KR20210010878A - 항균 화합물 - Google Patents

항균 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20210010878A
KR20210010878A KR1020207035409A KR20207035409A KR20210010878A KR 20210010878 A KR20210010878 A KR 20210010878A KR 1020207035409 A KR1020207035409 A KR 1020207035409A KR 20207035409 A KR20207035409 A KR 20207035409A KR 20210010878 A KR20210010878 A KR 20210010878A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
infections
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020207035409A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102807772B1 (ko
Inventor
앤드류 윌킨슨
이안 쿠퍼
데이비드 오르
조나단 핀레이슨
아담 번트
피아 아펠크비스트
한스 발베르크
프레드릭 방셀
Original Assignee
인펙스 테라퓨틱스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1807966.5A external-priority patent/GB201807966D0/en
Priority claimed from GBGB1905174.7A external-priority patent/GB201905174D0/en
Application filed by 인펙스 테라퓨틱스 리미티드 filed Critical 인펙스 테라퓨틱스 리미티드
Publication of KR20210010878A publication Critical patent/KR20210010878A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102807772B1 publication Critical patent/KR102807772B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/78—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5)
    • C12N9/86—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5) acting on amide bonds in cyclic amides, e.g. penicillinase (3.5.2)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 식(I)의 화합물과 이 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 세균성 감염을 치료하기 위해 항균제와 조합하여 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 식(I)의 화합물은 카르바페넴(carbapenem)으로 알려진 항균제 종류와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 신규 화합물은 효소 억제제이고, 보다 구체적으로는 메탈로-β-락타마아제(metallo-β-lactamase) 억제제이다.

Description

항균 화합물
본 발명은 다른 항균제와 조합하여, 보다 구체적으로는 카르바페넴(carbapenem)으로 알려진 항균제 종류와 조합하여 세균성 감염(bacterial infection)을 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 효소 억제제이고, 보다 특정하게는 메탈로-β-락타마아제(metallo-β-lactamase) 억제제이다.
매년, 유럽 전역에서는, 4백만 명 이상의 사람들이 헬스케어 관련 세균성 감염에 걸려 약 37,000 명이 사망한다(Public Health England). 다제 내성 세균(multi-drug resistant bacteria)의 확산 증가는 환자 결과(patient outcome)를 악화시키고, 입원 기간을 연장하며, '마지막 수단(last resort)'과, 콜리스틴(colistin) 및 폴리믹신(polymyxin) B와 같은 잠재적으로 독성인 항균제의 사용을 필요하게 하였다. 2050년까지, 개입이 없다면, 항생제 내성 세균이 매년 1천만 명 이상의 사람들을 사망시킬 것으로 추정되었고, 이는 100조 달러의 경제적인 부담에 해당할 것이다.
클리닉(clinic)에서, 항생제 내성 그램 음성 병원체(Gram-negative pathogen)는 폐렴, 혈류 감염, 수술 부위 감염, 피부 및 연조직 감염, 및 요로 감염을 포함하는 다양한 감염을 일으킨다. 이들 유기체에 대한 효과적인 치료 옵션은 제한되어 있고, ESKAPE 병원체 군{엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 폐렴막대균(Klebsiella pneumoniae), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 및 엔테로박터속(Enterobacter) 종}의 그램 음성 유기체에 감염된 환자에서 경험적인 항생제 치료는 흔히 실패한다.
2017년 2월, 세계보건기구(WHO)는 회원국이 가장 필요한 분야에 연구 및 개발을 집중하도록 도와 주기 위해서 세균성 병원체의 우선 순위 목록을 발표하였다. 이들 세균 중에서, WHO는 다음의 그램 음성 유기체를 중요 우선순위로 분류하였다: 카르바페넴 내성 아시네토박터 바우마니(A. baumannii); 카르바페넴 내성 녹농균(P. aeruginosa); 카르바페넴 내성 및 ESBL 생성 장내세균과(Enterobacteriaceae){폐렴막대균(K. pneumoniae)과 대장균(E. coli) 포함}. 결과적으로, 카르바페넴 내성 그램 음성 세균은 중요한 미충족 의료 요구(critical unmet medical need)로 정의되었다. 카르바페넴과 같은 β-락탐의 작용 방식은 세균 세포벽의 펩티도글리칸 사슬(peptidoglycan chain)을 연결하는 트랜스펩티다아제(transpeptidase)의 활성 부위에 공유 결합하는 것을 수반한다. 이는 세포벽 합성의 억제를 초래하고, 궁극적으로 세포 사멸을 초래한다. 카르바페넴의 장점은 대부분의 다른 β-락탐과 비교해서 더 광범위한 활성 스펙트럼이고, 최근까지 이들의 사용은 저항성 발달(resistance development)에 의해 크게 영향을 받지 않았다.
다제 내성 그램 음성에 대한 마지막 방어선으로서 카르바페넴을 사용하는 것은 메탈로-β-락타마아제(MBL) 클래스(class)로부터 카르바페네마아제(carbapenemase)가 출현함으로써 손상되었다. 이들 효소는 카르바페넴에 결합하고 β-락탐 고리를 절단해서 항생제 비활성화를 일으킨다. 앰블러 분류 체계(Ambler classification system)는 알려진 β-락타마아제 효소를 아미노산 서열에 따라 4개의 클래스로 나눈다. 클래스 A, C 및 D β-락타마아제는 효소의 활성 부위 내 세린기가 β-락탐 고리의 카르보닐에 일시적으로 결합하는 것을 통해 β-락탐을 절단한다. 이것은 아실-효소의 형성과 β-락탐 고리의 절단을 초래한다. 이어서, 활성화된 물 분자는 아실-효소 중간체를 탈아실화(deacylate)하여, 세린과 카르보닐 사이의 결합을 가수분해하고, 비활성화된 β-락탐을 방출한다. MBL은 클래스 A, C 및 D 세린-β-락타마아제와 기계적 및 구조적으로 구별된다. 이 경우에, β-락탐의 절단은 공유 중간체를 형성하지 않으면서 단일 단계로 일어난다. MBL은 물 분자와 아연 이온을 이들의 활성 부위의 His, Cys 및 Asp 잔기(residues)에 배위 결합시키고, 여기에서 물 분자는 β-락탐 고리 내에서 친핵성 공격과 결합 절단을 용이하게 한다. MBL의 하위 클래스는 구조적으로 다르고, B1 및 B3 효소는 활성 부위에 두 개의 아연 이온을 함유하고, 넓은 기질 프로파일(substrate profile)을 나타낸다. 그룹 B2 효소는 단일 아연 이온에 의존하고, 카르바페넴만을 가수분해한다. 임상적으로, NDM, VIM 및 IMP를 포함하는 B1 클래스의 MBL가 가장 널리 퍼져 있고, 이동 유전 요소(mobile genetic element) 내에서 자주 확인된다.
기존의 세린-β-락타마아제 억제제(앰블러 클래스 A, C 및 일부 클래스 D의 β-락타마아제에 대해 효과적인)는 수많은 β-락탐의 활성을 성공적으로 회복시켰다. 억제제는 효소의 활성 부위에 일시적으로 또는 영구적으로 높은 친화도(affinity)를 갖고 결합하여, β-락탐의 결합을 효과적으로 능가한다. 시판되는 β-락탐/β-락타마아제 억제제 조합물은 아목시실린(amoxicillin)과 클라뷰란산(clavulanic acid){코-아목시클라브(Co-amoxiclav)} 및 세프타지딤(ceftazidime)과 아비박탐(avibactam){아비카즈(Avycaz)}을 포함한다. 현재, 임상 개발 중이거나 임상적으로 이용 가능한 메탈로-β-락타마아제 억제제(MBLI)는 없으며, 이는 카르바페넴의 활성을 회복시키는 광범위한 MBLI에 대한 상업적인 잠재력을 나타낸다.
복잡한 미생물 감염을 치료하기 위해, 임상적으로 사용된 첫 번째 카르바페넴은 이미페넴(imipenem)이었다. 이미페넴의 단점은, 디하이드로펩티다아제 I(dehydropeptidase I, DHPI)에 의해 포유류 신장에서 이것이 가수분해되어, 디하이드로펩티다아제 억제제 실라스타틴(cilastatin)과의 복합 제제(co-formulation)를 필요로 한다는 것이다. 메로페넴(meropenem)을 포함하는 그 뒤의 카르바페넴 반복(carbapenem iterations)은 카르바페넴 부분의 1-β 위치에 메틸기가 존재하는 것으로 인해 DHPI 가수분해에 영향을 받지 않는다. 메로페넴은 그램 양성 병원체에 대해서 이미페넴보다는 효능이 덜 하지만, 그램 음성 유기체에 대해서는 효능이 향상되어 클리닉에서 널리 사용된다. 카르바페넴에 대한 저항성과 싸우기 위해, 메탈로-β-락타마아제 효소를 억제하는 일련의 화합물을 발견하였다. 이 화합물은 메로페넴과 공동 투여시 약물 내성 세균에 대한 메로페넴의 효능을 현저하게 향상시킨다. 본 발명은 구체적으로 이들 화합물 및 메로페넴과 같은 카르바페넴과 이들 화합물의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물을 포함하는 약학 제제(pharmaceutical formulation)에 관한 것이다.
다른 승인된 카르바페넴 또한 본 발명의 화합물과의 복합 제제로부터 이익을 얻을 수 있을 것으로 생각된다. 현재 승인된 다른 카르바페넴은 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 파니페넴(panipenem), 비아페넴(biapenem) 및 테비페넴(tebipenem)을 포함한다.
비교적 최근까지, 세균성 감염은 사망, 기형 및 장애의 가장 흔한 원인 중 하나였다. 19 세기 중에, 일련의 항생제 약물 종류가 개발되었고, 이는 세균성 감염의 성공적인 치료가 일상화되었음을 의미한다. 그러나, 항생제에 대한 미생물 내성은 중요한 문제가 되고 있으며, 많은 사람들은 이것이 인간 건강에 가장 중대한 도전 중 하나가 될 것으로 생각한다. 실제로, 일부 세균성 병원체에서는, 다제 내성이 이미 일반적이 되었다.
가장 큰 미충족 의료 요구는 다제 내성 그램 음성 세균에 대해 효과적인 치료법이 부족하다는 것이다. 따라서, WHO에 등재된 중대한 우려의 병원체에 대해 활성이 있는 신규 항생제, 또는 기존의 세균 내성 메커니즘을 우회하는 약물을 발견하는 것이 필수적이다.
WO2015/112441은 일련의 신규 메탈로-β-락타마아제(metallo-β-lactamase) 억제제 및 세균성 β-락탐(bacterial β-lactam) 항생제 내성을 감소시키기 위해 의도된 이들의 용도를 개시한다. 화합물은 일련의 치환된 1H 및 2H-테트라졸-5-일 페닐설폰아미드이다(1H 및 2H-tetrazol-5-yl phenylsulphonamide).
US2016/0272601은 또한 일련의 신규 화합물 및 β-락탐(β-lactam) 항생제와 조합하여 사용하기 위한 메탈로-β-락타마아제(metallo-β-lactamase) 억제제로서의 이들의 용도를 개시한다. 이 개시내용의 화합물은 티아졸-4-카르복시산 유도체(thiazole-4-carboxylic acid derivatives)이다.
WO2017/093727은 메탈로-β-락타마아제(metallo-β-lactamase)의 억제제이고 세균성 감염의 치료에 사용될 수 있는 다른 일련의 화합물을 개시한다. 이 개시내용의 예시된 화합물은 일련의 치환된 1H-인돌(1H-indole)이다.
본 발명의 특정 구현예의 목적은 카르바페넴(carbapenem), 특히, 메로페넴(meropenem)과 같은 β-락탐의 원치 않는 물질대사를 막거나 늦출 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 추가 목적은 항생제 내성 유기체를 포함하는 그램 음성 세균에 대해 활성인 본 발명의 화합물과 함께 카르바페넴, 예를 들어, 메로페넴의 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 특정 구현예의 목적은 하나 이상의 다른 항생제에 내성이 있는 세균주(bacterial strain)에 대해 활성인 제제에 포함될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 다양한 상이한 감염에 대해 이 기술분야에 알려진 수많은 상이한 항생제에도 불구하고, 신뢰할 수 있는 방식으로 효과적인 치료를 제공할 수 있는 항생제를 개발할 필요성이 계속 있다. 또한, 알려진 항생제와 관련된 부작용을 피하거나 줄일 수 있는 약물에 대한 필요성이 남아 있다. 특정 구현예의 추가 목적은 선택된 관심 부위에서 선택적인 방식으로 효과적인 치료를 제공하는 것이다. 특정 구현예의 다른 목적은 적절한 약동학적 프로파일(pharmacokinetic profile)과 투여 후 작용 기간을 갖는 약물을 개발하는 것이다.
본 발명은 공지된 카르바페넴의 단점을 극복하고자 한다. 본 발명은 또한 메로페넴과 같은 기존의 카르바페넴의 효능을 향상시키는 것을 목표로 한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 항생제 내성 세균주에 대한 항생제(특히, 카르바페넴)의 활성을 회복 또는 연장시킬 수 있는 화합물을 제공하는 것을 목표로 한다. 또한, 본 발명의 특정 구현예의 목적은 광범위한 메탈로-β-락타마아제 효소, 예를 들어, VIM, NDM, 및 IMP의 일부 또는 전부를 갖는 세균주에 대한 항생제의 항생제 효능을 증가시키는 것이다.
본 발명의 특정 구현예의 목적은 그램-음성 세균의 내성 균주에 대해 활성인 신규 항생제 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 특정 구현예의 추가 목적은 흡수 후 약물의 물질대사를 거친 단편 또는 단편들이 GRAS(일반적으로 안전한 것으로 간주되는)인 항생제 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은 종 의존적(species dependent)이지 않고/않거나 물질대사의 차이로 인한 환자간 가변성(inter-patient variability)을 감소시키는 전구약물(prodrug)을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은, 식사 시간에 관한 투여 일정을 주의해서 제어할 필요 없이 식사를 공급받거나 금식하는 환자에게 투여될 수 있다는 점에서 음식 효과를 극복할 수 있는 전구약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 상기 목적의 일부 또는 전부를 만족시킨다.
제1 양상에서, 본 발명은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 제공하고:
Figure pct00001
상기 식에서,
X와 Y 중 하나는 N이고 다른 하나는 C이며;
L은 -(CH2)a-Q-(CH2)b-로부터 선택되는 링커기(linker group)로, Q는 O, NH, SO2, C=C, 및 C≡C를 포함하는 군으로부터 선택되거나, Q가 없고;
R1은 다음 고리로부터 선택되고:
Figure pct00002
상기 식에서: (a) T, V, W 및 Z는 모두 C이거나, (b) T는 C이고 V, W 및 Z 중 하나 또는 둘은 N이고, 이들 중 나머지는 C이거나, (c) T는 없고, V, W 및 Z 중 하나는 C이고, 다른 두 개는 N이거나; 또는 R1은 하나의 R3 기 및 0, 1, 또는 2개의 R4 기로 치환된 단일고리형 또는 이중고리형 고리이고;
R2는 -C(O)OH, -C(O)OM 또는
Figure pct00003
이고, 상기 식에서 M은 1족 양이온이며;
R3은 없거나, H, 할로, CN, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, -(CH2)d-아릴, -(CH2)d-헤테로아릴, -(CH2)e-헤테로시클릴, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -NHSO2R7, -NHCOR5, -CON(R5)2 및 -COR5를 포함하는 군으로부터 원자가 요건(valence requirement)을 만족시키기 위해 적절하게 선택되고, 여기에서 H를 제외한 상기 치환기 각각은 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -N(R5)2, -OH, -C(=O)C1-6 알킬, -SO2N(C1-6 알킬)2, -(CH2)hOR5, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 및 C3-8 시클로알케닐을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 H, 할로, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알케닐, -(CH2)f-아릴, -(CH2)d-헤테로아릴, -(CH2)g-헤테로시클릴을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기에서 R4와 R5 각각은 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, -OH, -SO2N(C1-4 알킬)2, -NHC(=O)OC1-6 알킬 및 -C(=O)OC1-6 알킬을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6은 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬 아민, C3-8 시클로알킬과 아릴, 및 5 내지 10 원(membered) 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고;
a, b, d, e, f, g 및 h는 0 내지 3의 정수로서 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 2로부터 선택된 정수이고;
Figure pct00004
은 원자가 요건을 만족시키는 데 필요한 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
구현예에서, 본 발명은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 제공하고:
Figure pct00005
상기 식에서,
X와 Y 중 하나는 N이고 다른 하나는 C이며;
L은 -(CH2)a-Q-(CH2)b-로부터 선택되는 링커기로, Q는 O, NH, SO2, C=C, 및 C≡C를 포함하는 군으로부터 선택되거나, Q가 없고;
R1은 다음 고리로부터 선택되고:
Figure pct00006
상기 식에서: (a) T, V, W 및 Z는 모두 C이거나, (b) T는 C이고 V, W 및 Z 중 하나 또는 둘은 N이고, 이들 중 나머지는 C이거나, (c) T는 없고, V, W 및 Z 중 하나는 C이고, 다른 두 개는 N이거나; 또는 R1은 하나의 R3 기 및 0, 1, 또는 2개의 R4 기로 치환된 단일고리형 또는 이중고리형 고리이고;
R2는 -C(O)OH, -C(O)OM 또는
Figure pct00007
이고, 상기 식에서 M은 1족 양이온이며;
R3은 없거나, H, 할로, CN, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, -(CH2)d-아릴, -(CH2)d-헤테로아릴, -(CH2)e-헤테로시클릴, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -NHSO2R7, -NHCOR5, -CON(R5)2 및 -COR5를 포함하는 군으로부터 원자가 요건을 만족시키기 위해 적절하게 선택되고, 여기에서 H를 제외한 상기 치환기 각각은 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -N(R5)2, -OH, -C(=O)C1-6 알킬, -SO2N(C1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 및 C3-8 시클로알케닐을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알케닐, -(CH2)f-아릴, -(CH2)d-헤테로아릴, -(CH2)g-헤테로시클릴을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기에서 R4와 R5 각각은 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, -OH, -SO2N(C1-4 알킬)2, 및 -C(=O)OC1-6 알킬을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6은 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-8 시클로알킬과 아릴, 및 5 내지 10 원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고;
a, b, d, e, f 및 g는 0 내지 3의 정수로서 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 2로부터 선택된 정수이고;
Figure pct00008
은 원자가 요건을 만족시키는 데 필요한 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
구현예에서, 본 발명은 식(I)의 화합물을 제공하고:
Figure pct00009
상기 식에서,
X와 Y 중 하나는 N이고 다른 하나는 C이며;
L은 -(CH2)a-Q-(CH2)b-로부터 선택되는 링커기로, Q는 O, NH, SO2, C=C, 및 C≡C를 포함하는 군으로부터 선택되거나, Q가 없고;
R1은 다음 고리로부터 선택되고:
Figure pct00010
상기 식에서: (a) T, V, W 및 Z는 모두 C이거나, (b) T는 C이고 V, W 및 Z 중 하나 또는 둘은 N이고, 이들 중 나머지는 C이거나, (c) T는 없고, V, W 및 Z 중 하나는 C이고, 다른 두 개는 N이거나; 또는 R1은 하나의 R3 기 및 0, 1, 또는 2개의 R4 기로 치환된 단일고리형 또는 이중고리형 고리이고;
R2는 -C(O)OH, 또는
Figure pct00011
이고;
R3은 없거나, H, 할로, CN, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, -(CH2)d-아릴, -(CH2)d-헤테로아릴, -(CH2)e-헤테로시클릴, -N(R5)2, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -NHSO2R7, -NHCOR5, -CON(R5)2를 포함하는 군으로부터 원자가 요건을 만족시키기 위해 적절하게 선택되고, 여기에서 H를 제외한 상기 치환기 각각은 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -N(R5)2, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 및 C3-8 시클로알케닐을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알케닐, -(CH2)f-아릴, -(CH2)d-헤테로아릴, -(CH2)g-헤테로시클릴을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기에서 R4와 R5 각각은 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -N(C1-4 알킬)2, -OH, 및 -SO2N(C1-4 알킬)2을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6은 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고;
a, b, d, e, f 및 g는 0 내지 3의 정수로서 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 2로부터 선택된 정수이고;
Figure pct00012
은 원자가 요건을 만족시키는 데 필요한 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
일 구현예에서, 식(I)의 화합물은 식(II)의 화합물이고:
Figure pct00013
상기 식에서 식(I)의 이전의 정의가 적용된다.
일 구현예에서, 식(I)의 화합물은 식(III)의 화합물일 수 있고:
Figure pct00014
상기 식에서 식(I)의 이전의 정의가 적용된다.
일 구현예에서, 식(III)의 화합물은 식(IV)의 화합물일 수 있고:
Figure pct00015
상기 식에서 식(I)의 이전의 정의가 적용된다.
일 구현예에서, 식(I)의 화합물은 식(V)의 화합물일 수 있고:
Figure pct00016
상기 식에서 식(I)의 이전의 정의가 적용된다.
일 구현예에서, 식(I)의 화합물은 식(VI)의 화합물일 수 있고:
Figure pct00017
상기 식에서 식(I)의 이전의 정의가 적용된다.
그러므로, 일 구현예에서, Y는 N이고 X는 C이다.
대안적인 구현예에서, Y는 C이고 X는 N이다.
일 구현예에서, R1은 3 내지 10 원 단일고리형 또는 이중고리형 고리이다. 일 구현예에서, R1은 하나의 R3 기 및 0, 1, 또는 2개의 R4 기로 치환된 단일고리형 또는 이중고리형 고리(선택적으로 3 내지 10 원 단일고리형 또는 이중고리형 고리)이다. R1은 탄소고리형 또는 헤테로고리형의 단일고리형 또는 이중고리형 고리일 수 있다. R3 기와 각각의 R4 기(존재할 경우)는 원자가 고려 사항(valence consideration)이 허용하는 단일고리형 또는 이중고리형 고리계의 고리 원자에서 치환된다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 이중고리형 고리는 접합 고리계(fused ring system)일 수 있다. 바람직한 접합 고리계는 [6,5] 및 [6,6] 접합 고리계이다. 이들은 방향족, 부분적으로 포화 또는 완전히 포화될 수 있다. 바람직한 단일고리형 고리계는 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유한다.
따라서, R1은 방향족, 부분적으로 포화 또는 완전히 포화된 고리계일 수 있고, 여기에서 고리계는 [6,5] 접합 고리계(fused ring system); [6,6] 접합 고리계; 3 원 고리; 4 원 고리; 5 원 고리 또는 6 원 고리로부터 선택된다.
따라서, R1은 방향족, 부분적으로 포화 또는 완전히 포화된 고리계일 수 있고, 여기에서 고리계는 [6,5] 접합 고리계; [6,6] 접합 고리계; 5 원 고리 또는 6 원 고리로부터 선택된다. 또한, 따라서, R1은 방향족, 부분적으로 포화 또는 완전히 포화된 고리계일 수 있고, 여기에서 고리계는 [6,5] 탄소고리형(carbocyclic) 또는 헤테로고리형(heterocyclic) 접합 고리계; [6,6] 탄소고리형 또는 헤테로고리형 접합 고리계; 3 원 탄소고리형 고리; 4 원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리; 5 원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리 또는 6 원 고리로부터 선택된다.
R1이 6 원 고리인 경우, R3 치환기는, 존재하는 경우, 식(I)의 화합물에서 그 부착 지점에 관하여 파라(para)인 것이 바람직하다.
일 구현예에서, R1은 방향족 고리계이다. 일 구현예에서, R1은 접합 이중고리형 방향족 고리계(fused bicyclic ring system)이다. R1은 또한 단일고리형 방향족 고리계일 수 있다. 방향족 고리계는 탄소고리형 또는 헤테로고리형일 수 있다. 특정 경우에, 접합 이중고리형 고리는 두 개의 고리 중 하나만이 방향족이라는 점에서 부분적으로 방향족이다. 일부 구현예에서, R1은 부분적으로 방향족인 접합 이중고리형 고리계이다.
R1은 5 원 헤테로아릴, 6 원 헤테로아릴, 6 원 아릴, 10 원 헤테로아릴, 6 원 시클로알킬, 6 원 헤테로시클로알케닐, 6 원 헤테로시클로알킬, 5 원 시클로알킬, 3 원 시클로알킬, 또는 4 원 헤테로시클로알킬일 수 있다.
치환 또는 비치환된 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 및 테트라하이드로이소퀴놀린이 이러한 고리의 예이다.
일부 경우에, 이중고리형 고리계는 단일 결합을 통해 함께 결합된 두 개의 고리를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, R1은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00018
일부 구현예에서, R1은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00019
일부 구현예에서, R1은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00020
일부 구현예에서, R1은 아릴이고, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐이다. R1은 페닐, 피리딘, 피라졸, 시클로헥실, 퀴놀린, 테트라하이드로피리딘, 피리디논, 시클로펜틸, 피페리딘, 피리미딘, 및 아제티디닐로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, R1은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
R1의 다른 바람직한 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00030
R1이 이중고리형 고리인 경우, 고리는 이중고리형 헤테로아릴 고리일 수 있다. 바람직한 고리는 다음을 포함한다:
Figure pct00031
대안적인 구현예에서, R1은 포화 또는 부분적으로 포화된 고리계이다. 일 구현예에서, R1은 접합 이중고리형 고리계이다. R1은 또한 단일고리형 고리계일 수 있다. 고리계는 탄소고리형 또는 헤테로고리형일 수 있다.
R1이 포화 고리인 경우, 고리는 탄소고리형 또는 헤테로고리형일 수 있고, 결과적으로 고리는 피롤 중심(pyrrole core)에 탄소 연결되거나 질소 연결될 수 있다. 탄소 연결된 고리의 경우, 바람직한 고리는 다음을 포함한다:
Figure pct00032
질소 연결된 고리의 경우, 바람직한 R1 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00033
대안적인 바람직한 구현예에서, R1은 다음과 같고:
Figure pct00034
상기 식에서 T, V, W 및 Z는 모두 C이고 n은 1 또는 2이다.
R1의 대안적인 구현예에서, T는 C이고, V는 C이고, W는 N이고 Z는 C이다.
R1의 다른 대안적인 구현예에서, T는 C이고, V는 C이고, W는 C이고 Z는 N이다.
R1의 다른 대안적인 구현예에서, T는 C이고, V는 N이고, W는 C이고 Z는 C이다.
R1의 다른 바람직한 구현예에서, T는 없고, V는 N이고, W는 C이고 Z는 N이다.
일 구현예에서, R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)OM이다. 일 구현예에서, R2는 -C(O)OH이다. 일 구현예에서, R2는 -C(O)OM이다.
대안적으로, R2는 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00035
구현예에서, R3은 없거나, H, 할로, CN, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, -(CH2)d-C6-10 아릴, -(CH2)d-5 내지 10 원 헤테로아릴, -(CH2)e-3 내지 10 원 헤테로시클릴, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -NHSO2R7, -NHCOR5, -CON(R5)2 및 -COR5를 포함하는 군으로부터 원자가 요건을 만족시키기 위해 적절하게 선택되고, 여기에서 H를 제외한 상기 치환기 각각은 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -N(R5)2, -OH, -C(=O)C1-6 알킬, -SO2NC1-6 알킬, -(CH2)hOR5, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 및 C3-8 시클로알케닐을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
구현예에서, R3은 없거나, H, 할로, CN, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, -(CH2)d-C6-10 아릴, -(CH2)d-5 내지 10 원 헤테로아릴, -(CH2)e-3 내지 10 원 헤테로시클릴, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -NHSO2R7, -NHCOR5, -CON(R5)2 및 -COR5를 포함하는 군으로부터 원자가 요건을 만족시키기 위해 적절하게 선택되고, 여기에서 H를 제외한 상기 치환기 각각은 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -N(R5)2, -OH, -C(=O)C1-6 알킬, -SO2NC1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 및 C3-8 시클로알케닐을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
구현예에서, R3은 없거나, 할로, CN, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3 내지 10 원 헤테로시클릴, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -NHSO2R7, 및 -COR5를 포함하는 군으로부터 원자가 요건을 만족시키기 위해 적절하게 선택되고, 여기에서 상기 치환기(바람직하게는 3 내지 10 원 헤테로시클릴) 각각은 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -C(=O)C1-6 알킬 또는 -SO2N(C1-6 알킬)2을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기(바람직하게는 1 또는 2개의 기)로 선택적으로 치환될 수 있다.
구현예에서, R3은 없거나, 메틸, 플루오로, -CN, =O, -OH, -OMe -NH2, -COOH, -C(=O)Me, -SO2Me, -SO2NMe2, -SO2NH(CH2)2NH2, -SO2NH(CH2)2NHC(=O)OtBu, -C(=O)CH2NH2, -C(=O)CH2OH, -C(=O)CH2NH2, -C(=O)(CH2)2NH2, -C(=O)C(CH3)2NH2, -C(=O)C(시클로프로필)NH2, -C(=O)CH(CH3)NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -C(=O)NH(CH2)2NH2, -C(=O)NH(CH2)3NH2, -C(=O)-피라졸릴, -C(=O)-메틸피라졸릴, -C(=O)CH(NH2)CF3, -NHC(=O)Me, -NHC(=O)-시클로프로필, -NHSO2(CH2)2NH2, -NHSO2-이미다졸릴, -NHSO2-페닐, -NHSO2-이소프로필, -NHSO2-시클로프로필, -CH2-모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페라진, -O-피페리딘, -SO2NMe2로 치환된 피페리딘, -C(=O)Me로 치환된 피페리딘, -(CH2)2O-벤질로 치환된 피페리딘, -(CH2)2OH로 치환된 피페리딘, 모르폴린, -NHSO2-시클로프로필, 또는 -SO2-피페라진을 포함하는 군으로부터 원자가 요건을 만족시키기 위해 적절하게 선택된다.
구현예에서, R3은 없거나, 메틸, 플루오로, -CN, =O, -OH, -OMe -NH2, -SO2Me, -SO2NMe2, -SO2NH(CH2)2NH2, -C(=O)CH2NH2 피리딘, 피페리딘, -SO2NMe2로 치환된 피페리딘, -C(=O)Me로 치환된 피페리딘, 모르폴린, -NHSO2-시클로프로필, 또는 -SO2-피페라진을 포함하는 군으로부터 원자가 요건을 만족시키기 위해 적절하게 선택된다.
일 구현예에서, R3은 아릴 또는 헤테로시클릴이다. 일 구현예에서, R3은 C6-10 아릴 또는 5 내지 10 원 헤테로시클릴(선택적으로 헤테로아릴)이다. 일 구현예에서, R3은 페닐이다. 대안적인 구현예에서, R3은 헤테로시클릴, 즉, 헤테로고리형 고리이다. 헤테로고리형 고리는 치환 또는 비치환된 피리딘 고리일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 치환 또는 비치환된 피페리딘이다.
구현예에서, R3은 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딜, 또는 피라졸이다. 피리딜 기는 3-피리딜 또는 4-피리딜 기일 수 있다.
R3의 바람직한 예는 -NH2, 옥소, 메틸, -SO2Me, -SO2N(Me)2 및 4-피페리디닐로부터 선택된다.
R4는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알케닐, -(CH2)f-C6-10 아릴, -(CH2)d-5 내지 10 원 헤테로아릴, -(CH2)g-3 내지 10 원 헤테로시클릴을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 R4는 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, -OH, -SO2N(C1-4 알킬)2, 및 -C(=O)Otert-부틸을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
구현예에서, R4는 H, 할로, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-8 시클로알킬을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 선택된다.
구현예에서, R4는 H, 할로, 비치환된 C1-6 알킬, 및 비치환된 C3-8 시클로알킬을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 선택된다.
바람직하게는 R4는 H, 플루오로 또는 Me이다.
R5는 H, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알케닐, -(CH2)f-C6-10 아릴, -(CH2)d-5 내지 10 원 헤테로아릴, -(CH2)g-3 내지 10 원 헤테로시클릴을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 R5는 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, -OH, -SO2N(C1-4 알킬)2, -NHC(=O)Otert-부틸 및 -C(=O)Otert-부틸을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
R5는 H, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3 내지 10 원 헤테로시클릴, C3-8 시클로알킬을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 R5는 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 -NH2, -OH, -SO2N(C1-4 알킬)2, -NHC(=O)Otert-부틸 및 -C(=O)Otert-부틸을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
R5는 H, -OH, 메틸, 프로필, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소-프로필아민, 트리플루오로에틸아민, 피페리딘, 시클로프로필, 시클로프로필아민, -CH2OH, -(CH2)2NHC(=O)Otert-부틸, 메틸피라졸, 피페라진, -C(=O)Otert-부틸로 치환된 피페라진을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R5는 H, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-8 시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R5는 H이다.
일 구현예에서, R6은 H, Me, 에틸 또는 CF3이다. 일 구현예에서, R6은 H, Me 또는 CF3이다. 일부 구현예에서, R6은 H이다.
다른 구현예에서, R7은 C1-4 알킬 또는 C6-10 아릴 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C1-4 알킬 아민 또는 C3-8 시클로알킬이다. 구현예에서, R7은 이소-프로필, 에틸아민 시클로프로필, 페닐, 메틸이미다졸릴 또는 피리딜이다. 구현예에서, R7은 C3-8 시클로알킬이다. 선택적으로, R7은 시클로프로필이다.
구현예에서, L은 없거나, -CH2-, -CH2NH-, -O-, 또는 -OCH2-이다. 구현예에서, L은 없다. 대안적인 구현예에서, L은 O 또는 NH이다. 구현예에서, L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-일 수 있다.
구현예에서, a는 0 또는 1이다. 구현예에서, a는 0이다.
구현예에서, b는 0 또는 1이다. 구현예에서, b는 0이다.
구현예에서, d는 0 또는 1이다. 구현예에서, d는 0이다.
구현예에서, e는 0 또는 1이다. 구현예에서, e는 0이다.
구현예에서, f는 0 또는 1이다. 구현예에서, f는 0이다.
구현예에서, g는 0 또는 1이다. 구현예에서, g는 0이다.
구현예에서, h는 0, 1 또는 2이다. 구현예에서, h는 0이다. 구현예에서, h는 1이다.
구현예에서, M은 Na 또는 K이고, 바람직하게는 Na이다.
다양한 치환기에 대해 상기 기술된 다양일 구현예는 서로 독립적으로 적용될 수 있다. 이들 구현예는 아래 기술되는 본 발명의 다른 모든 양상에 유사하게 적용된다.
본 발명의 일 구현예에서, 식(I)에 따른 화합물은 다음으로부터 선택된 화합물일 수 있다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
본 발명의 추가 양상에 따르면, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 화합물 또는 화합물의 염으로서 본 출원 전반에 기술되었다. 당업자는 화합물이 염으로 변환될 수 있고 염은 화합물, 즉, 염에 상응하는 유리 산 또는 유리 염기로 변환될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 화합물이 개시되거나 염이 개시되는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 염 형태, 유리 산 형태 또는 유리 염기 형태를 적절하게 포함한다. 예를 들어, 아래 염의 개시는, 아래에 또한 도시되어 있는 상응하는 유리 산의 개시를 또한 포함한다. 이것은 본원에 개시된 모든 화합물 또는 염에 적용된다.
Figure pct00058
본 발명의 화합물은 메탈로-베타-락타마아제(MBL)의 억제제이다. 위에서 논의된 바와 같이, 많은 세균이 β-락탐 항균제(BLA)에 대한 내성을 발전시켰고, 주요 내성 메커니즘 중 하나는 MBL에 의한 BLA의 가수분해이다. 본 발명의 화합물은 이 문제를 해결한다. 특히, 식(I)의 화합물에 의한 세균성 MBL의 억제는 이들 화합물 중 하나 이상이 본 발명의 화합물과 함께 투여될 때 BLA의 활성을 크게 향상시킬 수 있다.
식(I)의 화합물과 식(I)의 화합물을 함유하는 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 세균성 감염은 그램 음성 또는 그램 양성 세균에 의해 유발된 것을 포함한다. 예를 들어, 세균성 감염은 다음의 계열: 연쇄상구균속(Streptococcus), 아시네토박터속(Acinetobacter), 포도상구균속(Staphylococcus), 클로스트리듐속(Clostridium), 슈도모나스속(Pseudomonas), 대장균속(Escherichia), 살모넬라속(Salmonella), 클렙시엘라속(Klebsiella), 레지오넬라속(Legionella), 나이세리아속(Neisseria), 엔테로코커스속(Enterococcus), 엔테로박터속(Enterobacter), 세라티아속(Serratia), 스테노트로포모나스속(Stenotrophomonas), 에어로모나스속(Aeromonas), 미코박테륨속(Mycobacterium), 모르가넬라속(Morganella), 예르시니아속(Yersinia), 파스튜렐라속(Pasteurella), 헤모필루스속(Haemophilus), 시트로박터속(Citrobacter), 부르크홀데리아속(Burkholderia), 브루셀라속(Brucella), 또는 모락셀라속(Moraxella) 중 하나 이상에 속하는 세균에 의해 유발될 수 있다.
이 발명에 의해 표적화되는 세균의 특정한 예는 다음 계열의 세균의 세균성 균주를 포함한다: 대장균속(Escherichia), 아시네토박터속(Acinetobacter), 슈도모나스속(Pseudomonas), 및 클렙시엘라속(Klebsiella).
세균성 감염은, 예를 들어, 대장균(Escherichia coli), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 또는 폐렴막대균(Klebsiella pneumonia)으로부터 선택된 하나 이상의 세균에 의해 유발될 수 있다.
본 발명의 일 양상에서, 본 발명은 메탈로-베타-락타마아제(metallo-beta-lactamase) 활성의 억제에 사용하기 위한 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 메탈로-베타-락타마아제 활성이 관련된 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 호기성 또는 혐기성 그램 양성 또는 호기성 또는 혐기성 그램 음성 세균에 의해 유발되는 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 일 구현예에서, 질병 또는 장애는 메탈로-베타-락타마아제 생성 그램 양성 세균에 의해 유발된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 폐렴, 기도 감염, 요로 감염, 복강내 감염, 피부 및 연조직 감염, 혈류 감염, 패혈증(septicaemia), 산중 및 산후 감염(intra- and post-partum infections), 인공 관절 감염, 심내막염(endocarditis), 급성 세균성 수막염(prosthetic joint infections) 및 열성 호중구 감소증(febrile neutropenia)으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 지역사회 획득 폐렴, 병원내 폐렴(병원 획득/인공호흡기 획득), 낭포성 섬유증, 비낭포성 섬유증 기관지 확장증과 관련된 기도 감염, COPD, 요로 감염, 복강내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증(bacteraemia), 패혈증(septicaemia), 산중 및 산후 감염, 인공 관절 감염, 심내막염(endocarditis), 급성 세균성 수막염(acute bacterial meningitis) 및 열성 호중구 감소증(febrile neutropenia)으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 지역사회 획득 폐렴, 병원내 폐렴(병원 획득/인공호흡기 획득), 낭포성 섬유증, 비낭포성 섬유증 기관지 확장증과 관련된 기도 감염, COPD, 요로 감염, 복강내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증(bacteraemia) 및 패혈증(septicaemia)으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
구현예에서, 본 발명의 화합물은 치료 방법에 사용하기 위한 것일 수 있고, 여기에서 화합물은 하나 이상의 BLA와 조합하여 투여된다.
식(I)의 화합물 또는 화합물들의 투여는 모두 동일한 제형(dosage form)으로 존재하는 하나 이상의 BLA와 함께 수행될 수 있거나, 하나 이상의 BLA가 별도의 제형으로 제공되고 하나 이상의 식(I)의 화합물이 별도의 제형으로 제공되는 경우일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 효과적인 항균 치료는 식(I)의 화합물과 BLA로 이루어질 것이다. BLA는 바람직하게는 메로페넴(meropenem)일 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 식(I)의 화합물은 바람직하게는 메로페넴(meropenem)일 수 있는 BLA와 함께 단일 제제, 즉, 단일 제형으로 공동 투여된다.
식(I)의 화합물은 경구 사용에 적합한 제형(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르)으로 제공될 수 있거나, 국소 사용에 적합할 수 있다(예를 들어, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액). 다른 적합한 제형은 또한 흡입에 의한 투여(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸), 취입(insufflation)에 의한 투여(예를 들어, 미분된 분말) 또는 비경구 투여(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투여를 위한 좌약)를 위해 의도된 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 경구 또는 정맥내 투여가 바람직하고, 정맥내 투여가 가장 바람직하다.
경구 투여 제제는, 활성 화합물과 함께, 다음의 부형제: 희석제, 윤활제, 결합제, 건조제, 감미료, 향미료, 착색제, 습윤제, 및 발포제 중 하나 이상을 함유할 수 있다.
MBL과 BLA가 별도의 제형으로 제공되는 경우, 이들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, MBL, 즉, 본 발명의 식(I)의 화합물과 BLA, 즉, 항균 화합물을 단일 제형으로 투여하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 이것이 정맥내 제형이고, 더 바람직하게는, 고체 제형이다. 정제, 캡슐 및 캐플릿이 특히 바람직하다.
세균을 함유하는 세포, 또는 실제로 다른 생물학적 재료 또는 샘플을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 공정은 세균을 본 발명의 화합물에 효과적으로 노출시키는 것을 의미한다.
식(I)의 화합물은 메탈로-베타-락타마아제의 억제제이므로, 본 발명은 시험관내 또는 생체내에서 세균성 메탈로-베타-락타마아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은, 세포를 유효량의 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물과 접촉시키거나, 세포를 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 함유하는 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 양상에서, 시험관내 또는 생체내에서 세균성 메탈로-베타-락타마아제 활성을 억제하는 방법이 제공되고, 이 방법은, 세포를 유효량의 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물과 접촉시키거나; 세포를 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 함유하는 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 세균성 감염을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은, 상기 환자에게 항균제와 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물의 치료 유효량의 조합물을 투여하거나; 상기 환자에게 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 함유하는 약학 조성물과 조합된 치료 유효량의 항균제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 항균제와 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물의 치료 유효량의 조합물을 투여하거나; 상기 환자에게 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 함유하는 약학 조성물과 조합된 치료 유효량의 항균제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 호기성 또는 혐기성 그램 양성 또는 호기성 또는 혐기성 그램 음성 세균에 의해 유발되는 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 질병 또는 장애는 메탈로-베타-락타마아제 생성 그램 양성 세균에 의해 유발된다.
일 구현예에서, 본 발명은 폐렴, 기도 감염, 요로 감염, 복강내 감염, 피부 및 연조직 감염, 혈류 감염, 패혈증, 산중 및 산후 감염, 인공 관절 감염, 심내막염, 급성 세균성 수막염 및 열성 호중구 감소증으로부터 선택된 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 지역사회 획득 폐렴, 병원내 폐렴(병원 획득/인공호흡기 획득), 낭포성 섬유증, 비낭포성 섬유증 기관지 확장증과 관련된 기도 감염, COPD, 요로 감염, 복강내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증, 패혈증, 산중 및 산후 감염, 인공 관절 감염, 심내막염, 급성 세균성 수막염 및 열성 호중구 감소증으로부터 선택된 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 지역사회 획득 폐렴, 병원내 폐렴(병원 획득/인공호흡기 획득), 낭포성 섬유증, 비낭포성 섬유증 기관지 확장증과 관련된 기도 감염, COPD, 요로 감염, 복강내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증 및 패혈증으로부터 선택된 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 항균제는 카르바페넴(carbapenem)이다. 카르바페넴의 비제한적인 예는 메로페넴(meropenem), 파로페넴(faropenem), 이미페넴(imipenem), 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 파니페넴(panipenem)/베타미프론(betamipron) 및 비아페넴(biapenem)뿐만 아니라, 라주페넴(razupenem), 테비페넴, 레나페넴(lenapenem) 및 토모페넴(tomopenem)을 포함한다.
본 발명은 또한 세균성 감염을 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 적합한 항균제와 조합하여 유효량의 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포의 접촉은 시험관내 또는 생체내에서 일어날 수 있고, 생체내 접촉이 바람직하다.
본 발명의 다른 양상은 치료법에 사용하기 위한 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물, 또는 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양상은 세균성 감염의 치료에 사용하기 위한 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물, 또는 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 치료는 치료용이거나 예방용, 즉, 예방을 위한 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 치료는 치료용이고; 이것은 치료가 전체적인 세균성 감염 수준을 감소시킨다는 것을 의미한다.
본 발명의 추가 양상은 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물, 또는 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물, 및 BLA를 함유하는 약학 조성물을 포함하는 부품 키트를 제공한다. 키트는 세균성 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 설명서 및/또는 식(I)의 화합물과 BLA의 조합된 용량(combined dose)을 제공하는 포장과 함께 제공될 수 있다.
명세서에서 사용된 화학 용어는 이 기술분야에서 이들의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
"할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
"알킬"이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 사슬 알킬기와 그 유사체를 모두 포함한다. "프로필"과 같은 개별 알킬기에 대한 언급은 선형 사슬 버전에만 특이적이고, "이소프로필"과 같은 개별 분지형 사슬 알킬기에 대한 언급은 분지형 사슬 버전에만 특이적이다. 유사하게, C4 알킬은 선형 사슬 부틸, 2차 부틸(sec-부틸) 또는 3차 부틸(tert-부틸)일 수 있다. 각각의 경우에, 용어는 용어의 임의의 다른 용법과 독립적으로 상기 정의 내에서 임의의 의미를 가질 수 있다. 다양한 경우에 사용되고, 이에 따라, 정의된 전체 의미 내에서 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 이 명세서에 정의된 다른 용어에 동일한 설명이 적용된다.
의심의 여지를 없애기 위해, "C3-8 시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸을 의미하고; "C3-8 시클로알케닐"이라는 용어는 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들어, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐, 예컨대 3-시클로헥센-1-일, 또는 시클로옥테닐을 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 고리형(cyclic) 또는 다중고리형(polycyclic) 방향족 고리를 의미한다. 아릴이라는 용어는 1가 종과 2가 종 모두를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 아릴은 페닐이다.
헤테로고리형 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 방향족 헤테로고리형 종은 일반적으로 헤테로아릴 고리로 불린다.
"헤테로시클릴", "헤테로고리형" 또는 "헤테로사이클"이라는 용어는 비방향족의 포화 또는 부분적으로 포화된 단일고리형, 접합, 다리걸친(bridged), 또는 스피로(spiro) 이중고리형 헤테로고리형 고리계(들)를 의미한다. 헤테로시클릴이라는 용어는 1가 종과 2가 종 모두를 포함한다. 단일고리형 헤테로고리형 고리는 약 3 내지 12개(적절하게는 3 내지 7개)의 고리 원자를 함유하고, 고리에 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개(적절하게는 1, 2 또는 3개)의 헤테로 원자를 갖는다. 이중고리형 헤테로사이클은 고리에 7 내지 17 원 원자, 적합하게는 7 내지 12 원 원자를 함유한다. 이중고리형 헤테로사이클은 약 7 내지 약 17개의 고리 원자, 적합하게는 7 내지 12개의 고리 원자를 함유한다. 이중고리형 헤테로고리형(들) 고리는 접합, 스피로, 또는 다리걸친 고리계일 수 있다. 헤테로고리형 기의 예는 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥사닐, 및 치환된 고리형 에테르와 같은 고리형 에테르를 포함한다. 질소를 함유하는 헤테로사이클은, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로트리아지닐, 테트라하이드로피라졸릴 등을 포함한다. 전형적인 황 함유 헤테로사이클은 테트라하이드로티에닐, 디하이드로-1,3-디티올, 테트라하이드로-2H-티오피란, 및 헥사하이드로티에핀을 포함한다. 다른 헤테로사이클은 디하이드로 옥사티올릴, 테트라하이드로 옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사디아졸릴, 테트라하이드로 디옥사졸릴, 테트라하이드로 옥사티아졸릴, 헥사하이드로 트리아지닐, 테트라하이드로 옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로 피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타하이드로 벤조푸라닐, 옥타하이드로 벤즈이미다졸릴, 및 옥타하이드로 벤조티아졸릴을 포함한다. 황을 함유하는 헤테로사이클의 경우, SO 또는 SO2 기를 함유하는 산화된 황 헤테로사이클이 또한 포함된다. 예는, 테트라하이드로티엔 1,1-디옥사이드 및 티오모르폴리닐 1,1-디옥사이드와 같은 테트라하이드로티에닐과 티오모르폴리닐의 설폭시드와 설폰 형태를 포함한다. 1 또는 2개의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환기를 갖는 헤테로시클릴기에 대한 적절한 값은, 예를 들어, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다. 특정한 헤테로시클릴기는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화된 단일고리형 3 내지 7 원 헤테로시클릴, 예를 들어, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐 1,1-디옥사이드, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-디옥사이드, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이다. 당업자가 이해할 바와 같이, 임의의 헤테로사이클은 탄소 또는 질소 원자를 통하는 바와 같이, 임의의 적합한 원자를 통해 다른 기에 연결될 수 있다. 그러나, 본원에서 피페리디노 또는 모르폴리노에 대한 언급은 고리 질소를 통해 연결된 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일 고리를 나타낸다.
"다리걸친 고리계(bridged ring systems)"는 두 개의 고리가 둘 이상의 원자를 공유하는 고리계를 의미한다(예를 들어, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992 참고). 다리걸친(bridged) 헤테로시클릴 고리계의 예는, 아자-비시클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 아자-비시클로[2.2.2]옥탄, 아자-비시클로[3.2.1]옥탄 및 퀴누클리딘(quinuclidine)을 포함한다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라는 용어는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 4개, 특히 1, 2 또는 3개)의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 단일고리형, 이중고리형, 또는 다중고리형 고리를 의미한다. 헤테로아릴이라는 용어는 1가 종과 2가 종 모두를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 5 내지 12개의 고리 원(ring member), 더 일반적으로는 5 내지 10개의 고리 원을 함유하는 단일고리형 및 이중고리형 기이다. 헤테로아릴기는, 예를 들어, 5 또는 6 원 단일고리형 고리 또는 9 또는 10 원 이중고리형 고리, 예를 들어, 접합된 5 및 6 원 고리 또는 2개의 접합된 6 원 고리로부터 형성된 이중고리형 구조일 수 있다. 각 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 최대 약 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 전형적으로, 헤테로아릴 고리는 최대 3개의 헤테로 원자, 더 일반적으로는 최대 2개, 예를 들어, 단일 헤테로 원자를 함유할 것이다. 일 구현예에서, 헤테로아릴 고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리에서 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나, 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 필수적으로 비염기성일 수 있다. 일반적으로, 고리의 임의의 아미노기 치환기를 포함해서, 헤테로아릴기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5개 미만일 것이다.
헤테로아릴의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3 b]푸라닐, 2H-푸로[3,2-b]피라닐, 5H-피리도[2,3-d]옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐을 포함한다. "헤테로아릴"은 또한 부분적으로 방향족인 이중고리형 또는 다중고리형 고리계를 포함하고, 여기에서 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이고 하나 이상의 다른 고리(들)는 비방향족, 포화 또는 부분적으로 포화된 고리이며, 단, 적어도 하나의 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유한다. 부분적으로 방향족인 헤테로아릴기의 예는, 예를 들어, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤즈티에닐, 디하이드로벤즈푸라닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,2-디옥소-1,3-디하이드로-2-벤조티에닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라지닐 및 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2 b][1,4]옥사지닐을 포함한다.
5 원 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라자닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
6 원 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
5 원 또는 6 원 헤테로고리형 고리가 바람직하다.
식(I)의 화합물을 구성하는 다양한 작용기와 치환기는 전형적으로 식(I)의 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 더 일반적으로는, 화합물의 분자량은 900 미만, 예를 들어, 800 미만, 또는 700 미만, 또는 650 미만, 또는 600 미만일 것이다. 더 바람직하게는, 분자량은 550 미만이고, 예를 들어, 500 이하이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 고려한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 1족 양이온(예를 들어, Na+), II족 양이온(예를 들어, K+) 또는 암모늄염(예를 들어, NH4 +)을 갖는 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 염기성 질소가 본 발명의 화합물에 존재할 때 염산염, 인산염 또는 다른 무기산의 염을 형성할 수 있다. 염은 또한 화합물의 산 부가 및 염기 염을 포함할 수 있다.
적합한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는, 아세트산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실산염(besylate), 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캄실산염(camsylate), 시트르산염, 에디실산염(edisylate), 에실산염(esylate), 포름산염, 푸마르산염, 글루셉트산염(gluceptate), 글루콘산염, 글루쿠론산염(glucuronate), 헥사플루오로인산염, 히벤즈산염(hibenzate), 염산염/염화물, 브롬화수소산염/브롬화물, 요오드화수소산염/요오드화물, 이세티온산염(isethionate), 락트산염, 말산염(malate), 말레인산염(maleate), 말론산염, 메실산염, 메틸황산염, 나프틸산염(naphthylate), 1,5-나프탈렌디설폰산염, 2-납실산염(napsylate), 니코틴산염, 질산염, 오로트산염(orotate), 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염(pamoate), 인산염/인산수소/인산이수소, 사카린산염(saccharate), 스테아르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 토실산염 및 트리플루오로아세트산염을 포함한다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는, 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올라민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다. 산과 염기의 헤미염(hemisalt), 예를 들어, 헤미황산염(hemisulfate salts) 및 헤미칼슘염(hemicalcium salts)이 또한 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 검토를 위해서는, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)을 참고한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 다음 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 본 발명의 화합물을 원하는 산 또는 염기와 반응시킴으로써;
(ii) 본 발명의 화합물의 적합한 전구체로부터 산 또는 염기 불안정 보호기를 제거하거나, 원하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 고리형 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐을 고리 열림(ring-opening)함으로써; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 본 발명의 화합물의 하나의 염을 다른 염으로 변환시킴으로써.
이러한 방법은 전형적으로 용액에서 실행된다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수집되거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염에서 이온화 정도는 완전히 이온화되는 것부터 거의 이온화되지 않는 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물, 즉, 식(I)의 화합물은 일부 상황에서 다수의 상이한 토토머 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있고, 식(I)의 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 형태를 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 이들의 원자 배열이 다른 화합물을 "이성질체"라고 한다.
공간에서 이들의 원자 배열이 다른 이성질체를 "입체 이성질체(stereoisomer)"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체(diastereomer)"라고 하고, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체(enantiomer)"라고 한다. 예를 들어, 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 4개의 상이한 기에 결합되고, 이것은 키랄 화합물로 알려져 있다. 키랄 화합물은 거울상 이성질체의 그 쌍 중 하나 또는 양쪽 모두의 형태로 존재할 수 있다(단일 키랄 중심의 경우). 거울상 이성질체는 그 비대칭 중심의 절대 배열(absolute configuration)을 특징으로 할 수 있고, 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog)의 R 및 S 순위결정 규칙(sequencing rules)에 의해 설명된다. 분자에 하나 이상의 키랄 중심이 있는 경우, 생각할 수 있는 입체 이성질체의 수는 2n으로, 여기에서 n은 키랄 중심의 수이고; 유일한 예외는 분자에 대칭이 존재하여 최대 2n으로부터 이성질체 수를 감소시키는 것이다.
이 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체 이성질체로 생성되거나 이들의 혼합물로 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는 기하학적 이성질체 중심(E 및 Z 이성질체)을 가질 수 있다.
본 발명은 메탈로-베타-락타마아제 억제 활성을 갖는 모든 이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
입체 화학의 결정 및 입체 이성질체의 분리를 위한 방법은 이 기술분야에 잘 알려져 있다("Advanced Organic Chemistry", 7th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2013의 discussion 참고).
아민 기능(amine function)을 함유하는 식(I)의 화합물은 N-산화물을 또한 형성할 수 있다. 아민 기능을 함유하는 식(I)의 화합물에 대한 본원의 언급은 N-산화물를 또한 포함한다. 화합물이 여러 아민 기능을 함유하는 경우, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. N-산화물의 특정한 예는 3차 아민의 N-산화물 또는 질소 함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-산화물이다. N-산화물은 상응하는 아민을 과산화수소 또는 과산(per-acid)(예를 들어, 퍼옥시카르복시산)과 같은 산화제로 처리하여 형성될 수 있고; 이것은 위에서 언급된 Advanced Organic Chemistry, by J.March와 같은 일반 교과서에 기술되어 있다. N-산화물은 당업자에게 공지된 다양한 방식으로 제조될 수 있고; 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 용매에서 아민 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 동위 원소 치환을 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함한다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 포함하는 임의의 동위 원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위 원소 형태일 수 있으며; O는 16O와 18O를 포함하는 임의의 동위 원소 형태일 수 있다. 유사하게, N, S 및 P의 동위 원소 변이형이 활용될 수 있다.
합성 및 실시예
다음 화합물은 본 발명에 따라 합성될 수 있는 화합물의 예를 나타낸다. 화합물 중 일부가 생물학적 검정(biological assay)에서 또한 시험되었고, 결과는 아래에 나타나 있다. 화합물은 메탈로-베타-락타마아제의 억제제로서 활성을 보여주므로, 감염, 특히, 항생제 내성 감염의 치료에 유용하다.
일반 실험
밀봉된 바이알에서 Biotage Initiator+™ 마이크로파 합성기(microwave synthesizer)를 사용하여 마이크로파 지원 반응을 수행하였다.
이 문서 전반에서 다음의 약어가 사용되었다:
Bn - 벤질
Boc - tert-부틸옥시카르보닐
Cbz - 카르복시벤질
DCM - 디클로로메탄
DME - 1,2-디메톡시에탄
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸 설폭사이드
HBTU - N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로인산염
Hoveyda-Grubbs Catalyst® 2세대 - 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](2-이소-프로폭시페닐메틸렌)루테늄(II)
NMP - 1-메틸-2-피롤리디논
Pd(dppf)Cl2 - [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
SEM - 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
TFA - 트리플루오로아세트산
THF - 테트라하이드로푸란
XPhos Pd G2 - 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
분석 방법
모든 1H 및 19F NMR 스펙트럼은 5mm QNP를 갖는 Bruker AVI 500에서 수득하였다. 화학적 이동은 백만분율(δ)로 표시되고, 용매를 기준으로 한다. 결합 상수 J는 헤르츠(Hz)로 표시된다.
LC-MS는 아래에 상술된 방법을 사용하여 Waters Alliance ZQ(방법 A, B, C 및 E) 또는 Waters Acquity H-class UPLC(방법 D)에서 수득하였다. 파장은 254 및 210 nm이었다.
방법 A
칼럼: YMC-Triart C18, 2.0 × 50 mm, 5　㎛. 유속: 0.8　mL/분. 주입 부피: 6　㎕
이동상: A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1의 물:아세토니트릴 + 1.0% 포름산
Figure pct00059
방법 B
칼럼: YMC-Triart C18, 2.0 × 50 mm, 5　㎛. 유속: 0.8　mL/분. 주입 부피: 6　㎕
이동상: A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1의 물:아세토니트릴 + 1.0% 암모니아(aq.)
Figure pct00060
방법 C
칼럼: YMC-Triart C18, 2.0 × 50 mm, 5　㎛. 유속: 0.8　mL/분. 주입 부피: 6　㎕
이동상: A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1의 물:아세토니트릴 + 1.0% 포름산
Figure pct00061
방법 D
칼럼: CSH C18, 2.1 × 100　mm, 1.7　㎛. 유속: 0.6　mL/분. 주입 부피: 5　㎕
이동상: A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
Figure pct00062
방법 E
칼럼: YMC-Triart C18, 2.0 × 50 mm, 5　㎛. 유속: 0.8　mL/분. 주입 부피: 6　㎕
이동상: A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1의 물:아세토니트릴 + 1.0% 암모니아(aq.)
Figure pct00063
분취용 HPLC 크로마토그래피는 아래에 상술된 방법을 사용하여 Waters Auto Lynx 질량 유도 분획 수집기(Mass Directed Fraction Collector)를 사용해서 실행되었다.
방법 A
칼럼: CSH C18, 30 × 100　mm, 5　㎛. 유속: 80　mL/분. 주입 부피: 2500　㎕.
실행 시간: 6.5분(아래의 기울기 범위(gradient range)) 다음에 1.25분 95%(A에서 %B).
이동상: A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
Figure pct00064
중간체 1: [(벤질옥시)카르보닐]({[4-(디메틸이미뉴밀)-1,4-디하이드로피리딘-1-일]설포닐})아자니드(azanide)
Figure pct00065
DCM(200 mL) 중의 벤질 알코올(12.0 mL, 116 mmol) 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 클로로설포닐 이소시아네이트(10.0 mL, 115 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 4-(디메틸아미노)피리딘(28.0 g, 230 mmol)을 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 물(3 × 200 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(33.9 g, 96%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44-8.52 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.24-7.27 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.23 (s, 6H).
LC-MS(방법 A): RT = 2.54분, m/z = 336.0 [M + H]+.
중간체 2: tert -부톡시카르보닐-[(4-디메틸이미니오-1-피리딜)설포닐]아자니드
Figure pct00066
DCM(200 mL) 중의 tert-부틸 알코올(4.41　mL, 46.1　mmol) 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 클로로설포닐 이소시아네이트(4.0　mL, 46.1　mmol)를 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 4-(디메틸아미노)피리딘(11.3　g, 92.1　mmol)을 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 물(3 × 100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(7.32　g, 53%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42-8.48 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 3.22 (s, 6H), 1.26 (s, 9H).
LC-MS(방법 A): RT = 2.10분, m/z = 302.1 [M + H]+.
중간체 3: [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-브로모-1 H -피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨
Figure pct00067
단계 A: 벤질 1-(벤젠설포닐)-3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트
무수 THF(150 mL) 중의 디이소프로필아민(11.7 mL, 83.5 mmol) 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5 M, 26.7 mL, 66.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, -10℃로 가온한 다음, -78℃로 즉시 냉각시켰다. 그 다음에, 무수 THF(50 mL) 중의 1-(벤젠설포닐)-3-브로모-1H-피롤(15.9 g, 55.6 mmol) 용액을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 THF(50 mL) 중의 벤질 클로로포르메이트 용액(14.3 mL, 100 mmol)을 90분의 기간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 그 다음에, 포화 염화암모늄 용액(50 mL)을 적가하여 반응 혼합물을 ??칭(quench)시킨 후 실온으로 가온하였다. 혼합물을 추가 포화 염화암모늄 용액(100 mL)으로 희석한 후, 생성물을 아세트산에틸(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2 × 100 mL), 브라인(brine)(100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피{실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 70:30까지의 기울기 용리(gradient elution)}로 정제하여 오렌지색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(14.4 g, 62%).
추가 재료는 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 70:30까지의 기울기 용리)에 의해 제1 칼럼에서 즉시 실행된 혼합 분획(mixed fraction)의 재정제에 의해 분리되어 무색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(5.84 g, 25%).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.88-7.92 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J=3.47 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 5H), 6.39-6.42 (m, 1H), 5.27 (s, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 4.03분, m/z = 419.9/421.9 [M + H]+.
단계 B: 벤질 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트
무수 THF(150 mL) 중의 벤질 1-(벤젠설포닐)-3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트(20.2 g, 48.1 mmol) 용액에 플루오르화 테트라부틸암모늄 용액(THF 중의 1M, 57.7 mL, 57.7 mmol)을 적가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭시키고, 아세트산에틸(3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2 × 200 mL), 브라인(200 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 70:30까지의 기울기 용리)에 이어 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:DCM, 90:10에서 0:100까지의 기울기 용리), 이에 이어 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:THF, 100:0에서 70:30까지의 기울기 용리)로 정제하여, 방치시 고형화되는 무색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(10.27 g, 76%).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.31 (br s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 3H), 6.84 (t, J=3.15 Hz, 1H), 6.34 (t, J=2.84 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.52분, m/z = 278.1/280.1 [M - H]-.
단계 C: [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-브로모-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨
무수 THF(100 mL) 중의 벤질 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트(10.27 g, 36.7 mmol) 용액을 질소 대기하에 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 2.20 g, 55.0 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, [(벤질옥시)카르보닐]({[4-(디메틸이미뉴밀)-1,4-디하이드로피리딘-1-일]설포닐})아자니드(13.5 g, 40.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 물(100 mL)을 적가하여 반응을 ??칭시키고, 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고 아세트산에틸(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸:메탄올, 50:50:0에서 0:100:0, 0:100:0에서 0:90:10까지의 기울기 용리)로 정제하여 황갈색(tan)의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(10.5 g, 56%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51-7.56 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 9H), 6.18 (d, J=3.15 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.85 (s, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.31분, m/z = 491.0/493.0 [M - H]-.
중간체 4: 벤질 3-(4-피페리딜)-1 H -피롤-2-카르복실레이트 염산염
Figure pct00068
단계 A: tert-부틸 4-(2-벤질옥시카르보닐-1H-피롤-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤하에 무수 NMP(10 mL) 중의 tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트(422 ㎕, 4.78 mmol)와 벤질 2-이소시아노아세테이트(1.26 g, 7.17 mmol)의 용액에 탄산은(silver carbonate)(132 mg, 478 μmol)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 물(100 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르(2 × 50 mL)로 추출한 다음, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(2 × 50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 75:25까지의 기울기 용리)로 정제하여 무색의 검으로서 원하는 생성물을 제공하였다(740 mg, 40%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 6.85 (t, J=2.8　Hz, 1H), 6.15 (t, J=2.8　Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 1.81 (br d, J=12.6　Hz, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.95분, m/z = 385.2 [M + H]+
단계 B: 벤질-3-(4-피페리딜)-1H-피롤-2-카르복실레이트 염산염
1,4-디옥산(4.72 mL, 18.9 mmol) 중의 4M HCl을 실온에서 DCM(5 mL, 메탄올 몇 방울) 중의 tert-부틸 4-(2-벤질옥시카르보닐-1H-피롤-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(850 mg, 2.21 mmol) 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 모든 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(697 mg, 98%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.73 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 7.49-7.30 (m, 5H), 6.94 (t, J=2.4 Hz, 1H), 6.10 (t, J=2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.35-3.24 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 2.25분, m/z = 285.2 [M + H]+.
중간체 5: 벤질-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-피페리딜)피롤-2-카르복실레이트 염산염
Figure pct00069
단계 A: tert-부틸-4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트, 나트륨염
수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 2.34 g, 48.9 mmol)을 THF(50 mL)에 첨가하고, 질소하에 -10℃로 냉각시켰다. 냉각되면, THF(30 mL)에 용해된 tert-부틸 4-(2-벤질옥시카르보닐-1H-피롤-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(6.26 g, 16.3 mmol)를 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료하면, 반응을 실온까지 가온하고, 30분 동안 교반한 후 -10℃로 냉각시켰다. -10℃로 온도를 유지하면서 벤질 N-클로로설포닐카바메이트(4.47 g, 17.9 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 첨가를 완료하면, 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 더 교반하였다. 물(40 mL)과 브라인(40 mL)으로 반응을 조심스럽게 ??칭시키고, 아세트산에틸(2 × 150 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 약 10 mL의 아세트산에틸이 남을 때까지 용매를 증발시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르(100 mL)로 희석하여 고체를 제공하고, 이를 여과하기 전에 10분 동안 교반하여 갈색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(4.6 g, 38%). 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
LC-MS(방법 B): RT = 3.24분, m/z = 596.5 [M - H]-.
단계 B: 벤질-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-피페리딜)피롤-2-카르복실레이트 염산염
tert-부틸-4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트, 나트륨 염(4.6 g, 7.70 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL) 중의 4M HCl에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1,4-디옥산(20 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 그 다음에, 여액을 디에틸 에테르로 희석하여 고체를 제공하고, 이를 질소의 흐름으로 덮으면서 진공 여과로 건조시켜 황색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(3.70 g, 81%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.50 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 7.3-7.4 (m, 9H), 6.12 (br s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.7-2.6 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 4H).
LC-MS(방법 B): RT = 3.24분, m/z = 498.2 [M + H]+.
중간체 6: {[3-브로모-2-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1 H -테트라졸-5-일)-1 H -피롤-1-일]설포닐}[(tert-부톡시)카르보닐]아자니드화 나트륨 및 {[3-브로모-2-(2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2 H -테트라졸-5-일)-1 H -피롤-1-일]설포닐}[(tert-부톡시)카르보닐]아자니드화 나트륨
Figure pct00070
단계 A: 5-(3-브로모-1H-피롤-2-일)-1H-테트라졸
아지드화나트륨(Sodium azide)(1.08 g, 16.6 mmol)을 프로판-2-올(20 mL)과 물(40 mL) 중의 3-브로모-1H-피롤-2-카르보니트릴(1.42 g, 8.3 mmol)과 염화아연(570 mg, 4.2 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 질소하에서 17시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아지드화나트륨(1.08 g, 16.6 mmol)으로 재충전하고, 100℃에서 17시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 아지드화나트륨(1.08 g, 16.6 mmol)으로 재충전하고, 100℃에서 20시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 아지드화나트륨(500 mg, 8.0 mmol)으로 재충전하고, 100℃에서 20시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(80 mL) 중의 수산화나트륨(8.36 g)과 아질산나트륨(11.04 g)의 혼합물을 함유하는 용액으로 조심스럽게 ??칭시켰다. 생성된 용액을 디에틸 에테르(2 × 50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 수집하고, 아세트산에틸(60 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 6M HCl(aq)(pH 14 내지 pH 1)을 적가하여 산성화하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반하고, 생성된 층을 분리하였다. 수성 층을 아세트산에틸(2 × 40 mL)로 추가 추출하였다. 유기 추출물을 원래의 유기 층과 합하고, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. DMF(30 mL)를 여액에 첨가하고, 감압하에 아세트산에틸을 제거하여 DMF 중의 용액으로서 원하는 생성물을 제공하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS(방법 E): RT = 1.19분, m/z = 212.1/214.1 [M - H]-.
단계 B: 5-(3-브로모-1H-피롤-2-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-테트라졸 및 5-(3-브로모-1H-피롤-2-일)-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-테트라졸
탄산칼륨(5.04 g, 36.8 mmol)과 2-(클로로메톡시에틸)트리메틸실란(2.19 mL, 12.5 mmol)을 DMF(30 mL) 중의 5-(3-브로모-1H-피롤-2-일)-1H-테트라졸(1.78 g, 8.3 mmol, 단계 A)로부터의 추정된 정량 수득률) 용액에 첨가하고, 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)로 ??칭시키고, 수성 층을 아세트산에틸(4 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 브라인과 물의 1:1 용액(2 × 50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 재료를 제공하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0-20% 아세트산에틸/석유 에테르의 기울기)로 정제하여 이성질체의 혼합물로서 원하는 생성물을 제공하였다(1.08 mg, 38%).
LC-MS(방법 A): RT = 3.44분, m/z = 342.1/344.1 [M - H]- 및 RT = 3.58분, m/z = 342.1/344.1 [M - H]-.
단계 C: {[3-브로모-2-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-테트라졸-5-일)-1H-피롤-1-일]설포닐}[(tert-부톡시)카르보닐]아자니드화 나트륨 및 {[3-브로모-2-(2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-테트라졸-5-일)-1H-피롤-1-일]설포닐}[(tert-부톡시)카르보닐]아자니드화 나트륨
수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 109 mg, 2.7 mmol)을 무수 THF(20 mL) 중의 5-(3-브로모-1H-피롤-2-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-테트라졸과 5-(3-브로모-1H-피롤-2-일)-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-테트라졸(625 mg, 1.82 mmol) 용액에 첨가하고, 질소하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. tert-부톡시카르보닐-[(4-디메틸이미니오-1-피리딜)설포닐]아자니드(657 mg, 2.18 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)로 ??칭시키고, 감압하에 휘발성 유기물을 제거하였다. 남아 있는 수용액을 아세트산에틸(3 × 30 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 재료를 제공하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 5-100% 아세트산에틸/석유 에테르에 이어 0-20% 메탄올/아세트산에틸의 기울기)로 정제하여 회백색의 고체로서 원하는 생성물 혼합물을 제공하였다(514 mg, 52% ).
LC-MS(방법 A): RT = 3.29분, m/z = 521.1/523.1 [M - H]- 및 RT = 3.90분, m/z = 521.1/523.1 [M - H]-.
중간체 7: tert -부틸 3-( tert -부틸설파모일)-피롤-2-카르복실레이트
Figure pct00071
단계 A: 1-(벤젠설포닐)피롤-3-설포닐 염화물
아세토니트릴(100 mL) 중의 1-(벤젠설포닐)피롤(10 g, 48.3 mmol) 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 클로로설폰산(6.43 mL, 96.5 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 염화티오닐(3.87 mL, 53.1 mmol)을 적가한 다음, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 추가 염화티오닐(704 ㎕, 9.65 mmol)을 첨가한 다음, 1시간 동안 더 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음(500 g)에 조심스럽게 가하여 반응 혼합물을 ??칭시켰다. 소결 깔때기(sintered funnel)에서 진공 여과에 의해 침전된 고체를 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 암갈색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(12.1 g, 82%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.0-8.0 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.26 (dd, J=2.4, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=1.6, 2.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=1.6, 3.2 Hz, 1H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.51분, m/z = 304.1/306.1 [M - H]-.
단계 B: N-tert-부틸-1H-피롤-3-설폰아미드
THF(40 mL) 중의 1-(벤젠설포닐)피롤-3-설포닐 염화물(12.1 g, 39.6 mmol) 용액에 tert-부틸아민(10.4 mL, 98.9 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물(80 mL)로 희석한 다음, 수산화리튬 일수화물(4.15 g, 98.9 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2M HCl(aq)로 산성화하고, 아세트산에틸(100 mL)로 분배하였다. 2상 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 층을 분리하고, 수성 상을 아세트산에틸(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켜 갈색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(6.12 g, 76%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (br s, 1H), 7.2-7.2 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.29 (dt, J=1.6, 2.7 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H).
LC-MS(방법 A): RT = 2.05분, m/z = 201.3 [M - H]-.
단계 C: 1-벤질-N-tert-부틸-피롤-3-설폰아미드
무수 THF(30 mL) 중의 N-tert-부틸-1H-피롤-3-설폰아미드(3.0 g, 14.8 mmol) 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 712 mg, 17.80 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 브롬화벤질(2.64 mL, 22.3 mmol)을 첨가한 후, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 용액(50 mL)을 적가하여 혼합물을 ??칭시키고, 생성물을 아세트산에틸(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(40 mL)로 연화(triturate)시키고, 고체를 분리하고, 진공 여과에 의해 건조시켜 황갈색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(2.92 g, 67%).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.3-7.4 (m, 3H), 7.18 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.1-7.1 (m, 2H), 6.6-6.7 (m, 1H), 6.45 (dd, J=1.7, 3.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 1.26 (s, 9H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.26분, m/z = 291.3 [M - H]-.
단계 D: tert-부틸 1-벤질-3-(tert-부틸설파모일)피롤-2-카르복실레이트
무수 THF(60 mL) 중의 1-벤질-N-tert-부틸-피롤-3-설폰아미드(2.92 g, 10.0 mmol) 용액을 질소 대기하에 -78℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5M, 9.99 mL, 25.0 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 무수 THF(20 mL) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(2.75 mL, 12.0 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄 용액(50 mL)을 적가하여 ??칭시키고, 아세트산에틸(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 60:40까지의 기울기 용리)로 정제하여 회백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(2.93 g, 75%).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.3-7.3 (m, 3H), 6.9-7.0 (m, 2H), 6.74 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (s, 9H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.87분, m/z = 391.3 [M - H]-.
단계 E: tert-부틸 3-(tert-부틸설파모일)-1H-피롤-2-카르복실레이트
에탄올(20 mL) 중의 tert-부틸 1-벤질-3-(tert-부틸설파모일)피롤-2-카르복실레이트(500 mg, 1.27 mmol), 탄소 상의 20% 수산화팔라듐(179 mg, 127 μmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 136 mg, 64 μmol)의 현탁액에 포름산암모늄(803 mg, 12.7 mmol)을 첨가한 다음, 질소 대기하에 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 그 다음에 3시간 동안 환류시켰다. 추가 포름산암모늄(803 mg, 12.7 mmol)을 첨가한 다음, 밤새 가열 환류시켰다. 추가로, 탄소 상의 20% 수산화팔라듐(179 mg, 127 μmol), 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 136 mg, 63.69 μmol) 및 포름산암모늄(803 mg, 12.7 mmol)을 첨가한 다음, 밤새 가열 환류시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM(10 mL)에 재용해시키고, 물(10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 40:60까지의 기울기 용리)로 정제하여 회백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(200 mg, 52%).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.21 (br s, 1H), 6.83 (t, J=2.9 Hz, 1H), 6.75 (t, J=2.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.22 (s, 9H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.29분, m/z = 301.3 [M - H]-.
중간체 8: 1-메틸- N -[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1 H- 이미다졸-4-설폰아미드
Figure pct00072
0℃에서 DCM(20 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(500　mg, 2.28　mmol)과 피리딘(369　㎕, 4.56 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 염화물(453 mg, 2.51 mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 반응을 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 물(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시키고, 여과에 의해 고체를 분리하여 연분홍색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(677 mg, 82%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 1.26 (s, 12H).
LC-MS(방법 B): RT = 2.16분, m/z = 364.2 [M + H]+.
중간체 9: tert -부틸- N -(2-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]설파모일}에틸)카바메이트
Figure pct00073
단계 A: N-(4-브로모페닐)-2-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)에탄-1-설폰아미드
클로로포름(10 mL) 중의 4-브로모아닐린(1.05 g, 6.12 mmol) 용액에 2-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)에탄-1-설포닐 염화물(500　mg, 1.83　mmol)을 소량씩 첨가하고, 실온에서 3일 동안 반응을 교반하였다. 반응 혼합물에 피리딘(148 ㎕, 1.83 mmol)을 첨가하고, 24시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 물(50 mL), 2M HCl(aq)(50　mL), 브라인(50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하고, 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 크림 결정(cream crystal)으로서 원하는 생성물을 제공하였다(534 mg, 71%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J=3.1, 5.3　Hz, 2H), 7.76 (dd, J=3.1, 5.3　Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.7　Hz, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 4.07 (t, J=5.9　Hz, 2H), 3.46 (t, J=5.9　Hz, 2H).
LC-MS(방법 B): RT = 2.58분, m/z = 407.1/409.1 [M - H]-.
단계 B: tert-부틸 N-{2-[(4-브로모페닐)설파모일]에틸}카바메이트
80℃에서 에탄올(10　mL) 중의 N-(4-브로모페닐)-2-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)에탄-1-설폰아미드(534　mg, 1.30　mmol) 용액에 히드라진 수화물(140　㎕, 1.44 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM(30 mL)에 현탁시킨 후, 디-tert-부틸 디카보네이트(344 ㎕, 1.50 mmol)를 첨가하고, 20℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 50:50까지의 기울기 용리)로 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(412 mg, 84%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 7.48-7.40 (m, 3H), 7.19 (br d, J=8.4　Hz, 2H), 5.04 (br s, 1H), 3.60 (q, J=5.8　Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
LC-MS(방법 B): RT = 2.83분, m/z = 377.2/379.2 [M - H]-.
단계 C: tert-부틸-N-(2-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]설파모일}에틸)카바메이트
무수 1,4-디옥산(20　mL) 중의 tert-부틸 N-{2-[(4-브로모페닐)설파모일]에틸}카바메이트(254　mg, 670　μmol), 비스(피나콜라토)디보론(340　mg, 1.34　mmol) 및 아세트산칼륨(197　mg, 2.01　mmol) 용액을 아르곤하에 10분 동안 교반한 후, Pd(dppf)Cl2(24.5　mg, 33.5　μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 아세트산에틸(50 mL)과 물(50 mL)로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 분리하고, 수성 층을 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 60:40까지의 기울기 용리)로 정제하여 투명한 검으로서 미정제 생성물을 제공하였다(364 mg 미정제 수득률).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.4　Hz, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 5.04 (br t, J=6.1　Hz, 1H), 3.58 (br d, J=4.9　Hz, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (s, 12H).
LC-MS(방법 B): RT = 3.29분, m/z = 425.4 [M - H]-.
중간체 10: tert -부틸 N -[( tert -부톡시)카르보닐]- N -[1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -1,3-벤조디아졸-2-일]카바메이트
Figure pct00074
단계 A: tert-부틸 N-(4-브로모-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일)-N-tert-부톡시카르보닐 카바메이트
DCM(10 mL) 중의 4-브로모-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민(725 mg, 3.21 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민(447 ㎕, 3.21 mmol)과 di-tert-부틸 디카보네이트(1.54 g, 7.06 mmol)를 첨가하였다. 비등(effervescence)이 멈춘 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(10 mL)로 희석하고, 물(3 × 10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 석유 에테르로 연화시켜 회백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(1.12 g, 81%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=7.8　Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6　Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.9　Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.42 (s, 18H).
단계 B: tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-[1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]카바메이트
질소 대기하에 DME(4 mL) 중의 tert-부틸 N-(4-브로모-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일)-N-tert-부톡시카르보닐 카바메이트(388　mg, 910　μmol), 비스(피나콜라토)디보론(347　mg, 1.37　mmol), 아세트산칼륨(268　mg, 2.73　mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(40　mg, 55　μmol) 용액을 마이크로파 조사에 의해 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응을 추가 Pd(dppf)Cl2(40　mg, 55　μmol)와 비스(피나콜라토)디보론(347 mg, 1.37 mmol)으로 재충전하고, 2시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디에틸 에테르에 현탁시키고, Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 증발 건조시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 70:30까지의 기울기 용리)로 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(272 mg, 63%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ = 7.80 (dd, J=7.3, 1.0　Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.1, 1.0　Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.1, 7.3　Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.42 (s, 18H), 1.39 (s, 12H).
중간체 11: tert -부틸 N - tert -부톡시카르보닐- N -[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-yl]카바메이트
Figure pct00075
단계 A: tert-부틸 N-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-N-tert-부톡시카르보닐-카바메이트
아세토니트릴(20 mL) 중의 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(1.00 g, 4.69 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민(720 ㎕, 5.16 mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘(29 mg, 235 μmol)을 첨가한 다음, 디-tert-부틸 디카보네이트(2.25 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르(20 mL)에 용해시키고, 물(20 mL)과 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 석유 에테르로 연화시켜 베이지색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(1.29 g, 66%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.62 (d, J=1.2　Hz, 2H), 1.47 (s, 18H).
단계 B: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]카바메이트
질소 대기하에 1,4-디옥산(1.5 mL) 중의 Pd(dppf)Cl2(44　mg, 60.5　μmol), 트리페닐포스핀(16 mg, 60.5 μmol) 및 아세트산칼륨(178 mg, 1.81 mmol)의 교반 용액을 90℃에서 약 5분 동안 가열하였다. 1,4-디옥산(2.5　mL) 중의 tert-부틸 N-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-N-tert-부톡시카르보닐-카바메이트(500　mg, 1.21　mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(369　mg, 1.45　mmol) 용액을 가하고, 3시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(5 mL)로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 포화 중탄산나트륨 용액(3 mL), 물(3 mL) 및 브라인(3 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 0:100까지의 기울기 용리)로 정제하여 무색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(261 mg , 46%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 7.81 (dd, J=9.0, 1.1　Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.9, 0.9　Hz, 1H), 1.45 (s, 18H), 1.37 (s, 12H).
실시예 1 (나트륨 염): 3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1 H -피롤-2-카르복시산, 나트륨 염
Figure pct00076
단계 A: {[3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1H-피롤-1-일]설포닐}[(벤질옥시)카르보닐]아자니드화 나트륨
1,4-디옥산(1.0 mL)과 물(0.5 mL) 중의 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-브로모-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨(100　mg, 0.19　mmol), 6-아미노피리딘-3-보론산(33　mg, 0.24　mmol) 및 탄산 나트륨(64　mg, 0.60　mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소를 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2(15　mg, 0.021　mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 마이크로파 조사하에 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 아세트산에틸(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(3 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, DCM:메탄올, 100:0에서 80:20까지의 기울기 용리)로 정제한 다음, 디에틸 에테르로 연화시켜 황갈색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(59 mg, 58%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J=1.89 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.36, 8.67 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, J=3.00, 6.50 Hz, 2H), 7.25-7.35 (m, 9H), 6.63 (br s, 2H), 6.57 (d, J=8.83 Hz, 1H), 6.17 (d, J=3.15 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.85 (s, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 2.68분, m/z = 507.0 [M + H]+.
단계 B: 3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염
메탄올(4　mL) 중의 {[3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1H-피롤-1-일]설포닐}[(벤질옥시)카르보닐]아자니드화 나트륨(59　mg, 0.11　mmol) 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 25 mg, 0.023 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1 기압 수소하에 6시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 감압하에 농축 건조시키고, 디에틸 에테르로 연화시키고, 여과하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 연갈색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(17 mg, 51%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (br s, 2H), 8.04 (dd, J=0.63, 1.58 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.21, 8.51 Hz, 1H), 7.04 (d, J=3.15 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=0.95, 8.51 Hz, 1H), 6.13 (d, J=3.15 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H).
LC-MS(방법 C): RT = 1.35분, m/z = 281.1 [M - H]-.
실시예 1 (유리 산): 3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1 H -피롤-2-카르복시산
Figure pct00077
단계 A: 벤질 3-(6-아미노-3-피리딜)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(40 mL)과 물(10 mL) 중의 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-브로모-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨(2.97 g, 5.76 mmol), 6-아미노피리딘-3-보론산(872 mg, 6.32 mmol) 및 제삼인산칼륨(potassium phosphate tribasic)(3.83 g, 18.0 mmol)의 혼합물을 15분 동안 질소를 버블링하여 탈기시킨 다음, XPhos Pd G2(474 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 6시간 동안 45℃로 가열하였다. 추가 6-아미노피리딘-3-보론산(249 mg, 1.81 mmol)을 첨가한 다음, 45℃에서 밤새 가열하였다. 추가 6-아미노피리딘-3-보론산(249 mg, 1.81 mmol)과 XPhos Pd G2(474 mg, 0.60 mmol)를 첨가한 후, 45℃에서 2시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고, 아세트산에틸(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM(30 mL)으로 연화시키고, 여과에 의해 분리하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, DCM:메탄올 중의 1M 암모니아, 100:0에서 80:20까지의 기울기 용리)로 정제하였다. 투명한 칼럼 분획(clean column fractions)의 침전된 고체를 여과에 의해 분리하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(980 mg, 34%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.34 (br s, 1H), 7.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88 (br s, 2H), 7.86 (br dd, J=2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.35 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.2-7.3 (m, 8H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.85 (s, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 2.64분, m/z = 507.1 [M + H]+.
단계 B: 3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산
메탄올(50 mL)과 1,4-디옥산(50 mL)의 혼합물 중의 벤질 3-(6-아미노-3-피리딜)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(980 mg, 1.93 mmol) 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 165 mg, 0.77 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 수소 대기하에 6시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과한 다음, 메탄올 용액 중의 1M 암모니아(50 mL)로 세척하고, 이러한 여액을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(30 mL)로 연화시키고, 고체를 분리하고, 진공 여과에 의해 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(445 mg, 81%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (br s, 2H), 7.99 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.29 (br s, 2H).
LC-MS(방법 E): RT = 0.91분, m/z = 281.2 [M - H]-.
유리 산을 나트륨 염으로 변환시키기 위한 절차
에탄올(5 mL)과 물(2.5 mL)의 혼합물 중의 3-(6-아미노-3-피리딜)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산(500 mg, 1.77 mmol)의 현탁액에 2M 수산화나트륨 수용액(886 ㎕, 1.77 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 에탄올(2 × 50 mL)로 공비혼합(azeotrope)시키고, 감압하에 건조시켜 회백색의 고체로서 원하는 나트륨 염을 제공하였다(539 mg, 100%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (br s, 2H), 8.03 (dd, J=0.8, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=0.9, 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H).
LC-MS(방법 D): RT = 1.90분, m/z = 283.0 [M + H]+.
나트륨 염을 유리 산으로 변환시키기 위한 절차
DMSO(0.04 mL) 중의 3-(6-아미노-3-피리딜)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염(10 mg, 0.033 mmol) 용액을 물(0.3 mL)로 희석한 다음, 2M HCl(aq)(0.1 mL, 0.2 mmol)을 적가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 침전된 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, 물(0.2 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(4 mg, 43%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (br s, 2H), 7.98 (dd, J=0.7, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.25 (br s, 2H).
LC-MS(방법 D): RT = 1.52분, m/z = 283.0 [M + H]+.
추가 실시예
다음 실시예는 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-브로모-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨으로부터 출발해서 3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산(유리 산 또는 나트륨 염)과 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
* 용해성을 돕기 위해, 메탄올 중의 7M 암모니아를 수소화 단계에서 공용매(co-solvent)로 사용하였다.
** (시클로헥스-1-엔-1-일)보론산을 사용하여, 기술된 바와 같이 제조한다.
† 종래의 가열하에 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 단계를 수행하였다.
‡ 스즈키 커플링 단계의 워크업 중에 HCl(aq) 세척을 수행하였다.
실시예 14 (유리 산): 3-(2-플루오로페닐)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
Figure pct00084
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(2-플루오로페닐)피롤-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(4.0 mL)과 물(1.0 mL) 중의 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-브로모-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨(200　mg, 0.39　mmol), (2-플루오로페닐)보론산(60 mg, 0.43 mmol) 및 무수 제삼인산칼륨(247 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소를 버블링하여 탈기시켰다. XPhos Pd G2(61 mg, 0.08 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 마이크로파 조사하에 45℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 아세트산에틸(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 2M HCl(aq)(2 × 10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0-100% 아세트산에틸/석유 에테르)로 정제하여 황색의 고체/검으로서 원하는 생성물을 제공하였다(142 mg, 72%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (d, J=3.15 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 7H), 7.27-7.21 (m, 5H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.27 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.97 (s, 2H).
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ -115.27 (s, 1F).
LC-MS(방법 A): RT = 3.07분, m/z = 507.1 [M - H]-.
단계 B: 3-(2-플루오로페닐)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
메탄올(5 mL) 중의 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(2-플루오로페닐)피롤-2-카르복실레이트(142 mg, 0.28 mmol) 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 59 mg , 0.028 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1 기압 수소하에 6시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과한 다음, 메탄올(2 × 40 mL)로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/석유 에테르로 연화시킨 다음, 디에틸 에테르/펜탄으로 여과시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(8.8 mg, 10%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (br s, 2H), 7.38 (td, J=7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.11 (br d, J=1.6 Hz, 1H).
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ -114.19 (s, 1F).
LC-MS(방법 C): RT = 6.35분, m/z = 283.1 [M - H]-.
추가 실시예
다음 실시예는 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-브로모-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨으로부터 출발해서 3-(2-플루오로페닐)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산과 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
* 종래의 가열하에 스즈키 커플링 단계를 수행하였다.
† 수성 염화암모늄 세척은 스즈키 커플링 단계의 워크업 중에 HCl 세척을 대체하였다.
†† 물 세척은 스즈키 커플링 단계의 워크업 중에 HCl 세척을 대체하였다.
‡ 용해성을 돕기 위해, 메탄올 중의 7M 암모니아를 수소화 단계에서 공용매로 사용하였다.
‡‡ 용해성을 돕기 위해 1,4-디옥산을 수소화 단계에서 공용매로 사용하였다.
‡‡‡ 수소화 단계는 원치 않는 탈벤질화(debenzylation)를 피하기 위해 15분 반응 시간으로 제한되었다.
실시예 34 (염산염): 3-[4-(피페리딘-4-일)페닐]-1-설파모일-1 H -피롤-2-카르복시산 염산염
Figure pct00095
단계 A: [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-(4-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}페닐)-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨
1,4-디옥산(1.0 mL)과 물(0.5 mL) 중의 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-브로모-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨(100 mg, 0.19 mmol), tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트(93 mg, 0.24 mmol) 및 탄산나트륨(64 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소를 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2(15 mg, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 마이크로파 조사하에 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 아세트산에틸(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(3 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, DCM:메탄올, 100:0에서 90:10까지의 기울기 용리)로 정제하고, 디에틸 에테르로 연화시켜 회색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(25 mg, 19%).
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d 4) δ 7.46 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 10H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.19 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.22 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 2.89 (br s, 2H), 2.70 (tt, J=3.4, 12.1 Hz, 1H), 1.81 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 1.57 (dq, J=4.4, 12.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).
LC-MS(방법 A): RT = 4.16분, m/z = 672.2 [M - H]-.
단계 B: 벤질 1-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}설포닐)-3-[4-(피페리딘-4-일)페닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트 염산염
DCM(1.0 mL) 중의 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-(4-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}페닐)-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨(25 mg, 0.036 mmol) 용액에 프로판-2-올(1.0 mL) 중의 5M HCl을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 디에틸 에테르로 연화시켜 갈색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(21 mg, 94%).
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d 4) δ 7.52 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 5H), 7.22-7.30 (m, 5H), 7.18 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.08 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 6.32 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.54 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 3.18 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.92 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.08 (br d, J=13.9 Hz, 2H), 1.93 (br q, J=11.9 Hz, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.06분, m/z = 574.0 [M + H]+.
단계 C: 3-[4-(피페리딘-4-일)페닐]-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산 염산염
메탄올(2　mL) 중의 벤질 1-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}설포닐)-3-[4-(피페리딘-4-일)페닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트 염산염(21 mg, 0.034 mmol) 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 7 mg, 7 μmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1 기압 수소하에 6시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 감압하에 농축 건조시키고, 디에틸 에테르로 연화시키고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 연갈색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(11 mg, 85%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.20 (br s, 2H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.99 (br q, J=11.0 Hz, 2H), 2.86 (tt, J=3.0, 12.20 Hz, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H), 1.81-1.99 (m, 4H). 2.40-2.60에서의 다중선(multiplet)은 잔류 DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려진다.
LC-MS(방법 D): RT = 2.18분, m/z = 350.2 [M + H]+.
추가 실시예
다음 실시예는 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-브로모-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨으로부터 출발해서 3-[4-(피페리딘-4-일)페닐]-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산 염산염과 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
* 종래의 가열하에 스즈키 커플링 단계를 수행하였다.
** 3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산(나트륨 염)에 관해서는 종래의 가열하에 스즈키 커플링 단계를 수행하였다.
† 스즈키 커플링 단계의 워크업 중에 HCl(aq) 세척을 수행하였다.
†† 스즈키 커플링 단계의 워크업 중에 수성 염화암모늄 세척을 수행하였다.
‡ 용해성을 돕기 위해, 메탄올 중의 7M 암모니아를 수소화 단계에서 공용매로 사용하였다.
‡‡ Boc 탈보호 단계를 위해 1,4-디옥산 중의 순수한 4M HCl을 사용하였다.
실시예 48 (유리 산): 3-[4-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐]-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산
Figure pct00104
단계 A: 벤질 3-[4-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐]-1-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}설포닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트
염화아세틸(5.6 ㎕, 77.9 μmol)을 DCM(2 mL) 중의 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-(4-피페리딜)페닐]피롤-2-카르복실레이트 염산염(50 mg, 82.0 μmol)과　트리에틸아민(40.0 ㎕, 287 μmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 투명한 황색 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(5 mL)과 물(5 mL)로 ??칭시키고, DCM(3 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 방치시 고형화되는 투명한 검으로서 원하는 생성물을 제공하였다(42 mg, 83%).
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d 4) δ 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 11H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.12-7.11 (m, 2H), 6.17 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.70-4.65 (m ,1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 2.79 (tt, J=12.2, 3.6 Hz, 1H), 2.72 (td, J=13.0, 2.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.67 (qd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 1.57 (qd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H). 하나의 양성자는 잔류 용매 피크에 의해 가려진다.
LC-MS(방법 A): RT = 3.43분, m/z = 616.2 [M + H]+.
단계 B: 3-[4-(1-아세틸-4-피페리딜)페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
메탄올(2　mL) 중의 벤질 3-[4-(1-아세틸-4-피페리딜)페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(42.0 mg, 68.2 μmol) 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 2 mg, 18.8 μmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1 기압 수소하에 5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 메탄올(2 × 10 mL)로 세척하고 여액을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 디에틸 에테르(3 × 5 mL)로 연화시키고, 감압하에 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(19 mg, 57%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (br s, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.06 (br s, 1H), 6.19 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.12 (td, J=13.2, 2.7 Hz, 1H), 2.73 (tt, J=12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.59 (qd, J=12.6, 4.2 Hz, 1H), 1.43 (qd, J=12.6, 4.2 Hz, 1H). 2.55-2.50에서의 1H 다중선은 DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려진다.
LC-MS(방법 D): RT = 6.59분, m/z = 390.3 [M - H]-.
실시예 49 (유리 산): 3-[4-[1-(디메틸설파모일)피페리딘-4-일]페닐]-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산
Figure pct00105
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-[1-(디메틸설파모일)-4-피페리딜]페닐]피롤-2-카르복실레이트
염화 N,N-디메틸설파모일(30.0 ㎕, 0.28 mmol)을 DMF(5 mL) 중의 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-(4-피페리딜)페닐]피롤-2-카르복실레이트 염산염(170 mg, 0.28 mmol)과　트리에틸아민(78 ㎕, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하고, 질소하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(55 mL)과 2M HCl(aq)(10 mL)로 ??칭시키고, 초음파 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 원하는 미정제 생성물을 제공하였다(114 mg, 60%). 재료를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS(방법 A): RT = 2.12분, m/z = 681.1 [M + H]+.
단계 B: 3-[4-[1-(디메틸설파모일)피페리딘-4-일]페닐]-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산
메탄올(5 mL) 중의 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-[1-(디메틸설파모일)-4-피페리딜]페닐]피롤-2-카르복실레이트(114 mg, 0.17 mmol) 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 36 mg, 0.017 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1 기압 수소하에 5.5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 메탄올(2 × 10 mL)로 세척하고, 여액을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 디에틸 에테르(3 × 5 mL)로 연화시키고, 감압하에 건조시켜 백색의 고체를 제공하였다. 분취용 HPLC(방법 A, 1.78 - 1.90분)를 사용하여 미정제 재료를 정제해서 원하는 생성물을 제공하였다(17 mg, 20%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (br s, 1H), 8.22 (br s, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.33 (br s, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.95 (td, J=12.3, 2.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 3H).
LCMS(방법 C): RT = 7.26분, m/z = 455.2 [M - H]-.
실시예 50 (유리 산): 3-[4-[1-(2-벤질옥시에틸)-4-피페리딜]페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
Figure pct00106
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-[1-(2-벤질옥시에틸)-4-피페리딜]페닐]피롤-2-카르복실레이트
벤질 2-브로모에틸 에테르(130　㎕, 0.8 mmol)를 DMF(2　mL) 중의 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-(4-피페리딜)페닐]피롤-2-카르복실레이트 염산염(430　mg, 0.7　mmol)과 탄산칼륨(292　mg, 2.1　mmol)의 용액에 첨가하고, 질소하에 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 ??칭시키고, 아세트산에틸(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 1:1의 물:브라인(3 × 15 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, DCM:메탄올, 100:0에서 80:20까지의 기울기 용리)로 정제하고, 디에틸 에테르로 연화시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(298 mg, 60%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (br s, 1H), 7.41-7.37 (m, 6H), 7.34-7.25 (m, 12H), 7.17 (d, J=8.1　Hz, 2H), 6.20 (d, J=2.9　Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.80 (br t, J=11.8　Hz, 1H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.81분, m/z = 708.4 [M + H]+.
단계 B: 3-[4-[1-(2-벤질옥시에틸)-4-피페리딜]페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
공용매로서 메탄올 중의 7M 암모니아를 사용하여 3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염(단계 B)과 유사한 방식으로 벤질-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-[1-(2-벤질옥시에틸)-4-피페리딜]페닐]피롤-2-카르복실레이트(156　mg, 0.22　mmol)를 수소화시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(100 mg, 94%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 (br s, 1H), 8.65 (br s, 2H), 7.45 (br d, J=8.1　Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 3H), 6.23 (d, J=3.2　Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 3H), 1.54 (br s, 4H). 2.82-2.66에서의 다중선은 용매 피크에 의해 가려진다.
LC-MS(방법 A): RT = 3.08분, m/z = 484.2 [M + H]+.
실시예 51 (염산염): 3-[4-(3-아미노프로필카바모일)페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복시산 염산염
Figure pct00107
단계 A: 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]벤조산, 나트륨 염
1,4-디옥산(10　mL) 중의 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-브로모-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨(504　mg, 976　μmol)과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산(706　mg, 1.42　mmol)의 용액에 XPhos Pd G2(76　mg, 98　μmol)를 첨가한 다음, 물(3　mL) 중의 제삼인산칼륨(621　mg, 2.93　mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 아세트산에틸(75 mL)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. DCM을 잔류물에 첨가하고, 여과에 의해 침전물을 분리하고, 진공하에 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(140 mg, 26%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (d, J=8.0　Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 4H), 7.34-7.26 (m, 10H), 6.30 (d, J=3.0　Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.86 (s, 2H).
LC-MS(방법 B): RT = 3.28분, m/z = 533.3 [M-H]-.
단계 B: 벤질-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필카바모일]페닐]피롤-2-카르복실레이트, 나트륨 염
HBTU(106　mg, 281　μmol)를 DMF(3　mL) 중의 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]벤조산, 나트륨 염(125　mg, 224　μmol), tert-부틸 N-(3-아미노프로필)카바메이트(41　mg, 234　μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(91　mg, 702　μmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 ??칭시키고, 아세트산에틸(75 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 0:100까지의 기울기 용리)로 정제하여 무색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(75 mg, 47%).
LC-MS(방법 A): RT = 3.52분, m/z = 689.6 [M - H]-.
단계 C: 벤질-3-[4-(3-아미노프로필카바모일)페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(10　mL) 중의 4M HCl을 DCM(5　mL) 중의 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필카바모일]페닐]피롤-2-카르복실레이트, 나트륨 염(75　mg, 105　μmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 반응 혼합물을 2 g SCX 카트리지에 넣고, 메탄올로 용리시킨 다음, 메탄올 중의 3M 암모니아로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고, 감압하에 용매를 제거하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(52 mg, 84%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (t, J=6.0　Hz ,1H), 7.77 (d, J=8.5　Hz, 2H), 7.63 (br s, 3H), 7.43-7.39 (m, 4H), 7.34-7.26 (m, 9H), 6.30 (d, J=3.0, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.85 (t, J=7.5　Hz, 2H), 1.81 (m, 2H). 3.37-3.30에서의 다중선은 잔류하는 물의 피크에 의해 가려진다.
LC-MS(방법 B): RT = 2.60분, m/z = 589.5 [M - H]-.
단계 D: 3-[4-(3-아미노프로필카바모일)페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복시산 염산염
DCM(5　mL)을 벤질 3-[4-(3-아미노프로필카바모일)페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(52　mg, 88　μmol)에 첨가한 다음, 1,4-디옥산(0.8　mL) 중의 4M HCl 용액을 첨가하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물에 메탄올(10 mL)과 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 10 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기하에 2시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 메탄올(150 mL)로 용리시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 디에틸 에테르와 석유 에테르의 혼합물로 연화시켜 회백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(22 mg, 62%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78-8.72 (m, 1H), 8.56 (br s, 2H), 7.99 (br s, 3H), 7.84 (d, J=8.0　Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.0　Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.35 (d, J=2.5　Hz, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.84 (t, J=7.0　Hz, 2H), 1.83 (quin, J=7.0　Hz, 2H). 3.37-3.32에서의 다중선은 잔류하는 물의 피크에 의해 가려진다.
LC-MS(방법 A): RT = 1.80분, m/z = 365.3 [M - H]-.
실시예 52 (나트륨 염): 3-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-설파모일-1 H -피롤-2-카르복시산, 나트륨 염
Figure pct00108
단계 A: [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨
1,4-디옥산(1.0　mL)과 물(0.5　mL) 중의 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-브로모-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨(170　mg, 0.33　mmol), 6-(벤질옥시)피리딘-3-보론산(92　mg, 0.41 mmol) 및 탄산나트륨(109　mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소를 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2(26　mg, 0.034　mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 마이크로파 조사하에 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 아세트산에틸(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(3 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0-100% 아세트산에틸/DCM, 그 다음에, 0-20% MeOH/아세트산에틸)로 정제한 다음, 디에틸 에테르로 연화시켜 황갈색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(113 mg, 55%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (dd, J=2.5, 0.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.34-7.24 (m, 10H), 6.80 (dd, J=8.6, 0.4 Hz, 1H), 6.23 (d, 3.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.85 (s, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 4.21분, m/z = 598.0 [M + H]+.
단계 B: 3-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염
메탄올(5　mL) 중의 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨(113　mg, 0.18　mmol) 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 40 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1 기압 수소하에 6시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연화시키고, 잔류 고체를 진공하에 40℃에서 건조시켜 갈색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(47 mg, 85%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (br s, 1H), 8.68 (br s, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.58 (dd, J=9.5, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.27 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J=2.8 Hz, 1H).
LC-MS(방법 D): RT = 0.41분, m/z = 284.1 [M + H]+.
실시예 53 (염산염): 3-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-4-일)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산 염산염
Figure pct00109
단계 A: tert-부틸 N-(4-브로모-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-tert-부톡시카르보닐 카바메이트
4-(디메틸아미노)피리딘(246　mg, 2.0　mmol)을 DCM(100　mL) 중의 4-브로모-1,3-벤조티아졸-2-아민(4.63　g, 20.2　mmol), 트리에틸아민(2.8　mL, 20.2　mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(9.70　g, 44.5　mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 생성된 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 × 30 mL)으로 세척하고, 추출물을 원래의 유기 층과 합하고, 2M HCl(aq)(50　mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 70:30까지의 기울기 용리)로 정제하여 회백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(3.97 g, 46%). 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS(방법 A): RT: 4.48분, m/z = 427.1/429.1 [M - H]-.
단계 B: [2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산
질소 대기하에 1,4-디옥산(9　mL) 중의 tert-부틸 N-(4-브로모-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-tert-부톡시카르보닐 카바메이트(1.5　g, 3.49　mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.77　g, 6.99　mmol), Pd(dppf)Cl2(128　mg, 175　μmol) 및 아세트산칼륨(1.03　g, 10.48　mmol)의 교반 용액을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(20 mL)로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 농축시킨 다음, 디에틸 에테르(20 mL)에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(3 × 10 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 석유 에테르(20 mL)에 재용해시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 90:10에서 80:20까지의 기울기 용리)로 정제한 다음, 석유 에테르로 연화시키고, 여과하여 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(595 mg, 43%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 7.94 (dd, J=7.2, 1.1　Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.9, 1.1　Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.6　Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 1.62 (s, 18H).
단계 C: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-4-일]피롤-2-카르복실레이트
질소 대기하에 DME(4　mL)와 물(1　mL)의 혼합물 중의 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-브로모-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드화 나트륨(500　mg, 970　μmol), [2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(421　mg, 1.07　mmol), XPhos Pd G2(76　mg, 97　μmol) 및 제삼인산칼륨(618　mg, 2.91　mmol)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시키고 여과하였다. 생성된 고체를 DCM과 1M HCl(aq) 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 층을 농축시켜 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(600 mg, 81%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 7.71-7.55 (m, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.25-7.16 (m, 6H), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.57 (br d, J=6.7　Hz, 2H), 6.20 (d, J=2.7　Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 1.43 (s, 18H).
단계 D: 3-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-4-일]-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염(단계 B)과 유사한 방식으로 벤질-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-4-일]피롤-2-카르복실레이트(600　mg, 786　μmol)를 수소화시켜 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(357　mg, 84%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (d, J=7.8　Hz, 1H), 7.52 (br d, J=7.5　Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.8　Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.42 (d, J=3.1　Hz, 1H), 1.52 (s, 18H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.89분, m/z = 537.3 [M-H]-.
단계 E: 3-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-4-일)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산 염산염
DCM(3　mL) 중의 3-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-4-일]-1-설파모일-피롤-2-카르복시산(132　mg, 245　μmol)의 교반 용액에 TFA(0.6　mL, 8.10　mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 메탄올로 ??칭시키고, 아세트산에틸로 희석하고, 농축시키고, 디에틸 에테르에 재용해시켰다. 여기에 1,4-디옥산 중의 4M HCl을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 디에틸 에테르로 헹구어 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(68 mg, 66%).
1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.33-8.24 (m, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.77 (br d, J=6.6　Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.7　Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 3H), 6.36 (d, J=3.1　Hz, 1H).
LC-MS(방법 A): RT = 2.29분, m/z = 337.2 [M - H]-.
실시예 54 (유리 산): 3-벤질-1-설파모일-1 H -피롤-2-카르복시산
Figure pct00110
단계 A: 메틸 3-벤질-1H-피롤-2-카르복실레이트
메틸 2-이소시아노아세테이트(1.8 mL, 20.2 mmol)와 (프롭-2-인-1-일)벤젠(2.1 mL, 16.8 mmol)을 NMP(30 mL)에 첨가하고, 여기에 탄산은(463 mg, 1.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 물(100 mL)로 ??칭시키고, 디에틸 에테르(2 × 100 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 검정색 액체를 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 40-100% 디에틸 에테르)로 정제하여 오렌지색의 액체로서 원하는 생성물을 제공하였다(1.7 g, 47%).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.96 (br s, 1H), 7.29-7.22 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.82 (t, J=2.8 Hz, 1H), 6.04 (t, J=2.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
단계 B: 3-벤질-1H-피롤-2-카르복시산
메틸 3-벤질-1H-피롤-2-카르복실레이트(1.0 g, 4.65 mmol)를 에탄올(25 mL)과 물(7.5 mL)에 용해시키고, 여기에 수산화리튬 일수화물(292.43 mg, 6.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물 60℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 38시간 동안 교반하였다. 반응을 초기 부피의 50%까지 증발시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 수성 층을 디에틸 에테르(75 mL)로 세척하였다. 그 다음에, 수성 층을 2M HCl(aq)로 산성화시켜 고체를 제공하고, 이를 여과하고 밤새 공기 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(700 mg, 75%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.26 (br s, 1H), 11.46 (br s, 1H), 7.28-7.19 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.81 (t, J=2.8 Hz, 1H), 5.92 (t, J=2.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H).
단계 C: 벤질 3-벤질-1H-피롤-2-카르복실레이트
3-벤질-1H-피롤-2-카르복시산(680 mg, 3.38 mmol), 브롬화벤질(606 mg, 3.55 mmol) 및 탄산수소나트륨(369 mg, 4.39 mmol)을 DMF(30 mL)에 첨가하고, 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 ??칭시키고, 디에틸 에테르(2 × 75 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 황색의 검을 제공하였다. 검을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 디에틸 에테르와 그 다음에 아세트산에틸 중의 1:1 디에틸 에테르)로 정제하여 황색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(700 mg, 57%). 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
LC-MS(방법 B): RT = 3.91분, m/z = 290.3 [M - H]-.
단계 D: 벤질 1-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}설포닐)-3-벤질-1H-피롤-2-카르복실레이트
벤질 3-벤질-1H-피롤-2-카르복실레이트(430 mg, 1.48 mmol)를 THF(20 mL)에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 106 mg, 2.21 mmol)을 첨가한 후, 질소하에 10분 동안 교반하였다. 여기에 [(벤질옥시)카르보닐]({[4-(디메틸이미뉴밀)-1,4-디하이드로피리딘-1-일]설포닐})아자니드(496 mg, 1.48 mmol)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 2M HCl(aq)(50 mL)과 물(50 mL)로 ??칭시키고, 디에틸 에테르(2 × 75 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 검정색 검을 제공하였다. 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20% 내지 40% 디에틸 에테르, 100% 디에틸 에테르, 및 마지막으로 1:1의 디에틸 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 어두운 색의 검(dark gum)으로서 원하는 생성물을 제공하였다(350 mg, 46%).
LC-MS(방법 B): RT = 2.44분, m/z = 503.2 [M - H]-.
단계 E: 3-벤질-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산
벤질 3-벤질-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(350 mg, 693 μmol)와　탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 7.4 mg, 69 μmol)을 에탄올(20 mL)에 첨가하고, 수소 기체의 대기하에(700 mg, 346 mmol) 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 증발시켜 황색의 검을 제공하였다. 이것을 최소량의 디에틸 에테르(1 mL)에 용해시키고, 여기에 석유 에테르 중의 20% 디에틸 에테르를 첨가하여 고체를 제공하였고, 이것을 초음파 처리하고, 여과하고, 공기 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(90 mg, 44%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (br s, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 7.18-7.10 (m, 2H), 5.90 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H).
LC-MS(방법 E): RT = 0.71분, m/z = 279.2 [M - H]-.
추가 실시예
다음 실시예는 메틸 2-이소시아노아세테이트 및 해당 알킨으로부터 출발해서 3-벤질-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산과 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00111
실시예 56 (유리 산): 3-(아닐리노메틸)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
Figure pct00112
단계 A: 벤질 3-[(N-tert-부톡시카르보닐아닐리노)메틸]-1H-피롤-2-카르복실레이트
불활성 대기하에, tert-부틸 N-페닐-N-프롭-2-이닐-카바메이트(1.0 g, 4.32 mmol)와 탄산은(596 mg, 2.16 mmol)을 무수 1,4-디옥산(20 mL)에 현탁시키고, 100℃로 가열하였다. 무수 1,4-디옥산(5 mL) 중의 벤질 2-이소시아노아세테이트(757 mg, 4.32 mmol) 용액을 1시간에 걸쳐 적가하고, 첨가를 완료한 후, 혼합물을 알루미늄 호일로 둘러싼 다음, 100℃에서 19시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 디에틸 에테르(100 mL)로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(150 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:디에틸 에테르, 100:0에서 0:100까지의 기울기 용리)로 정제하여 회백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(1.22 g, 69%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 8.95 (br s, 1H), 7.37-7.31 (m, 5H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.86 (t, J=2.5　Hz, 1H), 6.33 (t, J=2.5　Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
LC-MS(방법 B): RT = 4.14분, m/z = 405.4 [M - H]-.
단계 B: 벤질옥시카르보닐-[2-벤질옥시카르보닐-3-[(N-tert-부톡시카르보닐아닐리노)메틸]피롤-1-일]설포닐-아자니드, 나트륨 염
무수 THF(15 mL) 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 360 mg, 9.00 mmol) 현탁액을 질소 대기하에 -10℃로 냉각시킨 다음, 무수 THF(10 mL) 중의 벤질 3-[(N-tert-부톡시카르보닐아닐리노)메틸]-1H-피롤-2-카르복실레이트(1.22　g, 3.00　mmol) 용액을 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 하면서 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후, -10℃로 재냉각시켰다. 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 하면서 반응 혼합물에 벤질 N-클로로설포닐카바메이트(821 mg, 3.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 재냉각시키고, 50:50의 물:브라인(100 mL)을 적가하여 ??칭시키고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 0:100까지의 기울기 용리)로 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(750 mg, 39%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 7.48-7.42 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 11H), 7.14-7.10 (m, 3H), 6.59 (d, J=2.5　Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).
LC-MS(방법 B): RT = 2.73분, m/z = 618.5 [M - H]-.
단계 C: 벤질 3-(아닐리노메틸)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(15　mL) 중의 4M HCl을 DCM(5　mL) 중의 벤질옥시카르보닐-[2-벤질옥시카르보닐-3-[(N-tert-부톡시카르보닐아닐리노)메틸]피롤-1-일]설포닐-아자니드, 나트륨 염(750　mg, 1.21　mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고, DCM(70 mL)과 물(70 mL)을 첨가하고, 상을 분리하고, DCM(50 mL)으로 수성 상을 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 90:10에서 0:100까지의 기울기 용리)로 정제하여 오렌지색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(350 mg, 56%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 7.53-7.48 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 10H), 7.06 (t, J=7.5　Hz, 2H), 6.63-6.58 (m, 3H), 6.22 (d, J=3.0　Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.28 (s, 2H).
LC-MS(방법 B): RT = 2.59분, m/z = 518.4 [M - H]-.
단계 D: 3-(아닐리노메틸)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염(단계 B)과 유사한 방식으로 벤질 3-(아닐리노메틸)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(350　mg, 674　μmol)를 수소화시켜 베이지색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(102　mg, 44%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (br s, 2H), 7.29 (d, J=3.0　Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.57 (d, J=8.0　Hz, 2H), 6.55-6.45 (m, 1H), 6.17 (d, J=3.0　Hz, 1H), 4.36 (s, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 1.99분, m/z = 294.3 [M - H]-.
실시예 57 (염산염): 3-(피페리딘-4-일)-1-설파모일-1 H -피롤-2-카르복시산 염산염
Figure pct00113
벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-피페리딜)피롤-2-카르복실레이트 염산염(100 mg, 0.19 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 질소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공으로 퍼지(purge)하고, 대기를 질소로 세 번 교체하였다. 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 79.71 mg, 0.04 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 대기를 진공으로 퍼지하고 수소(1 기압, 풍선)로 대체하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 미리 컨디셔닝된 Celite® 패드(메탄올)를 통해 여과하고, 메탄올(2 × 30 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 백색의 고체를 제공하였다. 고체를 디에틸 에테르(3 × 10 mL)로 연화시키고, 감압하에 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(41 mg, 68%).
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d 4) δ 7.47 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.56 (tt, J=12.1, 3.5 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.11 (td, J=13.1, 2.5 Hz, 2H), 2.09 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.85 (qd, J=13.2, 3.8 Hz, 2H).
LCMS(방법 C): RT = 0.65분, m/z = 274.1 [M + H]+.
실시예 58 (유리 산): 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-설파모일-1 H -피롤-2-카르복시산
Figure pct00114
단계 A: 벤질 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}설포닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트
0℃에서 DCM(10　mL) 중의 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-피페리딜)피롤-2-카르복실레이트 염산염(60　mg, 112　μmol) 용액에 트리에틸아민(39　㎕, 281　μmol)을 첨가한 다음, 염화아세틸(9.6　㎕, 135　μmol)을 첨가하고, 반응을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄(20 mL), 1M HCl(aq)(20　mL), 물(20 mL), 브라인(20 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 0:100까지의 기울기 용리)로 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(28 mg, 46%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 7.51 (br s, 1H), 7.38-7.20 (m, 3H), 7.19-7.04 (m, 8H), 5.78 (br s, 1H), 4.99 (br s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.41 (br d, J=12.9　Hz, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 2.91 (br t, J=11.8　Hz, 1H), 2.41 (br t, J=12.8　Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.92 (br s, 1H), 1.52-1.33 (m, 2H), 1.32-1.13 (m, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 2.90분, m/z = 540.0 [M + H]+.
단계 B: 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산
3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염(단계 B)과 유사한 방식으로 벤질-3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}설포닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트(28　mg, 52　μmol)를 수소화시켜 연황색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(13　mg, 70%).
1H NMR (500　MHz, CD3OD) δ 7.20-7.14 (m, 1H), 6.08 (d, J=2.5　Hz, 1H), 4.59 (br d, J=11.7　Hz, 1H), 3.95 (br d, J=11.3　Hz, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.27-3.07 (m, 1H), 2.65 (br t, J=12.8　Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.89 (br d, J=12.3　Hz, 1H), 1.83 (br d, J=12.6　Hz, 1H), 1.62-1.43 (m, 2H).
LC-MS(방법 D): RT = 0.43분, m/z = 314.1 [M - H]-.
실시예 59 (유리 산): 3-(1-메틸설포닐-4-피페리딜)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
Figure pct00115
단계 A: 벤질 3-(1-메틸설포닐-4-피페리딜)-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM(5 mL) 중의 벤질 3-(4-피페리딜)-1H-피롤-2-카르복실레이트 염산염(286 mg, 0.89 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(310 ㎕, 2.23 mmol)을 첨가한 다음, 염화메탄설포닐(83 ㎕, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 5시간 후, 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 2M HCl(aq)(20　mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:디에틸 에테르, 100:0에서 0:100까지의 기울기 용리)로 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(246 mg, 76%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ = 8.95 (br s, 1H), 7.44-7.32 (m, 5H), 6.86 (t, J=2.4　Hz, 1H), 6.17 (t, J=2.4　Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 0.46분, m/z = 361.2 [M - H]-.
단계 B: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(1-메틸설포닐-4-피페리딜)피롤-2-카르복실레이트
무수 THF(4 mL) 중의 벤질 3-(1-메틸설포닐-4-피페리딜)-1H-피롤-2-카르복실레이트(246 mg, 0.68 mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 81 mg, 2.04 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 5분 후, 반응을 실온으로 가온하고, 60분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 벤질 N-클로로설포닐카바메이트(186 mg, 0.75 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 포화 수성 염화암모늄(5 mL)을 빠르게 적가한 다음, 아세트산에틸(60 mL)을 적가하였다. 유기물을 물(10 mL), 브라인(5 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, DCM:아세트산에틸, 100:0에서 0:100까지의 기울기 용리)로 정제한 다음, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 25:75에서 0:100까지의 기울기 용리)로 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(177 mg, 45%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ= 7.58-7.50 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 10H), 6.10-5.99 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.42-3.28 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 5H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H). 3.42-3.28에서의 다중선은 물 피크에 의해 부분적으로 가려진다.
LC-MS(방법 A): RT = 3.38분, m/z = 574.3 [M - H]-.
단계 C: 3-(1-메틸설포닐-4-피페리딜)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염(단계 B)과 유사한 방식으로 벤질-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(1-메틸설포닐-4-피페리딜)피롤-2-카르복실레이트(177　mg, 0.31　mmol)를 수소화시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(96　mg, 84%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ= 13.30 (br s, 1H), 8.03 (br s, 2H), 7.39 (d, J=3.2　Hz, 1H), 6.32 (d, J=3.2　Hz, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.81-2.73 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 0.66분, m/z = 350.2 [M - H]-.
추가 실시예
다음 실시예는 벤질 3-(4-피페리딜)-1H-피롤-2-카르복실레이트 염산염으로부터 출발해서 3-(1-메틸설포닐-4-피페리딜)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산과 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00116
실시예 62 (유리 산): 3-[1-(2-아미노아세틸)-4-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
Figure pct00117
단계 A: 벤질-3-[1-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]-4-피페리딜]-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF(1.60 mL)에 현탁된 벤질 3-(4-피페리딜)-1H-피롤-2-카르복실레이트 염산염(200 mg, 0.62 mmol)과 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산(109 mg, 0.62 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(390 ㎕, 2.24 mmol)을 첨가한 다음, HBTU(283 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(40 mL)를 첨가하고, 유기물을 물(2 × 10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, DCM:아세트산에틸, 100:0에서 25:75까지의 기울기 용리)로 정제하여 백색의 폼(foam)으로서 원하는 생성물을 제공하였다(247 mg, 90%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ= 8.97 (br s, 1H), 7.43-7.32 (m, 5H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.60-5.53 (m, 1H), 5.33-5.25 (m, 2H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 11H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.49분, m/z = 440.4 [M - H]-.
단계 B: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[1-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]-4-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트
불활성 대기하에, 무수 THF(1.22 mL) 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 104 mg, 2.60 mmol)의 교반 현탁액을 -10℃로 냉각시켰다. THF(1.2 mL) 중의 벤질 3-[1-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]-4-피페리딜]-1H-피롤-2-카르복실레이트(244 mg, 553 μmol) 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 다음, -10℃로 냉각시켰다. 벤질 N-클로로설포닐카바메이트(241 mg, 0.97 mmol)를 5분에 걸쳐 고체로서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, -10℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄(3 mL)을 첨가하였다. 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하고, 유기물을 물(2 × 10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, DCM:메탄올, 100:0에서 20:80까지의 기울기 용리)로 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(204 mg, 56%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ= 7.58-7.52 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 10H), 6.70-6.65 (m, 1H), 5.98-5.94 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.42-4.31 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 3H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 11H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.76분, m/z = 653.5 [M - H]-.
단계 C: 벤질 3-[1-(2-아미노아세틸)-4-피페리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(660 ㎕, 2.63 mmol) 중의 4M HCl을 DCM(2 mL) 중의 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[1-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]-4-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트(202　mg, 0.31　mmol) 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, DCM:메탄올 중의 1M 암모니아, 100:0에서 50:50까지의 기울기 용리)로 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(128 mg, 75%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ= 7.58-7.52 (m, 2H), 7.70-7.40 (m, 9H), 7.32 (br s, 3H), 5.93-5.90 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.85-3.67 (m, 3H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H). 2.54-2.44에서의 다중선은 잔류 용매 신호에 의해 부분적으로 가려진다.
LC-MS(방법 A): RT = 2.83분, m/z = 553.4 [M - H]-.
단계 D: 3-[1-(2-아미노아세틸)-4-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
공용매로서 메탄올 중의 7M 암모니아를 사용하여 3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염(단계 B)과 유사한 방식으로 벤질-3-[1-(2-아미노아세틸)-4-피페리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(128　mg, 230　μmol)를 수소화시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(71 mg, 89%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ= 7.95 (br s, 5H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.97-5.91 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 3H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.59-1.26 (m, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 0.80분, m/z = 329.3 [M - H]-.
추가 실시예
다음 실시예는 벤질 3-(4-피페리딜)-1H-피롤-2-카르복실레이트 염산염으로부터 출발해서 3-[1-(2-아미노아세틸)-4-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복시산과 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00118
실시예 64 (염산염): 3-[1-(2-아미노-2-메틸-프로파노일)-4-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복시산 염산염
Figure pct00119
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[1-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로파노일]-4-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트
벤질-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-피페리딜)피롤-2-카르복실레이트 염산염(199　mg, 400　μmol), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로파논산(85　mg, 420　μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(348　㎕, 2.00 mmol)을 DMF(20　mL)에 첨가한 다음, HBTU(151　mg, 400　μmol)를 첨가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 ??칭시킨 다음, 2M HCl(aq)(5　mL)로 산성화하여 고체를 제공하고, 이를 10분 동안 교반한 후 여과하였다. 여과된 고체를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 100% 아세트산에틸로 용리)로 정제한 다음, 메탄올(2 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르로 연화시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(205 mg, 75%).
LC-MS(방법 B): RT = 2.31분, m/z = 683.4 [M + H]+.
단계 B: 벤질 3-[1-(2-아미노-2-메틸-프로파노일)-4-피페리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트 염산염
벤질-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[1-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로파노일]-4-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트(200　mg, 292　μmol)를 1,4-디옥산(5　mL) 중의 4M HCl에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하여 고체를 제공하고, 이를 질소하에 여과하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(89 mg, 52%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.21 (br s, 3H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.41-7.27 (m, 9H), 6.24-6.11 (d, J=3.9　Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.43-1.31 (m, 2H).
LC-MS(방법 B): RT = 2.20분, m/z = 583.3 [M + H]+.
단계 C: 3-[1-(2-아미노-2-메틸-프로파노일)-4-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복시산 염산염
3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염(단계 B)과 유사한 방식으로 벤질-3-[1-(2-아미노-2-메틸-프로파노일)-4-피페리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트 염산염(89　mg, 143　μmol)을 수소화시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(32　mg, 53%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.20 (br s, 3H), 8.09 (br s 2H), 7.37 (d, J=2.8　Hz, 1H), 6.26 (d, J=2.8　Hz, 1H), 4.45-4.21(br m, 2H), 3.13-2.80 (br s, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.51-1.39 (m, 2H).
LC-MS(방법 B): RT = 0.32분, m/z = 357.3 [M - H]-.
추가 실시예
다음 실시예는 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-피페리딜)피롤-2-카르복실레이트 염산염으로부터 출발해서 3-[1-(2-아미노-2-메틸-프로파노일)-4-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복시산 염산염과 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
* 단계 A와 C만을 따르는 비-Boc 보호 출발 물질을 사용하여 수행
실시예 70 (유리 산): 3-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-설파모일- 1H -피롤-2-카르복시산
Figure pct00123
단계 A: tert-부틸 3-[2-(벤젠설포닐)에틸]아제티딘-1-카르복실레이트
아르곤하에 -20℃에서 무수 THF(15　mL) 중의 메탄설포닐벤젠(843　mg, 5.40　mmol) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1M 용액, 11.3 mL, 11.3 mmol)를 적가하고, 반응을 -20℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로티메틸실란(754 ㎕, 5.94 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물에 무수 THF(3 mL) 중의 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 5.40 mmol) 용액을 적가하고, -20℃에서 3시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(50 mL)으로 ??칭시키고, 아세트산에틸(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:디에틸 에테르, 100:0에서 25:75까지의 기울기 용리)로 정제하여 무색의 검으로서 원하는 생성물을 제공하였다(939 mg, 54%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J=7.4　Hz, 2H), 7.73-7.54 (m, 3H), 7.12 (dd, J=15.0, 8.0　Hz, 1H), 6.40 (dd, J=15.1, 1.1　Hz, 1H), 4.13 (t, J=8.5　Hz, 2H), 3.80 (dd, J=8.7, 5.6　Hz, 2H), 3.39-3.31 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
LC-MS(방법 B): RT = 3.38분, m/z = 322.3 [M - H]-.
단계 B: 벤질 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-1H-피롤-2-카르복실레이트
0℃에서 아르곤하에 무수 THF(10 mL) 중의 tert-부톡시화칼륨(521 mg, 4.65 mmol) 현탁액에 벤질 2-이소시아노아세테이트(610 mg, 3.48 mmol)를 첨가하고, 반응을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 무수 THF(10 mL) 중의 tert-부틸 3-[2-(벤젠설포닐)에테닐]아제티딘-1-카르복실레이트(939 mg, 2.90 mmol) 용액을 첨가하고, 교반하고, 실온으로 3시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(50 mL)으로 ??칭시키고, 아세트산에틸(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(50 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 75:25까지의 기울기 용리)로 정제하여 무색의 검으로서 원하는 제품을 제공하였다(420 mg, 41%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 9.03 (br s, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 6.90 (t, J=2.8　Hz, 1H), 6.34 (t, J=2.7　Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.27-4.20 (m, 3H), 3.90 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.77분, m/z = 355.3 [M - H]-.
단계 C: 벤질 3-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM(5 mL) 중의 벤질 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}-1H-피롤-2-카르복실레이트(210 mg, 589 μmol) 용액에 1,4-디옥산(1.0 mL, 4.0 mmol) 중의 4M HCl을 첨가하고, 반응을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 메탄올에 재용해시키고, 다시 농축시킨 다음, 디에틸 에테르에 슬러리화하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(247 ㎕, 1.77 mmol)과 염화아세틸(54 ㎕, 886 μmol)을 첨가하고, 20시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 물(20 mL)과 브라인(20 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 0:100까지의 기울기 용리)로 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(76 mg, 43%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 9.14 (br s, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 6.92 (t, J=2.9　Hz, 1H), 6.31 (t, J=2.6　Hz, 1H), 5.33-5.24 (m, 2H), 4.42-4.25 (m, 3H), 4.17-3.95 (m, 2H), 1.85 (s, 3H).
LC-MS(방법 A): RT = 2.76분, m/z = 297.3 [M - H]-.
단계 D: 벤질 3-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}설포닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트
-10℃에서 아르곤하에 무수 THF(4 mL) 중의 벤질 3-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1H-피롤-2-카르복실레이트(76 mg, 255 μmol) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 31 mg, 764 μmol)을 소량씩 첨가하고, 반응을 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 벤질 N-클로로설포닐카바메이트(70 mg, 280 μmol)를 첨가하고, -10℃에서 교반하고, 18시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(30 mL)으로 ??칭시키고, 아세트산에틸(2 × 30 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 브라인(30 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, DCM:메탄올, 100:0에서 95:5까지의 기울기 용리)로 정제한 다음, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 아세트산에틸:메탄올, 100:0에서 92:8까지의 기울기 용리)로 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(27 mg, 21%).
1H NMR (500　MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J=3.1　Hz, 1H), 7.46 (br d, J=7.0　Hz, 2H), 7.40-7.18 (m, 9H), 6.22 (d, J=3.1　Hz, 1H), 5.43-5.23 (m, 2H), 5.01-4.92 (m, 2H), 4.29-4.10 (m, 2H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.87 (br dd, J=9.3, 5.8　Hz, 1H), 1.78(s, 3H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.10분, m/z = 512.2 [M + H]+.
단계 E: 3-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산
3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염(단계 B)과 유사한 방식으로 벤질 3-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}설포닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트(27　mg, 53　μmol)를 수소화시켜 연베이지색 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(15　mg, 94%).
1H NMR (500　MHz, CD3OD) δ 7.15 (br d, J=2.9　Hz, 1H), 6.18 (br d, J=2.9　Hz, 1H) 4.51-4.33 (m, 1H), 4.30 (br t, J=6.6　Hz, 1H), 4.20 (br t, J=9.2　Hz, 1H), 4.00 (br t, J=7.2　Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 1H), 1.77(s, 3H).
LC-MS(방법 A): RT = 1.76분, m/z = 286.2 [M - H]-.
실시예 71 (나트륨 염): 3-(2-피리딜)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염
Figure pct00124
단계 A: 벤질 3-(2-피리딜)-1H-피롤-2-카르복실레이트
탄산은(567 mg, 2.06 mmol)을 무수 1,4-디옥산(15 mL) 중의 2-에티닐피리딘(0.42 mL, 4.11 mmol)의 탈기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 100℃로 가열하였다. 무수 1,4-디옥산(2.5 mL) 중의 벤질 2-이소시아노아세테이트(864 mg, 4.93 mmoL)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite® 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 디에틸 에테르(4 × 50 mL)와 물(3 × 20 mL)로 번갈아 세척하였다. 생성된 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 80:20에서 40:60까지의 기울기 용리)로 정제하여 무색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(746 mg, 65%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 12.0 (br s, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.79 (br d, J=7.9　Hz, 1H), 7.66 (td, J=7.7, 1.8　Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.24-7.21 (m ,1H), 7.06 (t, J=2.7　Hz, 1H), 6.50 (t, J=2.7　Hz, 1H), 5.25 (s, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 2.05분, m/z = 277.3 [M - H]-.
단계 B: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(2-피리딜)피롤-2-카르복실레이트, 나트륨 염
무수 THF(2.5 mL) 중의 벤질 3-(2-피리딜)-1H-피롤-2-카르복실레이트(746 mg, 2.68 mmol) 용액을 질소하에 -10℃에서 무수 THF(4 mL) 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 193 mg, 8.0 mmol)의 교반 현탁액에 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료하면, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 40분 동안 교반하고, -10℃로 재냉각시켰다. 벤질 N-클로로설포닐카바메이트(733 mg, 2.95 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 소량씩 첨가하고, 첨가를 완료하면, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 재냉각시키고, 1:1의 물:브라인(10 mL)을 적가하여 ??칭시켰다. 용액을 아세트산에틸(3 × 25 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 브라인(20 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 80:20에서 0:100까지의 기울기 용리)로 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(705 mg, 51%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (br d, J=4.7　Hz, 1H), 7.70 (td, J=7.8, 1.8　Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8　Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 8H), 7.21 (d, J=3.1　Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.49 (d, J=3.1　Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.83 (s, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 2.93분, m/z = 490.3 [M - H]-.
단계 C: 3-(2-피리딜)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염
3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염(단계 B)과 유사한 방식으로 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(2-피리딜)피롤-2-카르복실레이트, 나트륨 염(705　mg, 1.38　mmol)을 수소화시켜 황색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(373　mg, 75%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (br s, 2H), 8.50-4.47 (m, 1H), 8.04 (br d, J=7.8　Hz, 1H), 7.63 (td, J=7.8, 1.8　Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=7.4, 4.5, 0.8　Hz, 1H), 7.00 (d, J=3.1　Hz, 1H), 6.51 (d, J=3.1　Hz, 1H).
LC-MS(방법 A): RT = 1.73분, m/z = 266.2 [M - H]-.
실시예 72 (나트륨 염): 3-(시클로프로필메톡시)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염
Figure pct00125
단계 A: 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
(브로모메틸)시클로프로판(588 mg, 4.36 mmol)을 DMF(5 mL) 중의 메틸 3-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트(615 mg, 4.36 mmol)와 탄산칼륨(993 mg, 7.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)과 디에틸 에테르(100 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르(75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 50:50까지의 기울기 용리)로 정제하여 연황색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하고, 이는 방치시 고형화되었다(177 mg, 42%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 6.75 (t, J=3.0　Hz, 1H), 5.91 (t, J=3.0　Hz, 1H), 3.86 (m, 5H), 1.31 (m, 1H), 0.64-0.60 (m, 2H), 0.38-0.35 (m, 2H).
LC-MS(방법 B): RT = 2.61분, m/z = 194.3 [M - H]-.
단계 B: 벤질 3-(시클로프로필메톡시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
디-n-부틸주석 산화물(40 mg, 161 μmol)을 벤질 알코올(1.7 mL, 16.1 mmol) 중의 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-1H-피롤-2-카르복실레이트(314 mg, 1.61 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 진공 증류에 의해 벤질 알코올을 제거하여 갈색의 고체 잔류물을 제공하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 50:50까지의 기울기 용리)로 정제한 다음, 최소 부피의 DCM에 용해시키고, 석유 에테르로 침전시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(310 mg, 71%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.75 (t, J=3.0　Hz, 1H), 5.90 (t, J=3.0　Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.86 (d, J=7.0　Hz, 2H), 1.37-1.23 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 2H).
LC-MS(방법 B): RT = 3.54분, m/z = 270.3 [M - H]-.
단계 C: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(시클로프로필메톡시)피롤-2-카르복실레이트, 나트륨 염
무수 THF(10 mL) 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 138 mg, 3.45 mmol)의 교반 현탁액을 질소 대기하에 -10℃로 냉각시켰다. 무수 THF(5 mL) 중의 벤질 3-(시클로프로필메톡시)-1H-피롤-2-카르복실레이트(312 mg, 1.15 mmol) 용액을 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 하면서 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 후 -10℃로 재냉각시켰다. 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 하면서 벤질 N-클로로설포닐카바메이트(315 mg, 1.26 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 재냉각시키고, 50:50의 물:브라인(100 mL)을 적가하여 ??칭시키고, 아세트산에틸(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 0:100까지의 기울기 용리)로 정제하고 석유 에테르로 연화시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(70 mg, 12%).
1H NMR (500　MHz, CD3OD) δ 7.35-7.32 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 6H), 5.88 (d, J=3.5　Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.68 (d, J=7.0　Hz, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.43-0.40 (m, 2H), 0.17-0.14 (m, 2H).
LC-MS(방법 B): RT = 2.42분, m/z = 483.3 [M - H]-.
단계 D: 3-(시클로프로필메톡시)-1-설파모일-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염
3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염(단계 B)과 유사한 방식으로 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(시클로프로필메톡시)피롤-2-카르복실레이트, 나트륨 염(30　mg, 61.9　μmol)을 수소화시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(6　mg, 34%).
1H NMR (500　MHz, CD3OD) δ 7.16 (d, J=2.5　Hz, 1H), 6.07 (d, J=2.5　Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.24 (br s, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 2.47분, m/z = 259.3 [M - H]-.
실시예 73 (나트륨 염): 3-피롤-1-일-1-설파모일-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염
Figure pct00126
단계 A: 에틸 3-(디알릴아미노)-1H-피롤-2-카르복실레이트
브롬화알릴(3.72 g, 30.8 mmol)을 실온에서 무수 DMF(10 mL) 중의 에틸 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실레이트(2.26 g, 14.7 mmol)와 탄산칼륨(5.07 g, 36.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 물(75 mL)을 첨가한 다음, 디에틸 에테르(100 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 60:40까지의 기울기 용리)로 정제하여 무색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(1.66 g, 48%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 8.59 (br s, 1H), 6.74 (t, J=3.0　Hz, 1H), 5.94-5.86 (m, 3H), 5.19-5.12 (m, 4H), 4.30 (q, J=7.0　Hz, 2H), 3.82 (d, J=6.0　Hz, 4H), 1.34 (t, J=7.0　Hz, 3H).
LC-MS(방법 B): RT = 3.53분, m/z = 233.4 [M - H]-.
단계 B: 1-tert-부틸 2-에틸 3-(디알릴아미노)피롤-1,2-디카르복실레이트
4-디메틸아미노피리딘(108 mg, 884 μmol)을 실온에서 DCM(20 mL) 중의 에틸 3-(디알릴아미노)-1H-피롤-2-카르복실레이트(1.04 g, 4.4 mmol)와 디-tert-부틸 디카보네이트(2.41 g, 11.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)을 첨가하여 ??칭시키고, DCM(100 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 70:30까지의 기울기 용리)로 정제하여 무색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(1.44 g, 97%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J=3.5　Hz, 1H), 5.93 (d, J=3.5　Hz, 1H), 5.87-5.80 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 5.14-5.12 (m, 3H), 4.25 (q, J=7.5　Hz, 2H), 3.84 (d, J=6.0　Hz, 4H), 1.55 (s, 9H), 1.31 (t, J=7.5　Hz, 3H).
단계 C: 1-tert-부틸 2-에틸 3-(2,5-디하이드로피롤-1-일)피롤-1,2-디카르복실레이트
Hoveyda-Grubbs Catalyst® 2세대(30 mg, 47.3 μmol)를 DCM(10　mL) 중의 1-tert-부틸 2-에틸 3-(디알릴아미노)피롤-1,2-디카르복실레이트(158 mg, 473 μmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공내에서(in vacuo) 제거하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 60:40까지의 기울기 용리)로 정제하여 황색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(112 mg, 77%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J=3.5　Hz, 1H), 5.84 (m, 2H), 5.79 (d, J=3.5　Hz, 1H), 4.62 (q, J=7.5　Hz, 2H), 4.17 (s, 4H), 1.55 (s, 9H), 1.33 (t, J=7.5　Hz, 3H).
LC-MS(방법 B): RT = 3.96분, m/z = 207.2 [M + H - Boc]+.
단계 D: 에틸 3-(2,5-디하이드로피롤-1-일)-1H-피롤-2-카르복실레이트
TFA(2.1 mL, 27.0 mmol)를 실온에서 DCM(10 mL) 중의 1-tert-부틸 2-에틸 3-(2,5-디하이드로피롤-1-일)피롤-1,2-디카르복실레이트(1.3 g, 4.26 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨(30 mL), DCM(75 mL) 및 물(50 mL)의 포화 수용액을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 70:30까지의 기울기 용리)로 정제하여 황색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(566 mg, 64%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 8.42 (br s, 1H), 6.75 (t, J=3.0　Hz, 1H), 5.88-5.64 (m, 2H), 5.76 (t, J=3.0　Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 6H), 1.34 (t, J=7.0　Hz, 3H).
단계 E: 벤질 3-피롤-1-일-1H-피롤-2-카르복실레이트
에틸 3-(2,5-디하이드로피롤-1-일)-1H-피롤-2-카르복실레이트(566 mg, 2.7 mmol), 벤질 알코올(2.97 g, 27.4 mmol) 및 디-n-부틸주석 산화물(68 mg, 274 μmol)의 혼합물을 4일 동안 160℃로 가열하였다. 용매를 진공내(in vacuo)에서 제거하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 70:30까지의 기울기 용리)로 정제하여 갈색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(135 mg, 18%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 9.01 (br s, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.02 (t, J=2.0　Hz, 2H), 6.88 (t, J=3.0　Hz, 1H), 6.29 (t, J=3.0　Hz, 1H), 6.25 (t, J=2.0　Hz, 2H), 5.27 (s, 2H).
LC-MS(방법 B): RT = 3.58분, m/z = 265.3 [M - H]-.
단계 F: 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-피롤-1-일-피롤-1-일)설포닐-아자니드, 나트륨 염
무수 THF(5 mL) 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 61 mg, 1.52 mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 -10℃로 냉각시켰다. 무수 THF(5 mL) 중의 벤질 3-피롤-1-일-1H-피롤-2-카르복실레이트(135 mg, 507 μmol) 용액을 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 하면서 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 후 -10℃로 재냉각시켰다. 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 하면서 벤질 N-클로로설포닐카바메이트(139 mg, 558 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 재냉각시키고, 50:50의 물:브라인(100 mL)을 적가하여 ??칭시켰다. 수성 상을 아세트산에틸(3 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 브라인(100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 0:100까지의 기울기 용리)로 정제하여 연갈색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(85 mg, 30%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 7.41-7.39 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 9H), 6.92 (t, J=2.0　Hz, 2H), 6.20 (d, J=3.5　Hz, 1H), 6.12 (t, J=2.0　Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.87 (s, 2H).
LC-MS(방법 B): RT = 2.49분, m/z = 478.3 [M - H]-.
단계 G: 3-피롤-1-일-1-설파모일-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염
3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염(단계 B)과 유사한 방식으로 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-피롤-1-일-피롤-1-일)설포닐-아자니드, 나트륨 염(85　mg, 177　μmol)을 수소화시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(20　mg, 32%).
1H NMR (500　MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J=3.0　Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.20-6.14 (m, 1H), 6.11 (s, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 2.46분, m/z = 254.2 [M - H]-.
실시예 74 (유리 산): 4-에틸-3-페닐-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
Figure pct00127
단계 A: 벤질 4-에틸-3-페닐-1H-피롤-2-카르복실레이트
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1.44 mL, 9.62 mmol)을 THF(7.5 mL)와 프로판-2-올(2.5 mL)의 혼합물 중의 벤질 2-이소시아노아세테이트(927 mg, 5.29 mmol)와 [2-니트로부트-1-엔일]벤젠(8.53 g, 4.81 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물(50 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 브라인(50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 70:30까지의 기울기 용리)로 정제하여 연황색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(1.07 g, 73%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (br s, 1H), 7.35-7.23 (m, 8H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.90 (d, J=3.5　Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.28 (q, J=7.5　Hz, 2H), 0.99 (t, J=7.5　Hz, 3H).
LC-MS(방법 A): RT = 4.09분, m/z = 304.3 [M - H]-.
단계 B: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-4-에틸-3-페닐-피롤-2-카르복실레이트, 나트륨 염
무수 THF(10 mL) 중의 벤질 4-에틸-3-페닐-1H-피롤-2-카르복실레이트(1.47 g, 4.8 mmol) 용액을 질소 대기하에 -10℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 578 mg, 14.4 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 벤질 N-클로로설포닐카바메이트(1.32 g, 5.30 mmol)를 소량씩 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 30분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 물(10 mL)과 브라인(10 mL)을 적가하여 ??칭시켰다. 용액을 아세트산에틸(3 × 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸:메탄올, 95:5:0에서 0:100:0, 0:100:0에서 0:80:20까지의 기울기 용리)로 정제하여 연황색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(349 mg, 13%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 7.36-7.29 (m, 8H), 7.25-7.18 (m, 6H), 7.08-7.06 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.57 (q, J=7.5　Hz, 2H), 0.96 (t, J=7.5　Hz, 3H).
LC-MS(방법 A): RT = 4.27분, m/z = 517.3 [M - H]-.
단계 C: 4-에틸-3-페닐-1-설파모일-피롤-2-카르복시산
3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산, 나트륨 염(단계 B)과 유사한 방식으로 벤질-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-4-에틸-3-페닐-피롤-2-카르복실레이트, 나트륨 염(349　mg, 0.64　mmol)을 수소화시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(161　mg, 84%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (br s, 1H), 8.56 (br s, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 2H), 7.10 (br s, 1H), 2.24 (q, J=7.5　Hz, 2H), 0.97 (t, J=7.5　Hz, 3H).
LCMS(방법 A): RT = 3.16분, m/z = 293.3 [M - H]-.
실시예 75 (유리 산): 4-메틸-3-페닐-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산
Figure pct00128
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-4-메틸-3-페닐-피롤-2-카르복실레이트
아르곤하에 0℃에서 무수 THF(20 mL) 중의 벤질 4-메틸-3-페닐-1H-피롤-2-카르복실레이트(500 mg, 1.72 mmol) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 103 mg, 2.57 mmol)을 소량씩 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 [(벤질옥시)카르보닐]({[4-(디메틸이미뉴밀)-1,4-디하이드로피리딘-1-일]설포닐})아자니드(633 mg, 1.89 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(50 mL)으로 ??칭시키고, 아세트산에틸(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르에서 아세트산에틸로)를 통해 정제하여 베이지-황색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(120 mg, 14%).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.30-7.40 (m, 11H), 7.10-7.20 (m, 3H) 6.79 (d, J=6.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.02 (s, 2H) 1.80-1.90 (m, 3H).
LC-MS(방법 A): RT = 4.09분, m/z = 505.0 [M + H]+.
단계 B: 4-메틸-3-페닐-1-설파모일-1H-피롤-2-카르복시산
메탄올(15 mL) 중의 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-4-메틸-3-페닐-피롤-2-카르복실레이트(104 mg, 206 μmol) 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 11.0 mg, 103 μmol)을 첨가하고, 수소하에 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하여 고체를 제공하였다. 고체를 펜탄으로 연화시키고 건조시켜 올리브색 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(41 mg, 64%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (br s, 2H), 7.20-7.40 (m, 6H), 1.85 (s, 3H).
LC-MS(방법 D): RT = 3.96분, m/z = 281.0 [M + H]+.
실시예 76 (유리 테트라졸): 3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-2-(1 H -테트라졸-5-일)-1 H -피롤-1-설폰아미드
Figure pct00129
단계 A: tert-부틸 N-{[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-테트라졸-5-일)-1H-피롤-1-일]설포닐}카바메이트와 tert-부틸 N-{[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-테트라졸-5-일)-1H-피롤-1-일]설포닐}카바메이트
물(3 mL)과　1,4-디옥산(12 mL) 중의 나트륨 {[3-브로모-2-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-테트라졸-5-일)-1H-피롤-1-일]설포닐}[(tert-부톡시)카르보닐]아자니드와 나트륨 {[3-브로모-2-(2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-테트라졸-5-일)-1H-피롤-1-일]설포닐}[(tert-부톡시)카르보닐]아자니드(514 mg, 0.94 mmol),　1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(196 mg, 0.95 mmol)　및 제삼인산칼륨(599 mg, 2.8 mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물에 XPhos Pd G2(148 mg, 0.19 mmol)를 첨가한 후, 2.5시간 동안 마이크로파 조사하에 45℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 아세트산에틸(30 mL)로 희석하고, 생성된 층을 분리하였다. 수성 층을 아세트산에틸(2 × 20 mL)로 추가 추출하고, 추출물을 원래의 유기 층과 합하고, 2M HCl(aq)(30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 10-100% 아세트산에틸/석유 에테르에 이어, 0-20% 메탄올/아세트산에틸의 기울기)로 정제하고, DCM/펜탄으로 연화시키고, 감압하에 건조시켜 회백색의 고체로서 원하는 생성물 혼합물을 제공하였다(316 mg, 64%).
LCMS(방법 A): RT = 3.00분, m/z = 523.3 [M - H]- 및 RT = 3.48분, m/z = 523.3 [M - H]-.
단계 B: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1H-테트라졸-5-일)-1H-피롤-1-설폰아미드
프로판-2-올 중 5M HCl(2 mL) 중의 tert-부틸 N-{[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-테트라졸-5-일)-1H-피롤-1-일]설포닐}카바메이트와 tert-부틸 N-{[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-테트라졸-5-일)-1H-피롤-1-일]설포닐}카바메이트(100 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 베이지색 고체를 제공하고, 이를 메탄올(3 × 5 mL)로 공비혼합시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르(3 × 5 mL)로 연화시키고, 용매를 따라 내고, 남은 고체를 감압하에 건조시켜 베이지색의 고체를 제공하였다. 고체를 분취용 HPLC(방법 A, 1.0 내지 1.11분)를 통해 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(27 mg, 46%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (br s, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.46 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.20 (br s, J=2.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).
LC-MS(방법 D): RT = 2.67분, m/z = 295.0 [M + H]+.
추가 실시예
다음 실시예는 나트륨 {[3-브로모-2-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-테트라졸-5-일)-1H-피롤-1-일]설포닐}[(tert-부톡시)카르보닐]아자니드와 나트륨 {[3-브로모-2-(2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-테트라졸-5-일)-1H-피롤-1-일]설포닐}[(tert-부톡시)카르보닐]아자니드 또는 분리된 이성질체로부터 출발해서 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1H-테트라졸-5-일)-1H-피롤-1-설폰아미드와 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00130
Figure pct00131
실시예 80 (유리 산): 1-(4-플루오로페닐)-3-설파모일-피롤-2-카르복시산
Figure pct00132
단계 A: tert-부틸 3-(tert-부틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)피롤-2-카르복실레이트
DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 3-(tert-부틸설파모일)-1H-피롤-2-카르복실레이트(100 mg, 0.33 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(185 mg, 1.32 mmol), 아세트산구리(II)(90 mg, 0.50 mmol) 및 피리딘(107 ㎕, 1.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(3 mL)으로 희석하고, 물(2 × 3 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 70:30까지의 기울기 용리)로 정제하여 회백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(100 mg, 76%).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.2-7.3 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H), 6.77 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.88분, m/z = 419.1 [M + Na]+.
단계 B: 1-(4-플루오로페닐)-3-설파모일-피롤-2-카르복시산
DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 3-(tert-부틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)피롤-2-카르복실레이트(100 mg, 0.25 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 디에틸 에테르로 세 번 공비혼합시키고, 디에틸 에테르(3 mL)로 연화시키고, 밤새 감압하에 30℃에서 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(54 mg, 75%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50 (br s, 1H), 7.43 (dd, J=4.9, 8.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.04 (br s, 2H), 6.62 (d, J=2.5 Hz, 1H).
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ- 113.74 (s, 1F).
LC-MS(방법 C): RT = 4.72분, m/z = 283.1 [M - H]-.
추가 실시예
다음 실시예는 tert-부틸 3-(tert-부틸설파모일)-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 출발해서 1-(4-플루오로페닐)-3-설파모일-피롤-2-카르복시산과 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00133
실시예 83 (유리 산): 1-(4-메톡시페닐)-3-설파모일-피롤-2-카르복시산
Figure pct00134
단계 A: tert-부틸 3-(tert-부틸설파모일)-1-(4-메톡시페닐)피롤-2-카르복실레이트
탈기된 DMF(1 mL) 중의 tert-부틸 3-(tert-부틸설파모일)-1H-피롤-2-카르복실레이트(20 mg, 66 μmol), 4-요오드아니솔(31 mg, 132 μmol), 탄산칼륨(27 mg, 198 μmol), 요오드화구리(I)(10 mg, 33 μmol) 및 트랜스 N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(5.6 mg, 40 μmol)의 현탁액을 질소 대기하에서 밤새 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50:50의 물:브라인(10 mL)으로 희석하고, 아세트산에틸(3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 50:50의 물:브라인(3 × 5 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다.
반응을 세 번 반복하고, 미정제 생성물을 합하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 40:60까지의 기울기 용리)로 정제하여 연한 오렌지색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(세 번의 반응에서 총 46 mg, 57%).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.1-7.2 (m, 2H), 6.9-7.0 (m, 2H), 6.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
LC-MS: RT = 3.88분, m/z = 431.0 [M + Na]+.
단계 B: 1-(4-메톡시페닐)-3-설파모일-피롤-2-카르복시산
DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 3-(tert-부틸설파모일)-1-(4-메톡시페닐)피롤-2-카르복실레이트(46 mg, 113 μmol) 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 디에틸 에테르로 세 번 공비혼합시키고, 디에틸 에테르(4 mL)로 연화시키고, 감압하에 30℃에서 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(29 mg, 87%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.40 (br s, 1H), 7.3-7.3 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.0-7.0 (m, 4H), 6.59 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
LC-MS(방법 C): RT = 2.32분, m/z = 295.1 [M - H]-.
실시예 84 (유리 산): 1-벤질-3-설파모일-피롤-2-카르복시산
Figure pct00135
DCM(1 mL) 중의 tert-butyl 1-벤질-3-(tert-부틸설파모일)피롤-2-카르복실레이트(80 mg, 204 μmol) 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 디에틸 에테르로 세 번 공비혼합시키고, 디에틸 에테르(4 mL)로 연화시키고, 감압하에 40℃에서 건조시켜 백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(35 mg, 61%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.66 (br s, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.1-7.1 (m, 2H), 6.86 (br s, 2H), 6.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H).
LC-MS(방법 C): RT = 2.13분, m/z = 279.1 [M - H]-.
실시예 85 (유리 산): 1-(시클로프로필메틸)-3-설파모일-피롤-2-카르복시산
Figure pct00136
단계 A: tert-부틸 3-(tert-부틸설파모일)-1-(시클로프로필메틸)피롤-2-카르복실레이트
THF(2　mL) 중의 tert-부틸 3-(tert-부틸설파모일)-1H-피롤-2-카르복실레이트(100　mg, 331　μmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 16 mg, 400 μmol)을 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, (브로모메틸)시클로프로판(47 ㎕, 496 μmol)을 첨가한 후, 반응을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(3 mL)을 적가하여 ??칭시키고, 아세트산에틸(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:아세트산에틸, 100:0에서 60:40까지의 기울기 용리)로 정제하여 무색의 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(95 mg, 81%).
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ = 6.80 (d, J=2.7　Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.7　Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.10 (d, J=7.0　Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.28-1.24 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.64-0.58 (m, 2H), 0.35-0.29 (m, 2H).
LC-MS(방법 A): RT = 3.88분, m/z = 379.2 [M + Na]+.
단계 B: 1-(시클로프로필메틸)-3-설파모일-피롤-2-카르복시산
DCM(1　mL) 중의 tert-부틸 3-(tert-부틸설파모일)-1-(시클로프로필메틸)피롤-2-카르복실레이트(95　mg, 267　μmol)는 1-(4-플루오로페닐)-3-설파모일-피롤-2-카르복시산(단계 B)과 유사한 방식으로 탈보호시켜 회백색의 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(36　mg, 55%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ = 13.68 (br s, 1H), 7.18 (d, J=2.7　Hz, 1H), 6.84 (br s, 2H), 6.48 (d, J=2.7　Hz, 1H), 4.13 (d, J=7.0　Hz, 2H), 1.29-1.19 (m, 1H), 0.52-0.47 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 2H).
LC-MS(방법 C): RT = 4.83분, m/z = 243.3 [M - H]-.
생물학적 데이터
본 발명의 화합물은 화합물의 작용 메커니즘을 조사하기 위해 메탈로-β-락타마아제 억제 검정에서 시험하였다. 결과는 효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 시험 물품의 농도(IC50)로서 보고된다. 화합물은 시험된 메탈로-β-락타마아제의 강력하고 특이적인 억제와 일치하는 IC50 값을 나타내었다.
메탈로-β-락타마아제 효소 기능의 억제는 1.5 nM NDM-1, 100 μM 니트로세핀(nitrocefin), 및 다양한 농도의 화합물을 함유하는 pH 7.5의 완충제(50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.1 mM ZnSO4, 20 ㎍/mL PEG4000)에서 37℃에서 수행되었다. 490 nm에서의 흡광도(Absorbance)는 30분 동안 1분마다 BMG LABTECH FLUOstar Omega 마이크로플레이트 리더(microplate reader)를 사용하여 측정되었다. IC50s은 GraphPad Prism을 사용하여 화합물의 Log10 농도에 대한 분당 OD의 평균 증가로부터 결정되었다. 데이터는 아래 표 1에 제공된다.
[표 1]
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
MIC는 임상검사 표준 연구소(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)의 배양액 미량희석 지침(broth microdilution guidelines)(Cockerill et al., 2012)에 따라 MHB-II(양이온 조절된 Mueller-Hinton Broth pH 7.4)에서 항균제의 연속 희석에 세균을 노출시켜 결정되었다.
조합물 MIC는 MHB-II에 4 mg/L 시험 물품을 첨가하여 MIC 결정에 대해 설명한 대로 수행되었다.
세포 독성(Cytotoxicity)은 웰당 2×105개의 세포 밀도로 접종된 인간 Hep G2 세포(ATCC HB-8065)에서 평가하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 두 배 희석한 일련의 시험 물품에 세포를 노출시켰다. 24시간 노출 후, 제조업체의 설명서에 따라 CellTiter-Glo®(Promega, WI, USA)를 사용하여 세포의 생존력(viability)을 결정하였다. 결과는 세포 생존력을 50% 감소시키는 데 필요한 시험 물품의 농도(CC50)로서 보고된다.
다음 문헌 참조는 본 발명의 화합물을 평가하는 데 사용되는 검정 방법에 대한 추가 정보를 제공하고, 이러한 방법과 관련하여 이들 문서의 개시내용은 구체적으로 본원에 포함된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 각각의 이들 문서에서 방법의 개시내용은 본 발명의 교시 및 개시내용의 일부를 구체적으로 형성하는 것으로 의도된다. 아래에서 마지막 두 개의 참조문헌은 상승작용(synergy)의 존재를 확립 및 입증하는 방법론을 제공하고, 이에 따라 본원에 기술된 절차는 본 발명의 화합물과 메로페넴과 같은 카르바페넴 사이의 상승작용 활성을 입증하는 데 사용될 수 있다.
COCKERILL, F.R., WICKLER, M.A., ALDER, J., DUDLAY, M.N., ELIOPOULOS, G.M., FERRARO, M.J., HARDY, D.J. ANDHECHT, D.W., HINDLER, J.A., PATEL, J.B., POWEL, M., SWENSON, J.M., THOMPRON, J.B., TRACZEWSKI, M.M., TURNIDGE, J.A., WEINSTEIN, M.P., & ZIMMER, B.L. 2012. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically (M07-A9). Wayne: Clinical and Laboratory Standards Institute.
PILLAI, S.K., MOELLERING, R.C., & ELIOPOULOS, G.M. 2005. Antimicrobial combinations. In: Antibiotics in Laboratory Medicine. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, pp. 365-440.
BURKHART, C.G., BURKHART, C.N., & ISHAM, N. 2006. Synergistic Antimicrobial Activity by Combining an Allylamine with Benzoyl Peroxide with Expanded Coverage against Yeast and Bacterial Species. British Journal of Dermatology 154(2): 341-344.
생물학 데이터
본 발명의 화합물이 시험되고, 아래 표에 나타낸 바와 같이 메로페넴 활성의 현저한 향상을 초래하는 것으로 나타났다. 시험된 모든 화합물은 메로페넴만을 사용하는 기준선 연구(baseline study)에 비해 다양한 상이한 세균주에 대한 메로페넴 활성의 현저한 향상을 초래하였다. 시험된 화합물 중 일부는 메로페넴 단독과 비교해서 메로페넴 MIC를 10배 또는 20배 이상 향상시켰다. 이들 시험된 화합물 중 가장 활성이 적은 화합물조차도 메로페넴 단독과 비교해서 메로페넴 MIC를 적어도 4배 향상시킨 활성을 나타내었다. 화합물은 메로페넴과 함께 사용시 광범위한 상이한 세균에 대해 효과적이다.
본 발명의 화합물은 세균주의 일차 패널(primary panel), 표 2의 I ~ V 열(column)에 대해 시험되었다. 적절하게는, 추가 조사에 적합한 것으로 간주되는 화합물은 세균주의 이차 패널(secondary panel), 표 2의 VI과 VII 열에 대해 시험되었다.
[표 2] 메로페넴 조합물 M IC (㎍/mL)
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
표의 단서. 위의 표 2와 아래 표 3의 다음 문자는 ㎍/ml 단위의 MIC{최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration)} 값을 나타낸다: A ≤ 0.1, B ≤ 1, C ≤ 5, D ≤ 10, E ≤ 40 및 F ≤ 80.
본 발명의 화합물은 또한 이미페넴과 조합하여 시험되었다. 이미페넴을 항생제로 사용하는 결과는 또한 아래 표 3에 나타낸 바와 같이 항균 활성의 현저한 향상을 보여주었다. 시험된 모든 화합물은 이미페넴만을 사용하는 기준선 연구에 비해 다양한 상이한 세균주에 대한 이미페넴 활성의 현저한 향상을 초래하였다.
화합물은 표 3에서 분명한 바와 같이 세균주의 일차 패널, I ~ V 열에 대해 시험되었다.
[표 3]
Figure pct00148
화합물은 또한 세포독성이 시험되었다. 아래 표 4의 데이터는 시험된 화합물이 어떠한 현저한 세포독성 활성도 나타내지 않았음을 보여준다.
[표 4] 세포독성 검정
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154

Claims (34)

  1. 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:,
    Figure pct00155

    상기 식에서,
    X와 Y 중 하나는 N이고 다른 하나는 C이며;
    L은 -(CH2)a-Q-(CH2)b-로부터 선택되는 링커기(linker group)로, Q는 O, NH, SO2, C=C, 및 C≡C를 포함하는 군으로부터 선택되거나, Q가 없고;
    R1은 다음 고리로부터 선택되고:
    Figure pct00156

    상기 식에서: (a) T, V, W 및 Z는 모두 C이거나, (b) T는 C이고, V, W 및 Z 중 하나 또는 둘은 N이고, 이들 중 나머지는 C이거나, (c) T는 없고, V, W 및 Z 중 하나는 C이고, 다른 두 개는 N이거나; 또는 R1은 하나의 R3 기 및 0, 1, 또는 2개의 R4 기로 치환된 단일고리형 또는 이중고리형 고리이고;
    R2는 -C(O)OH, -C(O)OM 또는
    Figure pct00157
    이고; 상기 식에서 M은 1족 양이온이며;
    R3은 없거나, H, 할로, CN, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, -(CH2)d-아릴, -(CH2)d-헤테로아릴, -(CH2)e-헤테로시클릴, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -NHSO2R7, -NHCOR5, -CON(R5)2 및 -COR5를 포함하는 군으로부터 원자가 요건(valence requirement)을 만족시키기 위해 적절하게 선택되고, 여기에서 H를 제외한 상기 치환기 각각은 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -N(R5)2, -OH, -C(=O)C1-6 알킬, -SO2N(C1-6 알킬)2, -(CH2)hOR5, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 및 C3-8 시클로알케닐을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R4 및 R5는 H, 할로, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알케닐, -(CH2)f-아릴, -(CH2)d-헤테로아릴, -(CH2)g-헤테로시클릴을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기에서 R4와 R5 각각은 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, -OH, -SO2N(C1-4 알킬)2, -NHC(=O)OC1-6 알킬 및 -C(=O)OC1-6 알킬을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R6은 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R7은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬 아민, C3-8 시클로알킬 및 아릴, 및 5 내지 10 원(membered) 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    a, b, d, e, f, g 및 h는 0 내지 3의 정수로서 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 2로부터 선택된 정수이고; 그리고
    Figure pct00158
    은 원자가 요건을 만족시키는 데 필요한 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 N이고 X는 C인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00159
    이고,
    상기 식에서: (a) T, V, W 및 Z는 모두 C이거나, (b) T는 C이고 V, W 및 Z 중 하나 또는 둘은 N이고, 이들 중 나머지는 C이거나, (c) T는 없고, V, W 및 Z 중 하나는 C이고, 다른 두 개는 N이고; n은 1 또는 2인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)OM인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00160
    인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 없거나, 할로, CN, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3 내지 10 원 헤테로시클릴, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -NHSO2R7, 및 -COR5를 포함하는 군으로부터 원자가 요건을 만족시키기 위해 적절하게 선택되고, 여기서 상기 치환기(바람직하게는 3 내지 10 원 헤테로시클릴) 각각은 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 할로, -C(=O)C1-6 알킬 또는 -SO2N(C1-6 알킬)2을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기(바람직하게는 1 또는 2개의 기)로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R3은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 선택적으로는 R3은 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딜, 또는 피라졸이며, 바람직하게는 피리딜 기는 3-피리딜 또는 4-피리딜 기인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -NH2, 메틸, 옥소, -SO2Me, -SO2N(Me)2 및 4-피페리디닐로부터 선택되는, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 H, 할로, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-8 시클로알킬을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 선택되는, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  10. 제9항에 있어서,
    R4는 H, 플루오로 및 Me로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 H, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3 내지 10 원 헤테로시클릴, C3-8 시클로알킬을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 R5는 화학적으로 가능한 경우 이들 자체는 -NH2, -OH, -SO2N(C1-4 알킬)2, -NHC(=O)Otert-부틸 및 -C(=O)Otert-부틸을 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  12. 제11항에 있어서,
    R5는 H인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  13. 제1항에 있어서,
    화합물은,
    Figure pct00161

    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164

    Figure pct00165

    Figure pct00166

    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181

    Figure pct00182
    로부터
    선택되는, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  14. 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물(hydrate) 또는 용매 화합물(solvate)을 포함하는 약학적 조성물.
  15. 메탈로-베타-락타마아제(metallo-beta-lactamase) 활성의 억제에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물, 또는 제14항에 따른 제제(formulation).
  16. 메탈로-베타-락타마아제 활성이 관련된 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물, 또는 제14항에 따른 조성물.
  17. 호기성 또는 혐기성 그램 양성, 또는 호기성 또는 혐기성 그램 음성 세균에 의해 유발되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    질병 또는 장애는 메탈로-베타-락타마아제 생성 그램 양성 세균에 의해 유발되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    질병 또는 장애는 폐렴(pneumonia), 기도 감염(respiratory tract infections), 요로 감염(urinary tract infections), 복강내 감염(intra-abdominal infections), 피부 및 연조직 감염(skin and soft tissue infections), 혈류 감염(bloodstream infections), 패혈증(septicaemia), 산중 및 산후 감염(intra- and post-partum infections), 인공 관절 감염(prosthetic joint infections), 심내막염(endocarditis), 급성 세균성 수막염(acute bacterial meningitis) 및 열성 호중구 감소증(febrile neutropenia)으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    지역사회 획득 폐렴(community acquired pneumonia), 병원내 폐렴(병원 획득/인공호흡기 획득), 낭포성 섬유증, 비낭포성 섬유증 기관지 확장증(cystic fibrosis, non-cystic fibrosis bronchiectasis)과 관련된 기도 감염, COPD, 요로 감염, 복강내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증(bacteraemia), 패혈증, 산중 및 산후 감염, 인공 관절 감염, 심내막염, 급성 세균성 수막염 및 열성 호중구 감소증으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    지역사회 획득 폐렴, 병원내 폐렴(병원 획득/인공호흡기 획득), 낭포성 섬유증, 비낭포성 섬유증 기관지 확장증과 관련된 기도 감염, COPD, 요로 감염, 복강내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증 및 패혈증으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물.
  22. 세균성 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물, 또는 제14항에 따른 제제.
  23. 세균성 감염의 치료에 사용하기 위한, 항균제와 조합된, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물, 또는 제14항에 따른 제제.
  24. 제23항에 있어서,
    화합물과 항균제는 동일한 제형(dosage form)으로 제공되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물, 또는 제제.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    항균제는 카르바페넴(carbapenem)이고, 바람직하게는 카르바페넴은 메로페넴(meropenem), 파로페넴(faropenem), 이미페넴(imipenem), 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 파니페넴(panipenem)/베타미프론(betamipron) 및 비아페넴(biapenem), 라주페넴(razupenem), 테비페넴(tebipenem), 레나페넴(lenapenem) 및 토모페넴(tomopenem)을 포함하는 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물, 또는 제제.
  26. 제25항에 있어서,
    항균제는 메로페넴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물, 또는 제제.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    세균성 감염은 다음의 계열: 연쇄상구균속(Streptococcus), 아시네토박터속(Acinetobacter), 포도상구균속(Staphylococcus), 클로스트리듐속(Clostridium), 슈도모나스속(Pseudomonas), 대장균속(Escherichia), 살모넬라속(Salmonella), 클렙시엘라속(Klebsiella), 레지오넬라속(Legionella), 나이세리아속(Neisseria), 엔테로코커스속(Enterococcus), 엔테로박터속(Enterobacter), 세라티아속(Serratia), 스테노트로포모나스속(Stenotrophomonas), 에어로모나스속(Aeromonas), 미코박테륨속(Mycobacterium), 모르가넬라속(Morganella), 예르시니아속(Yersinia), 파스튜렐라속(Pasteurella), 헤모필루스속(Haemophilus), 시트로박터속(Citrobacter), 부르크홀데리아속(Burkholderia), 브루셀라속(Brucella), 또는 모락셀라속(Moraxella) 중 하나 이상에 속하는 세균에 의해 유발되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물, 또는 제제.
  28. 세균성 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 세균성 감염을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 있어서,
    상기 환자에게 항균제와 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물의 치료 유효량의 조합물을 투여하거나; 상기 환자에게 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 함유하는 제14항에 따른 약학 조성물과 조합하여 치료 유효량의 항균제를 투여하는 단계를
    포함하는, 세균성 감염을 예방 또는 치료하기 위한 방법.
  29. 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법에 있어서,
    이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 항균제와 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물의 치료 유효량의 조합물을 투여하거나; 상기 환자에게 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 함유하는 제14항에 따른 약학 조성물과 조합하여 치료 유효량의 항균제를 투여하는 단계를
    포함하는, 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    질병 또는 장애는 호기성 또는 혐기성 그램 양성, 또는 호기성 또는 혐기성 그램 음성 세균에 의해 유발되는, 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    질병 또는 장애는 메탈로-베타-락타마아제 생성 그램 양성 세균에 의해 유발되는, 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서,
    질병 또는 장애는 폐렴, 기도 감염, 요로 감염, 복강내 감염, 피부 및 연조직 감염, 혈류 감염, 패혈증, 산중 및 산후 감염, 인공 관절 감염, 심내막염, 급성 세균성 수막염 및 열성 호중구 감소증으로부터 선택되는, 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    질병 또는 장애는 지역사회 획득 폐렴, 병원내 폐렴(병원 획득/인공호흡기 획득), 낭포성 섬유증, 비낭포성 섬유증 기관지 확장증과 관련된 기도 감염, COPD, 요로 감염, 복강내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증, 패혈증, 산중 및 산후 감염, 인공 관절 감염, 심내막염, 급성 세균성 수막염 및 열성 호중구 감소증으로부터 선택되는, 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    질병 또는 장애는 지역사회 획득 폐렴(pneumonia), 병원내 폐렴(병원 획득/인공호흡기 획득), 낭포성 섬유증, 비낭포성 섬유증 기관지 확장증과 관련된 기도 감염, COPD, 요로 감염, 복강내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증 및 패혈증으로부터 선택되는, 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법.
KR1020207035409A 2018-05-16 2019-05-16 항균 화합물 Active KR102807772B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1807966.5 2018-05-16
GBGB1807966.5A GB201807966D0 (en) 2018-05-16 2018-05-16 Antibacterial compounds
GB1905174.7 2019-04-11
GBGB1905174.7A GB201905174D0 (en) 2019-04-11 2019-04-11 Antibacterial compounds
PCT/GB2019/051349 WO2019220125A1 (en) 2018-05-16 2019-05-16 Antibacterial compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210010878A true KR20210010878A (ko) 2021-01-28
KR102807772B1 KR102807772B1 (ko) 2025-05-14

Family

ID=66641162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207035409A Active KR102807772B1 (ko) 2018-05-16 2019-05-16 항균 화합물

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11459296B2 (ko)
EP (1) EP3793990B1 (ko)
JP (1) JP7386853B2 (ko)
KR (1) KR102807772B1 (ko)
CN (2) CN118307515A (ko)
AU (1) AU2019269544B2 (ko)
BR (1) BR112020023155A2 (ko)
CA (1) CA3098138A1 (ko)
ES (1) ES2952981T3 (ko)
IL (1) IL278571B2 (ko)
MX (1) MX2020012263A (ko)
SG (1) SG11202011298YA (ko)
WO (1) WO2019220125A1 (ko)
ZA (1) ZA202006612B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL278571B2 (en) 2018-05-16 2023-12-01 Infex Therapeutics Ltd Antibacterial compounds
GB201901559D0 (en) * 2019-02-05 2019-03-27 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compositions
GB201916915D0 (en) * 2019-11-20 2020-01-01 Amr Centre Ltd Compounds
GB202015885D0 (en) 2020-10-07 2020-11-18 Infex Therapeutics Ltd Synthesis of pyrrole acid derivatives
GB2602096A (en) * 2020-12-17 2022-06-22 Infex Therapeutics Ltd Compounds
MX2024009192A (es) 2022-01-30 2024-08-06 Xtend Ai Inc Metodo de operacion fuera de linea de un robot inteligente multifuncion.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014198849A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-18 Antabio Sas Antibacterial thiazolecarboxylic acids
WO2015112441A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143776A (en) * 2000-02-02 2000-11-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Tosylproline analogs as thymidylate synthase inhibitors
CN1871248A (zh) * 2003-08-21 2006-11-29 格里菲斯大学 新型次磺酰胺氧化物
EP2511263A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
EP3261639B1 (en) 2015-02-27 2022-08-24 Verseon International Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
WO2016187521A1 (en) 2015-05-21 2016-11-24 South Connecticut State University 5-substituted 1 h-tetrazole compounds, methods of synthesizing and therapeutic use
GB201521059D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Isis Innovation Inhibitors of metallo-beta-lactamases
EP3272739A1 (en) 2016-07-20 2018-01-24 NodThera Limited Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
GB201708457D0 (en) 2017-05-26 2017-07-12 Univ Oxford Innovation Ltd Inhibitors of metallo-beta-lactamases
IL278571B2 (en) 2018-05-16 2023-12-01 Infex Therapeutics Ltd Antibacterial compounds
GB201916915D0 (en) * 2019-11-20 2020-01-01 Amr Centre Ltd Compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014198849A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-18 Antabio Sas Antibacterial thiazolecarboxylic acids
WO2015112441A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019269544A1 (en) 2020-11-19
BR112020023155A2 (pt) 2021-02-02
IL278571B1 (en) 2023-08-01
ES2952981T3 (es) 2023-11-07
SG11202011298YA (en) 2020-12-30
AU2019269544B2 (en) 2024-03-21
ZA202006612B (en) 2023-08-30
US11459296B2 (en) 2022-10-04
EP3793990C0 (en) 2023-07-19
US20230060011A1 (en) 2023-02-23
CN112449638A (zh) 2021-03-05
EP3793990B1 (en) 2023-07-19
KR102807772B1 (ko) 2025-05-14
JP7386853B2 (ja) 2023-11-27
MX2020012263A (es) 2021-04-13
IL278571A (ko) 2020-12-31
IL278571B2 (en) 2023-12-01
CA3098138A1 (en) 2019-11-21
JP2021524866A (ja) 2021-09-16
US20210230115A1 (en) 2021-07-29
CN118307515A (zh) 2024-07-09
EP3793990A1 (en) 2021-03-24
US11845725B2 (en) 2023-12-19
WO2019220125A1 (en) 2019-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102807772B1 (ko) 항균 화합물
CA3165148A1 (en) Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
AU2013213954B2 (en) 1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives and their use as kinase inhibitors
US9062002B2 (en) Substituted pyridine derivatives as FabI inhibitors
KR20180063138A (ko) 아시네토박터 바우만니이에 대항하는 펩티드 거대고리
US9839642B2 (en) Beta-tetrazolyl-propionic acids as metallo-beta-lactamase inhibitors
CN114728902B (zh) 作为金属-β-内酰胺酶抑制剂的1-氨基磺酰基-2-羧基吡咯衍生物
JP2025507783A (ja) 細菌感染症の処置のためのベンズアミド化合物
EA044854B1 (ru) Антибактериальные соединения
HK40049501A (en) Antibacterial compounds
HK40070082A (en) 1-aminosulfonyl-2-carboxypyrrole derivatives as metallo-beta-lactamase inhibitors
TW202321260A (zh) 腈sumo抑制劑及其用途
CN119233976A (zh) c-MYC mRNA翻译调节剂和其在癌症治疗中的用途
HK40025567A (en) 1h-pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives and their use as kinase inhibitors
EA049110B1 (ru) Производные 1-аминосульфонил-2-карбоксипиррола в качестве ингибиторов металло-бета-лактамазы
HK40010369A (en) 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
HK1240227A1 (en) 1h-pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives and their use as kinase inhibitors
HK1240217A1 (en) 1h-pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives and their use as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20201209

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20220513

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20240613

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20250226

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20250509

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20250509

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration