 NADPH 재생 용액을 각 플레이트에 첨가하여 반응을 시작하였다. 상이한 시점에 300 uL/웰의 정지 용액을 사용하여 반응을 종결시켰다. 샘플링 플레이트를 10분 동안 진탕시키고, 4000 rpm에서 20분 동안 원심분리하였다. 상청액을 초순수로 절반 희석하고 LCMS를 사용하여 분석하였다.

혈장 안정성:

절차: 실험을 실행하기 위해, TA 분석용 화합물의 25 uM 작업 용액 및 PC 분석용 50 uM 작업 용액을 제조하였다(2.5% DMSO, 20% MeOH, 물). 실험 전에 혈장을 37℃로 가온하고 4000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 샘플의 pH는 7.4±0.1로 조정되었다. 각 종으로부터의 96 uL/웰의 블랭크 혈장을 옮기고 5분 동안 사전인큐베이션하였다. 각 시점을 삼중으로 모니터링하였다(0, 10, 30, 60 및 120분). 작업 용액의 4 uL/웰 분취량을 블랭크 혈장에 혼합하고 37℃에서 인큐베이션하였다. 각각의 시점에 샘플을 1:3 비의 200 ng/ml 톨부타미드 및 200 ng/ml 라베탈롤을 함유하는 ACN 정지 용액으로 켄칭하고 10분 동안 진탕기에서 잘 혼합한 다음 15분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다. 100 ul 분취량의 상청액을 100 μL의 초순수와 혼합하고 LC-MS/MS 분석을 위해 제출하였다.

CYP 억제:

시험 화합물 및 표준 억제제의 작업 용액을 DMSO(100x 최종 농도)에서 제조하였다. 20 ul의 기질 용액(1 칵테일에 5)을 웰에 첨가한 다음 2 ul의 시험 화합물 용액을 첨가하였다. 158 ul의 인간 간 마이크로솜(HLM)을 인큐베이션된 플레이트의 모든 웰에 첨가하고 10분 동안 37℃로 가온하였다. 이후 20 ul의 NADPH 보조인자 용액을 인큐베이션된 플레이트의 모든 웰에 첨가하고 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이 시점에 400 uL의 저온 정지 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 샘플을 4000 rpm에서 20분 동안 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 100 ul 상청액을 100 ul의 초순수로 희석하고 LCMS를 사용하여 분석하였다.

표 14. 혈장 안정성

표 15. 시험관 내 간 마이크로솜

표 16. 10 um에서 P450 억제

표 17. P450 억제에 대한 3 μM의 양성 대조군

실시예 22. 화합물 BA는 마우스에서 잘 용인된다.

절차: 실험은 상업적인 Fungizone 및 Ambisome을 사용하여 수행되었다. 화합물 BA는 어떠한 특별한 처리 없이 정제 후 직접 사용되었다. 모든 화합물을 IV 주사를 위해 D5W(물 중 5% 덱스트로스)에 용해시켰다. 암컷 CD-1 마우스에 약물/화합물을 주사하고(그룹 당 3마리; 체중 각각 30 g) 사망 또는 고통 징후에 대해 24시간 동안 모니터링하였다. 24시간 후 마우스를 희생시키고 신장을 수확하고, 균질화하고, RTPCR에 의해 신장 손상의 바이오마커에 대해 분석하였다.

표 18. Fungizone, AmBisome 및 화합물 BA 투여 후 사망 또는 고통의 징후.

신장 손상의 바이오마크를 분석하고 도 19에 요약하였다.

실시예 23. 화합물 BA는 침습성 칸디다증의 마우스 모델에서 매우 효과적이지만 Ambisome®보다 덜 강력하다.

절차: 실험은 상업적인 Ambisome, C2'epiAmB-데옥시콜레이트(1:2) 및 BA를 사용하여 수행되었다. 암컷 CD-1 마우스(n=3 또는 4마리/그룹)를 IV 주사를 통해 칸디다 알비칸스 SN250에 감염시켰다. 접종 2시간 후, 마우스를 화합물로 처리하고 모니터링하였다. 처리 24시간 후에 마우스를 희생시키고 신장을 수확하고 균질화시켰다. 신장 균질물에서 C. 알비칸스의 CFU/mL를 계수하기 위해 혈청을 플레이팅하였다(검출 한계 약 10²).

마우스 연구의 결과는 도 20에 요약되어 있다.

실시예 24. 화합물 BA의 시험관 내 및 생체 내 안전성.

UV-Vis 결합 검정(도 21a): 스테롤 결합 검정(UV-Vis)을 위한 프로토콜이 실험실에서 개발되었다. 화합물을 DMSO에 최종 농도 1 mM로 용해시켰다. 스테롤을 먼저 CHCl₃(>200 mM)에 용해시킨 다음 DMSO로 1 mM 농도로 희석하였다. 복합체를 합성하기 위해 1 ul의 화합물 용액을 깨끗한 에펜도르프 튜브(2 ml)에 취하고 스테롤 용액(부피는 화학량론에 따라 다름)을 여기에 첨가하고 부피를 DMSO로 최대 20 ul로 만들었다. 0.98 ml의 PBS 완충액을 에펜도르프 튜브에 첨가하고 적절하게 혼합하였다. 용액의 흡광도는 30분의 인큐베이션 후에 측정되었다.

MHC(도 21b): 용혈 검정을 위한 프로토콜은 Paquet 및 동료의 보고서로부터 채택되었다(Chem. Eur. J. 2008, 14, 2465-2481). 인간 전혈(소듐 헤파린)은 Bioreclamation LLC(Westbury, NY)에서 구입하여 4℃에 저장하고 수령 후 2일 이내에 사용하였다. 2.0 mL 에펜도르프 튜브에 1 mL의 인간 전혈을 첨가하고 2분 동안 10,000 g에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 적혈구 펠렛을 1 mL의 멸균 염수로 세척하고 10,000 g에서 2분 동안 원심분리하였다. 총 3회 세척을 위해 염수 세척을 반복하였다. 적혈구 펠렛을 1 mL의 RBC 완충액(10 mM NaH₂PO₄, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl₂, pH 7.4)에 현탁시켜 적혈구 스톡 현탁액을 형성하였다.

화합물을 DMSO에서 >15 mM 스톡 용액으로 제조하고 DMSO를 사용하여 다음 농도로 연속 희석하였다: 7689, 5126, 2563, 2050, 1538, 1025, 769, 513, 384, 256, 205, 154, 103, 77, 51, 26 μM. 0.2 mL PCR 튜브에, 24 μL의 RBC 완충액 및 1 μL의 화합물 스톡 용액을 첨가하여, 500, 300, 200, 100, 80, 60, 40, 30, 20, 15, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1 μM의 최종 농도를 제공하였다. 0.2 mL PCR 튜브에 각각 1 μL의 DMSO를 MilliQ 물 또는 RBC 완충액에 첨가하여 양성 및 음성 대조군을 제조하였다. 각 PCR 튜브에, 0.63 μL의 적혈구 스톡 현탁액을 첨가하고 반전에 의해 혼합하였다. 샘플을 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 반전에 의해 혼합하고 2분 동안 10,000 g에서 원심분리하였다. 각 샘플로부터의 15 μL의 상청액을 384-웰 플레이트에 첨가하였다. Biotek H1 Synergy Hybrid Reader(Wanooski, VT)를 사용하여 540 nm에서 흡광도를 판독하였다. 실험은 삼중으로 수행되었고 보고된 MHC는 3회 실험의 평균을 나타낸다.

생체 내 독성(도 21c 및 도 21d): 실험은 상업적인 Fungizone 및 Ambisome을 사용하여 수행되었다. 화합물 BA는 어떠한 특별한 처리 없이 정제 후 직접 사용되었다. 모든 화합물을 IV 주사를 위해 D5W(물 중 5% 덱스트로스)에 용해시켰다. 암컷 CD-1 마우스에 약물/화합물을 주사하고(그룹 당 3마리; 체중 각각 30 g) 사망 또는 고통 징후에 대해 24시간 동안 모니터링하였다. 24시간 후 마우스를 희생시키고 신장을 수확하고, 균질화하고, RTPCR에 의해 신장 손상의 바이오마커에 대해 분석하였다.

실시예 25. 화합물 BA를 사용한 생체 내 마우스 약동학 실험.

실험은 실험실에서 합성되고 분취용 HPLC에 의해 정제된(>91%) 화합물을 사용하여 수행되었다. 모든 화합물을 IV 주사를 위해 D5W(물 중 5% 덱스트로스)에 용해시켰다. 암컷 CD-1 마우스(그룹당 3마리; 체중 각각 약 30 g)에 화합물(계획된 투여량에 따라)을 주사하고 혈액 샘플을 상이한 시점에 수집하고 화합물 함량을 하기 절차를 사용하여 분석하였다.

기기: Triple Quad 6500+

매트릭스 수컷 CD-1 마우스 혈장 (EDTA-K2)

분석물(들): 화합물 BA

내부 표준(들): ACN 중 100 ng/mL 라베탈롤 & 100 ng/mL 톨부타미드

MS 조건 ESI: 양성

SRM 검출

화합물 BA: [M+H]+ m/z 949,8>732.6

라베라톨(IS): [M+H]+ m/z 329.2>162.1

UPLC 조건

이동상 A: 물 중 0.1% FA

이동상 B: ACN 중 0.1% FA

시간 (분) 이동상 B (%)

1.10 98

1.50 98

1.51 15

2.10 정지

컬럼: Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μm 2.1 × 50 mm

유량: 0.6000 mL/분

체류 시간: 라베라톨 (IS): 0.998분

샘플 제조:

24 μL 샘플의 분취량을 120 μL IS 용액(ACN 중 100 ng/mL 라베탈롤 및 100 ng/mL 톨부타미드)으로 단백질 침전시키고, 혼합물을 잘 볼텍스 혼합하고 3900 rpm에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 90 μL 상청액의 분취량을 샘플 플레이트로 옮기고 60 μL 물과 혼합한 다음, 플레이트를 800 rpm에서 10분 동안 진탕시켰다. LC-MS/MS 분석을 위해 15.0 μL 상청액을 주입하였다.

교정 곡선:

암컷 CD-1 마우스 혈장(EDTA-K2)에서 화합물 BA에 대해 1.00-3000 ng/mL

이 실험의 결과는 도 22에 제시되어 있다.

실시예 26. 개시된 화합물의 용해도

시험 품목 1: 실험실에서 합성됨 (순도 >95%)

D5W: Braun USA (제품 번호: L5101)

기기 세부 사항:

초음파처리기: Branson Ultrasonics 2800; Vortex-Genie 2 lab 믹서

UV-Vis: Thermo Fisher Nanodrop oneC

단계:*

· 깨끗한 오븐 건조된 7 mL 바이알에 6 mg의 샘플(UV-Vis로 측정됨)을 취한다

· 1.65 mL 멸균 D5W를 첨가한다(실온에서)

· 2분 동안 볼텍스한다

· 수조 초음파처리: 2분 X 2

· 용액이 투명해질 때까지 단계 3 및 4를 반복한다

· 2 mL 에펜도르프 튜브에 옮기고 원심분리(3000 g X 2분)하여 화합물이 완전히 용해되고 불용성 부분이 없음을 확인한다(선택 단계)

· 농도를 UV로 측정한다(406 nm에서 abs)(선택 단계)

*양은 50 mg/kg 투여량의 생체 내 독성 실험을 위해 제조된 용액을 기준으로 한다

표 19. D5W에서 개시된 화합물 및 AmB의 용해도.

실시예 27. AmB와 비교한 화합물 BA 및 BM에 대한 요약 데이터.

인용 참고문헌

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴, 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이거나;
R¹ 및 R²는 이들이 부착된 질소와 함께 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R³은 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 우레아, 치환되거나 비치환된 카르바메이트 또는 치환되거나 비치환된 구아니디닐이고;
R⁴는 수소 또는 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬이다.
제1항에 있어서,
R¹ 및 R²가 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴인 화합물.
제2항에 있어서,
R¹ 및 R²가 독립적으로 수소, 비치환된 C_1-6 알킬, 알콕시 C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, 아미노 C_1-6 알킬, 헤테로사이클릴 C_1-6 알킬, 비치환된 C_2-6 알키닐, 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 아미노 C_3-10 카르보사이클릴, 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 하이드록실 3 내지 10원 헤테로사이클릴인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R² 중 적어도 하나가 수소인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R² 중 적어도 하나가 수소이고; R¹ 및 R² 둘 모두가 수소인 것은 아닌 화합물.
제1항에 있어서,
R¹ 및 R²가 이들이 부착된 질소와 함께 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
제6항에 있어서,
R¹ 및 R²가 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 아미노 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 하이드록실 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 -NR⁵R⁶이고, 여기서
R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소, C(O)OR^f, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이고; 여기서
R^f가 2-알켄-1-일, 3차-부틸, 벤질 및 플루오레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되고; 또는
R⁵ 및 R⁶이 이들이 부착된 질소와 함께 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
제8항에 있어서,
R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소, C(O)OR^f, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴인 화합물.
제9항에 있어서, R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소 또는 C(O)OR^f인 화합물.
제10항에 있어서, R^f가 플루오레닐메틸인 화합물.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 및 R⁶ 중 적어도 하나가 수소인 화합물.
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 및 R⁶ 둘 모두가 수소인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐인 화합물.
제14항에 있어서, R⁴가 수소, 할로 C_1-6 알킬 또는 비치환된 C_2-6 알케닐인 화합물.
제15항에 있어서, R⁴가 수소인 화합물.
하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴, 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이거나;
R¹ 및 R²는 이들이 부착된 질소와 함께 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R³은 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 우레아, 치환되거나 비치환된 카르바메이트 또는 치환되거나 비치환된 구아니디닐이고;
R⁴는 수소 또는 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬이다.
제17항에 있어서,
R¹ 및 R²가 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴인 화합물.
제18항에 있어서,
R¹ 및 R²가 독립적으로 수소, 비치환된 C_1-6 알킬, 하이드록실 C_1-6 알킬, 아미노 C_1-6 알킬, 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴인 화합물.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R² 중 적어도 하나가 수소인 화합물.
제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R² 중 적어도 하나가 수소이고; R¹ 및 R² 둘 모두가 수소인 것은 아닌 화합물.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 -NR⁵R⁶이고, 여기서
R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이거나;
R⁵ 및 R⁶이 이들이 부착된 질소와 함께 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
제22항에 있어서,
R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소, C(O)OR^f, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이고; 여기서
R^f가 2-알켄-1-일, 3차-부틸, 벤질 및 플루오레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
제23항에 있어서, R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소 또는 C(O)OR^f인 화합물.
제24항에 있어서, R^f가 플루오레닐메틸인 화합물.
제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 및 R⁶ 중 적어도 하나가 수소인 화합물.
제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 및 R⁶ 둘 모두가 수소인 화합물.
제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐인 화합물.
제28항에 있어서, R⁴가 수소, 할로 C_1-6 알킬 또는 비치환된 C_2-6 알케닐인 화합물.
제29항에 있어서, R⁴가 수소인 화합물.
하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
제33항에 있어서, 약학적 조성물이 정맥 내 투여 형태인 약학적 조성물.
제33항에 있어서, 약학적 조성물이 경구 투여 형태인 약학적 조성물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물을 진균 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하여 진균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 진균 감염을 치료하는 방법.
제36항에 있어서, 화합물이 정맥 내 투여되는 방법.
제36항에 있어서, 화합물이 경구 투여되는 방법.
반응식 1에 나타낸 변형에 따라 C2'-epi-암포테리신 B의 C16 아미드를 제조하는 방법:

상기 식에서,
1은 다음을 나타내고:

염기는 3차 아민(예를 들어, 트리알킬아민[예를 들어, Et₃N])이고;
펩티드 커플링 시약은 고체상 펩티드 합성에 사용되는 펩티드 커플링 시약(예를 들어, PyBOP, BOP, HATU, HBTU, DEPBT, DCC 또는 EDCI)이고;
R은 H 또는 아민 보호기(예를 들어, Fmoc, t-Boc, alloc 및 Cbz로 구성된 군으로부터 선택되는 카르바메이트 보호기)이고;
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2-6 알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-10 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C_5-10 아릴, 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이거나; R¹ 및 R²는 이들이 부착된 질소와 함께 치환되거나 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다.
제39항에 있어서, R이 H인 방법.
제39항에 있어서, R이 Fmoc, t-Boc, alloc 및 Cbz로 구성된 군으로부터 선택되는 카르바메이트 보호기인 방법.
제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 트리알킬아민인 방법.
제42항에 있어서, 염기가 Et₃N인 방법.
제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 커플링 시약이 PyBOP, BOP, HATU, HBTU, DEPBT, DCC 또는 EDCI인 방법.