KR100817425B1 - 피리돈카복실산류를 유효성분으로 하는 항항산균제 - Google Patents

피리돈카복실산류를 유효성분으로 하는 항항산균제 Download PDF

Info

Publication number
KR100817425B1
KR100817425B1 KR1020027010292A KR20027010292A KR100817425B1 KR 100817425 B1 KR100817425 B1 KR 100817425B1 KR 1020027010292 A KR1020027010292 A KR 1020027010292A KR 20027010292 A KR20027010292 A KR 20027010292A KR 100817425 B1 KR100817425 B1 KR 100817425B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
carbon atoms
delete delete
groups
formula
Prior art date
Application number
KR1020027010292A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020074517A (ko
Inventor
다케무라마코토
다카하시히사시
가와카미가쓰히로
남바겐지
다나카마유미
미야우치리에
Original Assignee
다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 filed Critical 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Publication of KR20020074517A publication Critical patent/KR20020074517A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100817425B1 publication Critical patent/KR100817425B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

화학식 1의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 유효성분으로서 함유하는 항항산균제이며 결핵균, 비정형 항산균에 대한 우수한 항균 활성, 양호한 체내 동태 및 안전성을 구비한 피리돈카복실산 유도체를 제공한다.
화학식 1
Figure 112006008179117-pct00093
위의 화학식 1에서,
A1, A2, A3, R1, R2, R3, X1, Y 및 Z는 명세서에서 정의한 바와 같다.
항항산균제, 피리돈카복실산, 결핵균, 비정형 항산균.

Description

피리돈카복실산류를 유효성분으로 하는 항항산균제{Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient}
본 발명은 결핵균 및 비정형 항산균에 대하여 우수한 항균 활성을 나타내는 피리돈카복실산 유도체, 의약적으로 허용되는 이의 염 또는 이들의 수화물을 유효성분으로서 함유하는 항항산균제(抗抗酸菌劑)에 관한 것이다.
최근에 결핵균 감염증(이하, "결핵"이라 함)은 세계적으로 매우 중독 감염증 중의 한가지이다. 결핵에 대한 치료의 진보는 스트렙토마이신(streptomycin: SM)의 발견으로 시작되며 파라아미노살리실산(p-aminosalicylic acid: PAS), 이소니아지드(isoniazid: INH) 및 리팜피신(rifampicin: RFP)의 항결핵균 작용이 발견되며 이들의 병용으로 대부분의 결핵을 치료할 수 있게 되며 선진국에서는 1950년대부터 결핵을 급속하게 감소시키는 것에 성공했다. 그러나, 최근에는 HIV 감염의 유행과 함께 아프리카, 동남아시아에서 급속하게 결핵이 증가하기 시작하고 있으며 본국 및 미국에서는 다제(多劑) 내성 결핵이 만연함이 보고되고 있다. 또한, 비정형 항산균, 이중에서도 마이코박테리움 아비움-인트라셀룰라레 콤플렉스(Mycobacterium avium-intracellulare complex: MAC)를 기인(起因)균으로 하는 감염증 환자도 해마다 증가 경향에 있다.
결핵 또는 비정형 항산균증에 현재 사용하고 있는 주된 화학요법제로서는 RFP, INH, SM, PAS, 에탐부톨(ethambutol: EB), 카나마이신(kanamycin: KM), 에티온아미드(ethionamide: ETH), 피라진아미드(pyrazinamide: PZA), 엔비오마이신(enviomycin: EVM), 카프레오마이신(capreomycin: CPRM), 사이클로세린(cycloserine: CS), 프로티온아미드(prothionamide: PTH), 바이오마이신(viomycin: VM) 등을 들 수 있으며 이들 약제는 다제 병용요법으로서 사용되는 것이 일반적이다.
그러나, 다제 내성 결핵균에 대한 항균력 및 간, 신장 등에 대한 독성 등에서 유효성이나 안전성에서 만족할 만한 것이 아니다.
이러한 배경에서 이들 감염증의 병의 용태의 복잡화 및 난치화가 걱정되고 있으며 항균력이 우수하고 또한 교차 내성을 나타내지 않는 효과적인 치료약의 조기 개발이 강하게 요망되고 있다.
본 발명의 목적은 결핵균, 비정형 항산균에 대한 우수한 항균 활성, 양호한 체내 동태 및 안전성을 구비한 피리돈카복실산 유도체를 제공하는 것이다. 피리돈카복실산계 합성 항균제에 관한 특허출원으로서는 모두 그램 음성균 및 양성균 등의 소위 일반 세균에 대한 약제로서의 기재는 되어 있지만 항산균에 대한 기재는 없다.
본 발명자들은 결핵균이나 비정형 항산균 등의 항산균에 대하여 높은 항균력을 가지며 또한 안전성이 우수한 화합물을 제공하려고 예의 검토했다. 그 결과, 화학식 1의 피리돈카복실산 유도체가 항산균에 대하여 양호한 항균 활성을 갖는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 유효성분으로서 함유하는 항항산균제에 관한 것이다.
Figure 112002025720046-pct00001
위의 화학식 1에서,
R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다), 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이며,
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이며, 이러한 R1과 R2는 모 핵의 일부를 함유하여 환상 구조를 형성하도록 일체화될 수 있으며 이러한 환은 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있고,
R3은 수소원자, 아미노기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며, 이중의 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
A1은 질소원자 또는 화학식 2의 부분 구조이며,
A2와 A3은 각각 질소원자 또는 탄소원자이며, A1, A2 및 A3 과 이들이 결합되어 있는 탄소원자는 화학식
Figure 112002025720046-pct00002
또는
Figure 112002025720046-pct00003
의 부분 구조를 형성하며,
X1은 할로겐 원자, 수소원자 또는 아미노기이며,
Y는 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된 페닐알킬기이며,
Z는 단환식, 2환식 또는 3환식의 복소환식 치환기이며, 이러한 복소환식 치환기는 포화, 부분 포화 또는 불포화이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 또한 비사이클로 구조 또는 스피로 구조를 형성할 수 있으며, 또한 이러한 복소환식 치환기는 할로겐 원자, 아미노기, 수산기, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다), 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기가 치환될 수 있으며, 이들 알킬기 또는 알킬아미노기, 알콕시기, 알킬티오기, 할로게노알킬기 및 아미노알킬기의 알킬기 부분은 환상 구조를 가질 수 있으며, 또한 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이들 아미노기, 아미노알킬기 및 알킬아미노기의 아미노기 부분은 탄소수 1 내지 6의 알킬기(이러한 알킬기는 환상 구조를 가질 수 있으며 또한, 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다)를 치환기로서 1 또는 2개 가질 수 있으며(알킬기가 2개인 경우 동일하거나 상이할 수 있다), 또한 이러한 아미노기 부분은 보호기에 의해 보호될 수 있으며, 상기한 모든 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 수산기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이들 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알콕시카보닐기, 아실기, 페닐기 및 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다)는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 또한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
Figure 112002025720046-pct00004
위의 화학식 2에서,
X2는 수소원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게 노메톡시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며, 이중의 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 또한 이러한 X2와 R1은 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조를 형성하도록 일체화할 수 있지만 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기를 치환기로서 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 하기의 각각에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물이 화학식
Figure 112002025720046-pct00005
또는
Figure 112002025720046-pct00006
의 화합물(여기서, A1, R1, R2, R3, X1, Y 및 Z는 상기와 동일하다)인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 화학식
Figure 112002025720046-pct00007
의 화합물(여기서, A1, R1, R2, R3, X1, Y 및 Z는 상기와 동일하다)인 항항산균제.
Y가 수소원자인 항항산균제.
R1이 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기인 항항산균제.
R1과 R2가 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조(이러한 환이 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있다)를 형성하도록 일체화되어 있는 항항산균제.
R3이 수소원자, 아미노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 항항산균제.
A1이 질소원자 또는 화학식 2의 부분 구조인 항항산균제.
화학식 2
Figure 112002025720046-pct00008
위의 화학식 2에서,
X2는 수소원자, 할로겐 원자, 할로게노메톡시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며, 이러한 X2와 R1은 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조를 형성하도록 일체화될 수 있으며, 이와 같이 형성된 환은 산소원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기를 치환기로서 가질 수 있다.
X1이 할로겐 원자 또는 수소원자인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 10위치에 Z를 갖는 6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 10위치에 Z를 갖는 8-아미노-6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-8-클로로-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유 도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 5-아미노-3-카복시-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-8-클로로-6-플루오로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-사이클로프로필-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-1-사이클로프로필-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-사이클로프로필-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-사이클로프로필-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-사이클로프로필-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 5-아미노-3-카복시-6,8-디플루오로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
화학식 1의 화합물에서 Z가 화학식 3의 복소환식 치환기인 항항산균제.
Figure 112002025720046-pct00009
위의 화학식 3에서,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 이러한 알킬기는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이들 알킬기 또는 알킬아미노기, 알콕시기, 알킬티오기, 할로게노알킬기 및 아미노알킬기의 알킬기 부분은 환상 구조를 가질 수 있으며, 또한 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이들 아미노기, 아미노알킬기 및 알킬아미노기의 아미노기 부분은 탄소수 1 내지 6의 알킬기(이러한 알킬기는 환상 구조를 가질 수 있으며, 또한 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다)를 치환기로서 1 또는 2개 가질 수 있으며(알킬기가 2개인 경우 동일하거나 상이할 수 있다), 또한 이러한 아미노기 부분은 보호기에 의해 보호될 수 있으며,
R5'와 R6'는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다)이며, 이들 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 수산기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이중에서 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알콕시카보닐기, 아실기, 페닐기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 또한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있으며,
R7과 R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, R4, R5, R5', R6, R6' R7 및 R8 로부터 선택되는 임의의 2개의 기는 비사이클로 구조 또는 스피로 구조를 함유하는 환상 구조를 형성하도록 일체화될 수 있으며, 산소원자, 질소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며, 이와 같이 형성되는 환은 아미노기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기 로서 가질 수 있으며, 또한 이러한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
화학식 1의 화합물에서 Z가 화학식 4의 복소환식 치환기인 항항산균제.
Figure 112002025720046-pct00010
위의 화학식 4에서,
R11과 R11'는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 이러한 알킬기는 환상 구조를 가질 수 있으며, 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며,
R9, R10 및 R10'는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 아미노기, 수산기, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다), 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기이며, 이들 알킬기 또는 알킬아미노기, 알콕시기, 알킬티오기, 할로게노알킬기 및 아미노알킬기의 알킬기 부분은 환상 구조를 가질 수 있으며, 또한 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이들 아미노기, 아미노알킬기 및 알킬아미노기의 아미노기 부분은 탄소수 1 내지 6의 알킬기(이러한 알킬기는 환상 구조를 가질 수 있으며, 또한 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다)를 치환기로서 1 또는 2개 가질 수 있으며(알킬기가 2개인 경우 동일하거나 상이할 수 있다), 또한 이러한 아미노기 부분은 보호기에 의해 보호될 수 있으며 이들 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 수산기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이중에서 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알콕시카보닐기, 아실기, 페닐기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로 서 가질 수 있으며, 또한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있으며,
R7, R7', R8 및 R8'는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 상기 R7, R7', R8, R8', R9, R10 및 R10'로부터 선택되는 임의의 2개는 비사이클로 구조 또는 스피로 구조를 함유하는 환상 구조를 형성하도록 일체화될 수 있으며, 산소원자, 질소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며, 이와 같이 형성되는 환은 아미노기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 또한 이러한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
화학식 1의 화합물에서 Z가 화학식 5의 복소환식 치환기인 항항산균제.
Figure 112002025720046-pct00011
위의 화학식 5에서,
R11과 R11'는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 이러한 알킬기는 환상 구조를 가질 수 있으며, 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며,
R9, R10 및 R10'는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 아미노기, 수산기, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다), 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기이며, 이들 알킬기 또는 알킬아미노기, 알콕시기, 알킬티오기, 할로게노알킬기 및 아미노알킬기의 알킬기 부분은 환상 구조를 가질 수 있으며, 또한 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이들 아미노기, 아미노알킬기 및 알킬아미노기의 아미노기 부분은 탄소수 1 내지 6의 알킬기(이러한 알킬기는 환상 구조를 가질 수 있으며, 또한 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다)를 치환기로서 1 또는 2개 가질 수 있으며(알킬기가 2개인 경우 동일하거나 상이할 수 있다), 또한 이러한 아미노기 부분은 보호기에 의해 보호될 수 있으며,
R12와 R12'는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다)이며, 이들 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 수산기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이중에서 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알콕시카보닐기, 아실기, 페닐기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 또한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있으며,
R7, R7', R8 및 R8'는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 상기의 R7, R7', R8, R8', R9, R10, R10', R12 및 R12'로부터 선택되는 임의의 2개는 비사이클로 구조 또는 스피로 구조를 함유하는 환상 구조를 형성하도록 일체화될 수 있으며, 산소원자, 질소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며, 이와 같이 형성되는 환은 아미노기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 또한 이러한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
화학식 1의 화합물에서 Z가 화학식 6의 복소환식 치환기인 항항산균제.
Figure 112002025720046-pct00012
위의 화학식 6에서,
R13과 R13'는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 이러한 알킬기는 환상 구조를 가질 수 있으며, 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며,
R14, R15, R16 및 R16'는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 아미노기, 수산기, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다), 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기이며, 이들 알킬기 또는 알킬아미노기, 알콕시기, 알킬티오기, 할로게노알킬기 및 아미노알킬기의 알킬기 부분은 환상 구조를 가질 수 있으며, 또한 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이들 아미노기, 아미노알킬기 및 알킬아미노기의 아미노기 부분은 탄소수 1 내지 6의 알킬기(이러한 알킬기는 환상 구조를 가질 수 있으며, 또한 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다)를 치환기로서 1 또는 2개 가질 수 있으며(알킬기가 2개인 경우 동일하거나 상이할 수 있다), 또한 이러한 아미노기 부분은 보호기에 의해 보호될 수 있으며, 이들 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 수산기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원 자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이중에서 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알콕시카보닐기, 아실기, 페닐기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 또한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, R14, R14', R15, R16 및 R16'로부터 선택되는 임의의 2개는 비사이클로 구조 또는 스피로 구조를 함유하는 환상 구조를 형성하도록 일체화될 수 있으며, 산소원자, 질소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 이와 같이 형성되는 환은 아미노기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 또한 이러한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
화학식 1의 화합물에서 Z가 화학식 7의 복소환식 치환기인 항항산균제.
Figure 112002025720046-pct00013
위의 화학식 7에서,
R13과 R13'는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 이러한 알킬기는 환상 구조를 가질 수 있으며, 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며,
R14, R15, R15', R16 및 R16'는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 아미노기, 수산기, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다), 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기이며, 이들 알킬기 또는 알킬아미노기, 알콕시기, 알킬티오기, 할로게노알킬기 및 아미노알킬기의 알킬기 부분은 환상 구조를 가질 수 있으며, 또한 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이들 아미노기, 아미노알킬기 및 알킬아미노기의 아미노기 부분은 탄소수 1 내지 6의 알킬기(이러한 알킬기는 환상 구조를 가질 수 있으며, 또한 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다)를 치환기로서 1 또는 2개 가질 수 있으며(알킬기가 2개인 경우 동일하거나 상이할 수 있다), 또한 이러한 아미노기 부분은 보호기에 의해 보호될 수 있으며,
R17과 R17'는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다)이며, 상기한 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 수산기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(5원환 또는 6원환이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 이중에서 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알콕시카보닐기, 아실기, 페닐기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 또한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, R14, R14', R15, R16 , R16', R17 및 R17'로부터 선택되는 임의의 2개는 비사이클로 구조 또는 스피로 구조를 함유하는 환상 구조를 형성하도록 일체화할 수 있으며, 산소원자, 질소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며, 이와 같이 형성되는 환은 아미노기, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있으며, 또한 이러한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
화학식 1의 화합물에서 Z가 다음 그룹으로부터 선택되는 복소환식 치환기인 항항산균제.
Figure 112002025720046-pct00014
Figure 112002025720046-pct00015
Figure 112002025720046-pct00016
화학식 1의 화합물에서 Z가 다음 그룹으로부터 선택되는 복소환식 치환기인 항항산균제.
Figure 112002025720046-pct00017
Figure 112002025720046-pct00018
본 발명의 화학식 1에서 화학식
Figure 112002025720046-pct00019
또는
Figure 112002025720046-pct00020
의 화합물이 바람직하다.
화학식 1
Figure 112002025720046-pct00021
위의 화학식 1에서,
A1, A2, R1, R2, R3, X1, Y 및 Z는 상기와 동일하다.
치환기 R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이다.
여기서, 탄소수 1 내지 6의 알킬기로서는 에틸기가 바람직하다. 탄소수 2 내지 6의 알케닐기로서는 비닐기 또는 1-이소프로페닐기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기로서는 2-플루오로에틸기가 바람직하다. 환상 알킬기로서는 사이클로프로필기가 바람직하며 이러한 환상 알킬기의 치환기로서는 할로겐 원자가 바람직하다. 이러한 할로겐 원자로서는 불소원자가 보다 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴기로서는, 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 니트로기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 치환기로서 가질 수 있는 페닐기 등을 들 수 있으며 이중에서 페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-4-하이드록시페닐기, 3-아미노-4,6-디플루오로페닐기 및 4,6-디플루오로-3-메틸아미노페닐기가 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기로서는, 예를 들면, 피리딜기, 피리미딜기 등을 들 수 있다. 이들 환 위의 치환기로서는 알킬기나 할로겐 원자등이 바람직하다. 이중에서 6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리딜기가 보다 바람직하다.
탄소수 1 내지 6의 알콕시기로서는 메톡시기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기로서는 메틸아미노기가 바람직하다.
치환기 R1로서는 환상 알킬기 또는 할로게노사이클로알킬기가 바람직하다. 이들 중에서도 사이클로프로필기 또는 2-할로게노사이클로프로필기가 바람직하다. 이러한 할로겐 원자로서는 불소원자가 보다 바람직하다.
치환기 R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이며, R2로서는 수소원자가 바람직하며 또한, R1과 R2가 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조(이러한 환이 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있다)를 형성하도록 일체화되어 있는 것도 바람직하다.
치환기 R3은 수소원자, 아미노기(포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다), 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며, 이중에서 수소원자, 아미노기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기가 바람직하다.
A1은 질소원자 또는 화학식 2의 부분 구조이다.
화학식 2
Figure 112002025720046-pct00022
위의 화학식 2에서,
X2는 상기와 동일하다.
이들은 모두 본 발명의 효과를 양호하게 나타내지만 A1이 화학식 2의 부분 구조인 경우, X2는 수소원자, 할로겐 원자, 할로게노메톡시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기인 것이 바람직하다. 또한, 이러한 X2는 상기한 R1과 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조를 형성하도록 일체화할 수 있지만 이와 같이 형성된 환은 환의 구성 원자로서 산소원자를 함유하는 것이 바람직하며 또한, 이러한 환이 가질 수 있는 치환기로서는 메틸기 또는 할로게노메틸기가 바람 직하다. 또한, 당해 할로게노메틸기로서는 모노플루오로메틸기가 보다 바람직하다.
치환기 X1은 할로겐 원자, 수소원자 또는 아미노기이다. 이중에서 할로겐 원자의 경우는 불소원자가 바람직하다.
Y는 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된 페닐알킬기이며, 이중에서 수소원자가 바람직하다.
치환기 Z는 단환식, 2환식 또는 3환식이며, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 또한 비사이클로 구조 또는 스피로 구조를 형성할 수 있는 포화, 부분 포화 또는 불포화의 복소환식 치환기이며, 이러한 복소환식 치환기는 환을 구성하는 어느 하나의 원자를 개재시켜 모핵과 결합할 수 있으며, 바람직한 예로서 질소원자로 결합된 하기의 것을 들 수 있다.
화학식 3 내지 7의 화합물이 바람직하다.
화학식 3
Figure 112002025720046-pct00023
화학식 4
Figure 112002025720046-pct00024
화학식 5
Figure 112002025720046-pct00025
화학식 6
Figure 112002025720046-pct00026
화학식 7
Figure 112002025720046-pct00027
위의 화학식 3 내지 7에서,
R4, R5, R5', R6, R6', R7, R7' , R8, R8', R9, R10, R10', R11, R11', R12, R12', R13, R13', R14, R14', R15, R16, R16', R 17 및 R17'는 상기와 동일하다.
또한, 바람직한 예로서는 다음의 기를 들 수 있다.
Figure 112002025720046-pct00028
Figure 112002025720046-pct00029
또한, 보다 바람직한 예로서는 다음의 기를 들 수 있다.
Figure 112002025720046-pct00030
또한, 본 발명의 효과를 나타내는 바람직한 화합물의 구체적인 예로서는 하기의 화합물을 들 수 있다.
10위치에 Z를 갖는 6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진 유도체,
10위치에 Z를 갖는 8-아미노-6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진 유도체,
7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘 유도체,
7위치에 Z를 갖는 3-카복시-8-클로로-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 3-카복시-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 3-카복시-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 5-아미노-3-카복시-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 3-카복시-8-클로로-6-플루오로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-사이클로프로필-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 3-카복시-1-사이클로프로필-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 3-카복시-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-사이클로프로필-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-사이클로프로필-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체,
7위치에 Z를 갖는 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-사이클로프로필-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체 또는
7위치에 Z를 갖는 5-아미노-3-카복시-6,8-디플루오로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체(이들 유도체가 갖는 치환기 Z는 상기와 동일하다).
또한, 본 발명의 효과를 나타내는 보다 바람직한 화합물의 구체적인 예로서는 표 1의 화합물을 들 수 있다(표 내에서 괄호내에 기재된 번호의 화합물은 플루오로사이클로프로필기 치환 화합물이다)
Figure 112002025720046-pct00031
Figure 112002025720046-pct00032
또한, 화학식 1의 화합물은 각종 방법에 따라 제조되지만 이의 예는 일본 공개특허공보 제(평)3-95176호, 제(평)6-239857호, 제(평)7-300416호, 제(평)8-333337호 등에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 에난티오머나 부분입체이성체 등의 입체 이성체가 존재하는 구조인 경우, 본 발명 화합물을 인간이나 동물에게 투여할 때에는 입체화학적으로 단일 화합물로 이루어진 것을 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 『입체화학적으로 단일 화합물』이란 기타 에난티오머나 부분입체이성체를 전혀 함유하지 않는 경우뿐만 아니라 화학적으로 순수한 정도의 경우를 포함한다고 해석된다. 요컨대, 물리 상수나 생리 활성에 대하여 영향이 없는 정도이면 다른 입체이성체이 포함될 수 있다고 해석된다.
본 발명중에 따른 화합물의 아미노기에 통상적으로 사용되는 보호기의 예를 하기에 기재하면 3급-부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 알콕시카보닐기류; 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 아르알킬옥시카보닐기류; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 아실기류; 3급-부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 알킬기류 또는 아르알킬기류; 메톡시메틸기, 3급-부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 에테르류; 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급-부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급-부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기류 등이다.
본 발명에 따른 화합물은 유리체 그대로라도 양호하지만 산 부가염으로 하거나 카복실기의 염으로 해도 양호하다. 산 부가염으로 하는 경우의 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류 또는 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염(설폰산염), 아세트산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염(카복실산염) 등의 유기산염류를 들 수 있다.
또한, 카복실기의 염으로서는, 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 또한 트리에틸아민염이나 N-메틸글루카민염, 트리스(하이드록실메틸)아미노메탄염 등이며 무기 염류, 유기염류의 어떤 것도 양호하다.
또한, 이들 피리돈카복실산 유도체의 유리체나 산 부가염, 카복실기의 염은 수화물로서 존재하는 경우도 있다.
한편, 카복실산 부분이 에스테르인 피리돈카복실산 유도체는 합성 중간체나 프로드럭으로서 유용하다. 예를 들면, 알킬에스테르류나 벤질에스테르류, 알콕시에스테르류 및 페닐에스테르류는 합성 중간체로서 유용하다.
또한, 프로드럭으로서 사용되는 에스테르로서는 생체내에서 용이하게 절단되는 카복실산의 유리체를 생성하는 에스테르이며, 예를 들면, 아세톡시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 에톡시카보닐에스테르, 콜린 에스테르, 디메틸아미노에틸에스테르, 5-인다닐에스테르 및 프탈리디닐에스테르, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸에스테르 그리고 3-아세톡시-2-옥소부틸에스테르 등의 옥소알킬에스테르를 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 인체용의 의약으로서 사용하는 경우, 투여량은 성인 하루당 50mg 내지 1g, 바람직하게는 100 내지 300mg의 범위이다.
이러한 1일량을 하루 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 또한, 1일량은 필요에 따라서는 상기한 양을 초과해도 양호하다.
본 발명에 따른 화합물이 효과적인 항산균류로서 결핵균 그룹[마이코박테리움 투베르쿨로시스[Mycobacterium(이하, "M." 이라 함) tuberculosis], 마이코박테리움 보비스(M. bovis), 마이코박테리움 아프리카눔(M. africanum)]이나 비정형 항산균 그룹[마이코박테리움 간사시이(M. kansasii), 마이코박테리움 마리눔(M. marinum), 마이코박테리움 스크로플라슘(M. scrof1aceum), 마이코박테리움 아비움, 마이코박테리움 인트라셀룰라레, 마이코박테리움 크세노피(M. xenopi), 마이코박테리움 포르투이툼(M. fortuitum), 마이코박테리움 첼로나에(M. chelonae)] 등을 예시할 수 있다.
또한, 이들 병원체로 인해 야기되는 항산균 감염증은 이의 기인균별로 결핵증, 비정형 항산균증, 나병의 3가지로 크게 분류된다. 결핵균 감염증은 폐 이외에 흉강, 기관·기관지, 림프절, 전신 파종성, 뼈 관절, 수막·뇌, 소화기(장·간장), 피부, 유선, 눈, 중이·인두, 요로, 남성 성기, 여성 성기 등에서 볼 수 있다. 비정형 항산균증(비결핵성 항산균증)의 주된 감염 장기는 폐이며 기타 국소 림프절염, 피부 연부(軟部)조직, 뼈 관절, 전신 파종형 등을 예시할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로 이루어진 항균 제제는 투여법에 따라 적당한 제제를 선택하며 통상적으로 사용되는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 주된 제제로 하는 항균 제제의 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제나 액제, 시럽제, 에릭실제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다.
주사제로서는 제제중에 안정제, 방부제, 용해보조제를 사용하는 경우도 있으며 이들 보조제를 함유하는 경우도 있는 용액을 용기에 수납한 다음, 동결 건조 등에 의해 고형 제제로서 사용시 조제의 제제로 할 수 있다. 또한, 1회 투여량을 1개의 용기에 수납할 수 있으며 또한 다량 투여량을 동일한 용기에 수납할 수 있다.
또한 외용 제제로서 액제, 현탁제, 유탁제, 연고, 겔, 로숀, 스프레이 등을 예시할 수 있다.
고형 제제로서는 활성 화합물과 함께 제제학상 허용되는 첨가물을 함유하며, 예를 들면, 충전제류나 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해촉진제류, 습윤제류, 윤활제류 등을 필요에 따라 선택하여 혼합하며 제제화할 수 있다. 액체 제제로서는 액제, 현탁제, 유제 등을 들 수 있으며 첨가제로서 현탁화제, 유화제 등을 함유하는 경우도 있다.
본 발명에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 방법으로서는 직접 또는 사료중에 혼합하여 경구적으로 투여하는 방법, 또한 용액으로 한 다음, 직접 또는 음용수, 사료중에 첨가하여 경구적으로 투여하는 방법, 주사에 의해 투여하는 방법 등을 예시할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 동물에게 투여하기 위한 제제로서는 당해 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 기술에 의해 적절하게 산제, 세립제, 가용 산제, 시럽제, 액제 또는 주사제로 할 수 있다.
다음에 제제 처방예를 표 2에 기재하였다.
제제예 1(캡슐제)
본 발명의 화합물 100.0mg
옥수수 전분 23.0mg
CMC 칼슘 22.5mg
하이드록시메틸 셀룰로즈 3.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
총 150.0mg
제제예 2(용액제)
본 발명의 화합물 1 내지 10g
아세트산 또는 수산화나트륨 0.5 내지 2g
에틸 p-하이드록시벤조에이트 0.1g
정제수 87.9 내지 98.4g
총 100g
제제예 3(사료 혼합용 산제)
본 발명의 화합물 1 내지 10g
옥수수 전분 98.5 내지 89.5g
경질 무수 규산 0.5g
총 100g

다음에 본 발명을 실시예와 참고예에 의해 설명하며 본 발명은 이들로 한정되는 것이 아니다.
[참고예 1]
Figure 112002025720046-pct00033
[참고예 1-1]
N-메틸-N-메톡시-1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-카복스아미드
1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-카복실산(11.66g, 0.05mol)의 디클로로메탄 용액(200ml)에 빙냉하에 염화옥살릴(6.54ml, 0.075mol), 디메틸포름아미드(3방울)을 가하며 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 다음, 톨루엔(100ml)을 가하고 다시 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄(200ml), N,O-메틸하이드록실아민 염산염(5.47g, 0.055mol)을 가하고 빙냉 교반하에 트리에틸아민(17.4ml, 0.125mol)의 디클로로메탄 용액(50ml)을 15분 동안에 걸쳐 적가하였다. 빙냉으로 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 10% 시트르산 수용액(100ml), 물(100ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(100ml)으로 순차적으로 세정하며 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하며 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름:메탄올(50:1 내지 20:1)로 용출하여 표제 화합물 11.32g(82%)을 갈색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00034

[참고예 1-2]
4-(R)-페닐카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
N-메틸-N-메톡시-1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-카복스아미드(2.49g, 9.0mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(50ml)에 질소 분위기 하에 페닐마그네슘브로마이드(3N 디에틸에테르 용액, 15ml)를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 빙냉하에 1mol/ℓ염산(50ml)을 가하며 아세트산에틸(8ml×2)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하며 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산:아세트산에틸(1:1)로 용출하여 표제 화합물 2.36g(89%)을 담황색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00035

[참고예 1-3]
4-(R)-[1-하이드록시-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1], [F2]
4-(R)-페닐카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(2.17g, 7.40mmol)의 무수 에탄올(40ml) 용액에 빙냉하에 수소화붕소나트륨(280mg)을 가하며 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 빙냉하에 10% 시트르산(50ml)을 가하며 에탄올을 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름(80ml×2)으로 추출하며 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하며 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산:아세트산에틸(1:3)로부터 아세트산에틸(100%)로 용출하여 저극성의 표제 화합물[F1] 892mg(41%), 계속해서 고극성의 표제 화합물[F2] 1.163g(53%)을 각각 담황색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00036

[참고예 1-4]
4-(R)-[1-아지도-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1], [F2]
4-(R)-[1-하이드록시-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](738mg, 2.50mmol)의 디클로로메탄(10ml) 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(0.46ml)과 메탄설포닐클로라이드(217㎕, 2.80mmol)를 가하며 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 빙냉하에 10% 시트르산(20ml)을 가하며 클로로포름(30ml×2)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하며 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해하여 아지드화나트륨(488mg, 7.50mmol)을 가하고 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 방냉후, 반응액에 물(50ml)을 가하여 아세트산에틸(70ml×3)로 추출하며 유기층을 포화 식염수(150ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산:아세트산에틸(3:2)로 용출하여 표제 화합물 701mg(87%)을 무색 오일상물로서 수득하였다.
4-(R)-[1-하이드록시-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도 동일하게 반응을 실시하였다(77%).
Figure 112002025720046-pct00037

[참고예 1-5]
4-(R)-[1-3급-부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1] , [F2]
4-(R)-[1-아지드-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](641mg, 2.0mmol)의 에탄올(30ml) 용액에 10% 팔라듐/탄소 촉매(수분 53.8%, 600mg)를 가하며 실온에서 상압으로 6시간 동안 접촉 수소첨가를 실시하였다. 반응액을 여과하며 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키며 디-3급-부틸디카보네이트(655mg)와 트리에틸아민(560㎕)을 가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응액에 클로로포름(50ml)을 가하며 이것을 10% 시트르산(8ml), 물(8ml)로 세정하며 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하며 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산:아세트산에틸 (1:1) 내지 (2:3)으로 용출하여 표제 화합물 629mg(80%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
4-(R)-[1-아지드-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도 동일하게 반응을 실시하였다(76%).
Figure 112002025720046-pct00038

[참고예 1-6]
3-(R)-[1-3급-부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-피롤리딘[F1]
4-(R)-[1-3급-부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](600mg, 1.52mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(10ml)에 질소 분위기 하에 빙냉으로 1mol/ℓ보란-테트라하이드로푸란 착체(4.6ml)를 적가한 다음, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 잔류물에 80% 함수 에탄올(15ml), 트리에틸아민(3ml)를 가하며 5시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 용매를 감압하에 증류 제거하며 잔류물에 클로로포름(30ml)을 가하였다. 이것을 물(10ml)과 포화 식염수(10ml)로 세정하며 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름:메탄올(20:1)로부터 용출하여 표제 화합물 510mg(88%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
4-(R)-[1-3급-부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도 동일하게 반응을 실시하였다(86%).
Figure 112002025720046-pct00039

[참고예 1-7]
3-(R)-[1-3급-부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]피롤리딘[F1]
3-(R)-[1-3급-부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F1](495mg, 1.30mmol)의 에탄올(20ml) 용액에 10% 팔라듐/탄소 촉매(수분 53.8%, 500mg)를 가하며, 외부 온도 50℃에서 가열하면서 상압에서 4시간 동안 접촉 수소첨가를 실시하였다. 반응액을 여과하며 감압하에 용매를 증류 제거하여 조제의 표제 화합물 359mg(정량적)을 무색 결정으로서 수득하였다.
3-(R)-[1-3급-부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F2]에 관해서도 동일하게 반응을 실시하였다(정량적).
[참고예 2]
Figure 112002025720046-pct00040
[참고예 2-1]
1-사이클로프로필-2-프로펜-1-온
질소 기류하에 사이클로프로필메틸케톤(6.33g, 75.2mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(75ml)에 용해시켰다. 여기에 빙냉하에 교반하에서 N-메틸아닐리늄트리플루오로아세테이트(25.0g, 113mmol)를 37% 포름알데히드 수용액(10.2ml)에 빙냉하에 용해시켜 조제한 용액을 적가하였다. 적가한 다음, 반응액을 7시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 디에틸에테르(100ml)를 반응액에 가하여 교반하며 유기층을 분취하였다. 수층을 디에틸에테르(50ml)로써 추출하였다. 합친 유기층에 빙냉하에 포화 중조수(100ml)를 서서히 가하며 교반한 다음, 유기층을 분취하였다. 분취한 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 8.01g까지 150mmHg의 감압하에 농축하며 표제 화합물을 함유하는 황색 오일상물을 수득하였다. 당해 생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용된다.
Figure 112002025720046-pct00041

[참고예 2-2]
사이클로프로필[1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘-3-일]케톤
참고예 2-1에 기재된 1-사이클로프로필-2-프로펜-1-온을 함유하는 생성물(8.01g)과 N-(1급-부톡시메틸)-N-[1-(R)-페닐에틸]트리메틸실릴메틸아민(23.2g, 79.9mmol)을 건조 디클로로에탄(350ml)에 용해시키며, 또한 트리플루오로아세트산(500㎕)을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응액을 포화 중조수(100ml), 이어서 포화 식염수(100ml)로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하며 n-헥산:아세트산에틸=2:1의 용출부에서 표제 화합물 9.08g(49.6%)을 무색 오일상물로서 수득하였다. 또한, 당해 생성물을 1:1의 부분입체이성체 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00042

[참고예 2-3]
3-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로프로필]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘
사이클로프로필[1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘-3-일]케톤(1.563g, 7.793mmol)을 무수 메탄올(25ml)에 용해시켰다. 여기에 아세트산암모늄(5.236g, 67.93mmol), 시아노수소화붕소나트륨(435.2mg, 6.925mmol) 및 분말 분자 체 4A(1.86g)를 가하며 질소 기류하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(100ml)에 용해시키며 포화 중조수(50ml), 이어서 포화 식염수(50ml)로써 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 다음, 용매를 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 건조 디클로로메탄(25ml)에 용해시킨 다음, 디-3급-부틸디카보네이트(2.225g, 10.19mmol)의 디클로로메탄(5ml) 용액을 빙냉하에 적가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하며 클로로포름:메탄올=10:1의 용출부에서 표제 화합물 1.299g(55.5%)을 무색 오일상물로서 수득하였다. 또한, 당해 생성물은 4종류의 광학이성체 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00043

[참고예 2-4]
1-벤질옥시카보닐-3-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘(F1, F2, F3, F4)
3-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로프로필]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘(1.234g, 3.582mmol)을 건조 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고 여기에 빙냉하에 벤질클로로포르메이트(1278㎕, 8.955mmol)를 적가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 반응액을 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하며 n-헥산:아세트산에틸 2:1의 용출부에서 표제 화합물 959mg(71.5%)을 무색 오일상물로서 수득하였다.
이어서, 당해 생성물을 키랄 칼럼을 사용하는 분취 HPLC로 처리하여 4종류의 광학이성체 F1, F2, F3 및 F4를 분리 정제하였다.
HPLC 분취조건;
칼럼: CHIRALPAKAD(다이셀가가쿠고교), 2cm×25cm
이동상: n-헥산:2-프로판올=80:20(v/v)
유량: 5.0ml/min
온도: 실온
검출: UV(254nm)
각 광학이성체의 유지시간
F1: 18분; F2: 23분; F3: 26분; F4: 30분
이성체 F1: 무색 비결정, 229mg(17.0%);
Figure 112002025720046-pct00044
이성체 F2: 무색 비결정, 96mg(7.2%);
Figure 112002025720046-pct00045
이성체 F3: 무색 비결정, 140mg(10.4%);
Figure 112002025720046-pct00046
이성체 F4: 무색 비결정, 296mg(22.1%);
Figure 112002025720046-pct00047
상기한 1H-NMR의 데이터 해석결과로부터 4종류의 광학이성체 중에서 F1과 F4, F2와 F3의 각각이 에난티오머의 관계에 있는 것이 판명됐다.
[참고예 3]
Figure 112002025720046-pct00048
[참고예 3-1]
1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-(N-메틸-N-메톡시)카복스아미드
1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-카복실산(11.7g, 50.0mmol)의 디클로로메탄 용액(200ml)에 빙냉하에 염화옥살릴(6.54ml, 75.0mmol) 및 디메틸포름아미드(3방울)을 가한 다음, 실온에서 하루 밤낮 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 다음, 톨루엔(100ml)을 가하고 다시 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄(200ml), N,O-메틸하이드록실아민 염산염(5.47g, 55.5mmol)을 가하고 빙냉 교반하에 트리에틸아민(17.4ml, 125mmol)의 디클로로메탄 용액(50ml)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 빙냉하에 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 10% 시트르산 수용액(100ml), 물(100ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(100ml)으로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하며 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하며 클로로포름:메탄올=50:1 내지 20:1 용출부에서 표제 화합물 11.3g(82%)을 갈색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00049

[참고예 3-2]
4-(R)-사이클로부틸카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-(N-메틸-N-메톡시)카복스아미드(1.93g, 7.00mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(50ml)에 질소 분위기 하에 클로로사이클로부탄으로부터 조제한 사이클로부틸마그네슘클로라이드(1mol/ℓ테트라하이드로푸란 용액, 28ml)를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 빙냉하에 1mol/ℓ염산(50ml)을 가한 다음, 아세트산에틸(80ml×2)로 추출하며 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하며 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하며, n-헥산:아세트산에틸=1:2 용출부에서 표제 화합물 1.47g(78%)을 담황색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00050

[참고예 3-3]
4-(R)-(1-사이클로부틸-1-하이드록시)메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
4-(R)-사이클로부틸카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(2.12g, 7.80mmol)의 에탄올(40ml) 용액에 빙냉하에 수소화붕소나트륨(295mg)을 가한 다음, 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 빙냉하에 10% 시트르산(50ml)을 가하며 에탄올을 감압 증류 제거한 다음, 클로로포름(80ml×2)으로 추출하며 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하며 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하며 n-헥산:아세트산에틸=1:3에서 아세트산에틸 용출로부터 표제 화합물 2.10g(98%)을 담황색 오일상물(이성체 혼합물)로서 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00051
[참고예 3-4]
4-(R)-(1-아지도-1-사이클로부틸)메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
4-(R)-(1-사이클로부틸-1-하이드록시)메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(2.05g, 7.50mmol)의 디클로로메탄(35ml) 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(1.36ml, 9.80mmol), 이어서 메탄설포닐클로라이드(640㎕, 8.30mmol)를 가한 다음, 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 빙냉하에 10% 시트르산(35ml)을 가하며 클로로포름(50ml×2)으로 추출하고 유기층을 포화 식염수(150ml)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하며 잔류물을 N,N'-디메틸포름아미드(30ml)에 용해시키고 아지드화나트륨(1.46g, 22.5mmol)을 가한 다음, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 방냉후, 반응액에 물(150ml)을 가하며 아세트산에틸(150ml×3)로 추출하며 유기층을 포화 식염수(150ml)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하며 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하며 n-헥산:아세트산에틸=3:2로 용출부에서 저극성인 표제 화합물(이성체 B1) 898mg(40%)를 무색 오일상물로서, 또한 n-헥산:아세트산에틸=2:3 용출부에서 고극성인 표제 화합물(이성체 B2) 847mg(38%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
이성체 B1
Figure 112002025720046-pct00052
이성체 B2
Figure 112002025720046-pct00053

[참고예 3-5]
4-(R)-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(이성체 B1)
4-(R)-(1-아지드-1-사이클로부틸)메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(이성체 B1)(835mg, 2.80mmol)의 에탄올(50ml) 용액에 10% 팔라듐/탄소 촉매(수분 53.8%, 850mg)를 가하며, 실온하에 상압의 수소 분위기 하에 5시간 동안 접촉 수소첨가를 실시하였다. 반응액을 여과하며 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키며, 디-3급-부틸디카보네이트(917mg)와 트리에틸아민(780㎕)을 가한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 클로로포름(50ml)을 가하며 10% 시트르산(80ml), 물(80ml)로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하며 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하며, n-헥산:아세트산에틸=3:2 내지 1:1 용출부에서 표제 화합물 809mg(78%)을 백색 비결정으로서 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00054

[참고예 3-6]
3-(R)-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘(이성체 B1)
4-(R)-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(이성체 B1)(700mg, 1.88mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(15ml)에 질소 분위기 하에 빙냉하에서 1mol/ℓ보란테트라하이드로푸란 착체 용액(5.6ml)을 적가한 다음, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 잔류물에 80% 함수 에탄올(15ml), 트리에틸아민(3ml)을 가하며 4시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 용매를 감압 증류 제거하며 수득된 잔류물에 클로로포름(30ml)을 가하며, 물(10ml)과 포화 식염수(10ml)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하며 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하며, 클로로포름:메탄올=20:1 용출부에서 표제 화합물 565mg(84%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00055

[참고예 3-7]
3-(R)-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸피롤리딘(이성체 B1)
3-(R)-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘(이성체 B1)(516mg, 1.44mmol)의 에탄올(30ml) 용액에 10% 팔라듐/탄소 촉매(수분 53.8%, 500mg)를 가하며, 외부 온도 50℃, 상압의 수소 분위기 하에 5시간 동안 접촉 수소첨가를 실시하였다. 반응액을 여과하며, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 366mg(정량적)을 무색 결정으로서 수득하였다.
[참고예 4]
6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 15)
1-메틸피페라진 1.55ml(14.0mmol)과 트리에틸아민 1.95ml(14mmol)을 건조 디메틸설폭시드 18ml에 가한 다음, 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2 킬레이트 3.61g(10.0mmol)을 가하며 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음, 잔류물을 에탄올:물=9:1 용액 110ml에 현탁하며 트리에틸아민 2ml를 가하여 2시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산 20ml를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 1mol/ℓ염산 5ml를 가하며 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50ml×4)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 하였다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(150ml×5)으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 이소프로필알콜에서 재결정 정제하여 표제 화합물 2.98g(7.58mmol, 76%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00056
융점; 192-194℃
원소분석치: C19H21F2N3O4로서 FW 393.39
이론치: C 58.01%; H 5.38%; N 10.68%
실측치: C 58.02%; H 5.42%; N 10.41%
[참고예 5]
7-(3,5-시스-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 16)
시스-2,6-디메틸피페라진 1.14g(10.0mmol)과 트리에틸아민 1.05ml(7.5mmol)을 건조 디메틸설폭시드 10ml에 가한 다음, 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2 킬레이트 1.81g(5.00mmol)을 가하며 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음, 잔류물을 에탄올:물=9:1 용액 50ml에 현탁하며, 트리에틸아민 1ml를 가하며 3시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산 10m1를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 1mol/ℓ염산 5ml를 가하며 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50ml×4)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 하였다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(150ml×3)으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 에탄올에서 재결정 정제하여 표제 화합물 1.27g(3.12mmol, 62%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00057
융점; 129-131℃
원소분석치: C20H23F2N3O4·1 H2O로서 FW 425.43
이론치: C 56.46%; H 5.92%; N 9.88%
실측치: C 56.72%; H 5.92%; N 9.85%
[참고예 6]
Figure 112002025720046-pct00058
[참고예 6-1]
카보벤질옥시글리실-(2S)-페닐글리신메틸에스테르
(S)-(+)-2-페닐글리신메틸에스테르 염산염 1.84g(9.1mmol)의 물(12ml)-테트라하이드로푸란(12ml)의 혼합 용액에 탄산수소나트륨(2.82g)을 가한 다음, 빙냉하에 카보벤질옥시글리신석신이미드 3.06g(10mmol)의 THF(10ml) 용액을 적가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 다시 20시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하며 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 물로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 표제 화합물 3.56g(정량적)을 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00059

[참고예 6-2]
2,5-디옥소-(3S)-페닐피페라진
카보벤질옥시글리실-(2S)-페닐글리신메틸에스테르(2) 18g(50.51mmol)의 에탄올(300ml) 용액에 10% 팔라듐탄소(수분량 50%) 18g을 가하며 1기압, 50℃에서 18시간 동안 접촉 환원하였다. 팔라듐탄소 촉매를 여과 제거하며 여액의 용매를 증류 제거하며 조제의 표제 화합물을 수득하였다. 이것은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
[참고예 6-3]
1,4-디-3급-부톡시카보닐-(2S)-페닐피페라진
상기한 2,5-디옥소-(3S)-페닐피페라진(3)의 THF(200ml) 현탁액에 빙냉하에 1mol/ℓ보란테트라하이드로푸란 착체 테트라하이드로푸란 용액(250ml)을 적가한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 빙냉하에 메탄올(약 10ml)을 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하며 잔류물을 에탄올-물(4:1)의 혼합 용매(300ml)에 현탁하며, 트리에틸아민 50ml를 가하며 3시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란-디클로로메탄(1:1)의 혼합 용매(500ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(약 50ml)을 가한 다음, 디-3급-부틸디카보네이트(30g) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 가하여, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하며 잔류물을 클로로포름에 용해시킨 다음, 10% 시트르산 수용액(50ml×3)으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하며 헥산-아세트산에틸(7:1)로 용출하여, 표제 화합물 5.04g[화합물 2에서 28%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112002025720046-pct00060

[실시예 1]
6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-7-(3-플루오로메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 19)
3-플루오로메틸피페라진 184mg(1.56mmol)을 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 619㎕(4.44mmol) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2 킬레이트 668mg(1.85mmol)을 가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 감압하에 용매 및 트리에틸아민을 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올-물(9:1)의 혼합 용매(100ml)에 현탁하며 트리에틸아민 1ml를 가하며 1시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(약 10ml)을 가하여 용해시킨 다음, 클로로포름(100ml×3)으로 세정하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액으로 pH 11.0으로 한 다음, 진한 염산 및 1mol/ℓ염산을 사용하여 액성을 pH 7.4로 조정하였다. 이러한 수층을 클로로포름(150ml×3)으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 예비 TLC에서 분리 정제한 다음, 메탄올-디에틸에테르에서 재결정하여, 표제 화합물 293mg(46%)를 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점; 153-156℃
Figure 112002025720046-pct00061
원소분석치: C19H20F3N3O4·0.25H2O로서
이론치: C 54.87%; H 4.97%; N 10.10%
실측치: C 54.84%; H 4.92%; N 10.02%
[실시예 2]
6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-7-(3,3'-디플루오로메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 20)
3,3'-디플루오로메틸피페라진 146mg(1.07mmol)을 디메틸설폭시드(1.5ml)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 460㎕(3.30mmol) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2 킬레이트 361mg(1.00mmol)을 가하였다. 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 감압하에 용매 및 트리에틸아민을 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올-물(9:1)의 혼합 용매(20ml)에 현탁하며 트리에틸아민 1ml를 가하며 2시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(약 5ml)을 가하여 용해시킨 다음, 클로로포름(50ml×3)으로 세정하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액으로 pH 11.0으로 한 다음, 진한 염산 및 1mol/ℓ염산을 사용하여 액성을 pH 7.4로 조정하였다. 이러한 수층을 클로로포름(100ml×3)으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 예비 TLC에서 분리 정제한 다음, 이소프로필알콜-디에틸에테르에서 재결정하여 표제 화합물 65mg(15%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점; 164-166℃
Figure 112002025720046-pct00062
원소분석치: C19H19F4N3O4·0.25H2O로서
이론치: C 52.60%; H 4.53%; N 9.68%
실측치: C 52.75%; H 4.54%; N 9.60%
[실시예 3]
6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-7-(3-메톡시메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 21)
3-메톡시메틸피페라진 399mg(3.06mmol)을 디메틸설폭시드(3ml)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 853㎕(6.12mmol) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2 킬레이트 921mg(2.55mmol)을 가하였다. 실온에서 11.5시간 동안 교반한 다음, 감압하에 용매 및 트리에틸아민을 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올-물(9:1)의 혼합 용매(100ml)에 현탁하며 트리에틸아민 2ml를 가하여 3시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(약 10ml)을 가하여 용해시킨 다음, 클로로포름(100ml×3)으로 세정하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액으로 pH 11.0으로 한 다음, 진한 염산 및 1mol/ℓ염산을 사용하여 액성을 pH 7.4로 조정하였다. 이러한 수층을 클로로포름(150ml×3)으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 예비 TLC에서 분리 정제한 다음, 메탄올-디에틸에테르에서 재결정시켜 표제 화합물 680mg(63%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점; 92-95℃
Figure 112002025720046-pct00063
원소분석치: C20H23F2N3O5·0.5H2O로서
이론치: C 55.55%; H 5.59%; N 9.72%
실측치: C 55.41%; H 5.61%; N 9.63%
[실시예 4]
7-{4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 22)
4,7-디아자스피로[2.5]옥탄 61.2mg(0.546mmol)을 디메틸설폭시드(0.5ml)에 용해시킨 다음, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2 킬레이트 179mg(0.496mmol) 및 트리에틸아민 251㎕(1.64mmol)을 가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 감압하에 용매 및 트리에틸아민을 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올-물(9:1)의 혼합 용매(20ml)에 현탁하며, 트리에틸아민 1ml를 가하여 3시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(약 2ml)을 가하여 용해시킨 다음, 1mol/ℓ염산(약 2ml)을 가하여 클로로포름(50ml×3)으로 세정하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액으로 pH 11.0으로 한 다음, 진한 염산 및 1mol/ℓ염산을 사용하여 액성을 pH 7.4로 조정하였다. 이러한 수층을 클로로포름(50ml×3)으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 예비 TLC에서 분리 정제한 다음, 이소프로필알콜-디에틸에테르에서 재결정하여, 표제 화합물 40.0mg(20%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점; 164-167℃(분해)
Figure 112002025720046-pct00064
원소분석치: C20H21F2N3O4·1H2O로서
이론치: C 56.73%; H 5.48%; N 9.92%
실측치: C 57.11%; H 5.29%; N 9.63%
[실시예 5]
7-{5,8-디아자스피로[3.5]노난-7-일}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 23)
5,8-디아자스피로[3.5]노난 171mg(1.36mmol)을 디메틸설폭시드(1.5ml)에 용해시킨 다음, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2 킬레이트 491mg(1.36mmol) 및 트리에틸아민 626㎕(4.49mmol)을 가하였다. 40℃에서 22시간 동안 교반한 다음, 감압하에 용매 및 트리에틸아민을 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올-물(9:1)의 혼합 용매(20ml)에 현탁하고 트리에틸아민 0.5ml를 가하며 2시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(약 2ml)을 가하여 용해시킨 다음, 1mol/ℓ염산(약 2ml)을 가하여 클로로포름(50ml×3)으로 세정하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한 다음, 진한 염산 및 1mol/ℓ염산을 사용하여 액성을 pH 7.4로 조정하였다. 이러한 수층을 클로로포름(100ml×4)으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 예비 TLC에서 분리 정제한 다음, 이소프로필알콜-디에틸에테르에서 재결정하여 표제 화합물 67.2mg(12%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점; 138-140℃(분해)
Figure 112002025720046-pct00065
원소분석치: C21H23F2N3O4·1.5H2O로서
이론치: C 56.50%; H 5.87%; N 9.41%
실측치: C 56.52%; H 5.55%; N 9.24%
[실시예 6]
7-(3-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 24)
3-사이클로프로필피페라진 60.3mg(0.478mmol)을 디메틸설폭시드(0.5ml)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 220㎕(1.58mmol) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2 킬레이트 173mg(0.478mmol)을 가하였다. 40℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압하에 용매 및 트리에틸아민을 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올-물(9:1)의 혼합 용매(20ml)에 현탁하고, 트리에틸아민 0.5ml를 가하며 2시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(약 5ml)을 가하여 용해시킨 다음, 클로로포름(50ml×3)으로 세정하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액으로 pH 11.0으로 한 다음, 진한 염산 및 1mol/ℓ염산을 사용하여 액성을 pH7.4로 조정하였다. 이러한 수층을 클로로포름(100ml×4)으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 예비 TLC에서 분리 정제한 다음, 이소프로필알콜-디에틸에테르에서 재결정하여 표제 화합물 36.4mg(18%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점; 136-139℃
Figure 112002025720046-pct00066
원소분석치: C21H23F2N3O4·1.25H2O로서
이론치: C 57.07%; H 5.82%; N 9.51%
실측치: C 57.16%; H 5.57%; N 9.43%
[실시예 7]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-7-[(3S)-페닐피페라진-1-일]-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 25)
1,4-디-3급-부톡시카보닐-(2S)-페닐피페라진 507mg(1.40mmol)의 디클로로메탄(2ml) 용액에 트리플루오로아세트산 3ml를 가한 다음, 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응액의 용매 및 트리플루오로아세트산을 감압하에 증류 제거하여 잔류물을 디메틸설폭시드(4ml)에 용해시킨 다음, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2 킬레이트 343mg(1.00mmol) 및 트리에틸아민 1ml를 가하였다. 실온에서 70시간 동안 교반한 다음, 감압하에 용매 및 트리에틸아민을 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올-물(4:1)의 혼합 용매(100ml)에 현탁하며, 트리에틸아민 10ml를 가하여 6시간 동안 가열 환류시켰다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(약 10ml)을 가하여 용해시킨 다음, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한 다음, 진한 염산 및 1mol/ℓ염산을 사용하여 액성을 pH 7.2로 조정하였다. 이러한 수층을 클로로포름(100ml×3)으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 28% 암모니아수-에탄올에서 재결정하며 표제 화합물 280mg(64%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점; 114-121℃
Figure 112002025720046-pct00067
원소분석치: C24H24FN3O4·0.25H2O로서
이론치: C 65.22%; H 5.59%; N 9.51%
실측치: C 65.09%; H 5.51%; N 9.46%
[실시예 8]
6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-7-[(3S)-페닐피페라진-1-일]-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 염산염(화합물 26)
1,4-디-3급-부톡시카보닐-(2S)-페닐피페라진 695mg(1.92mmol)의 디클로로메탄(2ml) 용액에 트리플루오로아세트산 3ml를 가한 다음, 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응액의 용매 및 트리플루오로아세트산을 감압하에 증류 제거하며, 잔류물을 디메틸설폭시드(5ml)에 용해시킨 다음, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2 킬레이트 433mg(1.20mmol) 및 트리에틸아민 1ml를 가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 감압하에 용매 및 트리에틸아민을 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올-물(4:1)의 혼합 용매(100ml)에 현탁하여 트리에틸아민 10ml를 가하며 2시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(약 10ml)을 가하여 용해시킨 다음, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한 다음, 진한 염산 및 1mol/ℓ염산을 사용하여 액성을 pH 7.3으로 조정하였다. 이러한 수층을 클로로포름(100ml×3)으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 예비 TLC에서 분리 정제한 다음, 등량의 1mol/ℓ염산을 사용하여 염산염으로 하였다. 이것을 에탄올-디에틸에테르에서 재결정하여 표제 화합물 345mg(60%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점; 194-203℃
Figure 112002025720046-pct00068
원소분석치: C24H23F2N3O4·HC1·1.75H2O로서
이론치: C 55.07%; H 5.30%; N 8.03%
실측치: C 55.04%; H 5.24%; N 7.96%
[실시예 9]
9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-10-[3-(S)-페닐-1-피페라지닐]-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진-6-카복실산(화합물 27)
1,4-디-3급-부톡시카보닐-(2S)-페닐피페라진 544mg(1.50mmol)의 디클로로메탄(2ml) 용액에 트리플루오로아세트산 3ml를 가한 다음, 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응액의 용매 및 트리플루오로아세트산을 감압하에 증류 제거하며, 잔류물을 디메틸설폭시드(4ml)에 용해시킨 다음, 9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-(3S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진-6-카복실산 BF2 킬레이트 411mg(1.25mmol) 및 트리에틸아민 1ml를 가하였다. 실온에서 21시간 동안 교반한 다음, 감압하에 용매 및 트리에틸아민을 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올-물(4:1)의 혼합 용매(100ml)에 현탁하며, 트리에틸아민 10ml를 가하여 3시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(약 10ml)을 가하여 용해시킨 다음, 실온에서 5분 동안 교반하며 클로로포름(100ml×3)으로 세정하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한 다음, 진한 염산 및 1mol/ℓ염산을 사용하여 액성을 pH 7.4로 조정하였다. 이러한 수층을 클로로포름(150ml×3)으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 에탄올에서 재결정하여 표제 화합물 290mg(55%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 238-244℃
Figure 112002025720046-pct00069
원소분석치: C23H22FN3O4·0.25H2O로서
이론치: C 64.55%; H 5.30%; N 9.82%
실측치: C 64.71%; H 5.23%; N 9.86%
[실시예 10]
7-{1,4-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-4-일}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 28)
1,4-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄·2염산염 828mg(4.47mmol)을 디메틸설폭시드(4ml)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 1.87ml(13.4mmol) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2 킬레이트 1.35g(3.73mmol)을 가하였다. 실온에서 15시간 동안 및 40℃에서 9시간 동안 교반한 다음, 감압하에 용매 및 트리에틸아민을 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올-물(9:1)의 혼합 용매(100ml)에 현탁하며 트리에틸아민 3ml를 가하고 3시간 동안 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(약 20ml)을 가하여 용해시킨 다음, 클로로포름(100ml×3)으로 세정하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액으로 pH 11.0으로 한 다음, 진한 염산 및 1mol/ℓ염산을 사용하여 액성을 pH 7.4로 조정하였다. 이러한 수층을 클로로포름 (100ml×3) 및 클로로포름-메탄올(8:2)(100ml×2)로써 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 이소프로필알콜-디에틸에테르에서 재결정하며 표제 화합물 646mg(43%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점; 195-198℃(분해)
Figure 112002025720046-pct00070
원소분석치: C20H21F2N3O4·0.5H2O로서
이론치: C 57.97%; H 5.35%; N l0.14%
실측치: C 58.26%; H 5.28%; N 10.07%
그리고 본 발명 화합물의 항균 활성의 측정방법은 문헌[참조: Antimicrob. Agents and Chemother., 38, 2877(1994)]에 기재된 방법에 준하여 실시하며, 그 결과를 표 3 내지 표 8에 MIC(㎍/ml)로 기재하였다. 또한, 표 내에서 「0FLX」란 「OFLOXACIN」의 약칭이다.
Figure 112002025720046-pct00071
Figure 112002025720046-pct00072
Figure 112002025720046-pct00073
Figure 112002025720046-pct00074
Figure 112002025720046-pct00075
Figure 112002025720046-pct00076
마우스 급성 독성시험
시험방법
동물은 5주령의 Slc:ddY계 수컷 마우스를 사용하였다. 화합물의 용해에는 0.1mol/ℓNaOH(염분 중의)을 사용하였다. 투여는 0.1mol/30sec.의 투여속도 10ml/kg의 투여 액량으로 정맥내 투여하였다.
말초 혈소핵 시험
시험방법
사용동물, 투여방법은 마우스 급성 독성시험과 동일하다. 표본은 투여후 24 및 48시간에 꼬리 정맥에서 5㎕ 채혈하고 미리 0.1% 아크리딘 오렌지 용액을 도포한 슬라이드 글래스 위에 적가하고, 즉시 커버 글래스로 밀봉하여 냉장고에서 24시간 동안 정치하여 제작하였다. 표본 관찰은 형광 현미경 하에 말초혈 표본 개체당 1000개의 망상 적혈구(RC)를 관찰하며 그 동안에 소핵을 갖는 것(MNRC)을 계수하였다.
마우스 급성 독성시험 및 말초혈 소핵시험의 결과를 표 9에 기재하였다.
화합물 번호 농도 (mg/kg) 사망예/시험예 MNRC(%) 평균±S.E.
24시간 48시간
15 50 0/5 0.20±0.04 0.14±0.04
16 150 0/5 0.05±0.03 0.12±0.02
27 100 0/5 0.20±0.03 0.18±0.04

비정형 항산균 및 결핵균에 고활성을 나타내는 화합물 중에서 화합물 15, 화합물 16 또는 화합물 27에서는 전부가 생존하며 비교적 급성 독성은 약하였다. 또한, 화합물 15, 화합물 16 또는 화합물 27은 소핵 유발작용이 약하였다(무처치 대조군: 0.12±0.08).
본 발명에 따른 화합물은 결핵균 및 비정형 항산균의 어느 하나에 대하여도 폭 넓은 우수한 항균력을 가지며 특히 리팜피신(RFP) 내성 결핵균에 대하여도 강력한 항균 활성을 나타내는 동시에 양호한 체내 동태 및 안전성을 겸비하고 있으며 항항산균성 화합물로서 유용하다.

Claims (37)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 유효성분으로서 함유하는 항항산균제.
    화학식 1
    Figure 112007063798734-pct00094
    위의 화학식 1에서,
    R1은 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기이고,
    R2는 수소원자이고,
    R3은 수소원자, 아미노기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이고, 이중의 아미노기는 치환되지 않거나, 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고,
    A1은 화학식 2의 부분 구조이고,
    X1은 할로겐 원자이고,
    Y는 수소원자이고,
    Z는
    Figure 112007063798734-pct00095
    이다.
    화학식 2
    Figure 112007063798734-pct00080
    위의 화학식 2에서,
    X2는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이거나, 또는 이러한 X2와 R1은 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조를 형성하도록 일체화되고, 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성 원자로서 함유하거나 함유하지 않고, 또한 이러한 환은 치환되지 않거나, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기로 치환된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 10위치에 Z를 갖는 6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진 유도체인 항항산균제.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 7위치에 Z를 갖는 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 유도체인 항항산균제.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 제1항, 제10항 또는 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물에서 Z가
    Figure 112007063798734-pct00096
    인 항항산균제.
KR1020027010292A 2000-02-09 2001-02-07 피리돈카복실산류를 유효성분으로 하는 항항산균제 KR100817425B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2000-00038099 2000-02-09
JP2000038099 2000-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020074517A KR20020074517A (ko) 2002-09-30
KR100817425B1 true KR100817425B1 (ko) 2008-03-27

Family

ID=18561886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027010292A KR100817425B1 (ko) 2000-02-09 2001-02-07 피리돈카복실산류를 유효성분으로 하는 항항산균제

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7176313B2 (ko)
EP (1) EP1262477B1 (ko)
KR (1) KR100817425B1 (ko)
CN (1) CN1312131C (ko)
AT (1) ATE407121T1 (ko)
AU (2) AU2001232238B2 (ko)
CA (1) CA2398988C (ko)
DE (1) DE60135640D1 (ko)
DK (1) DK1262477T3 (ko)
ES (1) ES2312411T3 (ko)
HK (1) HK1048118B (ko)
IL (2) IL151035A0 (ko)
MX (1) MXPA02007667A (ko)
NO (1) NO325656B1 (ko)
PT (1) PT1262477E (ko)
RU (2) RU2297420C2 (ko)
TW (1) TWI283668B (ko)
WO (1) WO2001058876A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230085439A (ko) 2021-12-07 2023-06-14 대한민국(국립마산병원장) 비결핵 항산균 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003076428A1 (fr) * 2002-03-08 2003-09-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide quinolone-carboxylique
US7459005B2 (en) * 2002-11-22 2008-12-02 Akzo Nobel N.V. Chemical composition and method
DE10314634A1 (de) * 2003-04-01 2004-10-14 Khs Maschinen- Und Anlagenbau Ag, Patentabteilung Spülbares Huborgan
AU2004272414B2 (en) 2003-09-10 2009-05-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-substituted 3- cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative
EP1669354B1 (en) * 2003-09-29 2013-03-20 Daiichi Sankyo Company, Limited 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative
ITMI20032259A1 (it) * 2003-11-20 2005-05-21 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione
TW200640899A (en) * 2005-01-21 2006-12-01 Daiichi Seiyaku Co Fluoroalkylpyrrolidine derivative
US8129533B2 (en) 2005-09-28 2012-03-06 Dalichi Sankyo Company, Limited Method for production of quinolone-containing lyophilized preparation
JP5174365B2 (ja) * 2007-03-23 2013-04-03 第一三共株式会社 キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法
WO2008143343A1 (ja) * 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
US8785452B2 (en) 2008-06-17 2014-07-22 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Anti-infective compounds
WO2010131054A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Bradford Pharma Limited Redox drug derivatives
CN102812023A (zh) * 2010-01-13 2012-12-05 韩国巴斯德研究所 抗感染吡啶并(1,2-a)嘧啶类
CN103381169A (zh) * 2013-07-04 2013-11-06 丁圣雨 Chukrasone A在抗结核菌药物中的应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5872589A (ja) * 1981-10-28 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
DE3576335D1 (de) * 1984-12-14 1990-04-12 Daiichi Seiyaku Co Chinolincarbonsaeure-derivate.
JPS61205258A (ja) 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
DE3705621C2 (de) 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
US4777253A (en) * 1986-04-25 1988-10-11 Abbott Laboratories Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
EP0319906A3 (en) 1987-12-11 1990-05-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
MY105136A (en) 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
DE68907996T2 (de) 1988-05-11 1994-01-05 Abbott Lab Verfahren zur Erhöhung der Spezifizität in kompetitiven Immuntests.
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
FI95130C (fi) 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
JP3026162B2 (ja) * 1988-08-31 2000-03-27 第一製薬株式会社 スピロ化合物
CA1336090C (en) 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
JPH0324013A (ja) * 1989-06-21 1991-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗腫瘍剤
JPH0381224A (ja) * 1989-08-22 1991-04-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ライ病治療剤
US6075024A (en) * 1991-11-27 2000-06-13 Sepracor Inc. Methods for treating infection using optically pure (S)-lomefloxacin
NO304832B1 (no) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
JPH0649059A (ja) * 1992-07-23 1994-02-22 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−（５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−８−アルコキシキノリン−３−カルボン酸誘導体
JP3268098B2 (ja) * 1992-12-25 2002-03-25 第一製薬株式会社 二環性環状アミン誘導体
JPH06271568A (ja) * 1993-03-22 1994-09-27 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−フェニルピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
TW252107B (ko) 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
CA2400819A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof
AR027761A1 (es) 2000-03-31 2003-04-09 Daiichi Seiyaku Co Un derivado del acido quinolonacarboxilico, las composiciones antibacterianas que lo contienen y el uso de dicho derivado para la elaboracion de drogaspara el tratamiento de enfermedades infecciosas

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
antimicrobial agents and chemotherapy, Vol.34 no.2, pp.229-231*
antimicrobial agents and chemotherapy, Vol.37 no.9, pp.1799-1806*

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230085439A (ko) 2021-12-07 2023-06-14 대한민국(국립마산병원장) 비결핵 항산균 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EP1262477A1 (en) 2002-12-04
IL151035A (en) 2008-12-29
WO2001058876A1 (fr) 2001-08-16
RU2002121245A (ru) 2004-04-10
RU2297420C2 (ru) 2007-04-20
US20030119848A1 (en) 2003-06-26
DK1262477T3 (da) 2008-12-01
NO325656B1 (no) 2008-06-30
KR20020074517A (ko) 2002-09-30
ATE407121T1 (de) 2008-09-15
CN1422256A (zh) 2003-06-04
AU2001232238B2 (en) 2005-03-24
DE60135640D1 (de) 2008-10-16
IL151035A0 (en) 2003-04-10
CN1312131C (zh) 2007-04-25
ES2312411T3 (es) 2009-03-01
HK1048118B (zh) 2009-01-09
NO20023764D0 (no) 2002-08-08
TWI283668B (en) 2007-07-11
MXPA02007667A (es) 2003-04-14
AU3223801A (en) 2001-08-20
US7176313B2 (en) 2007-02-13
RU2299205C2 (ru) 2007-05-20
CA2398988C (en) 2010-06-22
PT1262477E (pt) 2008-11-14
EP1262477B1 (en) 2008-09-03
EP1262477A4 (en) 2003-07-02
HK1048118A1 (en) 2003-03-21
NO20023764L (no) 2002-10-09
RU2004137055A (ru) 2006-05-27
CA2398988A1 (en) 2001-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5816629B2 (ja) 新規の複素環式アクリルアミド及び医薬としてのその使用
KR100817425B1 (ko) 피리돈카복실산류를 유효성분으로 하는 항항산균제
TWI744218B (zh) 吲哚甲醯胺化合物
KR101773226B1 (ko) 치환된 다환성 카르바모일 피리돈 유도체의 프로드러그
AU2006313590C1 (en) Use of pyrroloquinoline compounds to kill clinically latent microorganisms
CA2824403C (en) Solid forms of gyrase inhibitor (r)-1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]urea
CN110869373B (zh) 抗生素抗性破坏剂
JP2017523213A (ja) 抗菌薬としてのキノロン誘導体
EP2785715A1 (en) Substituted pyridine derivatives as fabi inhibitors
JP2021524866A (ja) 抗菌化合物
WO2022037630A1 (zh) 四环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
WO1998018783A1 (fr) Derives d'amine tricycliques
NO321528B1 (no) Cykloalkyl-substituerte aminometylpyrrolidin-derivater, og antibakterielle midler inneholdende slike forbindelser
KR970005298B1 (ko) 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법
JP2919910B2 (ja) 光学活性キノロンカルボン酸誘導体
WO2022037631A1 (zh) 杂环类衍生物及其制备方法和用途
JP2021504489A (ja) 抗菌複素環式化合物及びそれらの合成
Petersen Quinolone antibiotics: the development of moxifloxacin
AU2004240167B2 (en) Anti acid-fast bacterial agent containing pyridonecarboxylic acids as active ingredient
JP2004535427A (ja) 新規な抗細菌性複素環式化合物
WO2022198905A1 (zh) 三环类衍生物及其制备方法和用途
WO2022057858A1 (zh) 酰胺膦氧类衍生物及其制备方法和用途
WO2022199170A1 (zh) 四环类衍生物、其制备方法和其医药上的用途
JPH11199561A (ja) シス置換アミノシクロプロパン化合物
JPH1081682A (ja) シス置換アミノシクロプロパン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120302

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee