JP2021524866A - 抗菌化合物 - Google Patents
抗菌化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021524866A JP2021524866A JP2021514493A JP2021514493A JP2021524866A JP 2021524866 A JP2021524866 A JP 2021524866A JP 2021514493 A JP2021514493 A JP 2021514493A JP 2021514493 A JP2021514493 A JP 2021514493A JP 2021524866 A JP2021524866 A JP 2021524866A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- infections
- pyrrole
- compound
- mmol
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 182
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 142
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- -1 razpenem Chemical compound 0.000 claims description 160
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 65
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 49
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 28
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 24
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 21
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 21
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 17
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 11
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010060968 Arthritis infective Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 3
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 claims description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 3
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 claims description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 claims description 3
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N (4r,5s,6s)-3-[(3s,5s)-5-[(3s)-3-[[2-(diaminomethylideneamino)acetyl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]-1-methylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)N1CC[C@H](NC(=O)CN=C(N)N)C1 KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 claims description 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 claims description 2
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 claims description 2
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 claims description 2
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 claims description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 claims description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 2
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 claims description 2
- 229950003816 tomopenem Drugs 0.000 claims description 2
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical group C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 2
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 claims 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 claims 1
- SNUDIPVBUUXCDG-QHSBEEBCSA-N tebipenem pivoxil Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)[C@H](O)C)SC(C1)CN1C1=NCCS1 SNUDIPVBUUXCDG-QHSBEEBCSA-N 0.000 claims 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 abstract description 17
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 297
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 279
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 130
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- 239000000047 product Substances 0.000 description 111
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 106
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 103
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 97
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 61
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 60
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 57
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 47
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 14
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 11
- HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N azanide Chemical compound [NH2-] HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 9
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 9
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 8
- BCSYQDOKTDVISP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-chlorosulfonylcarbamate Chemical compound ClS(=O)(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BCSYQDOKTDVISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 0 CC(C)/C1=C\*(*)CN*(*)/C=C1 Chemical compound CC(C)/C1=C\*(*)CN*(*)/C=C1 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- AAGODIRAFGAKHV-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=N1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O Chemical compound NC1=CC=C(C=N1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O AAGODIRAFGAKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=C1 RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- ZZGWLXASRHTYCT-UHFFFAOYSA-M sodium (3-bromo-2-phenylmethoxycarbonylpyrrol-1-yl)sulfonyl-phenylmethoxycarbonylazanide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)[N-]S(=O)(=O)N1C(=C(C=C1)Br)C(=O)OCC1=CC=CC=C1.[Na+] ZZGWLXASRHTYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PFCLQYNYQPCIIN-UHFFFAOYSA-M NC(N=C1)=CC=C1C(C=C1)=C(C([O-])=O)N1S(N)(=O)=O.[Na+] Chemical compound NC(N=C1)=CC=C1C(C=C1)=C(C([O-])=O)N1S(N)(=O)=O.[Na+] PFCLQYNYQPCIIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N NMP Substances CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- NPJBPJIQMCHZLJ-UHFFFAOYSA-N (6-aminopyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound NC1=CC=C(B(O)O)C=N1 NPJBPJIQMCHZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 4
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- JTRDKONTOJXYJQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-piperidin-4-yl-1H-pyrrole-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCC(CC1)C1=C(NC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JTRDKONTOJXYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 4
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 4
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LQCSBJRHTIWMJB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(tert-butylsulfamoyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)NS(=O)(=O)C1=C(NC=C1)C(=O)OC(C)(C)C LQCSBJRHTIWMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHAFITIVKLZZLM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1C(=C(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O DHAFITIVKLZZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQFINNMQWZKHKB-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O RQFINNMQWZKHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- KKPSIULFQUUBHL-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-1-(phenylmethoxycarbonylsulfamoyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NS(=O)(=O)N1C(=C(C=C1)Br)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KKPSIULFQUUBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- JUXVTAQNFJJZBC-UHFFFAOYSA-M sodium [3-bromo-2-[2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)tetrazol-5-yl]pyrrol-1-yl]sulfonyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azanide Chemical compound BrC1=C(N(C=C1)S(=O)(=O)[N-]C(=O)OC(C)(C)C)C=1N=NN(N=1)COCC[Si](C)(C)C.[Na+] JUXVTAQNFJJZBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 3
- GXXLUDOKHXEFBQ-YJFSRANCSA-N (4r,5s,6s)-3-[1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)azetidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(C1)CN1C1=NCCS1 GXXLUDOKHXEFBQ-YJFSRANCSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- MDZHJDGOTJNMBM-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(3-bromo-1H-pyrrol-2-yl)tetrazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound BrC1=C(NC=C1)C1=NN=NN1COCC[Si](C)(C)C MDZHJDGOTJNMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGUPYXNQUYXAR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(CC1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O VYGUPYXNQUYXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPUFPHLCQIGJMD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-1,3-benzothiazol-4-yl)-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=C2C(=C1)SC(=N2)N)C3=C(N(C=C3)S(=O)(=O)N)C(=O)O VPUFPHLCQIGJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKQZXMALPWVJFR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O QKQZXMALPWVJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCBAHHPDVYMLKT-UHFFFAOYSA-N 3-(6-oxo-1H-pyridin-3-yl)-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=CC(=CN1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O HCBAHHPDVYMLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAVCLOUIWLDRCZ-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-yl-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C=CC=C1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O CAVCLOUIWLDRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- PCIRIYMROMDMCP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromo-1H-pyrrol-2-yl)-2H-tetrazole Chemical compound BrC1=C(NC=C1)C1=NN=NN1 PCIRIYMROMDMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RKUCSPQVIGWTGB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCCN1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCN1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O RKUCSPQVIGWTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SUSIYLIJJMKHHZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-benzyl-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C(NC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SUSIYLIJJMKHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNHIXLRSBGKDTB-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-pyridin-2-yl-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1=C(C=CC=C1)C1=C(NC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZNHIXLRSBGKDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPNDLEQTZLQLTA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC=CC=1N SPNDLEQTZLQLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011987 hoveyda–grubbs catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- PQRQEHDGSLCSCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-benzyl-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1NC=CC1CC1=CC=CC=C1 PQRQEHDGSLCSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WENZNTBBHOBISN-UHFFFAOYSA-N pyrrole-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1C(O)=O WENZNTBBHOBISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- KNYIMYISMTWZEL-UHFFFAOYSA-M sodium [3-bromo-2-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)tetrazol-5-yl]pyrrol-1-yl]sulfonyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azanide Chemical compound BrC1=C(N(C=C1)S(=O)(=O)[N-]C(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=NN1COCC[Si](C)(C)C.[Na+] KNYIMYISMTWZEL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- XAGJSNUIVIVXAW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-benzyl-3-(tert-butylsulfamoyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(=C(C=C1)S(NC(C)(C)C)(=O)=O)C(=O)OC(C)(C)C XAGJSNUIVIVXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYHXIYPAWOJDQY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(benzenesulfonyl)ethenyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C=CC1CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C AYHXIYPAWOJDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAXIATGIWZGUHJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[(4-bromophenyl)sulfamoyl]ethyl]carbamate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NS(=O)(=O)CCNC(OC(C)(C)C)=O VAXIATGIWZGUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBBCTZLSHQZHIZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfamoyl]ethyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NCCS(NC1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)(=O)=O)=O PBBCTZLSHQZHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JANNSYCCPCGUHB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound C1=CC(Br)=CN2N=C(N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)N=C21 JANNSYCCPCGUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical class N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N 0.000 description 1
- LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N (6r,7r)-3-[(e)-2-(2,4-dinitrophenyl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C\C=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N 0.000 description 1
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEKWVLWWZITZTK-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CC1(N)CCCCC1(C)N VEKWVLWWZITZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CSC=N1 HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOEIUYCMPXSVQY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-3-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N1C(=C(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O UOEIUYCMPXSVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZJNJSNVXSVBMF-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-3-bromopyrrole Chemical compound C1=C(Br)C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 TZJNJSNVXSVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQPBPPGMQBTURW-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-3-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)CN1C(=C(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O MQPBPPGMQBTURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCN1C2 JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLOBUIKGDRJRCQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-bromopyrrole Chemical compound C1=C(Br)C=CN1CC1=CC=CC=C1 SLOBUIKGDRJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPFORVTRXHHEF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-N-tert-butylpyrrole-3-sulfonamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(C)(C)C KDPFORVTRXHHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVLSHWDBVEVPP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]imidazole-4-sulfonamide Chemical compound CN1C=NC(=C1)S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C ADVLSHWDBVEVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CN1C=NC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGCRJRVFQZXCAZ-UHFFFAOYSA-N 1h-triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CN(N)NN21 QGCRJRVFQZXCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPVYBCAYPMANM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethanesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCS(=O)(=O)Cl)C(=O)C2=C1 HCPVYBCAYPMANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylpyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC=N1 NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVYQTKQQAYACO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobut-1-enylbenzene Chemical compound CCC([N+]([O-])=O)=CC1=CC=CC=C1 ZWVYQTKQQAYACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1OC2CNC1C2 DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- FMBDGKGJYMSJKF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxypyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=N1 FMBDGKGJYMSJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FAJBEDTZRFGHAC-UHFFFAOYSA-N 3-(1-acetylazetidin-3-yl)-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)N1CC(C1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O FAJBEDTZRFGHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNEFALYHCCUBKY-UHFFFAOYSA-N 3-(1-acetylpiperidin-4-yl)-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)N1CCC(CC1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O SNEFALYHCCUBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLUNFBLZWRPAF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-(2H-tetrazol-5-yl)pyrrole-1-sulfonamide Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=C(N(C=C1)S(=O)(=O)N)C1=NN=NN1 QXLUNFBLZWRPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYMAXUCOVKFWPD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-piperidin-4-ylphenyl)-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound NS(=O)(=O)N1C(=C(C=C1)C1=CC=C(C2CCNCC2)C=C1)C(=O)O SYMAXUCOVKFWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVCLIBKTPAXDKB-UHFFFAOYSA-N 3-(anilinomethyl)-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound N(C1=CC=CC=C1)CC1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O WVCLIBKTPAXDKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSZOHQWPIVUHH-UHFFFAOYSA-M 3-(cyclopropylmethoxy)-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylate Chemical compound NS(=O)(=O)N1C=CC(OCC2CC2)=C1C([O-])=O NCSZOHQWPIVUHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFHJPYSBFYKCEX-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-amino-2-methylpropanoyl)piperidin-4-yl]-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C(=O)N1CCC(CC1)C2=C(N(C=C2)S(=O)(=O)N)C(=O)O)N RFHJPYSBFYKCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHLOVRVHDMVTAA-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-aminoacetyl)piperidin-4-yl]-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound NCC(=O)N1CCC(CC1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O PHLOVRVHDMVTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUHICLUUDSIRB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-acetylpiperidin-4-yl)phenyl]-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)N1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O QZUHICLUUDSIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELVOFFKOIIKHO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-aminopropylcarbamoyl)phenyl]-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=CC=C1C2=C(N(C=C2)S(=O)(=O)N)C(=O)O)C(=O)NCCCN PELVOFFKOIIKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHKKMDQEDIGTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[1-(dimethylsulfamoyl)piperidin-4-yl]phenyl]-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN(S(=O)(=O)N1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O)C WMHKKMDQEDIGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGPJOIODEQEDSF-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound N1C=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O MGPJOIODEQEDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYKDCLOMKLHFSQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1H-pyrrole-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=C(NC=C1)C#N MYKDCLOMKLHFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZNIXZDOUFFNFE-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound NS(=O)(=O)N1C(=C(C=C1)C1CCNCC1)C(=O)O DZNIXZDOUFFNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLAJQEFZFUKNBV-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-n-phenyl-1,3,2-dioxaborolan-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1NC1=CC=CC=C1 DLAJQEFZFUKNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYDKBQIEOBXLTP-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 IYDKBQIEOBXLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIMFAFHEIUTKBB-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-phenyl-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)C=1C(=C(N(C=1)S(N)(=O)=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 OIMFAFHEIUTKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRGHWQTNVPTBB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-phenyl-1-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(=C(N(C=1)S(N)(=O)=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UMRGHWQTNVPTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRQUXHYJBFGTM-UHFFFAOYSA-N 4H-imidazole Chemical compound C1C=NC=N1 LGRQUXHYJBFGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 108700024230 Bacillus subtilis mbl Proteins 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXYHOHYCJXYFQ-UHFFFAOYSA-N Betamipron Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 CWXYHOHYCJXYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLGUXCSCPYXAH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C=1N(C=CC1C1CCN(CC1)C(C)=O)S(=O)(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1.C(C)(=O)N1CCC(CC1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C=1N(C=CC1C1CCN(CC1)C(C)=O)S(=O)(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1.C(C)(=O)N1CCC(CC1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O GMLGUXCSCPYXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWRXVULXQFRIO-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)COC(=O)C2=C(C=CN2S(=O)(=O)NC(=O)OCC3=CC=CC=C3)N4C=CC=C4 Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COC(=O)C2=C(C=CN2S(=O)(=O)NC(=O)OCC3=CC=CC=C3)N4C=CC=C4 VYWRXVULXQFRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZLZSANMRHQK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N(CC1=C(N(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)OCC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC1=C(N(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)OCC3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 HVHZLZSANMRHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONFKCBHVDUFRC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCC/S(/Nc1ccc(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)cc1)=C/C)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCC/S(/Nc1ccc(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)cc1)=C/C)=O YONFKCBHVDUFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIRARCHMRDHZAR-UHFFFAOYSA-N CC1C(C)CCC1 Chemical compound CC1C(C)CCC1 RIRARCHMRDHZAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFMRREVXNKXJLQ-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(c1ccc(C(C2C(OC3CC3)=O)C=CN2S(N)(=O)=O)cc1)(=O)=O Chemical compound CN(C)S(c1ccc(C(C2C(OC3CC3)=O)C=CN2S(N)(=O)=O)cc1)(=O)=O DFMRREVXNKXJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUWPNYHAXFECGG-UHFFFAOYSA-N COC(c1c(C2C=NC=CC2)cc[n]1S(N)(=O)=O)=O Chemical compound COC(c1c(C2C=NC=CC2)cc[n]1S(N)(=O)=O)=O KUWPNYHAXFECGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYADFIXEHHHIPR-UHFFFAOYSA-N CS(c1ccc(C(CC2)=C(C(O)=O)N2S(N)(=O)=O)cc1)(=O)=O Chemical compound CS(c1ccc(C(CC2)=C(C(O)=O)N2S(N)(=O)=O)cc1)(=O)=O VYADFIXEHHHIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIGOUBMCVVSSG-UHFFFAOYSA-O C[n]1ncc(C2=C(C(O)=O)[NH2+]C=C2)c1 Chemical compound C[n]1ncc(C2=C(C(O)=O)[NH2+]C=C2)c1 FZIGOUBMCVVSSG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036209 Intraabdominal Infections Diseases 0.000 description 1
- 101000740455 Klebsiella pneumoniae Metallo-beta-lactamase type 2 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- RUAYDYHMHGDAOM-UHFFFAOYSA-N N1(C=CC=C1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O Chemical compound N1(C=CC=C1)C1=C(N(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O RUAYDYHMHGDAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical compound N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- HRMVYDWGJKEXDZ-UHFFFAOYSA-M NS([n](cc1)c(C([O-])=O)c1-c1ccccc1)(=O)=O Chemical compound NS([n](cc1)c(C([O-])=O)c1-c1ccccc1)(=O)=O HRMVYDWGJKEXDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUVZCCVFQTWTNT-UHFFFAOYSA-N NS([n](cc1)c(C([O-]NC2CC2)=O)c1OCC1CC1)(=O)=O Chemical compound NS([n](cc1)c(C([O-]NC2CC2)=O)c1OCC1CC1)(=O)=O JUVZCCVFQTWTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTJSHXKPGNCOQ-UHFFFAOYSA-N NS([n](cc1)c(C2OC2O)c1-c(cccc1)c1F)(=O)=O Chemical compound NS([n](cc1)c(C2OC2O)c1-c(cccc1)c1F)(=O)=O XPTJSHXKPGNCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCESGZVHCBTPEK-UHFFFAOYSA-N NS([n]1c(C(O)=O)c(C2CCCCC2)cc1)(=O)=O Chemical compound NS([n]1c(C(O)=O)c(C2CCCCC2)cc1)(=O)=O RCESGZVHCBTPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCAAXZFJMWWWRD-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CN1)OS(NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)(=O)=O Chemical compound O=C(C1=CC=CN1)OS(NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)(=O)=O LCAAXZFJMWWWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 108090000279 Peptidyltransferases Proteins 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (II) Substances [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- URWBIBXTPBOERB-UHFFFAOYSA-M [Na+].C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C=1N(C=CC1C1=CC=C(C(=O)[O-])C=C1)S(NC(=O)OCC1=CC=CC=C1)(=O)=O Chemical class [Na+].C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C=1N(C=CC1C1=CC=C(C(=O)[O-])C=C1)S(NC(=O)OCC1=CC=CC=C1)(=O)=O URWBIBXTPBOERB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N azane;1h-pyrrole Chemical compound N.C=1C=CNC=1 AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- KEIDMGYNZDOOBR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-isocyanoacetate Chemical compound [C-]#[N+]CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KEIDMGYNZDOOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOQMDVXEKXFEE-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(1-acetylpiperidin-4-yl)-1-(phenylmethoxycarbonylsulfamoyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)N1CCC(CC1)C1=C(N(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JWOQMDVXEKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUYCVGMLSRYAC-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(cyclopropylmethoxy)-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C1(CC1)COC1=C(NC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SZUYCVGMLSRYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRKKRYVYPDTDJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]piperidin-4-yl]-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C=1NC=CC=1C1CCN(CC1)C(CNC(=O)OC(C)(C)C)=O MFRKKRYVYPDTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZNRBYZECVZEIX-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[[N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]anilino]methyl]-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=C(NC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZNRBYZECVZEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFQXJEVAASONAT-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-pyrrol-1-yl-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1(C=CC=C1)C1=C(NC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BFQXJEVAASONAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNZHIEIWWBZACI-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-ethyl-3-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylsulfamoyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NS(=O)(=O)N1C(=C(C(=C1)CC)C1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNZHIEIWWBZACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004221 besilate Drugs 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229950007599 betamipron Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanoacetate Chemical compound COC(=O)C[N+]#[C-] CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATLFZSATIUMMBM-UHFFFAOYSA-N n-(2h-tetrazol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical class C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC=1N=NNN=1 ATLFZSATIUMMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- XXSTVDDVAOPOAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(tert-butylsulfamoyl)-1-(4-fluorophenyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)NS(=O)(=O)C1=C(N(C=C1)C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)OC(C)(C)C XXSTVDDVAOPOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRPRMUDSBORDRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(tert-butylsulfamoyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)NS(=O)(=O)C1=C(N(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OC)C(=O)OC(C)(C)C SRPRMUDSBORDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBPVSUJQKZHDNL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(tert-butylsulfamoyl)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)NS(=O)(=O)C1=C(N(C=C1)CC1CC1)C(=O)OC(C)(C)C JBPVSUJQKZHDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C=O)C1 JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDJWODLFNSRSNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=C1 ZDJWODLFNSRSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUWDZDWSJJFSQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C#C)CC1 INUWDZDWSJJFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBZXTSHJKQEDJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-phenyl-n-prop-2-ynylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC#C)C1=CC=CC=C1 LBZXTSHJKQEDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N thiepane Chemical compound C1CCCSCC1 JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012855 volatile organic compound Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/78—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5)
- C12N9/86—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5) acting on amide bonds in cyclic amides, e.g. penicillinase (3.5.2)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、他の抗菌剤と組み合わせて、より具体的には、カルバペネム系薬剤として知られるクラスの抗菌剤と組み合わせて細菌感染を処置するために使用され得る化合物に関する。本発明の新規化合物は、酵素阻害剤、より具体的には、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤である。
第一の態様において、本発明は式(I):
XおよびYの一方はNであり、他方はCであり;
Lは−(CH2)a−Q−(CH2)b−から選択されるリンカー基であり、ここでQはO、NH、SO2、C=CおよびC≡Cから成る群から選択されるか、Qは存在せず;
R1は環:
(a)T、V、WおよびZの全てはCである、または(b)TはCであり、V、WおよびZの1つまたは2つはNであり、それらの残りはCである、または(c)Tは存在せず、V、WおよびZの1つはCであり、他の2つはNである)
から選択される;または
R1は1個のR3基および0個、1個または2個のR4基で置換された単環式または二環式環であり;
R2は−C(O)OH、−C(O)OMまたは
R3は存在しないか、価数の要件を満たすようにH、ハロ、CN、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、−(CH2)d−アリール、−(CH2)d−ヘテロアリール、−(CH2)e−ヘテロシクリル、−OR5、−N(R5)2、−SO2R5、−SO2N(R5)2、−NHSO2R7、−NHCOR5、−CON(R5)2および−COR5から成る群から適宜選択され、ここでH以外の上記置換基の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−N(R5)2、−OH、−C(=O)C1−6アルキル、−SO2N(C1−6アルキル)2、−(CH2)hOR5、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキルおよびC3−8シクロアルケニルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な1個、2個または3個の基で場合により置換されていてよく;
R4およびR5は、各々の場合において、それ自体、H、ハロ、−OH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−(CH2)f−アリール、−(CH2)d−ヘテロアリール、−(CH2)g−ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され;ここでR4およびR5の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−NH2、−N(C1−4アルキル)2、−OH、−SO2N(C1−4アルキル)2、−NHC(=O)OC1−6アルキルおよび−C(=O)OC1−6アルキルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な1個、2個または3個の基で場合により置換されていてよく;
R6はH、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから成る群から選択され;
R7はH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキルアミン、C3−8シクロアルキルならびにアリールおよび5〜10員ヘテロアリールから成る群から選択され;
a、b、d、e、f、gおよびhは独立して、0〜3の整数として選択され;
nは0〜2から選択され;そして
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
XおよびYの一方はNであり、他方はCであり;
Lは−(CH2)a−Q−(CH2)b−から選択されるリンカー基であり、ここでQはO、NH、SO2、C=CおよびC≡Cから成る群から選択されるか、Qは存在せず;
R1は環:
(a)T、V、WおよびZの全てはCである、または(b)TはCであり、V、WおよびZの1つまたは2つはNであり、それらの残りはCである、または(c)Tは存在せず、V、WおよびZの1つはCであり、他の2つはNである)
から選択される;または
R1は1個のR3基および0個、1個または2個のR4基で置換された単環式または二環式環であり;
R2は−C(O)OH、−C(O)OMまたは
R3は存在しないか、価数の要件を満たすようにH、ハロ、CN、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、−(CH2)d−アリール、−(CH2)d−ヘテロアリール、−(CH2)e−ヘテロシクリル、−OR5、−N(R5)2、−SO2R5、−SO2N(R5)2、−NHSO2R7、−NHCOR5、−CON(R5)2および−COR5から成る群から適宜選択され、ここでH以外の上記置換基の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−N(R5)2、−OH、−C(=O)C1−6アルキル、−SO2N(C1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキルおよびC3−8シクロアルケニルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な1個、2個または3個の基で場合により置換されていてよく;
R4およびR5は、各々の場合において、それ自体、H、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−(CH2)f−アリール、−(CH2)d−ヘテロアリール、−(CH2)g−ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され;ここでR4およびR5の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−NH2、−N(C1−4アルキル)2、−OH、−SO2N(C1−4アルキル)2および−C(=O)OC1−6アルキルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な1個、2個または3個の基で場合により置換されていてよく;
R6はH、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから成る群から選択され;
R7はH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−8シクロアルキルならびにアリールおよび5〜10員ヘテロアリールから成る群から選択され;
a、b、d、e、fおよびgは独立して、0〜3の整数として選択され;
nは0〜2から選択され;そして
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
XおよびYの一方はNであり、他方はCであり;
Lは−(CH2)a−Q−(CH2)b−から選択されるリンカー基であり、ここでQはO、NH、SO2、C=CおよびC≡Cから成る群から選択されるか、Qは存在せず;
R1は環:
(a)T、V、WおよびZはCである、または(b)TはCであり、V、WおよびZの1つまたは2つはNであり、それらの残りはCである、または(c)Tは存在せず、V、WおよびZの1つはCであり、他の2つはNである)
から選択される;または
R1は1個のR3基および0個、1個または2個のR4基で置換された単環式または二環式環であり;
R2は−C(O)OHまたは
R3は存在しないか、価数の要件を満たすようにH、ハロ、CN、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、−(CH2)d−アリール、−(CH2)d−ヘテロアリール、−(CH2)e−ヘテロシクリル、−N(R5)2、−SO2R5、−SO2N(R5)2、−NHSO2R7、−NHCOR5および−CON(R5)2から成る群から適宜選択され、ここでH以外の上記置換基の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−N(R5)2、−OH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキルおよびC3−8シクロアルケニルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な1個、2個または3個の基で場合により置換されていてよく;
R4およびR5は、各々の場合において、それ自体、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−(CH2)f−アリール、−(CH2)d−ヘテロアリール、−(CH2)g−ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され;ここでR4およびR5の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−N(C1−4アルキル)2、−OHおよび−SO2N(C1−4アルキル)2から成る群から独立して選択される、化学的に可能な1個、2個または3個の基で場合により置換されていてよく;
R6はH、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから成る群から選択され;
R7はH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、およびアリールから成る群から選択され;
a、b、d、e、fおよびgは独立して、0〜3の整数として選択され;
nは0〜2から選択され;そして
の化合物を提供する。
(i)本発明の化合物を所望の酸または塩基と反応させること;
(ii)所望の酸または塩基を用いて、本発明の化合物の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去することまたは適切な環式前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環させること;または
(iii)本発明の化合物のある塩を、適切な酸または塩基との反応によりまたは適切なイオン交換カラムの方法により、別の塩に変換すること。
以下の化合物は、本発明により合成され得る化合物の例を示す。いくつかの化合物はまた、生物学的アッセイにおいて試験され、その結果を下記に示す。化合物はメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤としての活性を示し、従って、感染症、特に抗生物質耐性感染症の処置における有用性を有する。
マイクロ波アシスト反応は、Biotage Initiator+TM マイクロ波合成装置を用いて、密封バイアル中で実施した。
Bn−ベンジル
Boc−tert−ブチルオキシカルボニル
Cbz−カルボキシベンジル
DCM−ジクロロメタン
DME−1,2−ジメトキシエタン
DMF−N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−ジメチルスルホキシド
HBTU−N,N,N',N'−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Hoveyda-Grubbs Catalyst 2nd generation−ジクロロ[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン](2−イソ−プロポキシフェニルメチレン)ルテニウム(II)
NMP−1−メチル−2−ピロリジノン
Pd(dppf)Cl2−[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
SEM−2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
TFA−トリフルオロ酢酸
THF−テトラヒドロフラン
XPhos Pd G2−クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)
全ての1Hおよび19F NMRスペクトルは、5mm QNPを備えたBruker AVI 500で得た。化学シフトは百万分率(δ)で表し、溶媒を基準とする。カップリング定数Jは、ヘルツ(Hz)で表す。
カラム:YMC−Triart C18、2.0×50mm、5μm。流速:0.8mL/分。注入体積:6μL
移動相:A=水、B=アセトニトリル、C=1:1 水:アセトニトリル+1.0% アンモニア(水性)
カラム:YMC−Triart C18、2.0×50mm、5μm。流速:0.8mL/分。注入体積:6μL
移動相:A=水、B=アセトニトリル、C=1:1 水:アセトニトリル+1.0% アンモニア(aq.)
カラム:CSH C18、30×100mm、5μm。流速:80mL/分。注入体積:2500μL。実行時間:6.5分(下記の勾配範囲)、その後1.25分、95%(A中の%B)。
移動相A=水+0.1% ギ酸、B=アセトニトリル+0.1% ギ酸
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.44−8.52(m、2H)、7.28−7.37(m、3H)、7.24−7.27(m、2H)、6.93−6.97(m、2H)、4.87(s、2H)、3.23(s、6H)。
LC−MS(方法A):RT=2.54分、m/z=336.0 [M+H]+。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.42−8.48(m、2H)、7.03−7.09(m、2H)、3.22(s、6H)、1.26(s、9H)。
LC−MS(方法A):RT=2.10分、m/z=302.1 [M+H]+。
ジイソプロピルアミン(11.7mL、83.5mmol)の無水THF(150mL)溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(2.5M ヘキサン溶液、26.7mL、66.8mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、−10℃まで昇温させ、その後すぐに−78℃に冷却した。その後、1−(ベンゼンスルホニル)−3−ブロモ−1H−ピロール(15.9g、55.6mmol)の無水THF(50mL)溶液を滴下添加した。−78℃で1時間撹拌後、クロロギ酸ベンジル(14.3mL、100mmol)の無水THF(50mL)溶液を90分間かけて滴下添加し、混合物を−78℃でさらに1時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を滴下添加することにより反応混合物をクエンチし、室温まで昇温させた。混合物をさらに飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×100mL)に抽出した。合わせた有機相を水(2×100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜70:30)により精製して、所望の生成物を橙色油状物(14.4g、62%)として得た。
カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜70:30)により第一のカラムからすぐに流出した混合画分の再精製によりさらに物質を単離し、所望の生成物を無色油状物(5.84g、25%)として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.88−7.92(m、2H)、7.59−7.64(m、1H)、7.56(d、J=3.47Hz、1H)、7.46−7.51(m、2H)、7.32−7.40(m、5H)、6.39−6.42(m、1H)、5.27(s、2H)。
LC−MS(方法A):RT=4.03分、m/z=419.9/421.9 [M+H]+。
ベンジル 1−(ベンゼンスルホニル)−3−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(20.2g、48.1mmol)の無水THF(150mL)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液、57.7mL、57.7mmol)の溶液を滴下添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)を添加することによりクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)に抽出した。合わせた有機相を水(2×200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜70:30)、その後のカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:DCM、勾配溶出90:10〜0:100)およびその後のカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:THF、勾配溶出100:0〜70:30)により精製して、所望の生成物を無色油状物(10.27g、76%)として得て、これは静置して固化させた。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 9.31(brs、1H)、7.45−7.48(m、2H)、7.32−7.40(m、3H)、6.84(t、J=3.15Hz、1H)、6.34(t、J=2.84Hz、1H)、5.35(s、2H)。
LC−MS(方法A):RT=3.52分、m/z=278.1/280.1 [M−H]−。
窒素雰囲気下、ベンジル 3−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(10.27g、36.7mmol)の無水THF(100mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、2.20g、55.0mmol)を分割して添加した。0℃で5分間撹拌後、[(ベンジルオキシ)カルボニル]({[4−(ジメチルイミニウミル)−1,4−ジヒドロピリジン−1−イル]スルホニル})アザニド(13.5g、40.3mmol)を添加し、反応混合物を加熱して4時間還流した。0℃に冷却後、反応物を水(100mL)を滴下添加することによりクエンチし、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、酢酸エチル(3×100mL)に抽出した。合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル:メタノール、勾配溶出50:50:0〜0:100:0〜0:90:10)により精製して、所望の生成物を褐色固体(10.5g、56%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.51−7.56(m、2H)、7.26−7.35(m、9H)、6.18(d、J=3.15Hz、1H)、5.22(s、2H)、4.85(s、2H)。
LC−MS(方法A):RT=3.31分、m/z=491.0/493.0 [M−H]−。
アルゴン下、tert−ブチル 4−エチニルピペリジン−1−カルボキシレート(422μL、4.78mmol)およびベンジル 2−イソシアノアセテート(1.26g、7.17mmol)の無水NMP(10mL)溶液に炭酸銀(132mg、478μmol)を添加し、反応物を80℃で5時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、水(100mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×50mL)、酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜75:25)により精製して、所望の生成物を無色ガム状物(740mg、40%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.97(s、1H)、7.30−7.40(m、5H)、6.85(t、J=2.8Hz、1H)、6.15(t、J=2.8Hz、1H)、5.29(s、2H)、4.10−4.20(m、2H)、3.32(s、1H)、2.60−2.80(m、2H)、1.81(brd、J=12.6Hz、2H)、1.50−1.60(m、2H)、1.50(s、9H)。
LC−MS(方法A):RT=3.95分、m/z=385.2 [M+H]+
室温で、tert−ブチル 4−(2−ベンジルオキシカルボニル−1H−ピロール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(850mg、2.21mmol)のDCM(5mL、数滴のメタノールを含む)に4M HCl−1,4−ジオキサン溶液(4.72mL、18.9mmol)を添加した。18時間後、全ての揮発物を減圧下で除去し、所望の生成物を白色固体(697mg、98%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ=11.73(brs、1H)、8.87(brs、1H)、8.71(brs、1H)、7.49−7.30(m、5H)、6.94(t、J=2.4Hz、1H)、6.10(t、J=2.4Hz、1H)、5.28(s、2H)、3.35−3.24(m、3H)、2.88−2.75(m、2H)、1.94−1.83(m、2H)、1.81−1.67(m、2H)。
LC−MS(方法A):RT=2.25分、m/z=285.2 [M+H]+。
窒素下、THF(50mL)に水素化ナトリウム(鉱油中60%、2.34g、48.9mmol)を添加して−10℃に冷却した。冷却した後、THF(30mL)に溶解したtert−ブチル 4−(2−ベンジルオキシカルボニル−1H−ピロール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(6.26g、16.3mmol)を混合物にゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を室温まで昇温させ、30分間撹拌した後、−10℃に冷却した。温度を−10℃に維持しながら、ベンジル N−クロロスルホニルカルバメート(4.47g、17.9mmol)を分割して添加した。添加が完了した後、混合物を−10℃で1時間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに1時間撹拌した。反応物を水(40mL)および塩水(40mL)で注意深くクエンチし、酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、酢酸エチルが約10mL残るまで溶媒を蒸発させた。混合物をジエチルエーテル(100mL)で抽出して固体を得て、これを10分間撹拌した後、ろ過して、所望の生成物を褐色固体(4.6g、38%)として得た。これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
LC−MS(方法B):RT=3.24分、m/z=596.5 [M−H]−。
4M HCl−1,4−ジオキサン溶液(20mL)にtert−ブチル−4−[2−ベンジルオキシカルボニル−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−3−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート、ナトリウム塩(4.6g、7.70mmol)を添加し、3時間撹拌した。混合物を1,4−ジオキサン(20mL)で希釈し、ろ過した。その後、ろ液をジエチルエーテルで希釈して固体を得て、窒素気流下で真空ろ過により乾燥させて、所望の生成物を黄色固体(3.70g、81%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.65(brs、1H)、8.40(brs、1H)、7.50(brd、J=6.9Hz、2H)、7.3−7.4(m、9H)、6.12(brs、1H)、5.27(s、2H)、5.00(s、2H)、3.3−3.2(m、2H)、3.1−3.0(m、1H)、2.7−2.6(m、2H)、1.8−1.6(m、4H)。
LC−MS(方法B):RT=3.24分、m/z=498.2 [M+H]+。
窒素下、3−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボニトリル(1.42g、8.3mmol)と塩化亜鉛(570mg、4.2mmol)の混合物のプロパン−2−オール(20mL)および水(40mL)溶液にアジ化ナトリウム(1.08g、16.6mmol)を添加し、得られた溶液を100℃で17時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、アジ化ナトリウム(1.08g、16.6mmol)を再添加し、100℃でさらに17時間加熱した。反応混合物にアジ化ナトリウム(1.08g、16.6mmol)を再添加し、100℃でさらに20時間加熱した。反応混合物にアジ化ナトリウム(500mg、8.0mmol)を再添加し、100℃でさらに20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム(8.36g)および亜硝酸ナトリウム(11.04g)の混合物を含む水溶液(80mL)で注意深くクエンチした。得られた溶液をジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。水層を回収し、酢酸エチル(60mL)で希釈し、0℃に冷却し、6M HCl(水溶液)を滴下添加して酸性化した(pH14〜pH1)。得られた溶液を30分間撹拌し、得られた層を分離した。水層を酢酸エチル(2×40mL)でさらに抽出した。有機抽出物をもとの有機層と合わせて、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液にDMF(30mL)を添加し、酢酸エチルを減圧下で除去して、所望の生成物をDMF溶液として得た。生成物をさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
LC−MS(方法E):RT=1.19分、m/z=212.1/214.1 [M−H]−。
窒素下、5−(3−ブロモ−1H−ピロール−2−イル)−1H−テトラゾール(1.78g、8.3mmol、工程Aからの定量的な収量であると仮定する)のDMF(30mL)溶液に炭酸カリウム(5.04g、36.8mmol)および2−(クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(2.19mL、12.5mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)でクエンチし、水層を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水および水(2×50mL)の1:1の溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の物質を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜20% 酢酸エチル/石油エーテルの勾配)により精製して、所望の生成物を異性体混合物(1.08mg、38%)として得た。
LC−MS(方法A):RT=3.44分、m/z=342.1/344.1 [M−H]−およびRT=3.58分、m/z=342.1/344.1 [M−H]−。
窒素下、5−(3−ブロモ−1H−ピロール−2−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−テトラゾールおよび5−(3−ブロモ−1H−ピロール−2−イル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−テトラゾール(625mg、1.82mmol)の無水THF(20mL)溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%、109mg、2.7mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物にtert−ブトキシカルボニル−[(4−ジメチルイミノ−1−ピリジル)スルホニル]アザニド(657mg、2.18mmol)を添加し、70℃で20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)でクエンチし、揮発性有機物を減圧下で除去した。残りの水溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の物質を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、5〜100% 酢酸エチル/石油エーテル、その後0〜20% メタノール/酢酸エチルの勾配)により精製して、所望の生成物の混合物を灰白色固体(514mg、52%)として得た。
LC−MS(方法A):RT=3.29分、m/z=521.1/523.1 [M−H]−およびRT=3.90分、m/z=521.1/523.1 [M−H]−。
1−(ベンゼンスルホニル)ピロール(10g、48.3mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液を0℃に冷却し、クロロスルホン酸(6.43mL、96.5mmol)を滴下添加した。得られた溶液を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。塩化チオニル(3.87mL、53.1mmol)を滴下添加し、加熱して2時間還流した。さらに塩化チオニル(704μL、9.65mmol)を添加し、加熱してさらに1時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を氷(500g)に注意して添加することによりクエンチした。沈殿した固体を焼結漏斗上の真空ろ過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を暗褐色固体(12.1g、82%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.0−8.0(m、2H)、7.7−7.8(m、1H)、7.6−7.7(m、2H)、7.26(dd、J=2.4、3.3Hz、1H)、7.17(dd、J=1.6、2.5Hz、1H)、6.31(dd、J=1.6、3.2Hz、1H)。
LC−MS(方法A):RT=3.51分、m/z=304.1/306.1 [M−H]−。
1−(ベンゼンスルホニル)ピロール−3−スルホニルクロライド(12.1g、39.6mmol)のTHF(40mL)溶液にtert−ブチルアミン(10.4mL、98.9mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を水(80mL)で希釈し、水酸化リチウム一水和物(4.15g、98.9mmol)を添加し、70℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、2M HCl(水溶液)で酸性化し、酢酸エチル(100mL)で分配した。二相性の混合物をセライト(登録商標)でろ過し、相を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させて、所望の生成物を褐色固体(6.12g、76%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 11.35(brs、1H)、7.2−7.2(m、1H)、6.85(s、1H)、6.8−6.8(m、1H)、6.29(dt、J=1.6、2.7Hz、1H)、1.09(s、9H)。
LC−MS(方法A):RT=2.05分、m/z=201.3 [M−H]−。
N−tert−ブチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド(3.0g、14.8mmol)の無水THF(30mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、712mg、17.80mmol)を添加した。0℃で5分間撹拌後、臭化ベンジル(2.64mL、22.3mmol)を添加し、その後2時間かけて室温まで昇温させた。0℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を滴下添加して混合物をクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×50mL)に抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をジエチルエーテル(40mL)で磨砕し、固体を単離して真空ろ過で乾燥させて、所望の生成物を褐色固体(2.92g、67%)として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.3−7.4(m、3H)、7.18(t、J=2.0Hz、1H)、7.1−7.1(m、2H)、6.6−6.7(m、1H)、6.45(dd、J=1.7、3.0Hz、1H)、5.05(s、2H)、4.29(s、1H)、1.26(s、9H)。
LC−MS(方法A):RT=3.26分、m/z=291.3 [M−H]−。
窒素雰囲気下、1−ベンジル−N−tert−ブチル−ピロール−3−スルホンアミド(2.92g、10.0mmol)の無水THF(60mL)を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム溶液(2.5M ヘキサン溶液、9.99mL、25.0mmol)を滴下添加した。−78℃で30分間撹拌後、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.75mL、12.0mmol)の無水THF(20mL)溶液を滴下添加した。反応混合物を−78℃で4時間撹拌し、その後塩化アンモニウム溶液(50mL)を滴下添加してクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)に抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜60:40)により精製して、所望の生成物を灰白色固体(2.93g、75%)として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.3−7.3(m、3H)、6.9−7.0(m、2H)、6.74(d、J=2.8Hz、1H)、6.72(d、J=2.8Hz、1H)、5.79(s、1H)、5.47(s、2H)、1.43(s、9H)、1.24(s、9H)。
LC−MS(方法A):RT=3.87分、m/z=391.3 [M−H]−。
窒素雰囲気下、1−ベンジル−3−(tert−ブチルスルファモイル)ピロール−2−カルボキシレート(500mg、1.27mmol)、20% 水酸化パラジウム炭素(179mg、127μmol)および10% パラジウム炭素(50%湿潤、136mg、64μmol)のエタノール(20mL)懸濁液にギ酸アンモニウム(803mg、12.7mmol)を添加し、50℃で1時間加熱し、3時間還流した。さらにギ酸アンモニウム(803mg、12.7mmol)を添加し、一晩還流した。さらに20% 水酸化パラジウム炭素(179mg、127μmol)、10% パラジウム炭素(50%湿潤136mg、63.69μmol)およびギ酸アンモニウム(803mg、12.7mmol)を添加し、一晩還流した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をDCM(10mL)に再溶解し、水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜40:60)により精製して、所望の生成物を灰白色固体(200mg、52%)として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 9.21(brs、1H)、6.83(t、J=2.9Hz、1H)、6.75(t、J=2.9Hz、1H)、5.91(s、1H)、1.61(s、9H)、1.22(s、9H)。
LC−MS(方法A):RT=3.29分、m/z=301.3 [M−H]−。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.46(s、1H)、7.88(s、1H)、7.73(s、1H)、7.53−7.48(m、2H)、7.18−7.13(m、2H)、3,65(s、3H)、1.26(s、12H)。
LC−MS(方法B):RT=2.16分、m/z=364.2 [M+H]+。
4−ブロモアニリン(1.05g、6.12mmol)のクロロホルム(10mL)溶液に2−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)エタン−1−スルホニルクロライド(500mg、1.83mmol)を分割して添加し、反応物を室温で3日間撹拌した。反応混合物にピリジン(148μL、1.83mmol)を添加し、さらに24時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)、2M HCl(水溶液)(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をエタノールから再結晶し、ろ過し、石油エーテルで洗浄して、所望の生成物を淡黄色結晶(534mg、71%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.86(dd、J=3.1、5.3Hz、2H)、7.76(dd、J=3.1、5.3Hz、2H)、7.44(d、J=8.7Hz、2H)、7.25−7.17(m、3H)、4.07(t、J=5.9Hz、2H)、3.46(t、J=5.9Hz、2H)。LC−MS(方法B):RT=2.58分、m/z=407.1/409.1 [M−H]−。
80℃で、N−(4−ブロモフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)エタン−1−スルホンアミド(534mg、1.30mmol)のエタノール(10mL)溶液にヒドラジン水和物(140μL、1.44mmol)を添加し、反応物を80℃で4時間撹拌した。固体をろ過により除去し、エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮乾固させ、残渣をDCM(30mL)中で懸濁した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(344μL、1.50mmol)を添加し、20℃で2日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜50:50)により精製して、所望の生成物を白色固体(412mg、84%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.48−7.40(m、3H)、7.19(brd、J=8.4Hz、2H)、5.04(brs、1H)、3.60(q、J=5.8Hz、2H)、3.26−3.19(m、2H)、1.45(s、9H)。
LC−MS(方法B):RT=2.83分、m/z=377.2/379.2 [M−H]−。
アルゴン下、tert−ブチル N−{2−[(4−ブロモフェニル)スルファモイル]エチル}カルバメート(254mg、670μmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(340mg、1.34mmol)および酢酸カリウム(197mg、2.01mmol)の無水1,4−ジオキサン(20mL)溶液を10分間撹拌し、その後Pd(dppf)Cl2(24.5mg、33.5μmol)を添加した。反応混合物を85℃で18時間加熱し、その後酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈し、セライト(登録商標)でろ過した。ろ液を分離し、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜60:40)により精製して粗生成物を透明なゴム状物(粗収率364mg)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.78(d、J=8.4Hz、2H)、7.25−7.16(m、3H)、5.04(brt、J=6.1Hz、1H)、3.58(brd、J=4.9Hz、2H)、3.29−3.19(m、2H)、1.44(s、9H)、1.34(s、12H)。
LC−MS(方法B):RT=3.29分、m/z=425.4 [M−H]−。
4−ブロモ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(725mg、3.21mmol)のDCM(10mL)溶液にトリエチルアミン(447μL、3.21mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(1.54g、7.06mmol)を添加した。発泡が終了した後、反応混合物をジエチルエーテル(10mL)で希釈し、水(3×10mL)で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させ、石油エーテルで磨砕し、所望の生成物を灰白色固体(1.12g、81%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.48(d、J=7.8Hz、1H)、7.30(d、J=7.6Hz、1H)、7.19(t、J=7.9Hz、1H)、3.64(s、3H)、1.42(s、18H)。
窒素雰囲気下、tert−ブチル N−(4−ブロモ−1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル)−N−tert−ブトキシカルボニル カルバメート(388mg、910μmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(347mg、1.37mmol)、酢酸カリウム(268mg、2.73mmol)およびPd(dppf)Cl2(40mg、55μmol)のDME(4mL)溶液をマイクロ波照射により90℃で8時間加熱した。反応物にさらなるPd(dppf)Cl2(40mg、55μmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(347mg、1.37mmol)を添加し、さらに2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル中で懸濁し、セライト(登録商標)でろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、その後カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜70:30)により精製し、所望の生成物を白色固体(272mg、63%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ=7.80(dd、J=7.3、1.0Hz、1H)、7.42(dd、J=8.1、1.0Hz、1H)、7.31(dd、J=8.1、7.3Hz、1H)、3.62(s、3H)、1.42(s、18H)、1.39(s、12H)。
撹拌した6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.00g、4.69mmol)のアセトニトリル(20mL)懸濁液にトリエチルアミン(720μL、5.16mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(29mg、235μmol)を添加し、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.25g、10.3mmol)を添加した。16時間後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(20mL)に溶解し、水(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させ、石油エーテルで磨砕して、所望の生成物を薄茶色固体(1.29g、66%)として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.70(s、1H)、7.62(d、J=1.2Hz、2H)、1.47(s、18H)。
窒素雰囲気下、撹拌したPd(dppf)Cl2(44mg、60.5μmol)、トリフェニルホスフィン(16mg、60.5μmol)および酢酸カリウム(178mg、1.81mmol)の1,4−ジオキサン(1.5mL)溶液を90℃で約5分間加熱した。tert−ブチル N−(6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(500mg、1.21mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(369mg、1.45mmol)の1,4−ジオキサン(2.5mL)溶液を添加し、3時間継続して加熱した。反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、セライト(登録商標)でろ過し。ろ液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3mL)、水(3mL)および塩水(3mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出を100:0〜0:100)により精製して、所望の生成物を無色油状物(261mg、46%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.88(s、1H)、7.81(dd、J=9.0、1.1Hz、1H)、7.67(dd、J=8.9、0.9Hz、1H)、1.45(s、18H)、1.37(s、12H)。
ナトリウム [(ベンジルオキシ)カルボニル]({2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−ブロモ−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)アザニド(100mg、0.19mmol)、6−アミノピリジン−3−ボロン酸(33mg、0.24mmol)および炭酸ナトリウム(64mg、0.60mmol)の混合物の1,4−ジオキサン(1.0mL)および水(0.5mL)溶液を、5分間窒素でバブリングすることにより脱気し、Pd(dppf)Cl2(15mg、0.021mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間加熱した。反応混合物を水(3mL)で希釈し、酢酸エチル(3×3mL)に抽出した。合わせた有機相を塩水(3mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM:メタノール、勾配溶出100:0〜80:20)により精製し、その後ジエチルエーテルで磨砕して、所望の生成物を褐色固体(59mg、58%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.94(d、J=1.89Hz、1H)、7.53(dd、J=2.36、8.67Hz、1H)、7.40−7.45(m、J=3.00、6.50Hz、2H)、7.25−7.35(m、9H)、6.63(brs、2H)、6.57(d、J=8.83Hz、1H)、6.17(d、J=3.15Hz、1H)、5.14(s、2H)、4.85(s、2H)。
LC−MS(方法A):RT=2.68分、m/z=507.0 [M+H]+。
ナトリウム{[3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}[(ベンジルオキシ)カルボニル]アザニド(59mg、0.11mmol)のメタノール(4mL)溶液に10% パラジウム炭素(50%湿潤、25mg、0.023mmol)を添加し、得られた懸濁液を1気圧の水素下で、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮乾固させ、ジエチルエーテルで磨砕し、ろ過し、真空下で40℃で乾燥させて、所望の生成物を淡褐色固体(17mg、51%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.06(brs、2H)、8.04(dd、J=0.63、1.58Hz、1H)、7.60(dd、J=2.21、8.51Hz、1H)、7.04(d、J=3.15Hz、1H)、6.37(dd、J=0.95、8.51Hz、1H)、6.13(d、J=3.15Hz、1H)、5.75(s、2H)。
LC−MS(方法C):RT=1.35分、m/z=281.1 [M−H]−。
ナトリウム [(ベンジルオキシ)カルボニル]({2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−ブロモ−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)アザニド(2.97g、5.76mmol)、6−アミノピリジン−3−ボロン酸(872mg、6.32mmol)およびリン酸三カリウム(3.83g、18.0mmol)の混合物の1,4−ジオキサン(40mL)および水(10mL)溶液を15分間窒素でバブリングすることにより脱気し、XPhos Pd G2(474mg、0.60mmol)を添加した。窒素雰囲気下、得られた混合物を45℃で6時間加熱した。さらなる6−アミノピリジン−3−ボロン酸(249mg、1.81mmol)を添加し、45℃で一晩加熱した。さらなる6−アミノピリジン−3−ボロン酸(249mg、1.81mmol)およびXPhos Pd G2(474mg、0.60mmol)を添加した後、45℃でさらに2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)に抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をDCM(30mL)で磨砕し、ろ過により単離し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM:1M アンモニア−メタノール溶液、勾配溶出100:0〜80:20)により精製した。清浄なカラムフラクションから沈殿した固体をろ過により単離して、所望の生成物を白色固体(980mg、34%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 13.34(brs、1H)、7.94(d、J=1.6Hz、1H)、7.88(brs、2H)、7.86(brdd、J=2.2、9.1Hz、1H)、7.4−7.5(m、2H)、7.35(d、J=3.2Hz、1H)、7.2−7.3(m、8H)、6.88(d、J=8.8Hz、1H)、6.24(d、J=2.8Hz、1H)、5.15(s、2H)、4.85(s、2H)。
LC−MS(方法A):RT=2.64分、m/z=507.1 [M+H]+。
ベンジル 3−(6−アミノ−3−ピリジル)−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−2−カルボキシレート(980mg、1.93mmol)のメタノール(50mL)および1,4−ジオキサン(50mL)混合物の溶液に10% パラジウム炭素(50%湿潤、165mg、0.77mmol)を添加し、窒素雰囲気下、得られた懸濁液をを室温で6時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、1M アンモニア−メタノール溶液(50mL)で洗浄し、これらのろ液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をジエチルエーテル(30mL)で磨砕し、固体を単離し、真空ろ過により単離して乾燥させて、所望の生成物を白色固体(445mg、81%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.20(brs、2H)、7.99(d、J=1.9Hz、1H)、7.51(dd、J=2.4、8.7Hz、1H)、7.38(d、J=3.5Hz、1H)、6.50(d、J=8.8Hz、1H)、6.31(d、J=3.2Hz、1H)、6.29(brs、2H)。
LC−MS(方法E):RT=0.91分、m/z=281.2 [M−H]−。
3−(6−アミノ−3−ピリジル)−1−スルファモイル−ピロール−2−カルボン酸(500mg、1.77mmol)のエタノール(5mL)および水(2.5mL)の混合物の懸濁液に2M 水酸化ナトリウム水溶液(886μL、1.77mmol)を添加し、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エタノール(2×50mL)と共沸させ、減圧下で乾燥させて、所望のナトリウム塩を灰白色固体(539mg、100%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.88(brs、2H)、8.03(dd、J=0.8、2.4Hz、1H)、7.59(dd、J=2.5、8.5Hz、1H)、6.99(d、J=3.2Hz、1H)、6.35(dd、J=0.9、8.5Hz、1H)、6.08(d、J=3.2Hz、1H)、5.72(s、2H)。
LC−MS(方法D):RT=1.90分、m/z=283.0 [M+H]+。
3−(6−アミノ−3−ピリジル)−1−スルファモイル−ピロール−2−カルボン酸ナトリウム塩(10mg、0.033mmol)のDMSO(0.04mL)溶液を水(0.3mL)で希釈し、2M HCl(水溶液)(0.1mL、0.2mmol)を滴下添加した。室温で5分間撹拌後、沈殿した固体を真空ろ過により単離し、水(0.2mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(4mg、43%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.19(brs、2H)、7.98(dd、J=0.7、2.5Hz、1H)、7.50(dd、J=2.4、8.7Hz、1H)、7.38(d、J=3.2Hz、1H)、6.49(d、J=8.5Hz、1H)、6.31(d、J=3.2Hz、1H)、6.25(brs、2H)。
LC−MS(方法D):RT=1.52分、m/z=283.0 [M+H]+。
次の実施例化合物は、ナトリウム [(ベンジルオキシ)カルボニル]({2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−ブロモ−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)アザニドから出発した3−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸(遊離酸またはナトリウム塩)と同様の方法で製造した。
ナトリウム [(ベンジルオキシ)カルボニル]({2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−ブロモ−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)アザニド(200mg、0.39mmol)、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(60mg、0.43mmol)および無水リン酸三カリウム(247mg、1.16mmol)の混合物の1,4−ジオキサン(4.0mL)および水(1.0mL)溶液を、窒素を5分間バブリングすることにより脱気した。反応混合物にXPhos Pd G2(61mg、0.08mmol)を添加し、マイクロ波照射下で、45℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)に抽出した。合わせた抽出物を2M HCl(水溶液)(2×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100% 酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、所望の生成物を黄色固体/ゴム状物(142mg、72%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.42(d、J=3.15Hz、1H)、7.36−7.29(m、7H)、7.27−7.21(m、5H)、7.19−7.14(m、2H)、6.27(d、J=2.8Hz、1H)、5.10(s、2H)、4.97(s、2H)。
19F NMR(471MHz、DMSO−d6) δ −115.27(s、1F)。
LC−MS(方法A):RT=3.07分、m/z=507.1 [M−H]−。
ベンジル 1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−(2−フルオロフェニル)ピロール−2−カルボキシレート(142mg、0.28mmol)のメタノール(5mL)溶液に10% パラジウム炭素(50%湿潤、59mg、0.028mmol)を添加し、得られた懸濁液を1気圧の水素下、室温で6時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、メタノール(2×40mL)で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をジエチルエーテル/石油エーテル、ジエチルエーテル/ペンタンで磨砕し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(8.8mg、10%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.36(brs、2H)、7.38(td、J=7.2、1.5Hz、1H)、7.27−7.23(m、1H)、7.13−7.09(m、3H)、6.11(brd、J=1.6Hz、1H)。
19F NMR(471MHz、DMSO−d6) δ −114.19(s、1F)。
LC−MS(方法C):RT=6.35分、m/z=283.1 [M−H]−。
次の実施例化合物は、ナトリウム [(ベンジルオキシ)カルボニル]({2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−ブロモ−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)アザニドから出発した3−(2−フルオロフェニル)−1−スルファモイル−ピロール−2−カルボン酸と同様の方法で製造した。
ナトリウム [(ベンジルオキシ)カルボニル]({2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−ブロモ−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)アザニド(100mg、0.19mmol)、tert−ブチル 4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(93mg、0.24mmol)および炭酸ナトリウム(64mg、0.60mmol)の1,4−ジオキサン(1.0mL)および水(0.5mL)溶液を窒素で5分間バブリングすることにより脱気し、Pd(dppf)Cl2(15mg、0.021mmol)。得られた混合物をマイクロ波照射下で、100℃で20分間撹拌した。反応混合物を水(3mL)で希釈し、酢酸エチル(3×3mL)に抽出した。合わせた有機相を塩水(3mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM:メタノール、勾配溶出100:0〜90:10)により精製し、ジエチルエーテルで磨砕して、所望の生成物を灰色固体(25mg、19%)として得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.46(d、J=3.2Hz、1H)、7.18−7.30(m、10H)、7.08−7.11(m、2H)、7.04−7.08(m、2H)、6.19(d、J=3.2Hz、1H)、5.14(s、2H)、5.00(s、2H)、4.22(brd、J=12.9Hz、2H)、2.89(brs、2H)、2.70(tt、J=3.4、12.1Hz、1H)、1.81(brd、J=12.6Hz、2H)、1.57(dq、J=4.4、12.7Hz、2H)、1.51(s、9H)。
LC−MS(方法A):RT=4.16分、m/z=672.2 [M−H]−。
ナトリウム [(ベンジルオキシ)カルボニル]({2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−(4−{1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}フェニル)−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)アザニド(25mg、0.036mmol)のDCM(1.0mL)溶液に5M HCl−プロパン−2−オール溶液(1.0mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、ジエチルエーテルで磨砕して、所望の生成物を褐色固体(21mg、94%)として得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.52(d、J=3.2Hz、1H)、7.30−7.35(m、5H)、7.22−7.30(m、5H)、7.18(brd、J=7.9Hz、2H)、7.08(brd、J=6.9Hz、2H)、6.32(d、J=3.5Hz、1H)、5.18(s、2H)、5.18(s、2H)、3.54(brd、J=11.0Hz、2H)、3.18(brt、J=12.0Hz、2H)、2.92(brt、J=11.7Hz、1H)、2.08(brd、J=13.9Hz、2H)、1.93(brq、J=11.9Hz、2H)。
LC−MS(方法A):RT=3.06分、m/z=574.0 [M+H]+。
ベンジル 1−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}スルホニル)−3−[4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩(21mg、0.034mmol)のメタノール(2mL)溶液を10% パラジウム炭素(50%湿潤、7mg、7μmol)および得られた懸濁液を1気圧の水素下で、室温で6時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮乾固させ、ジエチルエーテルで磨砕し、真空下で40℃で乾燥させて、所望の生成物を淡褐色固体(11mg、85%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 13.13(brs、1H)、8.96(brs、1H)、8.87(brs、1H)、8.20(brs、2H)、7.41(d、J=3.2Hz、1H)、7.38(d、J=8.2Hz、2H)、7.24(d、J=8.2Hz、2H)、6.36(d、J=3.2Hz、1H)、2.99(brq、J=11.0Hz、2H)、2.86(tt、J=3.0、12.20Hz、1H)、2.40−2.60(m、2H)、1.81−1.99(m、4H)。2.40−2.60の多重項は、残存するDMSOのピークにより一部不明瞭である。
LC−MS(方法D):RT=2.18分、m/z=350.2 [M+H]+。
次の実施例化合物は、ナトリウム[(ベンジルオキシ)カルボニル]({2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−ブロモ−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)アザニドから出発した3−[4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸塩酸塩と同様の方法で製造した。
ベンジル 1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−[4−(4−ピペリジル)フェニル]ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩(50mg、82.0μmol)およびトリエチルアミン(40.0μL、287μmol)のDCM(2mL)溶液に塩化アセチル(5.6μL、77.9μmol)を添加し、得られた透明な黄色の溶液を室温で17時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(5mL)および水(5mL)でクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を透明なゴム状物(42mg、83%)として得て、これを静置して固化させた。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.37(d、J=3.2Hz、1H)、7.29−7.19(m、11H)、7.17−7.15(m、2H)、7.12−7.11(m、2H)、6.17(d、J=3.2Hz、1H)、5.16(s、2H)、4.95(s、2H)、4.70−4.65(m、1H)、4.07−4.02(m、1H)、2.79(tt、J=12.2、3.6Hz、1H)、2.72(td、J=13.0、2.4Hz、1H)、2.15(s、3H)、1.92−1.84(m、2H)、1.67(qd、J=12.7、4.3Hz、1H)、1.57(qd、J=12.7、4.3Hz、1H)。1個のプロトンは残存する溶媒のピークにより不明瞭である。
LC−MS(方法A):RT=3.43分、m/z=616.2 [M+H]+。
ベンジル 3−[4−(1−アセチル−4−ピペリジル)フェニル]−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−2−カルボキシレート(42.0mg、68.2μmol)メタノール(2mL)溶液に10% パラジウム炭素(50%湿潤、2mg、18.8μmol)を添加し、得られた懸濁液を1気圧の水素下で、室温で5時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドでろ過し、メタノール(2×10mL)で洗浄し、ろ液を回収し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(3×5mL)で磨砕し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(19mg、57%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.06(brs、2H)、7.42(d、J=8.0Hz、2H)、7.15(d、J=8.0Hz、2H)、7.06(brs、1H)、6.19(brd、J=3.0Hz、1H)、4.55−4.50(m、1H)、3.95−3.90(m、1H)、3.12(td、J=13.2、2.7Hz、1H)、2.73(tt、J=12.0、3.6Hz、1H)、2.55−2.50(m、1H)、2.03(s、3H)、1.82−1.74(m、2H)、1.59(qd、J=12.6、4.2Hz、1H)、1.43(qd、J=12.6、4.2Hz、1H)。2.55−2.50の1Hの多重項はDMSOピークにより一部不明瞭である。
LC−MS(方法D):RT=6.59分、m/z=390.3 [M−H]−。
窒素下、ベンジル 1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−[4−(4−ピペリジル)フェニル]ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩(170mg、0.28mmol)およびトリエチルアミン(78μL、0.56mmol)のDMF(5mL)溶液にN,N−ジメチルスルファモイルクロライド(30.0μL、0.28mmol)を添加し、室温で19時間撹拌した。反応混合物を水(55mL)および2M HCl(水溶液)(10mL)でクエンチし、超音波処理し、10分間撹拌した。得られた固体をろ過し、真空下で乾燥させて、所望の粗生成物(114mg、60%)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS(方法A):RT=2.12分、m/z=681.1 [M+H]+。
ベンジル 1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−[4−[1−(ジメチルスルファモイル)−4−ピペリジル]フェニル]ピロール−2−カルボキシレート(114mg、0.17mmol)のメタノール(5mL)溶液に10% パラジウム炭素(50%湿潤、36mg、0.017mmol)を添加し、得られた懸濁液を1気圧の水素下で、室温で5.5時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドでろ過し、メタノール(2×10mL)で洗浄し、ろ液を回収し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(3×5mL)で磨砕し、減圧下で乾燥させて白色固体を得た。分取HPLC(方法A、1.78〜1.90分)を用いて粗製の物質を精製して、所望の生成物(17mg、20%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 13.15(brs、1H)、8.22(brs、2H)、7.38−7.31(m、3H)、7.26−7.24(m、2H)、6.33(brs、1H)、3.70−3.60(m、2H)、2.95(td、J=12.3、2.2Hz、2H)、2.76(s、6H)、1.85−1.83(m、2H)、1.69−1.61(m、3H)。
LCMS(方法C):RT=7.26分、m/z=455.2 [M−H]−。
窒素下、ベンジル 1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−[4−(4−ピペリジル)フェニル]ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩(430mg、0.7mmol)および炭酸カリウム(292mg、2.1mmol)のDMF(2mL)溶液にベンジル 2−ブロモエチルエーテル(130μL、0.8mmol)を添加し、室温で17時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を1:1の水:塩水(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM:メタノール、勾配溶出100:0〜80:20)により精製し、ジエチルエーテルで磨砕し、所望の生成物を白色固体(298mg、60%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.24(brs、1H)、7.41−7.37(m、6H)、7.34−7.25(m、12H)、7.17(d、J=8.1Hz、2H)、6.20(d、J=2.9Hz、1H)、5.14(s、2H)、4.86(s、2H)、4.59(s、2H)、3.79−3.76(m、2H)、3.61−3.58(m、2H)、3.39−3.36(m、2H)、3.15−3.07(m、2H)、2.80(brt、J=11.8Hz、1H)、2.04−2.01(m、2H)、1.95−1.86(m、2H)。
LC−MS(方法A):RT=3.81分、m/z=708.4 [M+H]+。
7M アンモニア−メタノール溶液を共溶媒として用いて、ベンジル−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−[4−[1−(2−ベンジルオキシエチル)−4−ピペリジル]フェニル]ピロール−2−カルボキシレート(156mg、0.22mmol)を3−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸ナトリウム塩(工程B)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(100mg、94%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 12.50(brs、1H)、8.65(brs、2H)、7.45(brd、J=8.1Hz、2H)、7.39−7.34(m、4H)、7.32−7.28(m、1H)、7.20−7.09(m、3H)、6.23(d、J=3.2Hz、1H)、4.52(s、2H)、3.80−3.75(m、2H)、3.44−3.37(m、2H)、3.11−2.98(m、2H)、2.82−2.66(m、3H)、1.54(brs、4H)。2.82−2.66の多重項は溶媒ピークにより不明瞭である。
LC−MS(方法A):RT=3.08分、m/z=484.2 [M+H]+。
ナトリウム [(ベンジルオキシ)カルボニル]({2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−ブロモ−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)アザニド(504mg、976μmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(706mg、1.42mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液にXPhos Pd G2(76mg、98μmol)、リン酸三カリウム(621mg、2.93mmol)の水(3mL)溶液を添加し、反応混合物を90℃に加熱し、この温度で4時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(75mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣にDCMを添加し、ろ過により沈殿を単離し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(140mg、26%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.83(d、J=8.0Hz、2H)、7.40−7.37(m、4H)、7.34−7.26(m、10H)、6.30(d、J=3.0Hz、1H)、5.16(s、2H)、4.86(s、2H)。
LC−MS(方法B):RT=3.28分、m/z=533.3 [M−H]−。
4−[2−ベンジルオキシカルボニル−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−3−イル]安息香酸、ナトリウム塩(125mg、224μmol)、tert−ブチル N−(3−アミノプロピル)カルバメート(41mg、234μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(91mg、702μmol)のDMF(3mL)溶液にHBTU(106mg、281μmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を添加することにより反応物をクエンチし、酢酸エチル(75mL)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜0:100)により精製して、所望の生成物を無色油状物(75mg、47%)として得た。
LC−MS(方法A):RT=3.52分、m/z=689.6 [M−H]−。
ベンジル 1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルカルバモイル]フェニル]ピロール−2−カルボキシレート、ナトリウム塩(75mg、105μmol)のDCM(5mL)溶液に4M HCl−1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を2g SCX カートリッジ上に充填し、メタノール、3M アンモニア−メタノール溶液で溶出した。生成物のフラクションを合わせて、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色固体(52mg、84%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.58(t、J=6.0Hz、1H)、7.77(d、J=8.5Hz、2H)、7.63(brs、3H)、7.43−7.39(m、4H)、7.34−7.26(m、9H)、6.30(d、J=3.0、1H)、5.16(s、2H)、4.86(s、2H)、3.37−3.30(m、2H)、2.85(t、J=7.5Hz、2H)、1.81(m、2H)。3.37−3.30の多重項は残存する水のピークにより不明瞭である。
LC−MS(方法B):RT=2.60分、m/z=589.5 [M−H]−。
ベンジル 3−[4−(3−アミノプロピルカルバモイル)フェニル]−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−2−カルボキシレート(52mg、88μmol)にDCM(5mL)を添加し、4M HCl−1,4−ジオキサン(0.8mL)溶液を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣にメタノール(10mL)および10% パラジウム炭素(50%湿潤、10mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下に2時間供した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドでろ過し、メタノール(150mL)で溶出した。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルと石油エーテルの混合物で磨砕し、所望の生成物を灰白色固体(22mg、62%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.78−8.72(m、1H)、8.56(brs、2H)、7.99(brs、3H)、7.84(d、J=8.0Hz、2H)、7.58(d、J=8.0Hz、2H)、7.24(s、1H)、6.35(d、J=2.5Hz、1H)、3.37−3.32(m、2H)、2.84(t、J=7.0Hz、2H)、1.83(quin、J=7.0Hz、2H)。3.37−3.32の多重項は、水ピークにより不明瞭である。
LC−MS(方法A):RT=1.80分、m/z=365.3 [M−H]−。
ナトリウム [(ベンジルオキシ)カルボニル]({2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−ブロモ−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)アザニド(170mg、0.33mmol)、6−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−ボロン酸(92mg、0.41mmol)および炭酸ナトリウム(109mg、1.02mmol)の混合物の1,4−ジオキサン(1.0mL)および水(0.5mL)溶液を、窒素を5分間バブリングすることにより脱気し、Pd(dppf)Cl2(26mg、0.034mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下、130℃で加熱した。反応混合物を水(3mL)で希釈し、酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(3mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100% 酢酸エチル/DCM、その後0〜20% MeOH/酢酸エチル)により精製し、その後ジエチルエーテルで磨砕して、所望の生成物を褐色固体(113mg、55%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.16(dd、J=2.5、0.4Hz、1H)、7.65(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、7.47−7.44(m、2H)、7.41−7.36(m、4H)、7.34−7.24(m、10H)、6.80(dd、J=8.6、0.4Hz、1H)、6.23(d、3.2Hz、1H)、5.35(s、2H)、5.13(s、2H)、4.85(s、2H)。
LC−MS(方法A):RT=4.21分、m/z=598.0 [M+H]+。
ナトリウム [(ベンジルオキシ)カルボニル]({2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−[6−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)アザニド(113mg、0.18mmol)のメタノール(5mL)溶液に10% パラジウム炭素(50%湿潤、40mg、0.2mmol)を添加し、得られた懸濁液を1気圧の水素下で、室温で6時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕し、残りの固体を真空下で40℃で乾燥させて、所望の生成物を褐色固体(47mg、85%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.56(brs、1H)、8.68(brs、2H)、7.66(brs、1H)、7.58(dd、J=9.5、2.8Hz、1H)、7.18(brs、1H)、6.27(d、J=9.5Hz、1H)、6.23(d、J=2.8Hz、1H)。
LC−MS(方法D):RT=0.41分、m/z=284.1 [M+H]+。
4−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(4.63g、20.2mmol)、トリエチルアミン(2.8mL、20.2mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(9.70g、44.5mmol)のDCM(100mL)懸濁液に4−(ジメチルアミノ)ピリジン(246mg、2.0mmol)を添加し、室温で17時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で洗浄し、得られた相を分離した。水層をDCM(2×30mL)で洗浄し、抽出物をもとの有機層と合わせて、2M HCl(水溶液)(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜70:30)により精製して、所望の生成物を灰白色固体(3.97g、46%)として得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
LC−MS(方法A):RT:4.48分、m/z=427.1/429.1 [M−H]−。
窒素雰囲気下、撹拌したtert−ブチル N−(4−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N−tert−ブトキシカルボニルカルバメート(1.5g、3.49mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.77g、6.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(128mg、175μmol)および酢酸カリウム(1.03g、10.48mmol)の1,4−ジオキサン(9mL)溶液を85℃で3時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、セライト(登録商標)でろ過した。ろ液を濃縮し、その後ジエチルエーテル(20mL)に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×10mL)で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させ、石油エーテル(20mL)に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出90:10〜80:20)により精製し、その後エーテルで磨砕し、ろ過して、所望の生成物を固体(595mg、43%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.94(dd、J=7.2、1.1Hz、1H)、7.88(dd、J=7.9、1.1Hz、1H)、7.36(t、J=7.6Hz、1H)、6.55(s、2H)、1.62(s、18H)。
窒素雰囲気下、ナトリウム [(ベンジルオキシ)カルボニル]({2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−ブロモ−1H−ピロール−1−イル}スルホニル)アザニド(500mg、970μmol)、[2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−4−イル]ボロン酸(421mg、1.07mmol)、XPhos Pd G2(76mg、97μmol)およびリン酸三カリウム(618mg、2.91mmol)のDME(4mL)および水(1mL)の混合溶液をマイクロ波照射により45℃で3時間加熱した。有機層を分離し、濃縮し、減圧下で濃縮乾固させ、残渣ジエチルエーテルで磨砕し、ろ過した。得られた固体をDCMおよび1M HCl(水溶液)に分配し、層を分離し、有機層を濃縮して、所望の生成物を固体(600mg、81%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.71−7.55(m、2H)、7.31(brs、1H)、7.25−7.16(m、6H)、7.07−6.96(m、3H)、6.57(brd、J=6.7Hz、2H)、6.20(d、J=2.7Hz、1H)、4.95(s、2H)、4.67(s、2H)、1.43(s、18H)。
ベンジル−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−[2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−4−イル]ピロール−2−カルボキシレート(600mg、786μmol)を3−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸ナトリウム塩(工程B)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を油状物(357mg、84%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.89(d、J=7.8Hz、1H)、7.52(brd、J=7.5Hz、1H)、7.30(t、J=7.8Hz、1H)、7.15(brs、1H)、6.42(d、J=3.1Hz、1H)、1.52(s、18H)。
LC−MS(方法A):RT=3.89分、m/z=537.3 [M−H]−。
撹拌した3−[2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−4−イル]−1−スルファモイル−ピロール−2−カルボン酸(132mg、245μmol)のDCM(3mL)溶液にTFA(0.6mL、8.10mmol)を添加した。2時間後、反応混合物をメタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解した。これに4M HCl−1,4−ジオキサン溶液を添加し、得られた沈殿をろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を白色固体(68mg、66%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.33−8.24(m、1H)、8.20(s、2H)、7.77(brd、J=6.6Hz、1H)、7.53(d、J=2.7Hz、1H)、7.37(brs、1H)、7.27(s、1H)、7.23−7.16(m、3H)、6.36(d、J=3.1Hz、1H)。
LC−MS(方法A):RT=2.29分、m/z=337.2 [M−H]−。
NMP(30mL)にメチル2−イソシアノアセテート(1.8mL、20.2mmol)および(プロプ−2−イン−1−イル)ベンゼン(2.1mL、16.8mmol)を添加し、これに炭酸銀(463mg、1.68mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物をろ過し、水(100mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(2×100mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて黒色の液体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中40〜100% ジエチルエーテル)により精製して、所望の生成物を橙色の液体(1.7g、47%)として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.96(brs、1H)、7.29−7.22(m、4H)、7.20−7.15(m、1H)、6.82(t、J=2.8Hz、1H)、6.04(t、J=2.7Hz、1H)、4.18(s、2H)、3.86(s、3H)。
メチル 3−ベンジル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(1.0g、4.65mmol)をエタノール(25mL)および水(7.5mL)に溶解し、これに水酸化リチウム一水和物(292.43mg、6.97mmol)を添加し、混合物を60℃で5時間撹拌し、その後25℃で38時間撹拌した。反応物を初めの体積の50%まで蒸発させ、水(50mL)で希釈し、水層をジエチルエーテル(75mL)で洗浄した。2M HCl(水溶液)を用いて水層を酸性化して固体を得て、これをろ過し、一晩風乾させて、所望の生成物を白色固体(700mg、75%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 12.26(brs、1H)、11.46(brs、1H)、7.28−7.19(m、4H)、7.18−7.11(m、1H)、6.81(t、J=2.8Hz、1H)、5.92(t、J=2.7Hz、1H)、4.08(s、2H)。
DMF(30mL)に3−ベンジル−1H−ピロール−2−カルボン酸(680mg、3.38mmol)、臭化ベンジル(606mg、3.55mmol)および炭酸水素ナトリウム(369mg、4.39mmol)を添加し、50℃で5時間加熱した。混合物を水(100mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(2×75mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色ゴム状物を得た。ゴム状物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジエチルエーテル、その後1:1のジエチルエーテル 酢酸エチル溶液)により精製して、所望の生成物を黄色固体(700mg、57%)として得た。これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
LC−MS(方法B):RT=3.91分、m/z=290.3 [M−H]−。
窒素下、ベンジル 3−ベンジル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(430mg、1.48mmol)をTHF(20mL)に溶解し、これに水素化ナトリウム(鉱油中60%、106mg、2.21mmol)を添加した後、10分間撹拌した。これに[(ベンジルオキシ)カルボニル]({[4−(ジメチルイミニウミル)−1,4−ジヒドロピリジン−1−イル]スルホニル})アザニド(496mg、1.48mmol)を一回で添加し、混合物を還流温度で18時間撹拌した。混合物を2M HCl(水溶液)(50mL)および水(50mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(2×75mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、黒色ゴム状物を得た。混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中20%〜40% ジエチルエーテル、100% ジエチルエーテルおよび最終的に1:1のジエチルエーテル:酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を黒色ゴム状物(350mg、46%)として得た。
LC−MS(方法B):RT=2.44分、m/z=503.2 [M−H]−。
エタノール(20mL)にベンジル 3−ベンジル−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−2−カルボキシレート(350mg、693μmol)および10% パラジウム炭素(50%湿潤、7.4mg、69μmol)を添加し、水素ガス(700mg、346mmol)雰囲気下、2時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、蒸発させて黄色ゴム状物を得た。これを最小限の量のジエチルエーテル(1mL)に溶解し、これに20% ジエチルエーテル 石油エーテル溶液を添加して固体を得て、これを超音波処理し、ろ過し、風乾させて、所望の生成物を白色固体(90mg、44%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.89(brs、2H)、7.28−7.19(m、4H)、7.18−7.10(m、2H)、5.90(d、J=3.1Hz、1H)、4.10(s、2H)。
LC−MS(方法E):RT=0.71分、m/z=279.2 [M−H]−。
不活性雰囲気下、tert−ブチル N−フェニル−N−プロプ−2−イニル−カルバメート(1.0g、4.32mmol)および炭酸銀(596mg、2.16mmol)を無水1,4−ジオキサン(20mL)に懸濁し、100℃に加熱した。ベンジル 2−イソシアノアセテート(757mg、4.32mmol)の無水1,4−ジオキサン(5mL)溶液を1時間かけて滴下添加し、添加完了後、混合物をアルミホイルで覆い、その後100℃で19時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄した。相を分離し、水層をジエチルエーテル(100mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:ジエチルエーテル、勾配溶出100:0〜0:100)により精製して、所望の生成物を灰白色固体(1.22g、69%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.95(brs、1H)、7.37−7.31(m、5H)、7.24−7.21(m、2H)、7.17(m、2H)、7.11(m、1H)、6.86(t、J=2.5Hz、1H)、6.33(t、J=2.5Hz、1H)、5.21(s、2H)、5.07(s、2H)、1.43(s、9H)。
LC−MS(方法B):RT=4.14分、m/z=405.4 [M−H]−。
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(鉱油中60%、360mg、9.00mmol)の無水THF(15mL)懸濁液を−10℃に添加し、ベンジル 3−[(N−tert−ブトキシカルボニルアニリノ)メチル]−1H−ピロール−2−カルボキシレート(1.22g、3.00mmol)の無水THF(10mL)溶液を、−5℃未満の温度を保ちながら、30分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した後、再び−10℃に冷却した。反応混合物にベンジル N−クロロスルホニルカルバメート(821mg、3.30mmol)を、−5℃未満の温度を保ちながら添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。反応混合物を再び−10℃に冷却し、50:50の水:塩水(100mL)を添加することによりクエンチし、酢酸エチル(100mL)に抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜0:100)により精製して、所望の生成物を白色固体(750mg、39%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.48−7.42(m、2H)、7.32−7.23(m、11H)、7.14−7.10(m、3H)、6.59(d、J=2.5Hz、1H)、5.14(s、2H)、4.87(s、2H)、4.78(s、2H)、1.35(s、9H)。
LC−MS(方法B):RT=2.73分、m/z=618.5 [M−H]−。
ベンジルオキシカルボニル−[2−ベンジルオキシカルボニル−3−[(N−tert−ブトキシカルボニルアニリノ)メチル]ピロール−1−イル]スルホニル−アザニド、ナトリウム塩(750mg、1.21mmol)のDCM(5mL)溶液に4M HCl−1,4−ジオキサン(15mL)溶液を添加し、反応混合物を3時間撹拌し、その後50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、DCM(70mL)および水(70mL)を添加し、相を分離し、水層をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出90:10〜0:100)により精製して、所望の生成物を橙色油状物(350mg、56%)として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.53−7.48(m、2H)、7.42(s、1H)、7.45−7.30(m、10H)、7.06(t、J=7.5Hz、2H)、6.63−6.58(m、3H)、6.22(d、J=3.0Hz、1H)、5.33(s、2H)、5.05(s、2H)、4.28(s、2H)。LC−MS(方法B):RT=2.59分、m/z=518.4 [M−H]−。
ベンジル 3−(アニリノメチル)−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−2−カルボキシレート(350mg、674μmol)を3−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸ナトリウム塩(工程B)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を薄茶色固体(102mg、44%)として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.34(brs、2H)、7.29(d、J=3.0Hz、1H)、7.12−7.00(m、2H)、6.57(d、J=8.0Hz、2H)、6.55−6.45(m、1H)、6.17(d、J=3.0Hz、1H)、4.36(s、2H)。LC−MS(方法A):RT=1.99分、m/z=294.3 [M−H]−。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.47(d、J=3.2Hz、1H)、6.25(d、J=3.2Hz、1H)、3.56(tt、J=12.1、3.5Hz、1H)、3.50−3.45(m、2H)、3.11(td、J=13.1、2.5Hz、2H)、2.09(brd、J=13.2Hz、2H)、1.85(qd、J=13.2、3.8Hz、2H)。
LCMS(方法C):RT=0.65分、m/z=274.1 [M+H]+。
0℃で、ベンジル 1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−(4−ピペリジル)ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩(60mg、112μmol)のDCM(10mL)溶液にトリエチルアミン(39μL、281μmol)を添加し、塩化アセチル(9.6μL、135μmol)を添加し、反応物を0℃で5時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)、1M HCl(水溶液)(20mL)、水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜0:100)により精製して、所望の生成物を白色固体(28mg、46%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.51(brs、1H)、7.38−7.20(m、3H)、7.19−7.04(m、8H)、5.78(brs、1H)、4.99(brs、2H)、4.86(s、2H)、4.41(brd、J=12.9Hz、1H)、3.58−3.45(m、1H)、2.91(brt、J=11.8Hz、1H)、2.41(brt、J=12.8Hz、1H)、1.98(s、3H)、1.92(brs、1H)、1.52−1.33(m、2H)、1.32−1.13(m、2H)。
LC−MS(方法A):RT=2.90分、m/z=540.0 [M+H]+。
ベンジル−3−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(28mg、52μmol)を3−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸ナトリウム塩(工程B)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を淡黄色固体(13mg、70%)として得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 7.20−7.14(m、1H)、6.08(d、J=2.5Hz、1H)、4.59(brd、J=11.7Hz、1H)、3.95(brd、J=11.3Hz、1H)、3.60(brs、1H)、3.27−3.07(m、1H)、2.65(brt、J=12.8Hz、1H)、2.11(s、3H)、1.89(brd、J=12.3Hz、1H)、1.83(brd、J=12.6Hz、1H)、1.62−1.43(m、2H)。
LC−MS(方法D):RT=0.43分、m/z=314.1 [M−H]−。
ベンジル 3−(4−ピペリジル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩(286mg、0.89mmol)のDCM(5mL)懸濁液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(310μL、2.23mmol)を添加し、メタンスルホニルクロライド(83μL、1.07mmol)を添加した。5時間後、混合物をDCM(50mL)で希釈し、2M HCl(水溶液)(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:ジエチルエーテル、勾配溶出100:0〜0:100)により精製して、所望の生成物を白色固体(246mg、76%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ=8.95(brs、1H)、7.44−7.32(m、5H)、6.86(t、J=2.4Hz、1H)、6.17(t、J=2.4Hz、1H)、5.29(s、2H)、3.89−3.77(m、2H)、3.32−3.20(m、1H)、2.77(s、3H)、2.68−2.56(m、2H)、1.99−1.88(m、2H)、1.76−1.66(m、2H)。
LC−MS(方法A):RT=0.46分、m/z=361.2 [M−H]−。
ベンジル 3−(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(246mg、0.68mmol)の無水THF(4mL)溶液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、81mg、2.04mmol)を一回で添加した。5分後、反応物をまで昇温させ、60分間加熱した。0℃に冷却した後、ベンジル N−クロロスルホニルカルバメート(186mg、0.75mmol)を一回で添加し、反応物を室温まで昇温させた。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を迅速に滴下添加し、酢酸エチル(60mL)を添加した。有機層を水(10mL)、塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜0:100)により精製した後、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出25:75〜0:100)により精製して、所望の生成物を白色固体(177mg、45%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ=7.58−7.50(m、2H)、7.39−7.25(m、10H)、6.10−5.99(m、1H)、5.21(s、2H)、4.87(s、2H)、3.57−3.50(m、2H)、3.42−3.28(m、1H)、2.90−2.77(m、5H)、1.74−1.67(m、2H)、1.60−1.48(m、2H)。3.42−3.28の多重項は水ピークにより一部不明瞭である。
LC−MS(方法A):RT=3.38分、m/z=574.3 [M−H]−。
ベンジル−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)ピロール−2−カルボキシレート(177mg、0.31mmol)を3−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸ナトリウム塩(工程B)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(96mg、84%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ=13.30(brs、1H)、8.03(brs、2H)、7.39(d、J=3.2Hz、1H)、6.32(d、J=3.2Hz、1H)、3.67−3.60(m、2H)、3.25−3.16(m、1H)、2.89(s、3H)、2.81−2.73(m、2H)、1.85−1.79(m、2H)、1.69−1.58(m、2H)。
LC−MS(方法A):RT=0.66分、m/z=350.2 [M−H]−。
次の実施例化合物は、ベンジル 3−(4−ピペリジル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩から出発した3−(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)−1−スルファモイル−ピロール−2−カルボン酸と同様の方法で製造した。
DMF(1.60mL)に懸濁したベンジル 3−(4−ピペリジル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩(200mg、0.62mmol)および2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(109mg、0.62mmol)を0℃に冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(390μL、2.24mmol)を添加し、HBTU(283mg、0.75mmol)を添加した。0℃で30分間撹拌後、溶液を室温まで昇温させ、18時間撹拌した。ジエチルエーテル(40mL)を添加し、有機層を水(2×10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜25:75)により精製して、所望の生成物を白色泡状物(247mg、90%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ=8.97(brs、1H)、7.43−7.32(m、5H)、6.86−6.83(m、1H)、6.14−6.10(m、1H)、5.60−5.53(m、1H)、5.33−5.25(m、2H)、4.69−4.61(m、1H)、4.03−3.88(m、2H)、3.72−3.65(m、1H)、3.45−3.37(m、1H)、3.03−2.93(m、1H)、2.63−2.54(m、1H)、1.95−1.86(m、2H)、1.48−1.42(m、11H)。
LC−MS(方法A):RT=3.49分、m/z=440.4 [M−H]−。
不活性雰囲気下、撹拌した水素化ナトリウム(鉱油中60%、104mg、2.60mmol)無水THF(1.22mL)懸濁液を−10℃に冷却した。ベンジル 3−[1−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]−4−ピペリジル]−1H−ピロール−2−カルボキシレート(244mg、553μmol)のTHF(1.2mL)溶液を10分間かけて滴下添加した。混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌し、その後−10℃に冷却した。ベンジル N−クロロスルホニルカルバメート(241mg、0.97mmol)を固体として5分間かけて分割して添加した。混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌し、−10℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を添加した。酢酸エチル(50mL)を添加し、有機層を水(2×10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM:メタノール、勾配溶出100:0〜20:80)により精製して、所望の生成物を白色固体(204mg、56%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ=7.58−7.52(m、2H)、7.37−7.21(m、10H)、6.70−6.65(m、1H)、5.98−5.94(m、1H)、5.21(s、2H)、4.86(s、2H)、4.42−4.31(m、1H)、3.84−3.71(m、3H)、2.99−2.90(m、1H)、2.88−2.78(m、1H)、2.42−2.32(m、1H)、1.68−1.59(m、2H)、1.42−1.35(m、11H)。
LC−MS(方法A):RT=3.76分、m/z=653.5 [M−H]−。
ベンジル 1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−[1−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]−4−ピペリジル]ピロール−2−カルボキシレート(202mg、0.31mmol)のDCM(2mL)溶液に4M HCl−1,4−ジオキサン(660μL、2.63mmol)溶液を添加し、室温で18時間撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM:1M アンモニア−メタノール溶液、勾配溶出100:0〜50:50)により精製して、所望の生成物を白色固体(128mg、75%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ=7.58−7.52(m、2H)、7.70−7.40(m、9H)、7.32(brs、3H)、5.93−5.90(m、1H)、5.20(s、2H)、4.84(s、2H)、4.44−4.37(m、1H)、3.85−3.67(m、3H)、3.02−2.87(m、2H)、2.54−2.44(m、1H)、1.72−1.65(m、2H)、1.53−1.42(m、1H)、1.37−1.26(m、1H)。2.54−2.44の多重項は残存する溶媒のシグナルにより一部不明瞭である。
LC−MS(方法A):RT=2.83分、m/z=553.4 [M−H]−。
ベンジル−3−[1−(2−アミノアセチル)−4−ピペリジル]−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−2−カルボキシレート(128mg、230μmol)を、7M アンモニア−メタノールを共溶媒として用いて、3−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸、ナトリウム塩(工程B)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(71mg、89%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ=7.95(brs、5H)、7.02−6.96(m、1H)、5.97−5.91(m、1H)、4.52−4.40(m、1H)、3.81−3.69(m、3H)、3.66−3.57(m、1H)、3.08−2.98(m、1H)、2.67−2.59(m、1H)、1.80−1.72(m、2H)、1.59−1.26(m、2H)。
LC−MS(方法A):RT=0.80分、m/z=329.3 [M−H]−。
次の実施例化合物は、ベンジル 3−(4−ピペリジル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩から出発した3−[1−(2−アミノアセチル)−4−ピペリジル]−1−スルファモイル−ピロール−2−カルボン酸と同様の方法で製造した。
DMF(20mL)にベンジル−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−(4−ピペリジル)ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩(199mg、400μmol)、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロパン酸(85mg、420μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(348μL、2.00mmol)、HBTU(151mg、400μmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、その後2M HCl(水溶液)(5mL)で酸性化して固体を得て、これを10分間撹拌した後、ろ過した。ろ過した固体をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100% 酢酸エチルを用いて溶出)により精製し、メタノール(2mL)に溶解し、ジエチルエーテルで磨砕し、ろ過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(205mg、75%)として得た。
LC−MS(方法B):RT=2.31分、m/z=683.4 [M+H]+。
ベンジル−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−[1−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロパノイル]−4−ピペリジル]ピロール−2−カルボキシレート(200mg、292μmol)を4M HCl−1,4−ジオキサン(5mL)に溶解し、2時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈して固体を得て、これを窒素下でろ過して、所望の生成物を白色固体(89mg、52%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ=8.21(brs、3H)、7.52−7.50(m、2H)、7.41−7.27(m、9H)、6.24−6.11(d、J=3.9Hz、1H)、5.30(s、2H)、5.05(s、2H)、4.12−4.00(m、2H)、3.71−3.62(m、2H)、3.15−3.08(m、1H)、1.72−1.66(m、2H)、1.56(s、6H)、1.43−1.31(m、2H)。
LC−MS(方法B):RT=2.20分、m/z=583.3 [M+H]+。
ベンジル−3−[1−(2−アミノ−2−メチル−プロパノイル)−4−ピペリジル]−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩(89mg、143μmol)を3−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸ナトリウム塩(工程B)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(32mg、53%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ=8.20(brs、3H)、8.09(brs 2H)、7.37(d、J=2.8Hz、1H)、6.26(d、J=2.8Hz、1H)、4.45−4.21(br m、2H)、3.13−2.80(brs、3H)、1.88−1.79(m、2H)、1.60(s、6H)、1.51−1.39(m、2H)。
LC−MS(方法B):RT=0.32分、m/z=357.3 [M−H]−。
次の実施例化合物は、ベンジル 1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−(4−ピペリジル)ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩から出発した3−[1−(2−アミノ−2−メチル−プロパノイル)−4−ピペリジル]−1−スルファモイル−ピロール−2−カルボン酸塩酸塩と同様の方法で製造した。
アルゴン下、−20℃で、メタンスルホニルベンゼン(843mg、5.40mmol)の無水THF(15mL)溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液、11.3mL、11.3mmol)を滴下添加し、反応物を−20℃で10分間撹拌した。反応混合物にクロロトリメチルシラン(754μL、5.94mmol)を添加し、さらに10分間撹拌した。反応混合物にtert−ブチル 3−ホルミルアゼチジン−1−カルボキシレート(1.00g、5.40mmol)の無水THF(3mL)溶液を滴下添加し、−20℃でさらに3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:ジエチルエーテル、勾配溶出100:0〜25:75)により精製して、所望の生成物を無色ゴム状物(939mg、54%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.89(d、J=7.4Hz、2H)、7.73−7.54(m、3H)、7.12(dd、J=15.0、8.0Hz、1H)、6.40(dd、J=15.1、1.1Hz、1H)、4.13(t、J=8.5Hz、2H)、3.80(dd、J=8.7、5.6Hz、2H)、3.39−3.31(m、1H)、1.45(s、9H)。LC−MS(方法B):RT=3.38分、m/z=322.3 [M−H]−。
アルゴン下、0℃で、カリウム tert−ブトキシド(521mg、4.65mmol)の無水THF(10mL)懸濁液にベンジル 2−イソシアノアセテート(610mg、3.48mmol)を添加し、反応物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物にtert−ブチル 3−[2−(ベンゼンスルホニル)エテニル]アゼチジン−1−カルボキシレート(939mg、2.90mmol)の無水THF(10mL)溶液を添加し、室温に昇温しながら3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜75:25)により精製して、所望の生成物を無色ゴム状物(420mg、41%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.03(brs、1H)、7.41−7.33(m、5H)、6.90(t、J=2.8Hz、1H)、6.34(t、J=2.7Hz、1H)、5.26(s、2H)、4.27−4.20(m、3H)、3.90(brs、2H)、1.44(s、9H)。
LC−MS(方法A):RT=3.77分、m/z=355.3 [M−H]−。
ベンジル 3−{1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]アゼチジン−3−イル}−1H−ピロール−2−カルボキシレート(210mg、589μmol)のDCM(5mL)溶液に4M HCl−1,4−ジオキサン(1.0mL、4.0mmol)溶液を添加し、反応物を20℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、メタノールに再溶解し、再濃縮し、その後ジエチルエーテル中でスラリー化させ、濃縮した。残渣をDCM(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(247μL、1.77mmol)および塩化アセチル(54μL、886μmol)を添加し、室温まで昇温させて20時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)および塩水(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜0:100)により精製して、所望の生成物を白色固体(76mg、43%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.14(brs、1H)、7.41−7.28(m、5H)、6.92(t、J=2.9Hz、1H)、6.31(t、J=2.6Hz、1H)、5.33−5.24(m、2H)、4.42−4.25(m、3H)、4.17−3.95(m、2H)、1.85(s、3H)。
LC−MS(方法A):RT=2.76分、m/z=297.3 [M−H]−。
アルゴン下、−10℃で、ベンジル 3−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(76mg、255μmol)の無水THF(4mL)に水素化ナトリウム(鉱油中60%、31mg、764μmol)を分割して添加し、反応物を45分間撹拌した。反応混合物にベンジル N−クロロスルホニルカルバメート(70mg、280μmol)を添加し、−10℃で撹拌し、室温まで昇温させて18時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM:メタノール、勾配溶出100:0〜95:5)により精製し、その後カラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:メタノール、勾配溶出100:0〜92:8)により精製して、所望の生成物を白色固体(27mg、21%)として得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 7.51(d、J=3.1Hz、1H)、7.46(brd、J=7.0Hz、2H)、7.40−7.18(m、9H)、6.22(d、J=3.1Hz、1H)、5.43−5.23(m、2H)、5.01−4.92(m、2H)、4.29−4.10(m、2H)、4.07−3.97(m、2H)、3.87(brdd、J=9.3、5.8Hz、1H)、1.78(s、3H)。
LC−MS(方法A):RT=3.10分、m/z=512.2 [M+H]+。
ベンジル 3−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−1−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(27mg、53μmol)を3−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸、ナトリウム塩(工程B)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を淡い薄茶色固体(15mg、94%)として得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 7.15(brd、J=2.9Hz、1H)、6.18(brd、J=2.9Hz、1H)、4.51−4.33(m、1H)、4.30(brt、J=6.6Hz、1H)、4.20(brt、J=9.2Hz、1H)、4.00(brt、J=7.2Hz、1H)、3.90−3.74(m、1H)、1.77(s、3H)。
LC−MS(方法A):RT=1.76分、m/z=286.2 [M−H]−。
窒素下、脱気した2−エチニルピリジン(0.42mL、4.11mmol)の無水1,4−ジオキサン(15mL)溶液に炭酸銀(567mg、2.06mmol)を添加し、反応混合物を100℃で加熱した。ベンジル 2−イソシアノアセテート(864mg、4.93mmol)の無水1,4−ジオキサン(2.5mL)溶液を30分間かけて滴下添加し、反応混合物をさらに20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)のパッドでろ過し、フィルターパッドをジエチルエーテル(4×50mL)と水(3×20mL)で交互に洗浄した。得られた層を分離し、有機層をNa2SO4で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出80:20〜40:60)により精製して、所望の生成物を無色油状物(746mg、65%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 12.0(brs、1H)、8.56−8.54(m、1H)、7.79(brd、J=7.9Hz、1H)、7.66(td、J=7.7、1.8Hz、1H)、7.37−7.35(m、4H)、7.35−7.29(m、1H)、7.24−7.21(m、1H)、7.06(t、J=2.7Hz、1H)、6.50(t、J=2.7Hz、1H)、5.25(s、2H)。
LC−MS(方法A):RT=2.05分、m/z=277.3 [M−H]−。
窒素下、−10℃で、水素化ナトリウム(鉱油中60%、193mg、8.0mmol)の無水THF(4mL)懸濁液にベンジル 3−(2−ピリジル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(746mg、2.68mmol)の無水THF(2.5mL)溶液を10分間かけて添加した。添加完了後、反応混合物を室温まで昇温させ、40分間撹拌し、再び−10℃に冷却した。ベンジル N−クロロスルホニルカルバメート(733mg、2.95mmol)を5分間かけて分割して添加し、添加完了後、反応混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。反応混合物を再び−10℃に冷却し、1:1の水:塩水(10mL)を滴下添加することによりクエンチした。溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出80:20〜0:100)により精製して、所望の生成物を白色固体(705mg、51%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.43(brd、J=4.7Hz、1H)、7.70(td、J=7.8、1.8Hz、1H)、7.48(d、J=7.8Hz、1H)、7.43−7.40(m、2H)、7.33−7.26(m、8H)、7.21(d、J=3.1Hz、1H)、7.17−7.14(m、1H)、6.49(d、J=3.1Hz、1H)、5.19(s、2H)、4.83(s、2H)。
LC−MS(方法A):RT=2.93分、m/z=490.3 [M−H]−。
ベンジル 1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−(2−ピリジル)ピロール−2−カルボキシレート、ナトリウム塩(705mg、1.38mmol)を3−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸、ナトリウム塩(工程B)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を黄色固体(373mg、75%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.93(brs、2H)、8.50−4.47(m、1H)、8.04(brd、J=7.8Hz、1H)、7.63(td、J=7.8、1.8Hz、1H)、7.13(ddd、J=7.4、4.5、0.8Hz、1H)、7.00(d、J=3.1Hz、1H)、6.51(d、J=3.1Hz、1H)。
LC−MS(方法A):RT=1.73分、m/z=266.2 [M−H]−。
メチル 3−ヒドロキシ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(615mg、4.36mmol)および炭酸カリウム(993mg、7.19mmol)のDMF(5mL)溶液に(ブロモメチル)シクロプロパン(588mg、4.36mmol)を添加し、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)およびジエチルエーテル(100mL)を添加した。相を分離し、水層をジエチルエーテル(75mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜50:50)により精製して、所望の生成物を淡黄色油状物(177mg、42%)として得て、これを静置して固化させた。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.58(s、1H)、6.75(t、J=3.0Hz、1H)、5.91(t、J=3.0Hz、1H)、3.86(m、5H)、1.31(m、1H)、0.64−0.60(m、2H)、0.38−0.35(m、2H)。
LC−MS(方法B):RT=2.61分、m/z=194.3 [M−H]−。
メチル 3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(314mg、1.61mmol)のベンジルアルコール(1.7mL、16.1mmol)溶液にジ−n−ブチルスズオキシド(40mg、161μmol)を添加し、混合物140℃で一晩加熱した。真空蒸留によりベンジルアルコールを除去して褐色固体残渣を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜50:50)により精製し、最小限の体積のDCMに溶解し、石油エーテルで沈殿させ、ろ過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(310mg、71%)として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.56(s、1H)、7.51−7.47(m、2H)、7.39−7.33(m、2H)、7.33−7.26(m、1H)、6.75(t、J=3.0Hz、1H)、5.90(t、J=3.0Hz、1H)、5.33(s、2H)、3.86(d、J=7.0Hz、2H)、1.37−1.23(m、1H)、0.63−0.59(m、2H)、0.37−0.34(m、2H)。
LC−MS(方法B):RT=3.54分、m/z=270.3 [M−H]−。
窒素雰囲気下、撹拌した水素化ナトリウム(鉱油中60%、138mg、3.45mmol)の無水THF(10mL)懸濁液を−10℃に冷却した。ベンジル 3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(312mg、1.15mmol)の無水THF(5mL)溶液を30分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した後、再び−10℃に冷却した。−5℃未満の温度を保ちながら反応混合物にベンジル N−クロロスルホニルカルバメート(315mg、1.26mmol)を添加し、その後室温まで昇温させ、1時間撹拌した。反応混合物を再び−10℃に冷却し、50:50水:塩水(100mL)を滴下添加することによりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜0:100)により精製し、石油エーテルで磨砕して、所望の生成物を白色固体(70mg、12%)として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 7.35−7.32(m、3H)、7.17(m、2H)、7.13−7.07(m、6H)、5.88(d、J=3.5Hz、1H)、5.12(s、2H)、4.84(s、2H)、3.68(d、J=7.0Hz、2H)、1.05(m、1H)、0.43−0.40(m、2H)、0.17−0.14(m、2H)。
LC−MS(方法B):RT=2.42分、m/z=483.3 [M−H]−。
ベンジル 1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−3−(シクロプロピルメトキシ)ピロール−2−カルボキシレートナトリウム塩(30mg、61.9μmol)を3−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸、ナトリウム塩(工程B)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(6mg、34%)として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 7.16(d、J=2.5Hz、1H)、6.07(d、J=2.5Hz、1H)、3.86(s、2H)、1.24(brs、1H)、0.60−0.52(m、2H)、0.36−0.30(m、2H)。LC−MS(方法A):RT=2.47分、m/z=259.3 [M−H]−。
室温で、エチル 3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(2.26g、14.7mmol)および炭酸カリウム(5.07g、36.7mmol)の無水DMF(10mL)溶液に臭化アリル(3.72g、30.8mmol)を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。水(75mL)を添加し、ジエチルエーテル(100mL)を添加し、相を分離した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜60:40)により精製して、所望の生成物を無色油状物(1.66g、48%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.59(brs、1H)、6.74(t、J=3.0Hz、1H)、5.94−5.86(m、3H)、5.19−5.12(m、4H)、4.30(q、J=7.0Hz、2H)、3.82(d、J=6.0Hz、4H)、1.34(t、J=7.0Hz、3H)。
LC−MS(方法B):RT=3.53分、m/z=233.4 [M−H]−。
室温で、エチル 3−(ジアリルアミノ)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(1.04g、4.4mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(2.41g、11.1mmol)のDCM(20mL)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(108mg、884μmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。水(100mL)を添加することにより反応混合物をクエンチし、およびDCM(100mL)を添加した。相を分離し、水層をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜70:30)により精製して、所望の生成物を無色油状物(1.44g、97%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.12(d、J=3.5Hz、1H)、5.93(d、J=3.5Hz、1H)、5.87−5.80(m、2H)、5.16(m、1H)、5.14−5.12(m、3H)、4.25(q、J=7.5Hz、2H)、3.84(d、J=6.0Hz、4H)、1.55(s、9H)、1.31(t、J=7.5Hz、3H)。
1−tert−ブチル 2−エチル 3−(ジアリルアミノ)ピロール−1,2−ジカルボキシレート(158mg、473μmol)のDCM(10mL)溶液にHoveyda−Grubbs触媒(登録商標)第二世代(30mg、47.3μmol)を添加し、反応混合物を4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜60:40)により精製して、所望の生成物を黄色油状物(112mg、77%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.12(d、J=3.5Hz、1H)、5.84(m、2H)、5.79(d、J=3.5Hz、1H)、4.62(q、J=7.5Hz、2H)、4.17(s、4H)、1.55(s、9H)、1.33(t、J=7.5Hz、3H)。
LC−MS(方法B):RT=3.96分、m/z=207.2 [M+H−Boc]+。
室温で、1−tert−ブチル 2−エチル 3−(2,5−ジヒドロピロール−1−イル)ピロール−1,2−ジカルボキシレート(1.3g、4.26mmol)のDCM(10mL)溶液にTFA(2.1mL、27.0mmol)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。さらなるTFA(1mL)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液(30mL)、DCM(75mL)および水(50mL)を添加した。相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜70:30)により精製して、所望の生成物を黄色油状物(566mg、64%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.42(brs、1H)、6.75(t、J=3.0Hz、1H)、5.88−5.64(m、2H)、5.76(t、J=3.0Hz、1H)、4.30−4.26(m、6H)、1.34(t、J=7.0Hz、3H)。
エチル 3−(2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(566mg、2.7mmol)、ベンジルアルコール(2.97g、27.4mmol)およびジ−n−ブチルスズオキシド(68mg、274μmol)の混合物を160℃で4日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜70:30)により精製して、所望の生成物を褐色油状物(135mg、18%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.01(brs、1H)、7.36−7.30(m、5H)、7.02(t、J=2.0Hz、2H)、6.88(t、J=3.0Hz、1H)、6.29(t、J=3.0Hz、1H)、6.25(t、J=2.0Hz、2H)、5.27(s、2H)。
LC−MS(方法B):RT=3.58分、m/z=265.3 [M−H]−。
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(鉱油中60%、61mg、1.52mmol)の無水THF(5mL)懸濁液を−10℃に冷却した。−5℃未満の温度を保ちながら、ベンジル 3−ピロール−1−イル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(135mg、507μmol)の無水THF(5mL)溶液を30分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した後、再び−10℃に冷却した。−5℃未満の温度を保ちながら、ベンジル N−クロロスルホニルカルバメート(139mg、558μmol)を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。反応混合物を再び−10℃に冷却し、50:50の水:塩水(100mL)を添加することによりクエンチした。水層を酢酸エチル(3×50mL)に抽出し、合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜0:100)により精製して、所望の生成物を淡褐色油状物(85mg、30%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.41−7.39(m、2H)、7.34−7.27(m、9H)、6.92(t、J=2.0Hz、2H)、6.20(d、J=3.5Hz、1H)、6.12(t、J=2.0Hz、2H)、5.14(s、2H)、4.87(s、2H)。
LC−MS(方法B):RT=2.49分、m/z=478.3 [M−H]−。
ベンジルオキシカルボニル−(2−ベンジルオキシカルボニル−3−ピロール−1−イル−ピロール−1−イル)スルホニル−アザニド、ナトリウム塩(85mg、177μmol)を3−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸、ナトリウム塩(工程B)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(20mg、32%)として得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 7.17(d、J=3.0Hz、1H)、6.99(s、2H)、6.20−6.14(m、1H)、6.11(s、2H)。LC−MS(方法A):RT=2.46分、m/z=254.2 [M−H]−。
ベンジル 2−イソシアノアセテート(927mg、5.29mmol)および[2−ニトロブト−1−エニル]ベンゼン(8.53g、4.81mmol)のTHF(7.5mL)およびプロパン−2−オール(2.5mL)混合溶液に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.44mL、9.62mmol)を5分間かけて滴下添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(50mL)に取り込み、ジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜70:30)により精製して、所望の生成物を淡黄色油状物(1.07g、73%)として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 11.66(brs、1H)、7.35−7.23(m、8H)、7.12−7.09(m、2H)、6.90(d、J=3.5Hz、1H)、5.11(s、2H)、2.28(q、J=7.5Hz、2H)、0.99(t、J=7.5Hz、3H)。
LC−MS(方法A):RT=4.09分、m/z=304.3 [M−H]−。
窒素雰囲気下、ベンジル 4−エチル−3−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(1.47g、4.8mmol)の無水THF(10mL)溶液を−10℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、578mg、14.4mmol)を分割して添加した。反応混合物を5分間撹拌し、室温まで昇温させ、40分間撹拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、ベンジル N−クロロスルホニルカルバメート(1.32g、5.30mmol)を滴下添加し、5分間撹拌し、その後室温まで昇温させ、さらに30分間撹拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、水(10mL)および塩水(10mL)を滴下添加してクエンチした。溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル:メタノール、勾配溶出95:5:0〜0:100:0〜0:80:20)により精製して、所望の生成物を淡黄色固体(349mg、13%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.36−7.29(m、8H)、7.25−7.18(m、6H)、7.08−7.06(m、2H)、5.03(s、2H)、5.01(s、2H)、2.57(q、J=7.5Hz、2H)、0.96(t、J=7.5Hz、3H)。
LC−MS(方法A):RT=4.27分、m/z=517.3 [M−H]−。
ベンジル−1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−4−エチル−3−フェニル−ピロール−2−カルボキシレート、ナトリウム塩(349mg、0.64mmol)を3−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸、ナトリウム塩(工程B)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(161mg、84%)として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 12.93(brs、1H)、8.56(brs、2H)、7.37−7.32(m、2H)、7.28−7.26(m、1H)、7.23−7.22(m、2H)、7.10(brs、1H)、2.24(q、J=7.5Hz、2H)、0.97(t、J=7.5Hz、3H)。LCMS(方法A):RT=3.16分、m/z=293.3 [M−H]−。
アルゴン下、0℃で、ベンジル 4−メチル−3−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(500mg、1.72mmol)の無水THF(20mL)溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%、103mg、2.57mmol)を分割して添加し、5分間撹拌した。反応混合物に[(ベンジルオキシ)カルボニル]({[4−(ジメチルイミニウミル)−1,4−ジヒドロピリジン−1−イル]スルホニル})アザニド(633mg、1.89mmol)を添加し、70℃で18時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテルから酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を薄茶色〜黄色の固体(120mg、14%)として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.30−7.40(m、11H)、7.10−7.20(m、3H)、6.79(d、J=6.9Hz、2H)、5.17(s、2H)、5.02(s、2H)、1.80−1.90(m、3H)。
LC−MS(方法A):RT=4.09分、m/z=505.0 [M+H]+。
ベンジル 1−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−4−メチル−3−フェニル−ピロール−2−カルボキシレート(104mg、206μmol)のメタノール(15mL)溶液に10% パラジウム炭素(50%湿潤、11.0mg、103μmol)を添加し、水素下、20℃で6時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、メタノールで洗浄して固体を得た。固体をペンタンで磨砕し、所望の生成物を橄欖色固体(41mg、64%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.25(brs、2H)、7.20−7.40(m、6H)、1.85(s、3H)。
LC−MS(方法D):RT=3.96分、m/z=281.0 [M+H]+。
ナトリウム {[3−ブロモ−2−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}[(tert−ブトキシ)カルボニル]アザニドおよびナトリウム {[3−ブロモ−2−(2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}[(tert−ブトキシ)カルボニル]アザニド(514mg、0.94mmol)、1−メチルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(196mg、0.95mmol)およびリン酸三カリウム(599mg、2.8mmol)の水(3mL)および1,4−ジオキサン(12mL)溶液を窒素で5分間脱気した。反応混合物にXPhos Pd G2(148mg、0.19mmol)を添加した後、マイクロ波照射下、45℃で2.5時間加熱した。反応混合物を水(20mL)および酢酸エチル(30mL)で希釈し、得られた層を分離した。水層を酢酸エチル(2×20mL)でさらに抽出し、抽出物をもとの有機層と合わせ、2M HCl(水溶液)(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜100% 酢酸エチル/石油エーテルの後、0〜20% メタノール/酢酸エチルの勾配)により精製し、DCM/ペンタンで磨砕しおよび減圧下で乾燥させて、所望の生成物の混合物を灰白色固体(316mg、64%)として得た。
LCMS(方法A):RT=3.00分、m/z=523.3 [M−H]−およびRT=3.48分、m/z=523.3 [M−H]−。
tert−ブチル N−{[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}カルバメートおよびtert−ブチル N−{[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}カルバメート(100mg、0.19mmol)の5M HCl−プロパン−2−オール(2mL)溶液の溶液を室温で17時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して薄茶色固体を得て、これをメタノール(3×5mL)と共沸させた。得られた固体をジエチルエーテル(3×5mL)で磨砕し、溶媒をデカンテーションし、残りの固体を減圧下で乾燥させて薄茶色固体を得た。固体を分取HPLC(方法A、1.0〜1.11分)により精製して、所望の生成物を白色固体(27mg、46%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.45(brs、2H)、7.57(brs、1H)、7.46(d、J=2.6Hz、1H)、7.20(brs、J=2.1Hz、1H)、6.64(d、J=2.6Hz、1H)、3.76(s、3H)。
LC−MS(方法D):RT=2.67分、m/z=295.0 [M+H]+。
次の実施例化合物は、ナトリウム {[3−ブロモ−2−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}[(tert−ブトキシ)カルボニル]アザニドおよびナトリウム {[3−ブロモ−2−(2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピロール−1−イル]スルホニル}[(tert−ブトキシ)カルボニル]アザニドまたは分離した異性体から出発した3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピロール−1−スルホンアミドと同様の方法で製造した。
tert−ブチル 3−(tert−ブチルスルファモイル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(100mg、0.33mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(185mg、1.32mmol)、酢酸銅(II)(90mg、0.50mmol)およびピリジン(107μL、1.32mmol)の混合物のDCM(1mL)溶液を室温で3日間撹拌した。反応混合物をDCM(3mL)で希釈し、水(2×3mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜70:30)により精製して、所望の生成物を灰白色固体(100mg、76%)として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.2−7.3(m、2H)、7.1−7.2(m、2H)、6.77(d、J=2.8Hz、1H)、6.75(d、J=2.8Hz、1H)、5.99(s、1H)、1.27(s、9H)、1.23(s、9H)。
LC−MS(方法A):RT=3.88分、m/z=419.1 [M+Na]+。
tert−ブチル 3−(tert−ブチルスルファモイル)−1−(4−フルオロフェニル)ピロール−2−カルボキシレート(100mg、0.25mmol)のDCM(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、得られた溶液を室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、ジエチルエーテルと3回共沸させ、ジエチルエーテル(3mL)で磨砕し、減圧下、30℃で一晩乾燥させて、所望の生成物を白色固体(54mg、75%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 13.50(brs、1H)、7.43(dd、J=4.9、8.7Hz、2H)、7.33(t、J=8.8Hz、2H)、7.20(d、J=2.5Hz、1H)、7.04(brs、2H)、6.62(d、J=2.5Hz、1H)。
19F NMR(471MHz、DMSO−d6) δ −113.74(s、1F)。
LC−MS(方法C):RT=4.72分、m/z=283.1 [M−H]−。
次の実施例化合物は、tert−ブチル 3−(tert−ブチルスルファモイル)−1H−ピロール−2−カルボキシレートから出発した1−(4−フルオロフェニル)−3−スルファモイル−ピロール−2−カルボン酸と同様の方法で製造した。
窒素雰囲気下、tert−ブチル 3−(tert−ブチルスルファモイル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(20mg、66μmol)、4−ヨードアニソール(31mg、132μmol)、炭酸カリウム(27mg、198μmol)、ヨウ化銅(I)(10mg、33μmol)およびtrans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(5.6mg、40μmol)の脱気したDMF(1mL)の懸濁液を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、50:50の水:塩水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。合わせた有機相を50:50の水:塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。
反応を3回繰り返し、粗生成物を合わせて、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜40:60)により精製して、所望の生成物を淡橙色油状物(46mg、3回の反応を通しての総量、57%)として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.1−7.2(m、2H)、6.9−7.0(m、2H)、6.75(d、J=2.8Hz、1H)、6.73(d、J=2.8Hz、1H)、6.00(s、1H)、3.86(s、3H)、1.28(s、9H)、1.23(s、9H)。
LC−MS:RT=3.88分、m/z=431.0 [M+Na]+。
tert−ブチル 3−(tert−ブチルスルファモイル)−1−(4−メトキシフェニル)ピロール−2−カルボキシレート(46mg、113μmol)のDCM(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、得られた溶液を室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、ジエチルエーテルと3回共沸させ、ジエチルエーテル(4mL)で磨砕し、減圧下、30℃で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(29mg、87%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 13.40(brs、1H)、7.3−7.3(m、2H)、7.13(d、J=2.8Hz、1H)、7.0−7.0(m、4H)、6.59(d、J=2.8Hz、1H)、3.80(s、3H)。
LC−MS(方法C):RT=2.32分、m/z=295.1 [M−H]−。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 13.66(brs、1H)、7.3−7.4(m、2H)、7.2−7.3(m、2H)、7.1−7.1(m、2H)、6.86(brs、2H)、6.54(d、J=2.8Hz、1H)、5.54(s、2H)。
LC−MS(方法C):RT=2.13分、m/z=279.1 [M−H]−。
tert−ブチル 3−(tert−ブチルスルファモイル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(100mg、331μmol)のTHF(2mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、16mg、400μmol)を添加した。0℃で5分間撹拌後、(ブロモメチル)シクロプロパン(47μL、496μmol)を添加し、その後反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。0℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を滴下添加することにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(3×3mL)に抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル、勾配溶出100:0〜60:40)により精製して、所望の生成物を無色油状物(95mg、81%)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ=6.80(d、J=2.7Hz、1H)、6.65(d、J=2.7Hz、1H)、5.69(s、1H)、4.10(d、J=7.0Hz、2H)、1.64(s、9H)、1.28−1.24(m、1H)、1.23(s、9H)、0.64−0.58(m、2H)、0.35−0.29(m、2H)。
LC−MS(方法A):RT=3.88分、m/z=379.2 [M+Na]+。
tert−ブチル 3−(tert−ブチルスルファモイル)−1−(シクロプロピルメチル)ピロール−2−カルボキシレート(95mg、267μmol)のDCM(1mL)溶液を1−(4−フルオロフェニル)−3−スルファモイル−ピロール−2−カルボン酸(工程B)と同様の方法で脱保護して、所望の生成物を灰白色固体(36mg、55%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ=13.68(brs、1H)、7.18(d、J=2.7Hz、1H)、6.84(brs、2H)、6.48(d、J=2.7Hz、1H)、4.13(d、J=7.0Hz、2H)、1.29−1.19(m、1H)、0.52−0.47(m、2H)、0.39−0.34(m、2H)。
LC−MS(方法C):RT=4.83分、m/z=243.3 [M−H]−。
本発明の化合物の作用機序を研究するために、化合物をメタロ−β−ラクタマーゼ阻害アッセイで試験した。酵素活性を50%阻害するために必要な試験化合物の濃度(IC50)として、結果を報告する。化合物は、試験したメタロ−β−ラクタマーゼの強力な特異的阻害と一致するIC50値を示した。
PILLAI, S.K., MOELLERING, R.C., & ELIOPOULOS, G.M. 2005. Antimicrobial combinations. In: Antibiotics in Laboratory Medicine. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, pp. 365-440。
BURKHART, C.G., BURKHART, C.N., & ISHAM, N. 2006. Synergistic Antimicrobial Activity by Combining an Allylamine with Benzoyl Peroxide with Expanded Coverage against Yeast and Bacterial Species. British Journal of Dermatology 154(2): 341-344。
本発明の化合物を試験し、本発明の化合物は下記の表に示す通り、メロペネム活性における顕著な改善をもたらすことを示した。試験された全ての化合物は、メロペネムのみを用いたベースライン試験と比較して、種々の異なる細菌株に対するメロペネム活性において顕著な改善をもたらした。試験された化合物のいくつかは、メロペネム単独と比較して10倍または20倍を超えてメロペネムMICを改善した。試験された化合物のうち最も活性が低い化合物であっても、メロペネム単独と比較して、少なくとも4倍までメロペネムMICを改善する活性を示した。メロペネムと組み合わせて使用したとき、化合物は幅広い種々の細菌に対して有効である。
Claims (34)
- 式I
XおよびYの一方はNであり、他方はCであり;
Lは−(CH2)a−Q−(CH2)b−から選択されるリンカー基であり、ここでQはO、NH、SO2、C=CおよびC≡Cから成る群から選択されるか、Qは存在せず;
R1は環:
(a)T、V、WおよびZの全てはCである、または(b)TはCであり、V、WおよびZの1つまたは2つはNであり、それらの残りはCである、または(c)Tは存在せず、V、WおよびZの1つはCであり、他の2つはNである)
から選択される;または
R1は1個のR3基および0個、1個または2個のR4基で置換された単環式または二環式環であり;
R2は−C(O)OH、−C(O)OMまたは
R3は存在しないか、価数の要件を満たすようにH、ハロ、CN、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、−(CH2)d−アリール、−(CH2)d−ヘテロアリール、−(CH2)e−ヘテロシクリル、−OR5、−N(R5)2、−SO2R5、−SO2N(R5)2、−NHSO2R7、−NHCOR5、−CON(R5)2および−COR5から成る群から適宜選択され、ここでH以外の上記置換基の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−N(R5)2、−OH、−C(=O)C1−6アルキル、−SO2N(C1−6アルキル)2、−(CH2)hOR5、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキルおよびC3−8シクロアルケニルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な1個、2個または3個の基で場合により置換されていてよく;
R4およびR5は、各々の場合において、それ自体、H、ハロ、−OH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、−(CH2)f−アリール、−(CH2)d−ヘテロアリール、−(CH2)g−ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され;ここでR4およびR5の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−NH2、−N(C1−4アルキル)2、−OH、−SO2N(C1−4アルキル)2、−NHC(=O)OC1−6アルキルおよび−C(=O)OC1−6アルキルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な1個、2個または3個の基で場合により置換されていてよく;
R6はH、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから成る群から選択され;
R7はH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキルアミン、C3−8シクロアルキルならびにアリールおよび5〜10員ヘテロアリールから成る群から選択され;
a、b、d、e、f、gおよびhは独立して、0〜3の整数として選択され;
nは0〜2から選択され;そして
の化合物。 - YがNであり、XがCである、請求項1に記載の化合物。
- R2が−C(O)OHまたは−C(O)OMである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が存在しないか、価数の要件を満たすように、ハロ、CN、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜10員ヘテロシクリル、−OR5、−N(R5)2、−SO2R5、−SO2N(R5)2、−NHSO2R7および−COR5から成る群から適宜選択され、ここで上記置換基の各々(好ましくは、3〜10員ヘテロシクリル)は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−C(=O)C1−6アルキルまたは−SO2N(C1−6アルキル)2から成る群から独立して選択される、化学的に可能な1個、2個または3個の基(好ましくは、1個または2個の基)で場合により置換されていてよいものである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり、場合によりR3が置換または非置換フェニル、ピリジルまたはピラゾールであり、好ましくはピリジル基が3−ピリジルまたは4−ピリジル基である、請求項6に記載の化合物。
- R3が−NH2、メチル、オキソ、−SO2Me、−SO2N(Me)2および4−ピペリジニルから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が各々の場合において、それ自体、H、ハロ、置換または非置換C1−6アルキルおよび置換または非置換C3−8シクロアルキルから成る群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が独立して、各々の場合において、それ自体、H、フルオロおよびMeから選択される、請求項9に記載の化合物。
- R5が独立して、それぞれの場合において、H、−OH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、C3−8シクロアルキルから成る群から選択され;ここで各R5は、−NH2、−OH、−SO2N(C1−4アルキル)2、−NHC(=O)Otert−ブチルおよび−C(=O)Otert−ブチルから成る群から各々の場合において独立して独立して選択される、化学的に可能な1個または2個の基で場合により置換されていてよいものである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がHである、請求項11に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物とともに1以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- メタロ−β−ラクタマーゼ活性の阻害に使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、または請求項14に記載の製剤。
- メタロ−β−ラクタマーゼ活性が関連する疾患または障害の処置に使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、または請求項14に記載の組成物。
- 好気性もしくは嫌気性グラム陽性細菌または好気性もしくは嫌気性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患または障害の処置方法に使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
- 疾患または障害がメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陽性細菌により引き起こされるものである、請求項17に記載の使用のための化合物。
- 疾患または障害が肺炎、気道感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、血流感染、敗血症、分娩時および分娩後感染症、人工関節感染、心内膜炎、急性細菌性髄膜炎および発熱性好中球減少症から選択される、請求項17または18に記載の使用のための化合物。
- 疾患または障害が院外感染性肺炎、院内肺炎(院内感染/人工呼吸器関連)、嚢胞性線維症に関連する気道感染症、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、COPD、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、菌血症、敗血症、分娩時および分娩後感染症、人工関節感染、心内膜炎、急性細菌性髄膜炎および発熱性好中球減少症から選択される、請求項19に記載の使用のための化合物。
- 疾患または障害が院外感染性肺炎、院内肺炎(院内感染/人工呼吸器関連)、嚢胞性線維症に関連する気道感染症、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、COPD、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、菌血症および敗血症から選択される、請求項20に記載の使用のための化合物。
- 細菌感染の処置に使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、または請求項14に記載の製剤。
- 細菌感染の処置において抗菌剤と組み合わせて使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、または請求項14に記載の製剤。
- 抗菌剤が同一の投与形態で存在するものである、請求項23に記載の化合物。
- 抗菌剤がカルバペネム系薬剤であり、好ましくは、カルバペネム系薬剤がメロペネム、ファロペネム、イミペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム/ベタミプロンおよびビアペネム、ラズペネム、テビペネム、レナペネムおよびトモペネムから成る群から選択されるものである、請求項23または24に記載の化合物。
- 抗菌剤がメロペネムである、請求項25に記載の化合物。
- 細菌感染が、1以上の次の科:ストレプトコッカス、アシネトバクター、スタフィロコッカス、クロストリジウム、シュードモナス、大腸菌、サルモネラ、クレブシエラ、レジオネラ、ナイセリア、エンテロコッカス、エンテロバクター、セラチア、ステノトロホモナス、エロモナス、マイコバクテリウム、モーガネラ、エルシニア、パスツレラ、ヘモフィラス、サイトロバクター、バークホルデリア、ブルセラまたはモラクセラから選択される細菌により引き起こされるものである、請求項22〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記患者に治療有効量の抗菌剤を請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と組み合わせて投与することを含む;または前記患者に治療有効量の抗菌剤を式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む請求項14に記載の医薬組成物と組み合わせて投与することを含む、処置を必要とする患者における細菌感染の予防または処置方法。
- 処置を必要とする患者に治療有効量の抗菌剤を請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と組み合わせて投与することを含む;または前記患者に治療有効量の抗菌剤を式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む請求項14に記載の医薬組成物と組み合わせて投与することを含む、疾患または障害の予防または処置方法。
- 疾患または障害が好気性もしくは嫌気性グラム陽性細菌または好気性もしくは嫌気性グラム陰性細菌により引き起こされるものである、請求項29に記載の方法。
- 疾患または障害がメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陽性細菌により引き起こされるものである、請求項30に記載の方法。
- 疾患または障害が肺炎、気道感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、血流感染、敗血症、分娩時および分娩後感染症、人工関節感染、心内膜炎、急性細菌性髄膜炎および発熱性好中球減少症から選択されるものである、請求項30または31に記載の方法。
- 疾患または障害が院外感染性肺炎、院内肺炎(院内感染/人工呼吸器関連)、嚢胞性線維症に関連する気道感染症、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、COPD、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、菌血症、敗血症、分娩時および分娩後感染症、人工関節感染、心内膜炎、急性細菌性髄膜炎および発熱性好中球減少症から選択されるものである、請求項32に記載の方法。
- 疾患または障害が院外感染性肺炎、院内肺炎(院内感染/人工呼吸器関連)、嚢胞性線維症に関連する気道感染症、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、COPD、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、菌血症および敗血症から選択されるものである、請求項33に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1807966.5A GB201807966D0 (en) | 2018-05-16 | 2018-05-16 | Antibacterial compounds |
GB1807966.5 | 2018-05-16 | ||
GBGB1905174.7A GB201905174D0 (en) | 2019-04-11 | 2019-04-11 | Antibacterial compounds |
GB1905174.7 | 2019-04-11 | ||
PCT/GB2019/051349 WO2019220125A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-05-16 | Antibacterial compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021524866A true JP2021524866A (ja) | 2021-09-16 |
JPWO2019220125A5 JPWO2019220125A5 (ja) | 2022-05-20 |
JP7386853B2 JP7386853B2 (ja) | 2023-11-27 |
Family
ID=66641162
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021514493A Active JP7386853B2 (ja) | 2018-05-16 | 2019-05-16 | 抗菌化合物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11459296B2 (ja) |
EP (1) | EP3793990B1 (ja) |
JP (1) | JP7386853B2 (ja) |
KR (1) | KR20210010878A (ja) |
CN (1) | CN112449638A (ja) |
AU (1) | AU2019269544B2 (ja) |
BR (1) | BR112020023155A2 (ja) |
CA (1) | CA3098138A1 (ja) |
ES (1) | ES2952981T3 (ja) |
IL (1) | IL278571B2 (ja) |
MX (1) | MX2020012263A (ja) |
SG (1) | SG11202011298YA (ja) |
WO (1) | WO2019220125A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202006612B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL278571B2 (en) | 2018-05-16 | 2023-12-01 | Infex Therapeutics Ltd | Antibacterial compounds |
GB201916915D0 (en) * | 2019-11-20 | 2020-01-01 | Amr Centre Ltd | Compounds |
GB202015885D0 (en) | 2020-10-07 | 2020-11-18 | Infex Therapeutics Ltd | Synthesis of pyrrole acid derivatives |
GB2602096A (en) * | 2020-12-17 | 2022-06-22 | Infex Therapeutics Ltd | Compounds |
DE202023100163U1 (de) | 2022-01-30 | 2023-02-07 | X-Tend Robotics Inc. | Intelligenter Multifunktionsroboter und Verwendung desselben |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6143776A (en) * | 2000-02-02 | 2000-11-07 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Tosylproline analogs as thymidylate synthase inhibitors |
CN1871248A (zh) * | 2003-08-21 | 2006-11-29 | 格里菲斯大学 | 新型次磺酰胺氧化物 |
EP2511263A1 (en) * | 2011-04-14 | 2012-10-17 | Phenex Pharmaceuticals AG | Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
GB201310542D0 (en) | 2013-06-13 | 2013-07-31 | Antabio Sas | Compounds |
WO2015112441A1 (en) * | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Metallo-beta-lactamase inhibitors |
HUE060104T2 (hu) | 2015-02-27 | 2023-01-28 | Verseon Int Corporation | Szubsztituált pirazol vegyületek mint szerinproteázinhibitorok |
WO2016187521A1 (en) | 2015-05-21 | 2016-11-24 | South Connecticut State University | 5-substituted 1 h-tetrazole compounds, methods of synthesizing and therapeutic use |
GB201521059D0 (en) | 2015-11-30 | 2016-01-13 | Isis Innovation | Inhibitors of metallo-beta-lactamases |
EP3272739A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-24 | NodThera Limited | Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity |
GB201708457D0 (en) | 2017-05-26 | 2017-07-12 | Univ Oxford Innovation Ltd | Inhibitors of metallo-beta-lactamases |
IL278571B2 (en) | 2018-05-16 | 2023-12-01 | Infex Therapeutics Ltd | Antibacterial compounds |
GB201916915D0 (en) * | 2019-11-20 | 2020-01-01 | Amr Centre Ltd | Compounds |
-
2019
- 2019-05-16 IL IL278571A patent/IL278571B2/en unknown
- 2019-05-16 CA CA3098138A patent/CA3098138A1/en active Pending
- 2019-05-16 EP EP19726097.9A patent/EP3793990B1/en active Active
- 2019-05-16 JP JP2021514493A patent/JP7386853B2/ja active Active
- 2019-05-16 MX MX2020012263A patent/MX2020012263A/es unknown
- 2019-05-16 US US17/055,506 patent/US11459296B2/en active Active
- 2019-05-16 ES ES19726097T patent/ES2952981T3/es active Active
- 2019-05-16 BR BR112020023155-0A patent/BR112020023155A2/pt unknown
- 2019-05-16 AU AU2019269544A patent/AU2019269544B2/en active Active
- 2019-05-16 SG SG11202011298YA patent/SG11202011298YA/en unknown
- 2019-05-16 KR KR1020207035409A patent/KR20210010878A/ko unknown
- 2019-05-16 CN CN201980048368.6A patent/CN112449638A/zh active Pending
- 2019-05-16 WO PCT/GB2019/051349 patent/WO2019220125A1/en unknown
-
2020
- 2020-10-23 ZA ZA2020/06612A patent/ZA202006612B/en unknown
-
2022
- 2022-09-16 US US17/946,587 patent/US11845725B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2952981T3 (es) | 2023-11-07 |
WO2019220125A1 (en) | 2019-11-21 |
US20210230115A1 (en) | 2021-07-29 |
SG11202011298YA (en) | 2020-12-30 |
IL278571B2 (en) | 2023-12-01 |
ZA202006612B (en) | 2023-08-30 |
US11845725B2 (en) | 2023-12-19 |
US20230060011A1 (en) | 2023-02-23 |
JP7386853B2 (ja) | 2023-11-27 |
IL278571A (ja) | 2020-12-31 |
CA3098138A1 (en) | 2019-11-21 |
KR20210010878A (ko) | 2021-01-28 |
EP3793990A1 (en) | 2021-03-24 |
US11459296B2 (en) | 2022-10-04 |
AU2019269544B2 (en) | 2024-03-21 |
MX2020012263A (es) | 2021-04-13 |
BR112020023155A2 (pt) | 2021-02-02 |
EP3793990C0 (en) | 2023-07-19 |
EP3793990B1 (en) | 2023-07-19 |
IL278571B1 (en) | 2023-08-01 |
AU2019269544A1 (en) | 2020-11-19 |
CN112449638A (zh) | 2021-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7386853B2 (ja) | 抗菌化合物 | |
US9115133B2 (en) | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof | |
KR20180063138A (ko) | 아시네토박터 바우만니이에 대항하는 펩티드 거대고리 | |
CN106866658B (zh) | 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物及它们作为激酶抑制剂的用途 | |
TWI726888B (zh) | 核受體調節劑 | |
US9062002B2 (en) | Substituted pyridine derivatives as FabI inhibitors | |
US9839642B2 (en) | Beta-tetrazolyl-propionic acids as metallo-beta-lactamase inhibitors | |
KR20220103978A (ko) | 메탈로-베타-락타마제 저해제로서의 1-아미노설포닐-2-카르복시피롤 유도체 | |
US20220041588A1 (en) | Substituted imidazo[1,2-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors | |
TW201815390A (zh) | 包含抗生素化合物及雜環化合物之組合物及其於預防或治療細菌感染之用途 | |
JP2022548602A (ja) | アゾール縮合ピリダジン-3(2h)-オン誘導体 | |
WO2016112088A1 (en) | Aryloxyacetylindoles and analogs as antibiotic tolerance inhibitors | |
EA044854B1 (ru) | Антибактериальные соединения | |
TW202309039A (zh) | 用於靶向布魯頓氏酪胺酸激酶降解之化合物 | |
WO2023166103A1 (en) | Benzamide compounds for treatment of bacterial infections | |
GB2602096A (en) | Compounds | |
TW202000659A (zh) | 六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220512 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220512 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230518 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230530 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230829 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231024 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231114 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7386853 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |