CN112449638A - 抗菌化合物 - Google Patents

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伊恩·库珀
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皮娅·阿佩尔克维斯特
汉斯·沃尔伯格
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物和使用该化合物的治疗方法。本发明的化合物可以与抗菌剂联合使用以治疗细菌感染。更具体地，式(I)化合物可以与一类称为碳青霉烯的抗菌剂组合使用。本发明的新型化合物是酶抑制剂，更特别地是金属‑β‑内酰胺酶抑制剂。

Description

抗菌化合物
引言
本发明涉及可以与其他抗菌剂联合使用，更具体地说，与称为碳青霉烯(carbapenem)的一类抗菌剂联合使用来治疗细菌感染的化合物。本发明的新型化合物是酶抑制剂，更特别地是金属-β-内酰胺酶抑制剂。
每年，在整个欧洲，超过400万人感染与医疗保健相关的细菌感染，导致约 37,000人死亡(英国公共卫生部门)。多药耐药细菌的患病率不断上升，恶化了患者的预后，延长了住院时间，并需要使用“最后手段”和潜在毒性的抗菌素，如粘菌素和多粘菌素B。据估计，到2050年，如果不采取干预措施，耐药细菌每年将导致超过1000万人死亡，这相当于100万亿美元的经济负担。
在临床中，耐药性革兰氏阴性菌可引起多种感染，包括肺炎、血流感染、手术部位感染、皮肤和软组织感染以及尿路感染。这些微生物的有效治疗选择有限，经验性抗生素疗法在感染了ESKAPE病原体组的革兰氏阴性生物(粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌)的患者中常常失败。
2017年2月，世界卫生组织(WHO)发布了细菌病原体的优先清单，以协助成员国将研究和开发重点放在最需要的领域上。在这些细菌中，WHO将以下革兰氏阴性生物列为关键优先事项：耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌；耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌；耐碳青霉烯和产ESBL的肠杆菌科细菌(包括肺炎克雷伯菌和大肠杆菌)。因此，耐碳青霉烯的革兰氏阴性细菌已被定义为尚未满足的重要医疗需求。β-内酰胺(如碳青霉烯)的作用方式涉及与连接细菌细胞壁肽聚糖链的转肽酶的活性位点共价结合。这导致抑制细胞壁合成并最终导致细胞死亡。与大多数其他β-内酰胺相比，碳青霉烯类的优势是具有更广的活性谱，直到最近它们的使用还没有受到耐药性发展的明显影响。
碳青霉烯作为抗多重耐药性革兰氏阴性菌的最后一道防线已被金属-β-内酰胺酶(MBL)类碳青霉烯酶的出现所损害。这些酶与碳青霉烯结合并裂解β-内酰胺环，导致抗生素失活。Ambler分类系统根据氨基酸序列将已知的β-内酰胺酶分为四类。A、C和D类β-内酰胺酶通过酶活性位点内的丝氨酸基团与β-内酰胺环的羰基的瞬时结合来裂解β-内酰胺。这导致酰基-酶的形成和β-内酰胺环的裂解。随后，活化的水分子使酰基-酶中间体脱酰基，水解丝氨酸和羰基之间的键，释放出失活的β-内酰胺。MBL与A、C、D类丝氨酸-β-内酰胺酶在机理和结构上是互不相连的。在这种情况下，β-内酰胺的裂解在单个步骤中发生，而没有形成共价中间体。MBL将水分子和锌离子配位至其活性位点中的His、Cys 和Asp残基，在那里水分子促进亲核攻击和β-内酰胺环内的键裂解。MBL的亚类在结构上存在差异，其中B1和B3酶在活性位点含有两个锌离子，并显示出较宽的底物谱。B2组酶仅依赖一个锌离子，仅水解碳青霉烯类。临床上，B1类的MBL(包括NDM、VIM和IMP)最为普遍，并且经常在可移动遗传因子中被鉴定出来。
已存在的丝氨酸-β-内酰胺酶抑制剂(对Ambler A、C类和某些D类β-内酰胺酶有效)已成功恢复了许多β-内酰胺的活性。抑制剂以高亲和力瞬时或永久地结合到酶的活性位点，有效地胜出了β-内酰胺的结合。市场上销售的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合包括阿莫西林和克拉维酸(Co-amoxiclav)以及头孢他啶和阿维巴坦(Avycaz)。目前，在临床开发中或临床上尚无金属-β-内酰胺酶抑制剂(MBLI)，这表明可恢复碳青霉烯活性的广谱MBLI具有商业潜力。
临床上首次使用的碳青霉烯是亚胺培南，用于治疗复杂的微生物感染。亚胺培南的一个缺点是其在哺乳动物肾脏中被脱氢肽酶I(DHPI)水解，因此必须与脱氢肽酶抑制剂西司他丁共同配制。后续的碳青霉烯迭代(包括美罗培南)由于碳青霉烯部分的1-β位置上存在甲基基团，因此不易被DHPI水解。美洛培南对革兰氏阳性病原体的作用不如亚胺培南，但对革兰氏阴性菌的作用增强，在临床上广泛使用。为了对抗对碳青霉烯类的抗性，我们发现了一系列抑制金属-β-内酰胺酶的化合物。当与美罗培南共同施用时，这些化合物显著提高美罗培南抗药性细菌的功效。本发明具体涉及这些化合物以及这些化合物与碳青霉烯(例如美罗培南)的组合。本发明还涉及使用所述化合物的方法以及包含所述化合物的药物制剂。
预期其他批准的碳青霉烯也可能受益于与本发明化合物的共同配制。目前批准的其他碳青霉烯包括：厄他培南、多立培南、帕尼培南、比阿培南和替比培南。
背景技术
直到最近，细菌感染是导致死亡、毁容和致残的最常见原因之一。在19世纪，开发了一系列抗生素药物，这意味着成功治疗细菌感染已成为常规。但是，微生物对抗生素的耐药性已成为一个重要问题，许多人认为这将成为对人类健康的最重大挑战之一。实际上，在某些细菌病原体中，多药耐药性已变得普遍。
尚未满足的最大医学需求是缺乏对多重耐药革兰氏阴性菌的有效治疗。因此，探索对WHO列出的至关重要的病原体具有活性的新型抗生素，或能规避现有细菌耐药性机制的药物至关重要。
WO2015/112441公开了旨在减少细菌β-内酰胺抗生素抗性的一系列新型金属-β-内酰胺酶抑制剂及其用途。这些化合物是一系列取代的1H和2H-四唑-5- 基苯基磺酰胺。
US2016/0272601还公开了一系列新化合物及其作为金属-β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺抗生素组合使用的用途。这一公开的化合物是噻唑-4-羧酸衍生物。
WO2017/093727公开了另一系列化合物，其是金属-β-内酰胺酶的抑制剂，并且可以用于治疗细菌感染。这一公开的示例性化合物是一系列取代的1H-吲哚。
这一发明的某些实施方案的目的是提供可以预防或减慢β-内酰胺类抗生物 (例如碳青霉烯，特别是美洛培南)的不想要的代谢的化合物。另一个目的是提供碳青霉烯(例如美罗培南)与对革兰氏阴性细菌(包括抗生素抗性生物)有活性的本发明化合物的制剂。这一发明的某些实施方案的目的是提供可包含在制剂中的化合物，对于对一种或多种其他抗生素有抗性的细菌菌株而言，这种制剂具有活性。尽管在本领域中已知存在用于多种不同感染的多种不同抗生素，但是仍然需要开发能够以可靠方式提供有效治疗的抗生素。另外，仍然需要可以避免或减少与已知抗生素有关的副作用的药物。某些实施方案的另一个目的是提供在所选择的目标部位以选择性方式有效的治疗。某些实施方案的另一个目的是开发具有合适的药代动力学特征和给药后作用持续时间的药物。
本发明试图克服已知碳青霉烯的缺点。本发明的目的还在于提高现有碳青霉烯(例如美罗培南)的功效。在某些实施方案中，本发明旨在提供可以恢复或延长抗生素(特别是碳青霉烯)对抗生素耐药性细菌菌株的活性的化合物。本发明某些实施方案的目的还在于提高抗生素对具有广谱金属-β-内酰胺酶(例如 VIM、NDM和IMP中的一些或全部)的细菌菌株例的抗生素功效。
本发明某些实施方案的目的是提供对革兰氏阴性细菌的耐药菌株具有活性的新的抗生素制剂。本发明某些实施方案的另一个目的是提供抗生素制剂，其中吸收后药物的一个或多个代谢片段是GRAS(Generally Regarded As Safe)的。本发明的另一个目的是提供不依赖物种和/或减少由于代谢差异而引起的患者间差异的前药。本发明的另一个目的是提供能够克服食物影响的前药，其意义是可以将它们给药于进食或禁食的患者，而无需相对于进餐时间仔细地控制给药时间表。
本发明的新颖化合物满足上述目的中的一些或全部。
具体实施方式
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002898985730000041
其中
X和Y之一是N，另一个是C；
L是选自-(CH2)a-Q-(CH2)b-的连接基团，其中，Q选自包括以下的组：O、NH、SO2、C＝C和C≡C，或者Q不存在；
R1选自环：
Figure BDA0002898985730000051
其中：(a)所有T、V、W和Z均是C，或者(b)T是C，并且V、W和 Z中的一个或两个是N，其余是C，或者(c)T不存在，并且V、W和Z中的一个是C，另外两个是N；或者R1是被一个R3基团和0、1或2个R4基团取代的单环或双环；
R2是-C(O)OH、-C(O)OM或
Figure BDA0002898985730000052
其中M是第1族阳离子；
R3不存在或适当地选自包括以下的组以满足化合价要求：H、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、-(CH2)d-芳基、 -(CH2)d-杂芳基、-(CH2)e-杂环基、-OR5、-N(R5)2、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NHSO2R7、 -NHCOR5、-CON(R5)2和-COR5，其中在化学上可能的情况下，上述除H以外的每个取代基自身可以任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、-N(R5)2、-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-(CH2)hOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和C3-8环烯基；
R4和R5在每次出现时独立地选自包括以下的组：H、卤素、-OH、C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-(CH2)f-芳基、- (CH2)d-杂芳基、-(CH2)g-杂环基；其中在化学上可能的情况下，R4和R5中的每一个自身可以任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-OH、-SO2N(C1-4烷基)2、- NHC(＝O)OC1-6烷基和-C(＝O)OC1-6烷基；
R6选自包括以下的组：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R7选自包括以下的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基胺、C3-8环烷基和芳基和5至10元杂芳基；
a、b、d、e、f、g和h独立地选择为0至3的整数；
并且n是0至2之间的整数；并且
Figure BDA0002898985730000061
表示满足化合价要求的单键或双键。
在实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002898985730000062
其中
X和Y之一是N，另一个是C；
L是选自-(CH2)a-Q-(CH2)b-的连接基团，其中，Q选自包括以下的组：O、 NH、SO2、C＝C和C≡C，或者Q不存在；
R1选自环：
Figure BDA0002898985730000063
其中：(a)所有T、V、W和Z均是C，或者(b)T是C，并且V、W和 Z中的一个或两个是N，其余是C，或者(c)T不存在，并且V、W和Z中的一个是C，另外两个是N；或者R1是被一个R3基团和0、1或2个R4基团取代的单环或双环；
R2是-C(O)OH、-C(O)OM或
Figure BDA0002898985730000064
其中M是第1族阳离子；
R3不存在或适当地选自包括以下的组以满足化合价要求：H、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、-(CH2)d-芳基、 -(CH2)d-杂芳基、-(CH2)e-杂环基、-OR5、-N(R5)2、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NHSO2R7、 -NHCOR5、-CON(R5)2和-COR5，其中在化学上可能的情况下，上述除H以外的每个取代基自身可以任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、-N(R5)2、-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和C3-8环烯基；
R4和R5在每次出现时独立地选自包括以下的组：H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-(CH2)f-芳基、-(CH2)d-杂芳基、-(CH2)g- 杂环基；其中在化学上可能的情况下，R4和R5中的每一个自身可以任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-OH、-SO2N(C1-4烷基)2和-C(＝O)OC1-6烷基；
R6选自包括以下的组：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R7选自包括以下的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基和芳基和5 至10元杂芳基；
a、b、d、e、f和g独立地选择为0至3的整数；
并且n是0至2之间的整数；并且
Figure BDA0002898985730000071
表示满足化合价要求的单键或双键。
在实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002898985730000072
其中
X和Y之一是N，另一个是C；
L是选自-(CH2)a-Q-(CH2)b-的连接基团，其中，Q选自包括以下的组：O、NH、SO2、C＝C和C≡C，或者Q不存在；
R1选自环：
Figure BDA0002898985730000081
其中：(a)所有T、V、W和Z均是C，或者(b)T是C，并且V、W和 Z中的一个或两个是N，其余是C，或者(c)T不存在，并且V、W和Z中的一个是C，另外两个是N；或者R1是被一个R3基团和0、1或2个R4基团取代的单环或双环；
R2是-C(O)OH、或
Figure BDA0002898985730000082
R3不存在或适当地选自包括以下的组以满足化合价要求：H、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、-(CH2)d-芳基、 -(CH2)d-杂芳基、-(CH2)e-杂环基、-N(R5)2、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NHSO2R7、- NHCOR5、-CON(R5)2，其中在化学上可能的情况下，上述除H以外的每个取代基自身可以任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、-N(R5)2、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和C3-8环烯基；
R4和R5在每次出现时独立地选自包括以下的组：H、C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C3-8烷基、C3-8烯基、-(CH2)f-芳基、-(CH2)d-杂芳基、-(CH2)g-杂环基；其中在化学上可能的情况下，R4和R5中的每一个自身可以任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、-N(C1-4烷基)2、-OH和-SO2N(C1-4烷基)2；
R6选自包括以下的组：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R7选自包括以下的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和芳基；
a、b、d、e、f和g独立地选择为0至3的整数；
并且n是0至2之间的整数；并且
Figure BDA0002898985730000091
表示满足化合价要求的单键或双键。
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(II)化合物：
Figure BDA0002898985730000092
其中式(I)的先前定义适用。
在一个实施方案中，式(I)化合物可以是式(III)化合物：
Figure BDA0002898985730000093
其中式(I)的先前定义适用。
在一个实施方案中，式(III)化合物可以是式(IV)化合物：
Figure BDA0002898985730000094
其中式(I)的先前定义适用。
在一个实施方案中，式(I)化合物可以是式(V)化合物：
Figure BDA0002898985730000095
其中式(I)的先前定义适用。
在一个实施方案中，式(I)化合物可以是式(VI)化合物：
Figure BDA0002898985730000101
其中式(I)的先前定义适用。
因此，在一个实施方案中，Y是N，并且X是C。
在替代实施方案中，Y是C，并且X是N。
在一个实施方案中，R1是3至10元单环或双环。在一个实施方案中，R1是单环或双环(任选地，是被一个R3基团和0、1或2个R4基团取代的3至10元单环或双环)。R1可以是碳环或杂环单环或双环。R3基团以及或每个R4基团(如果存在)在价态允许的情况下在单环或双环环系统的环原子上取代。如本领域技术人员将理解的那样，双环可以是稠环系统。优选的稠环系统是[6,5]和[6,6]稠环系统。这些可以是芳族的、部分饱和的或完全饱和的。优选的单环环系统包含5 或6个环原子。
因此，R1可以是芳族的、部分饱和的或完全饱和的环系统，其中该环系统选自：[6,5]稠环系统；[6,6]稠环系统；3元环；4元环；5元环或6元环。
因此，R1可以是芳族的、部分饱和的或完全饱和的环系统，其中该环系统选自：[6,5]稠环系统；[6,6]稠环系统；5元环或6元环。此外，因此，R1可以是芳族的、部分饱和的或完全饱和的环系统，其中该环系统选自：[6,5]碳环或杂环稠环系统；[6,6]碳环或杂环稠环系统；3元碳环；4元碳环或杂环；5元碳环或杂环或6元环。
当R1是6元环时，优选地，R3取代基(当存在时)相对于其在式(I)化合物中的连接点是对位。
在一个实施方案中，R1是芳环系统。在一个实施方案中，R1是稠合双环芳环系统。R1也可以是单环芳环系统。芳环系统可以是碳环或杂环。在某些情况下，两个环中只有一个是芳族，在这种意义上讲，稠合双环是部分芳族的。在一些实施方案中，R1是部分芳族的稠合双环系统。
R1可以是5-元杂芳基、6-元杂芳基、6-元芳基、10-元杂芳基、6-元环烷基、 6-元杂环烯基、6-元杂环烷基、5-元环烷基、3-元环烷基或4-元杂环烷基。取代或未取代的喹啉、异喹啉、四氢喹啉和四氢异喹啉是这类环的实例。
在一些情况下，双环系统可以包括经由单键连接在一起的两个环。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0002898985730000111
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0002898985730000112
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0002898985730000113
在一些实施方案中，R1是芳基，并且优选为取代或未取代的苯基。
R1可以选自：苯基、吡啶、吡唑、环己基、喹啉、四氢吡啶、吡啶酮、环戊基、哌啶、嘧啶和氮杂环丁烷基。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0002898985730000121
Figure BDA0002898985730000131
Figure BDA0002898985730000141
R1的其他优选实例包括：
Figure BDA0002898985730000142
当R1是双环时，该环可以是双环杂芳基环。优选的环包括：
Figure BDA0002898985730000143
在一个可选的实施方案中，R1是饱和或部分饱和的环系统。在一个实施方案中，R1是稠合双环系统。R1也可以是单环系统。环系统可以是碳环或杂环。
当R1是饱和环时，该环可以是碳环或杂环，因此该环可以是碳连接或氮连接到吡咯核心的。对于碳连接的环，优选的环包括：
Figure BDA0002898985730000151
对于氮连接的环，优选的R1基团包括：
Figure BDA0002898985730000152
在一个替代的优选实施方案中，R1是
Figure BDA0002898985730000153
其中T、V、W和Z均是C，并且n是1或2。
在R1的替代实施方案中，T是C，V是C，W是N，并且Z是C。
在R1的另一个替代实施方案中，T是C，V是C，W是C，并且Z是N。
在R1的另一个替代实施方案中，T是C，V是N，W是C，并且Z是C。
在R1的另一个优选实施方案中，T不存在，V是N，W是C，并且Z是N。
在一个实施方案中，R2是-C(O)OH或-C(O)OM。在一个实施方案中，R2是 -C(O)OH。在一个实施方案中，R2是-C(O)OM。
或者，R2可以是：
Figure BDA0002898985730000154
在实施方案中，R3不存在或适当地选自包括以下的组以满足化合价要求： H、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、 -(CH2)d-C6-10芳基、-(CH2)d-5至10元杂芳基、-(CH2)e-3至10元杂环基、-OR5、 -N(R5)2、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NHSO2R7、-NHCOR5、-CON(R5)2和-COR5，其中在化学上可能的情况下，上述除H以外的每个取代基自身可以任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、 -N(R5)2、-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-SO2NC1-6烷基、-(CH2)hOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和C3-8环烯基。
在实施方案中，R3不存在或适当地选自包括以下的组以满足化合价要求： H、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、 -(CH2)d-C6-10芳基、-(CH2)d-5至10元杂芳基、-(CH2)e-3至10元杂环基、-OR5、 -N(R5)2、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NHSO2R7、-NHCOR5、-CON(R5)2和-COR5，其中在化学上可能的情况下，上述除H以外的每个取代基自身可以任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、 -N(R5)2、-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-SO2NC1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C3-8环烷基和C3-8环烯基。
在实施方案中，R3不存在或适当地选自包括以下的组以满足化合价要求：卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至10元杂环基、-OR5、-N(R5)2、- SO2R5、-SO2N(R5)2、-NHSO2R7和-COR5，其中在化学上可能的情况下，上述每个取代基(优选3至10元杂环基)自身可以任选地被一个、两个或三个基团(优选1或2个基团)取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、-C(＝O)C1-6烷基或-SO2N(C1-6烷基)2。
在实施方案中，R3不存在或适当地选自包括以下的组以满足化合价要求：甲基、氟、-CN、＝O、-OH、-OMe-NH2、-COOH、-C(＝O)Me、-SO2Me、- SO2NMe2、-SO2NH(CH2)2NH2、-SO2NH(CH2)2NHC(＝O)OtBu、-C(＝O)CH2NH2、 -C(＝O)CH2OH、-C(＝O)CH2NH2、-C(＝O)(CH2)2NH2、-C(＝O)C(CH3)2NH2、- C(＝O)C(环丙基)NH2、-C(＝O)CH(CH3)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NH(CH2)2NH2、-C(＝O)NH(CH2)3NH2、-C(＝O)-吡唑基、-C(＝O)-甲基吡唑基、-C(＝O)CH(NH2)CF3、-NHC(＝O)Me、-NHC(＝O)-环丙基、- NHSO2(CH2)2NH2、-NHSO2-咪唑基、-NHSO2-苯基、-NHSO2-异丙基、-NHSO2- 环丙基、-CH2-吗啉、吡啶、哌啶、四氢吡啶、哌嗪、-O-哌啶、被-SO2NMe2取代的哌啶、被-C(＝O)Me取代的哌啶、被–(CH2)2O-苄基取代的哌啶、被–(CH2)2OH取代的哌啶、吗啉、-NHSO2-环丙基、或-SO2-哌嗪。
在实施方案中，R3不存在或适当地选自包括以下的组以满足化合价要求：甲基、氟、-CN、＝O、-OH、-OMe-NH2、-SO2Me、-SO2NMe2、-SO2NH(CH2)2NH2、 -C(＝O)CH2NH2吡啶、哌啶、被-SO2NMe2取代的哌啶、被-C(＝O)Me取代的哌啶、吗啉、-NHSO2-环丙基或-SO2-哌嗪。
在一个实施方案中，R3是芳基或杂环基。在一个实施方案中，R3是C6-10芳基或5至10元杂环基(任选地，杂芳基)。在一个实施方案中，R3是苯基。在另一个实施方案中，R3是杂环基，即它是杂环。杂环可以是取代的或未取代的吡啶环。在另一个实施方案中，R3是取代或未取代的哌啶。
在实施方案中，R3是取代或未取代的苯基、吡啶基或吡唑。吡啶基可以是3- 吡啶基或4-吡啶基。
R3的优选实例选自：-NH2、氧代、甲基、-SO2Me、-SO2N(Me)2和4-哌啶基。
R4在每次出现时独立地选自包括以下的组：H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C3-8烷基、C3-8烯基、-(CH2)f-C6-10芳基、-(CH2)d-5至10元杂芳基、- (CH2)g-3至10元杂环基；其中在化学上可能的情况下，每个R4自身可以任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-OH、-SO2N(C1-4烷基)2和-C(＝O)O叔丁基。
在实施方案中，R4在每次出现时选自包括以下的组：H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基和取代或未取代的C3-8环烷基。
在实施方案中，R4在每次出现时选自由以下组成的组：H、卤素、未取代的 C1-6烷基和未取代的C3-8环烷基。
优选地，R4是H、氟或Me。
R5在每次出现时独立地选自包括以下的组：H、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-(CH2)f-C6-10芳基、-(CH2)d- 5至10元杂芳基、-(CH2)g-3至10元杂环基；其中在化学上可能的情况下，每个R5自身可以任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-OH、-SO2N(C1-4烷基)2、- NHC(＝O)O叔丁基和-C(＝O)O叔丁基。
R5在每次出现时独立地选自包括以下的组：H、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至10元杂环基、C3-8环烷基；其中在化学上可能的情况下，每个R5自身可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：-NH2、-OH、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)O叔丁基和-C(＝O)O叔丁基。
R5在每次出现时独立地选自包括以下的组：H、-OH、甲基、丙基、甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、三氟乙胺、哌啶、环丙基、环丙胺、-CH2OH、- (CH2)2NHC(＝O)O叔丁基、甲基吡唑、哌嗪、被-C(＝O)O叔丁基取代的哌嗪。
在一个实施方案中，R5选自包括以下的组：H、取代或未取代的C1-6烷基和取代或未取代的C3-8环烷基。优选地，R5是H。
在一个实施方案中，R6是H、Me、乙基或CF3。在一个实施方案中，R6是 H、Me或CF3。在一些实施方案中，R6是H。
在其他实施方案中，R7是C1-4烷基或C6-10芳基或5至10元杂芳基或C1-4烷基胺或C3-8环烷基。在实施方案中，R7是异丙基、乙胺环丙基、苯基、甲基咪唑基或吡啶基。在实施方案中，R7是C3-8环烷基。任选地，R7是环丙基。
在实施方案中，L是不存在、-CH2-、-CH2NH-、-O-、或-OCH2-。在实施方式中，L不存在。在替代实施方案中，L是O或NH。在实施方案中，L可以是 -CH2-或-CH2CH2-。
在实施方案中，a是0或1。在实施方案中，a是0。
在实施方案中，b是0或1。在实施方案中，b是0。
在实施方案中，d是0或1。在实施方案中，d是0。
在实施方案中，e是0或1。在实施方案中，e是0。
在实施方案中，f是0或1。在实施方案中，f是0。
在实施方案中，g是0或1。在实施方案中，g是0。
在实施方案中，h是0、1或2。在实施方案中，h是0。在实施方案中，h是 1。
在实施方案中，M是Na或K，优选Na。
上文针对各种取代基所述的各种实施方案可以彼此独立地应用。这些实施方案类似地应用于下面描述的本发明的所有其他方面。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物可以是选自以下的化合物：
Figure BDA0002898985730000191
Figure BDA0002898985730000201
Figure BDA0002898985730000211
Figure BDA0002898985730000221
Figure BDA0002898985730000231
Figure BDA0002898985730000241
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在整个本申请中，本发明的化合物已被描述为化合物或化合物的盐。本领域技术人员将理解，化合物可以转化为盐，并且盐可以转化为化合物，换句话说，对应于该盐的游离酸或游离碱。因此，在公开化合物或公开盐的地方，本发明还适当地包括相应的盐形式、游离酸形式或游离碱形式。例如，以下盐的公开内容还涵盖相应的游离酸的公开内容，也如下所示。这适用于本文公开的所有化合物或盐。
Figure BDA0002898985730000251
本发明的化合物是金属-β-内酰胺酶(MBL)的抑制剂。如上所述，许多细菌已发展出对β-内酰胺类抗生素(BLA)的抗性，主要抗药性机制之一是MBL 水解BLA。本发明的化合物解决了这个问题。特别地，当将一种或多种BLA化合物与本发明化合物一起施用时，式(I)化合物对细菌MBL的抑制作用可显著增强BLA的活性。
可以使用式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物治疗的细菌感染包括由革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌引起的那些。例如，细菌感染可能是由以下一个或多个科的细菌引起的：链球菌、不动杆菌、葡萄球菌、梭菌、假单胞菌、大肠埃希菌、沙门氏菌、克雷伯菌、军团菌、奈瑟菌、肠球菌、肠杆菌、沙雷氏菌、寡养单胞菌(Stenotrophomonas)、气单胞菌、分枝杆菌、摩根氏菌、耶尔森氏菌、巴斯德氏菌、嗜血杆菌、柠檬酸杆菌、伯克霍尔德氏菌、布鲁氏菌或莫拉氏菌。
本发明靶向的细菌的具体实例包括以下细菌科中的细菌菌株：大肠埃希氏菌、不动杆菌、假单胞菌和克雷伯菌。
细菌感染可以例如由选自大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌的一种或多种细菌引起。
在本发明的一个方面，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用于抑制金属-β-内酰胺酶活性。
在另一个方面，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗涉及金属-β-内酰胺酶活性的疾病或病症。
在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗由需氧或厌氧革兰氏阳性细菌或需氧或厌氧革兰氏阴性细菌引起的疾病或病症。在一个实施方案中，疾病或病症是由产生金属-β-内酰胺酶的革兰氏阳性细菌引起的。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗选自以下的疾病或病症：肺炎、呼吸道感染、尿路感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、血流感染、败血病、产时和产后感染、人工关节感染、心内膜炎、急性细菌性脑膜炎和发热性嗜中性白血球减少症。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗选自以下的疾病或病症：社区获得性肺炎、医院内肺炎(医院获得/呼吸机获得)、与囊性纤维化相关的呼吸道感染、非囊性纤维化支气管扩张、COPD、尿路感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、菌血症、败血病、产时和产后感染、人工关节感染、心内膜炎、急性细菌性脑膜炎和发热性嗜中性白血球减少症。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗选自以下的疾病或病症：社区获得性肺炎、医院内肺炎(医院获得/呼吸机获得)、与囊性纤维化相关的呼吸道感染、非囊性纤维化支气管扩张、COPD、尿路感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、菌血症和败血病。
在实施方案中，本发明的化合物可以用于一种治疗方法，其中所述化合物与一种或多种BLA组合施用。
一种或多种式(I)化合物的施用可以与一种或多种BLA一起，它们全部存在于相同剂型中，或者可能的情况是：一种或多种BLA以单独的剂型存在，并且一种或多种式(I)化合物以单独的剂型存在。在一个优选的实施方案中，有效的抗菌治疗将由式(I)化合物和BLA组成。BLA将优选是美罗培南。在另一个优选的实施方案中，式(I)化合物与BLA(优选可以是美罗培南)以单一制剂(即单一剂型)共同给药。
式(I)的化合物可以适合口服使用的剂型存在(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散的粉末或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，或者它们可能适合局部使用(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液或悬浮液)。其他合适的剂型还包括旨在通过吸入施用的剂型(例如，作为细粉或液体气雾剂)、通过吹入施用的剂型(例如，作为细粉)或用于肠胃外施用的剂型(例如，作为用于静脉内、皮下、肌内、腹膜内或肌内给药的无菌水性或油性溶液，或作为用于直肠给药的栓剂)。在优选的实施方案中，优选口服或静脉内施用，其中最优选静脉内施用。
口服剂型可与活性化合物一起包含以下赋形剂中的一种或多种：稀释剂、润滑剂、粘合剂、干燥剂、甜味剂、调味剂、着色剂、润湿剂和泡腾剂。
如果MBL和BLA以分开的剂型存在，则它们可以同时或相继施用。通常，优选以单一剂型施用MBL(即本发明的式(I)化合物)和BLA(即抗菌化合物)。优选地，其是静脉内剂型，并且更优选地，其是固体剂型。片剂、胶囊和囊片是特别优选的。
使含有细菌的细胞或实际上其他生物材料或样品与本发明化合物接触的过程实际上意味着将细菌暴露于本发明化合物。
式(I)化合物是金属-β-内酰胺酶的抑制剂，因此本发明提供了一种在体外或体内抑制细菌金属-β-内酰胺酶活性的方法。该方法包括使细胞与有效量的式 (I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触，或者使细胞与含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物接触。
因此，在本发明的一个方面，提供了一种在体外或体内抑制细菌金属-β-内酰胺酶活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触；或者使细胞与含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物接触。
本发明提供了一种预防或治疗需要这种治疗的患者中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的抗菌剂与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的组合；或者向所述患者施用治疗有效量的抗菌剂，与包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物组合。
本发明还提供了一种预防或治疗疾病或病症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的抗菌剂与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的组合；或者向所述患者施用治疗有效量的抗菌剂，与包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物组合。
在一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗由需氧或厌氧革兰氏阳性或需氧或厌氧革兰氏阴性细菌引起的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，疾病或病症是由产生金属-β-内酰胺酶的革兰氏阳性细菌引起的。
在一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗选自以下疾病或病症的方法：肺炎、呼吸道感染、尿路感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、血流感染、败血病、产时和产后感染、人工关节感染、心内膜炎、急性细菌性脑膜炎和发热性嗜中性白血球减少症。
在一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗选自以下疾病或病症的方法：社区获得性肺炎、医院内肺炎(医院获得/呼吸机获得)、与囊性纤维化相关的呼吸道感染、非囊性纤维化支气管扩张、COPD、尿路感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、菌血症、败血病、产时和产后感染、人工关节感染、心内膜炎、急性细菌性脑膜炎和发热性嗜中性白血球减少症。
在一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗选自以下疾病或病症的方法：社区获得性肺炎、医院内肺炎(医院获得/呼吸机获得)、与囊性纤维化相关的呼吸道感染、非囊性纤维化支气管扩张、COPD、尿路感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、菌血症和败血病。
在一个实施方案中，抗菌剂是碳青霉烯。碳青霉烯的非限制性实例包括：美罗培南、法罗培南、亚胺培南、厄他培南、多利培南、帕尼培南/倍他米隆和比阿培南以及阿祖培南(razupenem)、泰比培南(tebipenem)、来那培南和头茂培南(tomopenem)。
本发明还提供了一种抑制细菌感染的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及合适的抗菌剂接触。细胞的接触可以在体外或体内发生，优选体内接触。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物，其用于治疗。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物，其用于治疗细菌感染。该治疗可以是治疗性或预防性的，即预防性的。在一个优选的实施方案中，治疗是治愈的；这意味着该治疗能够降低细菌感染的总体水平。
本发明的另一方面提供了一套试剂盒，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物，和BLA。该试剂盒可以与用于治疗细菌感染的说明书和/或提供式(I)化合物和BLA的组合剂量的包装一起提供。
说明书中使用的化学术语具有本领域普遍接受的含义。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”包括具有1至6个碳原子的直链和支链烷基及其类似物。提及单独的烷基，例如“丙基”仅特定于直链形式，提及单独的支链烷基，例如“异丙基”仅特定于支链形式。类似地，C4烷基可以是直链丁基、仲丁基(sec-丁基) 或叔丁基(tert-丁基)。在每次出现时，该术语在上述定义内可以具有任何含义，而与该术语的任何其他用法无关。相同的注释适用于本说明书中定义的其他术语，这些术语在多种情况下使用，因此，它们在每种情况下均从总体定义的含义内独立选择。
为了避免疑问，术语“C3-8环烷基”是指含有3至8个碳原子的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基；术语“C3-8环烯基”是指含有至少一个双键的烃环，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基(例如3-环己烯-1-基)或环辛烯基。
术语“芳基”是指具有5至12个碳原子的环状或多环芳族环。术语芳基包括单价物质和二价物质。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基等。在特定的实施方案中，芳基是苯基。
杂环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。芳族杂环物质通常被称为杂芳基环。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指非芳族饱和或部分饱和的单环、稠合、桥连或螺环双环杂环体系。术语杂环基包括单价物质和二价物质。单环杂环在环中包含约3至12个(适当地3至7个)环原子，具有1至5个(适当地1、2或 3个)选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环在环中包含7至17个成员原子，适宜地，7至12个原子。双环杂环含有约7至约17个环原子，合适地7至12个环原子。双环杂环可以是稠环、螺环或桥环体系。杂环基基团的实例包括环醚例如环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二噁烷基和取代的环醚。含氮的杂环包括，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃和六氢噻呯(hexahydrothiepine)。其他杂环包括二氢氧硫杂环戊烯基(dihydro oxathiolyl)、四氢噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢氧杂噻唑基、六氢三嗪基、四氢噁嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢嘧啶基、二氢间二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含硫的杂环，还包括含SO或SO2基团的氧化的硫杂环。实例包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式，例如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。用于具有1个或2个氧代(＝O)或硫酮基(thioxo)(＝S)取代基的杂环基团的合适的值是，例如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、 2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6- 二氧代哌啶基。特定的杂环基基团是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和单环3至7元杂环基，例如氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技术人员将理解的，任何杂环可以通过任何合适的原子(例如通过碳或氮原子)与另一个基团连接。然而，本文中提及的“哌啶基(piperidino)”和“吗啉基(morpholino)”是指通过环氮连接的哌啶-1-基或吗啉-4-基环。
“桥环体系”是指其中两个环共享多于两个原子的环体系，参见例如Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第四版，Wiley Interscience，第131-133 页，1992。桥接的杂环基环体系的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷和奎宁环。
术语“杂芳基”或“杂芳族”是指结合有一个或多个(例如1至4个，特别是1、 2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳族单环、双环或多环。术语杂芳基包括单价物质和二价物质。杂芳基基团的实例是含有五个至十二个环成员，且更通常地含有五个至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基基团可以是例如5元或6 元单环或9元或10元双环，例如由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。每个环可以含有至多约四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有至多3个杂原子，更通常含有至多2个杂原子，例如含有单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的(如在咪唑或吡啶的情况下)或基本上非碱性的(如在吲哚或吡咯氮的情况下)。通常，存在于杂芳基基团(包含环的任何氨基取代基) 中的碱性氮原子的数目将小于五个。
杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、 2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2- b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”还覆盖部分芳族的双环或多环环体系，其中至少一个环是芳族环并且其他环中的一个或多个是非芳族饱和或部分饱和的环，条件是至少一个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分芳族的杂芳基基团的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基和3,4-二氢 -2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。
五元杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基基团。
六元杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
优选5元或6元杂环。
通常选择构成式I化合物的各种官能团和取代基，使得式I化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量小于900，例如小于800，或小于700，或小于650，或小于600。更优选地，分子量小于550，例如为500或更低。
本发明考虑本发明化合物的药学上可接受的盐。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括具有第1族阳离子(例如Na+)、第II族阳离子(例如K+) 或铵盐(例如NH4+)的盐。当本发明的化合物中存在碱性氮时，本发明的化合物还可以形成盐酸盐、磷酸盐或其他无机酸的盐。这些盐可以包括化合物的酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐 (camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐 (hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基磺酸盐、萘酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐(2-napsylate)、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐(saccharate)、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐(diolamine)、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐(olamine)、钾盐、钠盐、氨丁三醇 (tromethamine)盐和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth"H和book of Pharmaceutical Salts: Properties、Selection和Use"(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以通过例如以下方法中的一种或更多种来制备：
(i)通过使本发明的化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)通过使用所需的酸或碱，从本发明化合物的合适的前体除去对酸或碱不稳定的保护基团，或使合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或者
(iii)通过与合适的酸或碱反应或借助于合适的离子交换柱将本发明化合物的一种盐转化为另一种盐。
这些方法均通常在溶液中进行。所得的盐可能沉淀出来并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。所得盐中的电离程度可以从完全电离到几乎不电离。
本发明化合物(即式(I)化合物)在某些情况下可以以多种不同的互变异构形式存在，并且对式I化合物的提及包括所有这些形式。
具有相同分子式但原子排列不同的化合物称为“异构体”。
其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它与四个不同的基团键合时，它被称为手性化合物。手性化合物可以以其对映异构体对之一或两者的形式存在(在单个手性中心的情况下)。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并通过Cahn-Ingold-Prelog的R和S顺序规则来描述。如果一个分子中有一个以上的手性中心，那么可以想象的立体异构体的数量为2n，其中n是手性中心的数量；唯一的例外是分子中存在对称性，导致异构体的数量从最大值 2n减少。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，这类化合物可以作为单独的(R)-立体异构体或(S)-立体异构体或其混合物生产。
本发明的某些化合物可以具有几何异构中心(E-异构体和Z-异构体)。
应当理解，本发明包括具有金属-β-内酰胺酶抑制活性的所有异构体形式及其混合物。
确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的(参见“AdvancedOrganic Chemistry”、7th edition J.March、John Wiley和Sons、New York、 2013中的讨论)。
含有胺官能团的式I化合物也可以形成N-氧化物。本文提及的含有胺官能团的式I化合物还包括N-氧化物。当化合物含有几种胺官能团时，可以氧化一个或多于一个氮原子以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可通过用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸) 处理相应的胺来形成N-氧化物；这在普通教科书，例如上面提到的J.March的《高级有机化学》中有描述。N-氧化物可以以本领域技术人员已知的多种方式制备；例如，通过使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)在溶剂(例如二氯甲烷)中反应。
本发明还涵盖本文定义的本发明的化合物，其包含一个或多个同位素取代。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O；等等。类似地，可以利用N、S和P的同位素变体。
合成与实施例
下列化合物代表可以根据本发明合成的化合物的实例。还对某些化合物进行了生物学检测，结果显示如下。该化合物显示出作为金属-β-内酰胺酶抑制剂的活性，因此可用于治疗感染，特别是抗生素耐药性感染。
通用实验
使用Biotage Initiator+TM微波合成仪在密封的小瓶中进行微波辅助反应。
在整个文档中，使用了以下缩写：
Bn–苄基
Boc–叔丁氧羰基
Cbz–羧基苄基
DCM–二氯甲烷
DME–1,2-二甲氧基乙烷
DMF–N,N-二甲基甲酰胺
DMSO–二甲基亚砜
HBTU–N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸铀
Hoveyda-Grubbs
Figure BDA0002898985730000351
第二代–二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(II)
NMP–1-甲基-2-吡咯烷酮
Pd(dppf)Cl2–[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
SEM–2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
TFA–三氟乙酸
THF–四氢呋喃
XPhos Pd G2–氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(二)
分析方法
所有1H和19F NMR光谱都是在具有5mm QNP的Bruker AVI 500上获得的。化学位移以百万分率(δ)表示，并以溶剂为基准。耦合常数J以赫兹(Hz) 表示。
使用以下详述的方法，在Waters Alliance ZQ(方法A、B、C和E)或Waters AcquityH级UPLC(方法D)上获得LC-MS。波长为254和210nm。
方法A
色谱柱：YMC-Triart C18，2.0×50mm，5μm。流速：0.8mL/min。进样量： 6μL
流动相：A＝水，B＝乙腈，C＝1:1水:乙腈+1.0％甲酸
时间 ％A ％B ％C
初始 90 5 5
4.0 0 95 5
6.0 0 95 5
方法B
色谱柱：YMC-Triart C18，2.0×50mm，5μm。流速：0.8mL/min。进样量：6μL
流动相：A＝水，B＝乙腈，C＝1:1水:乙腈+1.0％氨(水溶液)
Figure BDA0002898985730000361
Figure BDA0002898985730000371
方法C
色谱柱：YMC-Triart C18，2.0×50mm，5μm。流速：0.8mL/min。进样量：6μL
流动相：A＝水，B＝乙腈，C＝1:1水:乙腈+1.0％甲酸
时间 ％A ％B ％C
初始 95 0 5
2.0 95 0 5
12.0 0 95 5
14.0 0 95 5
方法D
色谱柱：CSH C18，2.1×100mm，1.7μm。流速：0.6mL/min。进样量：5μL
流动相：A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈+0.1％甲酸
Figure BDA0002898985730000372
Figure BDA0002898985730000381
方法E
色谱柱：YMC-Triart C18，2.0×50mm，5μm。流速：0.8mL/min。进样量：6μL
流动相：A＝水，B＝乙腈，C＝1:1水:乙腈+1.0％氨(水溶液)
时间 ％A ％B ％C
初始 97.5 0 2.5
3.0 0 95 5
5.0 0 95 5
使用Waters Auto Lynx Mass Directed Fraction Collector，按照以下详细方法进行制备型HPLC色谱。
方法A
色谱柱：CSH C18，30×100mm，5μm。流速：80mL/min。进样量：2500 μL。运行时间：6.5分钟(梯度范围如下)，然后是1.25分钟95％(％B的A溶液)。
流动相A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈+0.1％甲酸
方法名称 梯度范围(％B的A溶液)
0.60-0.80min. 2-12％
0.80-1.00min. 5-15％
1.00-1.11min. 8-18％
1.22-1.33min. 15-25％
1.78-1.90min. 40-50％
中间体1：[(苄氧基)羰基]({[4-(二甲基亚胺基)-1,4-二氢吡啶-1-基]磺酰基})叠氮
Figure BDA0002898985730000391
将苯甲醇(12.0mL，116mmol)在DCM(200mL)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴添加氯磺酰基异氰酸酯(10.0mL，115mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，分批加入4-(二甲基氨基)吡啶(28.0g，230mmol)，并使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将所得混合物用DCM(200mL)稀释，用水(3×200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到所需产物，为白色固体(33.9 g，96％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44-8.52(m,2H),7.28-7.37(m,3H),7.24- 7.27(m,2H),6.93-6.97(m,2H),4.87(s,2H),3.23(s,6H)。
LC-MS(方法A)：RT＝2.54min,m/z＝336.0[M+H]+。
中间体2：叔丁氧基羰基-[(4-二甲基亚氨基-1-吡啶基)磺酰基]叠氮
Figure BDA0002898985730000401
将叔丁醇(4.41mL，46.1mmol)在DCM(100mL)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴添加氯磺酰基异氰酸酯(4.0mL，46.1mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，分批加入4-(二甲基氨基)吡啶(11.3g，92.1mmol)，并使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将所得混合物用DCM(100mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到所需产物，为白色固体(7.32 g，53％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42-8.48(m,2H),7.03-7.09(m,2H),3.22(s, 6H),1.26(s,9H)。
LC-MS(方法A)：RT＝2.10min,m/z＝302.1[M+H]+。
中间体3：[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-溴-1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠
Figure BDA0002898985730000402
步骤A：1-(苯磺酰基)-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
将二异丙胺(11.7mL，83.5mmol)在无水THF(150mL)中的溶液冷却至 -78℃，然后逐滴添加正丁基锂的溶液(2.5M的己烷溶液，26.7mL，66.8mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，使其升温至-10℃，然后立即冷却至- 78℃。然后滴加1-(苯磺酰基)-3-溴-1H-吡咯(15.9g，55.6mmol)在无水THF (50mL)中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后，在90分钟内滴加氯甲酸苄酯(14.3mL，100mmol)在无水THF(50mL)中的溶液，并将混合物在-78℃下再搅拌1个小时。然后通过滴加饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应混合物，然后使其升温至室温。用另外的饱和氯化铵溶液(100mL)稀释混合物后，将产物萃取到乙酸乙酯(3×100mL)中。将合并的有机相用水(2×100mL)、盐水(100 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至70:30梯度洗脱)，得到所需产物，为橙色油状物(14.4g，62％)。
通过对通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0到70:30梯度洗脱)直接从第一根色谱柱流出的混合级分进行再纯化来分离其他物质，得到所需产物，为无色油状物(5.84g，25％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.88-7.92(m,2H),7.59-7.64(m,1H),7.56(d, J＝3.47Hz,1H),7.46-7.51(m,2H),7.32-7.40(m,5H),6.39-6.42(m,1H),5.27(s,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝4.03min,m/z＝419.9/421.9[M+H]+。
步骤B：3-溴-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
向1-(苯磺酰基)-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(20.2g，48.1mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中滴加四丁基氟化铵溶液(1M的THF溶液，57.7mL， 57.7mmol)，然后在室温下搅拌2小时。加入水(200mL)淬灭反应混合物，并萃取至乙酸乙酯(3×150mL)中。将合并的有机相用水(2×200mL)、盐水(200 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100∶0至70∶30梯度洗脱)，然后通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚∶DCM，从90∶10至0∶100梯度洗脱)，然后通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：THF，从100：0至70:30梯度洗脱)，得到所需产物，为无色油状物，其在静置时固化(10.27g，76％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.31(br s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.32-7.40(m, 3H),6.84(t,J＝3.15Hz,1H),6.34(t,J＝2.84Hz,1H),5.35(s,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.52min,m/z＝278.1/280.1[M-H]-。
步骤C：[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-溴-1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠
在氮气气氛下，将3-溴-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(10.27g，36.7mmol) 在无水THF(100mL)中的溶液冷却至0℃，然后分批加入氢化钠(60％，在矿物油中，2.20g，55.0mmol)。在0℃搅拌5分钟后，加入[(苄氧基)羰基]({[4- (二甲基亚胺基)-1,4-二氢吡啶-1-基]磺酰基})叠氮(13.5g，40.3mmol)，将反应混合物加热至回流4小时。冷却至0℃后，通过滴加水(100mL)将反应淬灭，减压浓缩以除去有机溶剂，并萃取至乙酸乙酯(3×100mL)中。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯：甲醇，从50：50：0到0：100： 0到0:90:10梯度洗脱)，得到所需产物，为棕褐色固体(10.5g，56％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.56(m,2H),7.26-7.35(m,9H),6.18(d, J＝3.15Hz,1H),5.22(s,2H),4.85(s,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.31min,m/z＝491.0/493.0[M-H]-。
中间体4：苄基-3-(4-哌啶基)-1H-吡咯-2-羧酸酯盐酸盐
Figure BDA0002898985730000421
步骤A：4-(2-苄氧基羰基-1H-吡咯-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气下，向4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(422μL，4.78mmol)和2-异氰基乙酸苄酯(1.26g，7.17mmol)在无水NMP(10mL)中的溶液中添加碳酸银 (132mg，478μmol)，将反应在80℃加热5小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002898985730000422
过滤，用水(100mL)稀释，并用乙醚(2×50mL)萃取，然后用乙酸乙酯(50 mL)萃取。将合并的有机相用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至75:25梯度洗脱)，得到所需产物，为无色胶状物(740mg，40％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.30-7.40(m,5H),6.85(t,J＝2.8Hz, 1H),6.15(t,J＝2.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.10-4.20(m,2H),3.32(s,1H),2.60-2.80 (m,2H),1.81(br d,J＝12.6Hz,2H),1.50-1.60(m,2H),1.50(s,9H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.95min,m/z＝385.2[M+H]+
步骤B：苄基-3-(4-哌啶基)-1H-吡咯-2-羧酸酯盐酸盐
在室温下，向4-(2-苄氧基羰基-1H-吡咯-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(850mg，2.21mmol)在DCM(5mL，加几滴甲醇)中的溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(4.72mL，18.9mmol)。18小时后，减压除去所有挥发物，得到所需产物，为白色固体(697mg，98％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.73(br s,1H),8.87(br s,1H),8.71(br s, 1H),7.49-7.30(m,5H),6.94(t,J＝2.4Hz,1H),6.10(t,J＝2.4Hz,1H),5.28(s,2H), 3.35-3.24(m,3H),2.88-2.75(m,2H),1.94-1.83(m,2H),1.81-1.67(m,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝2.25min,m/z＝285.2[M+H]+。
中间体5：苄基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(4-哌啶基)吡咯-2-羧酸酯盐酸盐
Figure BDA0002898985730000431
步骤A：叔丁基-4-[2-苄氧基羰基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-3-基]哌啶-1-羧酸酯钠盐
将氢化钠(60％，在矿物油中，2.34g，48.9mmol)添加到THF(50mL) 中，并在氮气下冷却至-10℃。冷却后，向混合物中缓慢添加溶于THF(30mL) 中的4-(2-苄氧基羰基-1H-吡咯-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.26g，16.3mmol)。一旦添加完成，则使反应升温至室温并搅拌30分钟，然后冷却至-10℃。分批加入N-氯磺酰基氨基甲酸苄酯(4.47g，17.9mmol)，将温度保持在-10℃。一旦添加完成，则将混合物在-10℃下搅拌1小时，使其升温至室温并再搅拌1小时。用水(40mL)和盐水(40mL)小心地淬灭反应，用乙酸乙酯(2×150mL) 萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，直到剩余约10mL乙酸乙酯。将混合物用二乙醚(100mL)稀释，得到固体，将其搅拌10分钟，然后过滤，得到所需产物，为褐色固体(4.6g，38％)。该产物无需进一步纯化即可用于后续步骤。
LC-MS(方法B)：RT＝3.24min,m/z＝596.5[M-H]-。
步骤B：苄基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(4-哌啶基)吡咯-2-羧酸酯盐酸盐
向4M HCl的1,4-二噁烷(20mL)溶液中加入叔丁基-4-[2-苄氧基羰基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-3-基]哌啶-1-羧酸酯钠盐(4.6g，7.70mmol)，搅拌3小时。将混合物用1,4-二噁烷(20mL)稀释并过滤。然后将滤液用二乙醚稀释，得到固体，将其通过真空过滤干燥，同时用氮气流覆盖，得到所需产物，为黄色固体(3.70g，81％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(br s,1H),8.40(br s,1H),7.50(br d, J＝6.9Hz,2H),7.3-7.4(m,9H),6.12(br s,1H),5.27(s,2H),5.00(s,2H),3.3-3.2(m, 2H),3.1-3.0(m,1H),2.7-2.6(m,2H),1.8-1.6(m,4H)。
LC-MS(方法B)：RT＝3.24min,m/z＝498.2[M+H]+。
中间体6：{[3-溴-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-四唑-5-基)-1H-吡咯-1-基]磺酰基}[(叔丁氧基)羰基]叠氮化钠和{[3-溴- 2-(2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑-5-基)-1H-吡咯- 1-基]磺酰基}[(叔丁氧基)羰基]叠氮化钠
Figure BDA0002898985730000441
步骤A：5-(3-溴-1H-吡咯-2-基)-1H-四唑
向3-溴-1H-吡咯-2-腈(1.42g，8.3mmol)和氯化锌(570mg，4.2mmol) 在丙-2-醇(20mL)和水(40mL)中的混合物中添加叠氮化钠(1.08g，16.6mmol)，并将所得溶液在氮气下于100℃加热17小时。将反应混合物冷却至室温，再加入叠氮化钠(1.08g，16.6mmol)，并在100℃下再加热17小时。向反应混合物中再加入叠氮化钠(1.08g，16.6mmol)，并在100℃下再加热20小时。向反应混合物中再加入叠氮化钠(500mg，8.0mmol)，并在100℃下再加热20小时。使反应混合物冷却至室温，并用包含氢氧化钠(8.36g)和亚硝酸钠(11.04 g)在水(80mL)中的混合物的溶液小心地淬灭。所得溶液用乙醚(2×50mL) 萃取。收集水层，用乙酸乙酯(60mL)稀释，冷却至0℃，并通过滴加6M HCl (水溶液)酸化(pH 14至pH 1)。将所得溶液搅拌30分钟，并分离所得层。将水层进一步用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将有机萃取物与原始有机层合并，经 MgSO4干燥并过滤。将DMF(30mL)加入到滤液中，并在减压下除去乙酸乙酯，得到所需产物，其为在DMF中的溶液。产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。
LC-MS(方法E)：RT＝1.19min,m/z＝212.1/214.1[M-H]-。
步骤B：5-(3-溴-1H-吡咯-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基] 甲基}-1H-四唑和5-(3-溴-1H-吡咯-2-基)-2-{[2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基]甲基}-2H-四唑
向5-(3-溴-1H-吡咯-2-基)-1H-四唑(1.78g，8.3mmol，假定的定量产量，来自步骤A)在DMF(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(5.04g，36.8mmol)和2- (氯甲氧基乙基)三甲基硅烷(2.19mL，12.5mmol)，并在室温下在氮气下搅拌2 小时。用水(60mL)淬灭反应混合物，水层用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。合并的萃取物用盐水和水的1∶1溶液(2×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗物质。粗产物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，梯度为0-20％乙酸乙酯/石油醚)，得到所需产物，为异构体的混合物(1.08mg，38％)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.44min,m/z＝342.1/344.1[M-H]-，以及RT＝ 3.58min,m/z＝342.1/344.1[M-H]-。
步骤C：{[3-溴-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-四唑-5-基)-1H-吡咯-1-基]磺酰基}[(叔丁氧基)羰基]叠氮化钠和{[3-溴- 2-(2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑-5-基)-1H-吡咯- 1-基]磺酰基}[(叔丁氧基)羰基]叠氮化钠
向5-(3-溴-1H-吡咯-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-四唑和5-(3-溴-1H-吡咯-2-基)-2-{[2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基]甲基}-2H-四唑(625mg，1.82mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，109mg，2.7mmol)，并在室温下在氮气下搅拌1小时。向反应混合物中加入叔丁氧基羰基-[(4-二甲基亚氨基-1-吡啶基) 磺酰基]叠氮(657mg，2.18mmol)，并加热至70℃保持20小时。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)淬灭，并在减压下除去挥发性有机物。剩余的水溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的萃取液经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗物质。粗产物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，梯度为5-100％乙酸乙酯/石油醚，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)，得到所需产物混合物，为灰白色固体 (514mg，52％)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.29min,m/z＝521.1/523.1[M-H]-，以及RT＝ 3.90min,m/z＝521.1/523.1[M-H]-。
中间体7：3-(叔丁基氨磺酰基)-吡咯-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002898985730000461
步骤A：1-(苯磺酰基)吡咯-3-磺酰基氯
将1-(苯磺酰基)吡咯(10g，48.3mmol)在乙腈(100mL)中的溶液冷却至 0℃，然后逐滴加入氯磺酸(6.43mL，96.5mmol)。使所得溶液升温至室温，并搅拌过夜。逐滴加入亚硫酰氯(3.87mL，53.1mmol)，然后加热至回流2小时。加入另外的亚硫酰氯(704μL，9.65mmol)，然后在回流下再加热1小时。冷却至室温后，通过小心地添加至冰(500g)中来淬灭反应混合物。通过在烧结漏斗上真空过滤来分离沉淀的固体，用水洗涤，并在真空下干燥，得到所需产物，为深褐色固体(12.1g，82％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.0-8.0(m,2H),7.7-7.8(m,1H),7.6-7.7(m, 2H),7.26(dd,J＝2.4,3.3Hz,1H),7.17(dd,J＝1.6,2.5Hz,1H),6.31(dd,J＝1.6,3.2 Hz,1H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.51min,m/z＝304.1/306.1[M-H]-。
步骤B：N-叔丁基-1H-吡咯-3-磺酰胺
向1-(苯磺酰基)吡咯-3-磺酰氯(12.1g，39.6mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入叔丁胺(10.4mL，98.9mmol)，然后在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物用水(80mL)稀释，随后加入氢氧化锂一水合物(4.15g，98.9mmol)，并加热至70℃持续2小时。然后将反应混合物冷却至0℃，用2M HCl(水溶液)酸化，并用乙酸乙酯(100mL)分配。将两相混合物通过
Figure BDA0002898985730000471
过滤，分层，将水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到所需产物，为褐色固体(6.12 g，76％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.35(br s,1H),7.2-7.2(m,1H),6.85(s,1H), 6.8-6.8(m,1H),6.29(dt,J＝1.6,2.7Hz,1H),1.09(s,9H)。
LC-MS(方法A)：RT＝2.05min,m/z＝201.3[M-H]-。
步骤C：1-苄基-N-叔丁基-吡咯-3-磺酰胺
将N-叔丁基-1H-吡咯-3-磺酰胺(3.0g，14.8mmol)在无水THF(30mL) 中的溶液冷却至0℃，然后加入氢化钠(60％，在矿物油中，712mg，17.80mmol)。在0℃下搅拌5分钟后，加入苄基溴(2.64mL，22.3mmol)，然后在2小时内升温至室温。冷却至0℃后，通过滴加饱和氯化铵溶液(50mL)将混合物淬灭，并将产物萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中。合并的有机相用盐水(50mL) 洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物用二乙醚(40mL)研磨，并将固体分离并通过真空过滤干燥，得到所需产物，为棕褐色固体(2.92g， 67％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.3-7.4(m,3H),7.18(t,J＝2.0Hz,1H),7.1-7.1 (m,2H),6.6-6.7(m,1H),6.45(dd,J＝1.7,3.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.29(s,1H),1.26 (s,9H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.26min,m/z＝291.3[M-H]-。
步骤D：1-苄基-3-(叔丁基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸叔丁酯
在氮气氛下，将1-苄基-N-叔丁基-吡咯-3-磺酰胺(2.92g，10.0mmol)在无水THF(60mL)中的溶液冷却至-78℃，然后逐滴添加n-丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液，9.99mL，25.0mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，滴加二碳酸二叔丁酯(2.75mL，12.0mmol)的无水THF(20mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌4小时，然后通过滴加氯化铵溶液(50mL)淬灭，并萃取到乙酸乙酯 (3×50mL)中。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至60:40梯度洗脱)，得到所需产物，为灰白色固体(2.93g，75％)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δ7.3-7.3(m,3H),6.9-7.0(m,2H),6.74 (d,J＝2.8Hz,1H),6.72(d,J＝2.8Hz,1H),5.79(s,1H),5.47(s,2H),1.43(s,9H),1.24 (s,9H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.87min,m/z＝391.3[M-H]-。
步骤E：3-(叔丁基氨磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯
向1-苄基-3-(叔丁基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸叔丁酯(500mg，1.27mmol)、20％氢氧化钯/碳(179mg，127μmol)和10％钯/碳(50％湿，136mg，64μmol)在乙醇(20mL)中的悬浮液中添加甲酸铵(803mg，12.7mmol)，然后在氮气氛下加热至50℃1小时，然后回流3小时。加入另外的甲酸铵(803mg，12.7mmol)，然后加热至回流过夜。加入另外的20％氢氧化钯/碳(179mg，127μmol)、10％钯/碳(50％湿，136mg，63.69μmol)和甲酸铵(803mg，12.7mmol)，然后加热至回流过夜。然后将反应混合物冷却至室温，通过
Figure BDA0002898985730000481
过滤并在减压下浓缩至干。将残余物重新溶解于DCM(10mL)中，用水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至40:60梯度洗脱)，得到所需产物，为灰白色固体(200mg， 52％)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δ9.21(br s,1H),6.83(t,J＝2.9Hz,1H), 6.75(t,J＝2.9Hz,1H),5.91(s,1H),1.61(s,9H),1.22(s,9H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.29min,m/z＝301.3[M-H]-。
中间体8：1-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-咪唑 -4-磺酰胺
Figure BDA0002898985730000491
在0℃下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(500mg，2.28mmol)和吡啶(369μL，4.56mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入1-甲基 -1H-咪唑-4-磺酰氯(453mg，2.51mmol)，将反应搅拌18小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用乙醚研磨，并将固体通过过滤分离，得到所需产物，为浅粉红色固体(677mg，82％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),7.88(s,1H),7.73(s,1H),7.53- 7.48(m,2H),7.18-7.13(m,2H),3,65(s,3H),1.26(s,12H)。
LC-MS(方法B)：RT＝2.16min,m/z＝364.2[M+H]+。
中间体9：叔丁基-N-(2-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2- 基)苯基]氨磺酰基}乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0002898985730000492
步骤A：N-(4-溴苯基)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2- 基)乙烷-1-磺酰胺
向4-溴苯胺(1.05g，6.12mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中分批加入2- (1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙烷-1-磺酰基氯(500mg， 1.83mmol)，将反应在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入吡啶(148μL，1.83 mmol)，并再搅拌24小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(50mL)、 2M HCl(水溶液)(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物从乙醇中重结晶，过滤并用石油醚洗涤，得到所需产物，为乳白色晶体(534mg，71％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝3.1,5.3Hz,2H),7.76(dd,J＝3.1, 5.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.25-7.17(m,3H),4.07(t,J＝5.9Hz,2H),3.46(t, J＝5.9Hz,2H).LC-MS(方法B)：RT＝2.58min,m/z＝407.1/409.1[M-H]-。
步骤B：N-{2-[(4-溴苯基)氨磺酰基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在80℃下，向N-(4-溴苯基)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙烷-1-磺酰胺(534mg，1.30mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加水合肼(140μL，1.44mmol)，并将反应在80℃下搅拌4小时。过滤除去固体，并用乙醇洗涤。将滤液浓缩至干并将残余物悬浮在DCM(30mL)中，然后加入二碳酸二叔丁酯(344μL，1.50mmol)并在20℃下搅拌2天。将反应混合物浓缩至干，并通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100： 0至50:50梯度洗脱)，得到所需产物，为白色固体(412mg，84％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48-7.40(m,3H),7.19(br d,J＝8.4Hz,2H),5.04 (brs,1H),3.60(q,J＝5.8Hz,2H),3.26-3.19(m,2H),1.45(s,9H)。
LC-MS(方法B)：RT＝2.83min,m/z＝377.2/379.2[M-H]-。
步骤C：叔丁基-N-(2-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基) 苯基]氨磺酰基}乙基)氨基甲酸酯
在氩气下，将N-{2-[(4-溴苯基)氨磺酰基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(254mg， 670μmol)、双(频哪醇)二硼(340mg，1.34mmol)和醋酸钾(197mg，2.01mmol) 在无水1,4-二噁烷(20mL)中的溶液搅拌10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2(24.5 mg，33.5μmol)。将反应混合物在85℃加热18小时，然后用乙酸乙酯(50mL) 和水(50mL)稀释，并通过
Figure BDA0002898985730000511
过滤。分离滤液，水层用乙酸乙酯(50mL) 萃取。合并的有机物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，并通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100： 0至60：40梯度洗脱)，得到粗产物，为澄清胶状物(364mg粗品收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.16(m,3H),5.04(br t,J＝6.1Hz,1H),3.58(br d,J＝4.9Hz,2H),3.29-3.19(m,2H),1.44(s,9H),1.34(s, 12H)。
LC-MS(方法B)：RT＝3.29min,m/z＝425.4[M-H]-。
中间体10：N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-1,3-苯二唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002898985730000512
步骤A：N-(4-溴-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯向4-溴-1-甲基-1H-1,3-苯二唑-2-胺(725mg，3.21mmol)在DCM (10mL)中的搅拌悬浮液中添加三乙胺(447μL，3.21mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.54g，7.06mmol)。泡腾停止后，将反应混合物用乙醚(10mL)稀释并用水(3×10mL)洗涤。有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并用石油醚研磨，得到所需产物，为灰白色固体(1.12g，81％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H), 7.19(t,J＝7.9Hz,1H),3.64(s,3H),1.42(s,18H)。
步骤B：N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼烷-2-基)-1H-1,3-苯二唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，通过微波辐射将N-(4-溴-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯(388mg，910μmol)、双(频哪醇)二硼(347mg，1.37mmol)、醋酸钾(268mg，2.73mmol)和Pd(dppf)Cl2(40mg，55μmol)在DME(4mL) 中的溶液在90℃加热8小时。向反应物中再加入Pd(dppf)Cl2(40mg，55μmol) 和双(频哪醇)二硼(347mg，1.37mmol)，并再加热2小时。将反应混合物在减压下浓缩，悬浮在乙醚中，并通过
Figure BDA0002898985730000521
过滤。将滤液蒸发至干，然后通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100∶0至70∶30梯度洗脱)，得到所需产物，为白色固体(272mg，63％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.80(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.1, 1.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.1,7.3Hz,1H),3.62(s,3H),1.42(s,18H),1.39(s,12H)。
中间体11：N-叔丁氧基羰基-N-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002898985730000522
步骤A：N-(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
向6-溴-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺(1.00g，4.69mmol)在乙腈(20mL) 中的搅拌悬浮液中，添加三乙胺(720μL，5.16mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(29 mg，235μmol)，然后添加二碳酸二叔丁酯(2.25g，10.3mmol)。16小时后，将反应混合物浓缩，溶于乙醚(20mL)中，并用水(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并用石油醚研磨，得到所需产物，为米色固体(1.29g，66％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,2H),1.47(s,18H)。
步骤B：N-叔丁氧基羰基-N-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将Pd(dppf)Cl2(44mg，60.5μmol)、三苯膦(16mg，60.5 μmol)和乙酸钾(178mg，1.81mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的搅拌溶液在 90℃下加热大约5分钟。加入N-(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.21mmol)和双(频哪醇)二硼(369mg，1.45 mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的溶液，并继续加热3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，并通过
Figure BDA0002898985730000531
过滤。滤液用饱和碳酸氢钠溶液(3mL)、水(3mL)和盐水(3mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至0：100梯度洗脱)，得到所需产物，为无色油状物(261mg，46％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),7.81(dd,J＝9.0,1.1Hz,1H),7.67(dd, J＝8.9,0.9Hz,1H),1.45(s,18H),1.37(s,12H)。
实施例1(钠盐)：3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯- 2-羧酸钠盐
Figure BDA0002898985730000532
步骤A：{[3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[(苄氧基)羰基]-1H-吡咯-1- 基]磺酰基}[(苄氧基)羰基]叠氮化钠
将[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-溴-1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠(100mg，0.19mmol)、6-氨基吡啶-3-硼酸(33mg，0.24mmol)和碳酸钠(64mg，0.60mmol)在1,4-二噁烷(1.0mL)和水(0.5mL)中的混合物通过鼓入氮气脱气5分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2(15mg，0.021mmol)。将得到的混合物在微波辐射下加热至100℃保持20分钟。将反应混合物用水(3mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3×3mL)中。合并的有机相用盐水(3mL)洗涤，经 MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，DCM：甲醇，从100：0至80:20梯度洗脱)，然后用乙醚研磨，得到所需产物，为棕褐色固体(59mg，58％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.89Hz,1H),7.53(dd,J＝2.36,8.67 Hz,1H),7.40-7.45(m,J＝3.00,6.50Hz,2H),7.25-7.35(m,9H),6.63(br s,2H),6.57 (d,J＝8.83Hz,1H),6.17(d,J＝3.15Hz,1H),5.14(s,2H),4.85(s,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝2.68min,m/z＝507.0[M+H]+。
步骤B：3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸钠盐
向{[3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[(苄氧基)羰基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}[(苄氧基)羰基]叠氮化钠(59mg，0.11mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入10％钯/碳(50％湿，25mg，0.023mmol)，将所得悬浮液在室温下于1个大气压的氢气中氢化6小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002898985730000541
过滤，并在减压下浓缩至干，用乙醚研磨，过滤并在40℃下真空干燥。得到所需产物，为浅棕色固体 (17mg，51％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(br s,2H),8.04(dd,J＝0.63,1.58Hz,1H), 7.60(dd,J＝2.21,8.51Hz,1H),7.04(d,J＝3.15Hz,1H),6.37(dd,J＝0.95,8.51Hz, 1H),6.13(d,J＝3.15Hz,1H),5.75(s,2H)。
LC-MS(方法C)：RT＝1.35min,m/z＝281.1[M-H]-。
实施例1(游离酸)：3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯 -2-羧酸
Figure BDA0002898985730000542
步骤A：3-(6-氨基-3-吡啶基)-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯
将[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-溴-1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠(2.97g，5.76mmol)、6-氨基吡啶-3-硼酸(872mg，6.32mmol)和磷酸三钾(3.83g，18.0mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和水(10mL)中的混合物通过鼓入氮气脱气15分钟，然后添加XPhos PdG2(474mg，0.60mmol)。将得到的混合物在氮气氛下加热至45℃持续6小时。加入另外的6-氨基吡啶-3-硼酸(249mg，1.81mmol)，然后在45℃加热过夜。加入另外的6-氨基吡啶-3-硼酸(249mg，1.81mmol)和XPhos Pd G2(474mg，0.60mmol)，然后在45℃再加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3×100mL)中。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物用DCM(30mL)研磨，通过过滤分离，并通过柱色谱法纯化(二氧化硅，DCM：1M氨的甲醇溶液，从100：0至80:20梯度洗脱)。通过过滤分离从清洁柱级分中沉淀出的固体，得到所需产物，为白色固体(980mg，34％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.34(br s,1H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.88 (br s,2H),7.86(br dd,J＝2.2,9.1Hz,1H),7.4-7.5(m,2H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H), 7.2-7.3(m,8H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(d,J＝2.8Hz,1H),5.15(s,2H),4.85(s, 2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝2.64min,m/z＝507.1[M+H]+。
步骤B：3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸
向3-(6-氨基-3-吡啶基)-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯(980mg，1.93mmol)在甲醇(50mL)和1,4-二噁烷(50mL)的混合物中的溶液中加入 10％钯/碳(50％湿，165mg，0.77mmol)，将所得悬浮液在室温下于氢气气氛下氢化6小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002898985730000551
过滤，然后用1M氨的甲醇溶液(50mL) 洗涤，并将这些滤液减压浓缩至干。将残余物用二乙醚(30mL)研磨，将固体分离并通过真空过滤干燥，得到所需产物，为白色固体(445mg，81％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20(br s,2H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.51 (dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),7.38(d,J＝3.5Hz,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),6.31(d,J＝3.2 Hz,1H),6.29(br s,2H)。
LC-MS(方法E)：RT＝0.91min,m/z＝281.2[M-H]-。
将游离酸转化为钠盐的步骤
向3-(6-氨基-3-吡啶基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸(500mg，1.77mmol)在乙醇(5mL)和水(2.5mL)的混合物中的悬浮液中添加2M氢氧化钠水溶液(886 μL，1.77mmol)，所得溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩至干，与乙醇(2×50mL)共沸并在减压下干燥，得到所需钠盐，为灰白色固体 (539mg，100％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(br s,2H),8.03(dd,J＝0.8,2.4Hz,1H), 7.59(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.99(d,J＝3.2Hz,1H),6.35(dd,J＝0.9,8.5Hz,1H),6.08 (d,J＝3.2Hz,1H),5.72(s,2H)。
LC-MS(方法D)：RT＝1.90min,m/z＝283.0[M+H]+。
将钠盐转化为游离酸的步骤
将3-(6-氨基-3-吡啶基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸钠盐(10mg，0.033mmol) 在DMSO(0.04mL)中的溶液用水(0.3mL)稀释，然后滴加2M HCl(水溶液) (0.1mL，0.2mmol)。在室温搅拌5分钟后，通过真空过滤分离出沉淀的固体，用水(0.2mL)洗涤并在真空下干燥，得到所需产物，为白色固体(4mg，43％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(br s,2H),7.98(dd,J＝0.7,2.5Hz,1H), 7.50(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,1H),6.31(d, J＝3.2Hz,1H),6.25(br s,2H)。
LC-MS(方法D)：RT＝1.52min,m/z＝283.0[M+H]+。
其他实施例
从[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-溴-1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠开始，以与3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(游离酸或钠盐)类似的方式制备以下实施例。
Figure BDA0002898985730000561
Figure BDA0002898985730000571
Figure BDA0002898985730000581
Figure BDA0002898985730000591
Figure BDA0002898985730000601
Figure BDA0002898985730000611
Figure BDA0002898985730000621
Figure BDA0002898985730000631
*为了增加溶解度，在氢化步骤中使用7M氨的甲醇溶液作为助溶剂。
**使用(环己-1-烯-1-基)硼酸如所述制备。
Figure BDA0002898985730000632
Suzuki偶联步骤在常规加热下进行。
Figure BDA0002898985730000633
在Suzuki偶联步骤的后处理过程中进行HCl(aq)洗涤。
实施例14(游离酸)：3-(2-氟苯基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730000634
步骤A：1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(2-氟苯基)吡咯-2-羧酸苄酯
将[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-溴-1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠(200mg，0.39mmol)、(2-氟苯基)硼酸(60mg，0.43mmol)和无水磷酸三钾(247mg，1.16mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)和水(1.0mL)中的混合物通过鼓入氮气脱气5分钟。向反应混合物中加入XPhos Pd G2(61mg，0.08 mmol)，并在微波辐射下于45℃加热30分钟。将反应混合物用水(20mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3×20mL)中。合并的萃取物用2M HCl(水溶液)(2×10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/石油醚)，得到所需产物，为黄色固体/胶状物(142mg， 72％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝3.15Hz,1H),7.36-7.29(m,7H), 7.27-7.21(m,5H),7.19-7.14(m,2H),6.27(d,J＝2.8Hz,1H),5.10(s,2H),4.97(s, 2H)。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-115.27(s,1F)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.07min,m/z＝507.1[M-H]-。
步骤B：3-(2-氟苯基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
向1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(2-氟苯基)吡咯-2-羧酸苄酯(142mg，0.28 mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入10％钯/碳(50％湿，59mg，0.028mmol)，将所得悬浮液在室温下于1个大气压的氢气中氢化6小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002898985730000641
过滤，然后用甲醇(2×40mL)洗涤，并将合并的滤液减压浓缩至干。将残余物先后用乙醚/石油醚和乙醚/戊烷研磨，过滤并真空干燥，得到所需产物，为白色固体(8.8mg，10％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.36(br s,2H),7.38(td,J＝7.2,1.5Hz,1H), 7.27-7.23(m,1H),7.13-7.09(m,3H),6.11(br d,J＝1.6Hz,1H)。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-114.19(s,1F)。
LC-MS(方法C)：RT＝6.35min,m/z＝283.1[M-H]-。
其他实施例
从[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-溴-1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠开始，以与3-(2-氟苯基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸类似的方式制备以下实施例。
Figure BDA0002898985730000651
Figure BDA0002898985730000661
Figure BDA0002898985730000671
Figure BDA0002898985730000681
Figure BDA0002898985730000691
Figure BDA0002898985730000701
Figure BDA0002898985730000711
Figure BDA0002898985730000721
Figure BDA0002898985730000731
Figure BDA0002898985730000741
Figure BDA0002898985730000751
Figure BDA0002898985730000761
*Suzuki偶联步骤在常规加热下进行。
Figure BDA0002898985730000762
在Suzuki偶联步骤的后处理过程中，用氯化铵水溶液洗涤代替了HCl洗涤。
Figure BDA0002898985730000763
在Suzuki偶联步骤的后处理过程中，用水洗涤代替了HCl洗涤。*为了增加溶解度，在氢化步骤中使用7M氨的甲醇溶液作为助溶剂。*为了增加溶解度，在氢化步骤中使用1,4-二噁烷作为助溶剂。
Figure BDA0002898985730000764
氢化步骤限制为15分钟反应时间，以避免不希望的脱苄基作用。
实施例34(盐酸盐)：3-[4-(哌啶-4-基)苯基]-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸盐酸盐
Figure BDA0002898985730000771
步骤A：[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-(4-{1-[(叔丁氧基)羰基] 哌啶-4-基}苯基)-1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠
将[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-溴-1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠(100mg，0.19mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷- 2-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(93mg，0.24mmol)和碳酸钠(64mg，0.60 mmol)在1,4-二噁烷(1.0mL)和水(0.5mL)中的混合物通过鼓入氮气脱气5 分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2(15mg，0.021mmol)。将得到的混合物在微波辐射下加热至100℃保持20分钟。将反应混合物用水(3mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3×3mL)中。合并的有机相用盐水(3mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，DCM：甲醇，从100： 0至90:10梯度洗脱)，并用乙醚研磨，得到所需产物，为灰色固体(25mg，19％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.46(d,J＝3.2Hz,1H),7.18-7.30(m,10H),7.08- 7.11(m,2H),7.04-7.08(m,2H),6.19(d,J＝3.2Hz,1H),5.14(s,2H),5.00(s,2H), 4.22(br d,J＝12.9Hz,2H),2.89(br s,2H),2.70(tt,J＝3.4,12.1Hz,1H),1.81(br d, J＝12.6Hz,2H),1.57(dq,J＝4.4,12.7Hz,2H),1.51(s,9H)。
LC-MS(方法A)：RT＝4.16min,m/z＝672.2[M-H]-。
步骤B：1-({[(苄氧基)羰基]氨基}磺酰基)-3-[4-(哌啶-4-基)苯基]- 1H-吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐
向[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-(4-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶 -4-基}苯基)-1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠(25mg，0.036mmol)在 DCM(1.0mL)中的溶液中加入5M HCl的丙-2-醇(1.0mL)溶液，然后在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物减压浓缩至干，并用乙醚研磨，得到所需产物，为褐色固体(21mg，94％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.52(d,J＝3.2Hz,1H),7.30-7.35(m,5H),7.22- 7.30(m,5H),7.18(br d,J＝7.9Hz,2H),7.08(br d,J＝6.9Hz,2H),6.32(d,J＝3.5Hz, 1H),5.18(s,2H),5.18(s,2H),3.54(br d,J＝11.0Hz,2H),3.18(br t,J＝12.0Hz,2H), 2.92(br t,J＝11.7Hz,1H),2.08(br d,J＝13.9Hz,2H),1.93(br q,J＝11.9Hz,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.06min,m/z＝574.0[M+H]+。
步骤C：3-[4-(哌啶-4-基)苯基]-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸盐酸盐
向1-({[(苄氧基)羰基]氨基}磺酰基)-3-[4-(哌啶-4-基)苯基]-1H- 吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐(21mg，0.034mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入10％钯/碳(50％湿，7mg，7μmol)，将所得悬浮液在室温下于1个大气压的氢气中氢化6小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002898985730000781
过滤，并在减压下浓缩至干，用乙醚研磨，并在40℃下真空干燥。得到所需产物，为浅棕色固体(11mg，85％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.13(br s,1H),8.96(br s,1H),8.87(br s,1H),8.20(br s,2H),7.41(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),6.36(d,J＝3.2Hz,1H),2.99(br q,J＝11.0Hz,2H),2.86(tt,J＝3.0,12.20Hz,1H),2.40-2.60(m,2H),1.81-1.99(m,4H)。残留的DMSO峰部分掩盖了2.40-2.60处的多重峰。
LC-MS(方法D)：RT＝2.18min,m/z＝350.2[M+H]+。
其他实施例
下列实施例以与3-[4-(哌啶-4-基)苯基]-1-氨磺酰基-1H-吡咯- 2-羧酸盐酸盐类似的方法由[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-溴-1H- 吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠开始制备。
Figure BDA0002898985730000782
Figure BDA0002898985730000791
Figure BDA0002898985730000801
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Figure BDA0002898985730000831
Figure BDA0002898985730000841
Figure BDA0002898985730000851
Figure BDA0002898985730000861
Figure BDA0002898985730000871
*Suzuki偶联步骤在常规加热下进行。**按照与3-(6-氨基吡啶-3- 基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(钠盐)相同的方式在常规加热下进行 Suzuki偶联步骤。
Figure BDA0002898985730000872
在Suzuki偶联步骤的后处理过程中进行HCl(aq)洗涤。
Figure BDA0002898985730000873
在Suzuki偶联步骤的后处理过程中，进行了氯化铵水溶液洗涤。*为了增加溶解度，在氢化步骤中使用7M氨的甲醇溶液作为助溶剂。
Figure BDA0002898985730000874
Boc脱保护步骤使用了纯4M HCl的1,4-二噁烷溶液。
实施例48(游离酸)：3-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]-1-氨磺酰基 -1H-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730000881
步骤A：3-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]-1-({[(苄氧基)羰基]氨基} 磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
向1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[4-(4-哌啶基)苯基]吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐(50mg，82.0μmol)和三乙胺(40.0μL，287μmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入乙酰氯(5.6μL，77.9μmol)，并所得澄清的黄色溶液在室温下搅拌17 小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(5mL)和水(5mL)淬灭，并用DCM (3×10mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到所需产物，为透明胶状物，其在静置时固化(42mg，83％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.29-7.19(m,11H),7.17- 7.15(m,2H),7.12-7.11(m,2H),6.17(d,J＝3.2Hz,1H),5.16(s,2H),4.95(s,2H), 4.70-4.65(m,1H),4.07-4.02(m,1H),2.79(tt,J＝12.2,3.6Hz,1H),2.72(td,J＝13.0, 2.4Hz,1H),2.15(s,3H),1.92-1.84(m,2H),1.67(qd,J＝12.7,4.3Hz,1H),1.57(qd, J＝12.7,4.3Hz,1H)。残留的溶剂峰掩盖了一个质子。
LC-MS(方法A)：RT＝3.43min,m/z＝616.2[M+H]+。
步骤B：3-[4-(1-乙酰基-4-哌啶基)苯基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
向3-[4-(1-乙酰基-4-哌啶基)苯基]-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯(42.0mg，68.2μmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入10％钯/碳(50％湿，2 mg，18.8μmol)，将所得悬浮液在室温下于1个大气压的氢气中氢化5小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002898985730000891
垫过滤，用甲醇(2×10mL)洗涤，收集滤液，在减压下浓缩，用乙醚(3×5mL)研磨，并在减压下干燥，得到所需产物，为白色固体 (19mg，57％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(br s,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d, J＝8.0Hz,2H),7.06(br s,1H),6.19(br d,J＝3.0Hz,1H),4.55-4.50(m,1H),3.95-3.90 (m,1H),3.12(td,J＝13.2,2.7Hz,1H),2.73(tt,J＝12.0,3.6Hz,1H),2.55-2.50(m,1H), 2.03(s,3H),1.82-1.74(m,2H),1.59(qd,J＝12.6,4.2Hz,1H),1.43(qd,J＝12.6,4.2 Hz,1H)。DMSO峰部分掩盖了2.55-2.50处的1H多重峰。
LC-MS(方法D)：RT＝6.59min,m/z＝390.3[M-H]-。
实施例49(游离酸)：3-[4-[1-(二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]苯基]-1- 氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730000892
步骤A：1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[4-[1-(二甲基氨磺酰基)-4-哌啶基]苯基]吡咯-2-羧酸苄酯
向1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[4-(4-哌啶基)苯基]吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐(170mg，0.28mmol)和三乙胺(78μL，0.56mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入N,N-二甲基氨磺酰氯(30.0μL，0.28mmol)，并在氮气下于室温搅拌 19小时。用水(55mL)和2M HCl(水溶液)(10mL)淬灭反应混合物，超声处理并搅拌10分钟。过滤得到的固体，并在真空下干燥，得到所需粗产物(114 mg，60％)。该物质无需进一步纯化即可直接用于下一步。
LCMS(方法A)：RT＝2.12min,m/z＝681.1[M+H]+。
步骤B：3-[4-[1-(二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]苯基]-1-氨磺酰基- 1H-吡咯-2-羧酸
向1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[4-[1-(二甲基氨磺酰基)-4-哌啶基]苯基]吡咯-2-羧酸苄酯(114mg，0.17mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入10％钯/碳(50％湿，36mg，0.017mmol)，将所得悬浮液在室温下于1个大气压的氢气中氢化5.5 小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002898985730000901
垫过滤，用甲醇(2×10mL)洗涤，收集滤液，在减压下浓缩，用乙醚(3×5mL)研磨，并在减压下干燥，得到白色固体。使用制备型HPLC(方法A，1.78-1.90分钟)纯化粗物质，得到所需产物(17mg， 20％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.15(br s,1H),8.22(br s,2H),7.38-7.31(m, 3H),7.26-7.24(m,2H),6.33(br s,1H),3.70-3.60(m,2H),2.95(td,J＝12.3,2.2Hz, 2H),2.76(s,6H),1.85-1.83(m,2H),1.69-1.61(m,3H)。
LCMS(方法C)：RT＝7.26min,m/z＝455.2[M-H]-。
实施例50(游离酸)：3-[4-[1-(2-苄氧基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730000902
步骤A：1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[4-[1-(2-苄氧基乙基)-4-哌啶基]苯基]吡咯-2-羧酸苄酯
向1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[4-(4-哌啶基)苯基]吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐(430mg，0.7mmol)和碳酸钾(292mg，2.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-溴乙基苄基醚(130μL，0.8mmol)，并在室温下在氮气下搅拌17小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的萃取物用1∶1水：盐水(3×15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，DCM：甲醇，从100：0至80:20梯度洗脱)，并用乙醚研磨，得到所需产物，为白色固体(298mg，60％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(br s,1H),7.41-7.37(m,6H),7.34-7.25 (m,12H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),6.20(d,J＝2.9Hz,1H),5.14(s,2H),4.86(s,2H), 4.59(s,2H),3.79-3.76(m,2H),3.61-3.58(m,2H),3.39-3.36(m,2H),3.15-3.07(m, 2H),2.80(brt,J＝11.8Hz,1H),2.04-2.01(m,2H),1.95-1.86(m,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.81min,m/z＝708.4[M+H]+。
步骤B：3-[4-[1-(2-苄氧基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
以与3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸钠盐 (步骤B)类似的方式，将苄基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[4-[1-(2-苄氧基乙基)- 4-哌啶基]苯基]吡咯-2-羧酸酯(156mg，0.22mmol)氢化，其中用7M氨的甲醇溶液作为助溶剂，得到所需产物，为白色固体(100mg，94％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.50(br s,1H),8.65(br s,2H),7.45(br d, J＝8.1Hz,2H),7.39-7.34(m,4H),7.32-7.28(m,1H),7.20-7.09(m,3H),6.23(d, J＝3.2Hz,1H),4.52(s,2H),3.80-3.75(m,2H),3.44-3.37(m,2H),3.11-2.98(m,2H), 2.82-2.66(m,3H),1.54(br s,4H)。溶剂峰掩盖了2.82-2.66处的多重峰。
LC-MS(方法A)：RT＝3.08min,m/z＝484.2[M+H]+。
实施例51(盐酸盐)：3-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)苯基]-1-氨磺酰基-吡咯- 2-羧酸盐酸盐
Figure BDA0002898985730000911
步骤A：4-[2-苄氧基羰基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-3-基]苯甲酸钠盐
向[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-溴-1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠(504mg，976μmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸 (706mg，1.42mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(76 mg，98μmol)，然后添加磷酸三钾(621mg，2.93mmol)在水(3mL)中的溶液，将反应混合物加热至90℃，并在该温度下搅拌4小时。将反应混合物用水 (50mL)稀释，并用乙酸乙酯(75mL)萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。向残余物中添加DCM，将沉淀物通过过滤分离并真空干燥，得到所需产物，为白色固体(140mg，26％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.37(m,4H), 7.34-7.26(m,10H),6.30(d,J＝3.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.86(s,2H)。
LC-MS(方法B)：RT＝3.28min,m/z＝533.3[M-H]-。
步骤B：苄基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基甲酰基]苯基]吡咯-2-羧酸酯钠盐
向4-[2-苄氧基羰基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-3-基]苯甲酸钠盐(125mg，224μmol)、N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(41mg，234μmol)和N,N-二异丙基乙胺(91mg，702μmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加HBTU(106mg， 281μmol)，将反应在室温下搅拌过夜。通过添加水(50mL)淬灭反应，并添加乙酸乙酯(75mL)。分离各相，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至0:100梯度洗脱)，得到所需产物，为无色油状物(75mg，47％)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.52min,m/z＝689.6[M-H]-。
步骤C：苄基-3-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)苯基]-1-(苄氧基羰基氨磺酰基) 吡咯-2-羧酸酯
向1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基甲酰基]苯基]吡咯-2-羧酸苄酯钠盐(75mg，105μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(10mL)溶液，将反应混合物搅拌3小时。减压除去溶剂，将反应混合物加载到2g SCX柱上，并先后用甲醇和3M氨的甲醇溶液洗脱。将产物级分合并，并在减压下除去溶剂，得到所需产物，为白色固体(52mg， 84％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(t,J＝6.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H), 7.63(br s,3H),7.43-7.39(m,4H),7.34-7.26(m,9H),6.30(d,J＝3.0,1H),5.16(s,2H), 4.86(s,2H),3.37-3.30(m,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),1.81(m,2H)。残留水峰掩盖了在3.37-3.30处的多重峰。
LC-MS(方法B)：RT＝2.60min,m/z＝589.5[M-H]-。
步骤D：3-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)苯基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸盐酸盐
向3-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)苯基]-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯(52mg，88μmol)中加入DCM(5mL)，然后加入4M HCl在1,4-二噁烷 (0.8mL)中的溶液，减压除去溶剂。向残余物中加入甲醇(10mL)和10％钯 /碳(50％湿，10mg)，并将反应混合物在氢气氛下放置2小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002898985730000931
垫过滤，并用甲醇(150mL)洗脱。减压除去溶剂，并用乙醚和石油醚的混合物研磨，得到所需产物，为灰白色固体(22mg，62％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.72(m,1H),8.56(br s,2H),7.99(br s, 3H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(s,1H),6.35(d,J＝2.5Hz, 1H),3.37-3.32(m,2H),2.84(t,J＝7.0Hz,2H),1.83(quin,J＝7.0Hz,2H)。残留水峰掩盖了3.37-3.32处的多重峰。
LC-MS(方法A)：RT＝1.80min,m/z＝365.3[M-H]-。
实施例52(钠盐)：3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-氨磺酰基- 1H-吡咯-2-羧酸钠盐
Figure BDA0002898985730000941
步骤A：[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-[6-(苄氧基)吡啶-3- 基]-1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠
将[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-溴-1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠(170mg，0.33mmol)、6-(苄氧基)吡啶-3-硼酸(92mg，0.41mmol)和碳酸钠(109mg，1.02mmol)在1,4-二噁烷(1.0mL)和水(0.5mL)中的混合物通过鼓入氮气脱气5分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2(26mg，0.034mmol)。将得到的混合物在微波辐射下加热至130℃保持20分钟。将反应混合物用水(3mL) 稀释，并萃取到乙酸乙酯(3×3mL)中。合并的有机相用盐水(3mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅， 0-100％乙酸乙酯/DCM，然后0-20％MeOH/乙酸乙酯)，然后用乙醚研磨，得到所需产物，为棕褐色固体(113mg，55％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16(dd,J＝2.5,0.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.6, 2.5Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.41-7.36(m,4H),7.34-7.24(m,10H),6.80(dd,J＝8.6, 0.4Hz,1H),6.23(d,3.2Hz,1H),5.35(s,2H),5.13(s,2H),4.85(s,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝4.21min,m/z＝598.0[M+H]+。
步骤B：3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯 -2-羧酸钠盐
向[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-[6-(苄氧基)吡啶-3-基]- 1H-吡咯-1-基}磺酰基)叠氮化钠(113mg，0.18mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入10％钯/碳(50％湿，40mg，0.2mmol)，将所得悬浮液在室温下于 1个大气压的氢气中氢化6小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002898985730000942
垫过滤，并在减压下浓缩，用乙醚研磨，并将剩余的固体在40℃下真空干燥，得到所需产物，为褐色固体(47mg，85％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.56(br s,1H),8.68(br s,2H),7.66(br s,1H),7.58(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),7.18(br s,1H),6.27(d,J＝9.5Hz,1H),6.23(d,J＝2.8Hz,1H)。
LC-MS(方法D)：RT＝0.41min,m/z＝284.1[M+H]+。
实施例53(盐酸盐)：3-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸盐酸盐
Figure BDA0002898985730000951
步骤A：N-(4-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺(4.63g，20.2mmol)、三乙胺(2.8mL，20.2mmol) 和二碳酸二叔丁酯(9.70g，44.5mmol)在DCM(100mL)中的搅拌悬浮液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(246mg，2.0mmol)，并在室温下搅拌17小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，并分离得到的层。水层用DCM(2×30mL)洗涤，将萃取液与原始有机层合并，用2M HCl(水溶液)(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至70:30梯度洗脱)，得到所需产物，为灰白色固体(3.97g，46％)。无需进一步纯化即可用于下一步。
LC-MS(方法A)：RT:4.48min,m/z＝427.1/429.1[M–H]-。
步骤B：[2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸
在氮气氛下，将N-(4-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.49mmol)、双(频哪醇)二硼(1.77g，6.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(128 mg，175μmol)和醋酸钾(1.03g，10.48mmol)在1,4-二噁烷(9mL)中的搅拌溶液在85℃加热3小时。将反应混合物用二乙醚(20mL)稀释，并通过
Figure BDA0002898985730000961
过滤。浓缩滤液，然后再溶于乙醚(20mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液 (3×10mL)洗涤。有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，再溶解于石油醚(20mL)中并过滤。浓缩滤液，并通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从90:10至80:20梯度洗脱)，然后用石油醚研磨并过滤，得到所需产物，为固体(595mg，43％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(dd,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.88(dd,J＝7.9, 1.1Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),6.55(s,2H),1.62(s,18H)。
步骤C：1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-苯并噻唑-4-基]吡咯-2-羧酸苄酯
在氮气气氛下，将[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-溴-1H-吡咯- 1-基}磺酰基)叠氮化钠(500mg，970μmol)、[2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(421mg，1.07mmol)、XPhos Pd G2(76mg，97μmol)和磷酸三钾(618mg，2.91mmol)在DME(4mL)和水(1mL)的混合物中的溶液通过微波辐射在45℃下加热3小时。分离有机层，在减压下浓缩至干，并将残余物用乙醚研磨并过滤。将所得固体在DCM和1M HCl(水溶液)之间分配，分离各层，并将有机层浓缩，得到所需产物，为固体(600mg，81％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71-7.55(m,2H),7.31(br s,1H),7.25-7.16(m, 6H),7.07-6.96(m,3H),6.57(br d,J＝6.7Hz,2H),6.20(d,J＝2.7Hz,1H),4.95(s,2H), 4.67(s,2H),1.43(s,18H)。
步骤D：3-[2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-苯并噻唑-4-基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
以与3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸钠盐 (步骤B)类似的方式，将苄基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[2-[双(叔丁氧基羰基) 氨基]-1,3-苯并噻唑-4-基]吡咯-2-羧酸酯(600mg，786μmol)氢化，得到所需产物，为油状物(357mg，84％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(br d,J＝7.5Hz, 1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(br s,1H),6.42(d,J＝3.1Hz,1H),1.52(s,18H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.89min,m/z＝537.3[M-H]-。
步骤E：3-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸盐酸盐
向3-[2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-苯并噻唑-4-基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸(132mg，245μmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.6mL， 8.10mmol)。2小时后，将反应混合物用甲醇淬灭，用乙酸乙酯稀释，浓缩并重新溶解在乙醚中。向其中加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液，并通过过滤分离得到的沉淀物，并用乙醚冲洗，得到所需产物，为白色固体(68mg，66％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33-8.24(m,1H),8.20(s,2H),7.77(br d, J＝6.6Hz,1H),7.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.37(br s,1H),7.27(s,1H),7.23-7.16(m,3H), 6.36(d,J＝3.1Hz,1H)。
LC-MS(方法A)：RT＝2.29min,m/z＝337.2[M-H]-。
实施例54(游离酸)：3-苄基-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730000971
步骤A：3-苄基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
向NMP(30mL)中加入2-异氰基乙酸甲酯(1.8mL，20.2mmol)和(丙- 2-炔-1-基)苯(2.1mL，16.8mmol)，向其中加入碳酸银(463mg，1.68mmol)，将混合物在80℃加热2小时。将混合物过滤，用水(100mL)淬灭，用乙醚 (2×100mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到黑色液体。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，40-100％二乙醚的石油醚溶液)，得到所需产物，为橙色液体(1.7g，47％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.96(br s,1H),7.29-7.22(m,4H),7.20-7.15(m, 1H),6.82(t,J＝2.8Hz,1H),6.04(t,J＝2.7Hz,1H),4.18(s,2H),3.86(s,3H)。
步骤B：3-苄基-1H-吡咯-2-羧酸
将3-苄基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.0g，4.65mmol)溶于乙醇(25mL)和水(7.5mL)，向其中加入氢氧化锂一水合物(292.43mg，6.97mmol)，并将混合物在60℃下搅拌5小时，然后在25℃下搅拌38小时。将反应蒸发至初始体积的50％，用水(50mL)稀释，水层用乙醚(75mL)洗涤。然后将水层用2M HCl(水溶液)酸化，得到固体，将其过滤并风干过夜，得到所需产物，为白色固体(700mg，75％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.26(br s,1H),11.46(br s,1H),7.28-7.19(m, 4H),7.18-7.11(m,1H),6.81(t,J＝2.8Hz,1H),5.92(t,J＝2.7Hz,1H),4.08(s,2H)。
步骤C：3-苄基-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
将3-苄基-1H-吡咯-2-羧酸(680mg，3.38mmol)、苄基溴(606mg，3.55 mmol)和碳酸氢钠(369mg，4.39mmol)加入到DMF(30mL)中并在50℃加热5小时。将混合物用水(100mL)淬灭，用乙醚(2×75mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到黄色胶状物。将胶状物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，乙醚，然后是1：1乙醚的乙酸乙酯溶液)，得到所需产物，为黄色固体(700 mg，57％)。该产物无需进一步纯化即可用于后续步骤。
LC-MS(方法B)：RT＝3.91min,m/z＝290.3[M-H]-。
步骤D：1-({[(苄氧基)羰基]氨基}磺酰基)-3-苄基-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
将3-苄基-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(430mg，1.48mmol)溶解在THF(20mL) 中，并向其中加入氢化钠(60％，在矿物油中，106mg，2.21mmol)，然后在氮气下搅拌10分钟。向其中一次性加入[(苄氧基)羰基]({[4-(二甲基亚胺基)- 1,4-二氢吡啶-1-基]磺酰基})叠氮(496mg，1.48mmol)，并将混合物回流搅拌18个小时。将混合物用2M HCl(水溶液)(50mL)和水(50mL)淬灭，用乙醚(2×75mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到黑色胶状物。将混合物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，20％至40％乙醚的石油醚溶液，100％乙醚，最后是1：1乙醚：乙酸乙酯)，得到所需产物，为深色胶状物(350mg， 46％)。
LC-MS(方法B)：RT＝2.44min,m/z＝503.2[M-H]-。
步骤E：3-苄基-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸
向乙醇(20mL)中添加3-苄基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯(350mg，693μmol)和10％钯/碳(50％湿，7.4mg，69μmol)，并在氢气(700 mg，346mmol)气氛中搅拌2小时。将混合物通过
Figure BDA0002898985730000991
过滤，蒸发，得到黄色胶状物。将其溶于最小量的乙醚(1mL)中，向其中加入20％二乙醚的石油醚溶液，得到固体，将其超声处理，过滤并风干，得到所需产物，为白色固体(90 mg，44％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(br s,2H),7.28-7.19(m,4H),7.18-7.10 (m,2H),5.90(d,J＝3.1Hz,1H),4.10(s,2H)。
LC-MS(方法E)：RT＝0.71min,m/z＝279.2[M-H]-。
其他实施例
从2-异氰基乙酸甲酯和相应的炔烃开始，以与3-苄基-1-氨磺酰基-1H-吡咯- 2-羧酸类似的方式制备以下实施例。
Figure BDA0002898985730000992
Figure BDA0002898985730001001
实施例56(游离酸)：3-(苯胺基甲基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730001002
步骤A：3-[(N-叔丁氧基羰基苯胺基)甲基]-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
在惰性气氛下，将N-苯基-N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.32mmol) 和碳酸银(596mg，2.16mmol)悬浮在无水1,4-二噁烷(20mL)，并加热到 100℃。在1小时内滴加2-异氰基乙酸苄酯(757mg，4.32mmol)在无水1,4- 二噁烷(5mL)中的溶液，完全添加后，将混合物用铝箔包围，然后在100℃加热19小时。冷却后，将反应混合物通过
Figure BDA0002898985730001003
过滤，并用乙醚(100mL)洗涤。分离各相，水相用乙醚(100mL)萃取。合并的有机相用盐水(150mL) 洗涤，经MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂，将残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙醚，从100：0至0:100梯度洗脱)，得到所需产物，为灰白色固体(1.22g，69％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.95(br s,1H),7.37-7.31(m,5H),7.24-7.21(m, 2H),7.17(m,2H),7.11(m,1H),6.86(t,J＝2.5Hz,1H),6.33(t,J＝2.5Hz,1H),5.21 (s,2H),5.07(s,2H),1.43(s,9H)。
LC-MS(方法B)：RT＝4.14min,m/z＝405.4[M-H]-。
步骤B：苄氧基羰基-[2-苄氧基羰基-3-[(N-叔丁氧基羰基苯胺基)甲基]吡咯- 1-基]磺酰基-叠氮钠盐
在氮气气氛下，将氢化钠(60％，在矿物油中，360mg，9.00mmol)在无水THF(15mL)中的悬浮液冷却至-10℃，然后在30分钟内逐滴添加3-[(N-叔丁氧基羰基苯胺基)甲基]-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(1.22g，3.00mmol)在无水THF (10mL)中的溶液，确保温度保持低于-5℃。使反应混合物升温至室温，并搅拌1小时，然后再冷却至-10℃。向反应混合物中加入N-氯磺酰基氨基甲酸苄酯(821mg，3.30mmol)，确保温度保持低于-5℃。使反应混合物升温至室温，并搅拌1小时。将反应混合物重新冷却至-10℃，通过逐滴添加50:50的水：盐水(100mL)淬灭，并萃取至乙酸乙酯(100mL)中。有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至0:100梯度洗脱)，得到所需产物，为白色固体(750mg，39％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.42(m,2H),7.32-7.23(m,11H),7.14- 7.10(m,3H),6.59(d,J＝2.5Hz,1H),5.14(s,2H),4.87(s,2H),4.78(s,2H),1.35(s, 9H)。
LC-MS(方法B)：RT＝2.73min,m/z＝618.5[M-H]-。
步骤C：3-(苯胺基甲基)-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯
向苄氧基羰基-[2-苄氧基羰基-3-[(N-叔丁氧基羰基苯胺基)甲基]吡咯-1-基]磺酰基-叠氮钠盐(750mg，1.21mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(15mL)溶液，将反应混合物搅拌3小时，然后加热至50℃保持1小时。减压除去溶剂，加入DCM(70mL)和水(70mL)，分离各相，水相用DCM(50mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从90：10至0:100 梯度洗脱)，得到所需产物，为橙色油状物(350mg，56％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ7.53-7.48(m,2H),7.42(s,1H),7.45-7.30(m,10H),7.06(t,J＝7.5Hz, 2H),6.63-6.58(m,3H),6.22(d,J＝3.0Hz,1H),5.33(s,2H),5.05(s,2H),4.28(s,2H). LC-MS(方法B)：RT＝2.59min,m/z＝518.4[M-H]-。
步骤D：3-(苯胺基甲基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
以与3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸钠盐 (步骤B)类似的方式，将3-(苯胺基甲基)-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯(350mg，674μmol)氢化，得到所需产物，为米色固体(102mg，44％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(br s,2H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),7.12-7.00 (m,2H),6.57(d,J＝8.0Hz,2H),6.55-6.45(m,1H),6.17(d,J＝3.0Hz,1H),4.36(s, 2H).LC-MS(方法A)：RT＝1.99min,m/z＝294.3[M-H]-。
实施例57(盐酸盐)：3-(哌啶-4-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸盐酸盐
Figure BDA0002898985730001021
将1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(4-哌啶基)吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐(100mg，0.19mmol)溶解在甲醇(10mL)中，并在氮气氛下搅拌。真空吹扫反应混合物，并用氮气置换气氛3次。向反应混合物中加入10％钯/碳(50％湿，79.71mg， 0.04mmol)，真空吹扫气氛，并用氢气(1个大气压，气球)置换，并将反应混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物通过预处理的
Figure BDA0002898985730001022
垫(甲醇)过滤，并用甲醇(2×30mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到白色固体。将固体用乙醚(3×10 mL)研磨，并减压干燥，得到所需产物，为白色固体(41mg，68％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.47(d,J＝3.2Hz,1H),6.25(d,J＝3.2Hz,1H), 3.56(tt,J＝12.1,3.5Hz,1H),3.50-3.45(m,2H),3.11(td,J＝13.1,2.5Hz,2H),2.09(br d,J＝13.2Hz,2H),1.85(qd,J＝13.2,3.8Hz,2H)。
LCMS(方法C)：RT＝0.65min,m/z＝274.1[M+H]+。
实施例58(游离酸)：3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730001023
步骤A：3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-({[(苄氧基)羰基]氨基}磺酰基)- 1H-吡咯-2-羧酸苄酯
在0℃下，向1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(4-哌啶基)吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐(60mg，112μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加三乙胺(39μL，281 μmol)，然后添加乙酰氯(9.6μL，135μmol)，将反应液在0℃下搅拌5小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(20mL)、1M HCl (水溶液)(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100： 0至0:100梯度洗脱)，得到所需产物，为白色固体(28mg，46％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(br s,1H),7.38-7.20(m,3H),7.19-7.04(m, 8H),5.78(br s,1H),4.99(br s,2H),4.86(s,2H),4.41(br d,J＝12.9Hz,1H),3.58- 3.45(m,1H),2.91(br t,J＝11.8Hz,1H),2.41(br t,J＝12.8Hz,1H),1.98(s,3H),1.92 (br s,1H),1.52-1.33(m,2H),1.32-1.13(m,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝2.90min,m/z＝540.0[M+H]+。
步骤B：3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸以与3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸钠盐 (步骤B)类似的方式，将苄基-3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-({[(苄氧基)羰基]氨基}磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(28mg，52μmol)氢化，得到所需产物，为浅黄色固体(13mg，70％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.20-7.14(m,1H),6.08(d,J＝2.5Hz,1H),4.59 (br d,J＝11.7Hz,1H),3.95(br d,J＝11.3Hz,1H),3.60(br s,1H),3.27-3.07(m,1H), 2.65(brt,J＝12.8Hz,1H),2.11(s,3H),1.89(br d,J＝12.3Hz,1H),1.83(br d, J＝12.6Hz,1H),1.62-1.43(m,2H)。
LC-MS(方法D)：RT＝0.43min,m/z＝314.1[M-H]-。
实施例59(游离酸)：3-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730001041
步骤A：3-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
将3-(4-哌啶基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐(286mg，0.89mmol)在DCM (5mL)中的悬浮液冷却至0℃。加入三乙胺(310μL，2.23mmol)，然后加入甲磺酰氯(83μL，1.07mmol)。5小时后，将混合物用DCM(50mL)稀释，用 2M HCl(水溶液)(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙醚，从100：0至0:100梯度洗脱)，得到所需产物，为白色固体(246mg，76％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝8.95(br s,1H),7.44-7.32(m,5H),6.86(t, J＝2.4Hz,1H),6.17(t,J＝2.4Hz,1H),5.29(s,2H),3.89-3.77(m,2H),3.32-3.20(m, 1H),2.77(s,3H),2.68-2.56(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.76-1.66(m,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝0.46min,m/z＝361.2[M-H]-。
步骤B：1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)吡咯-2-羧酸苄酯
将3-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(246mg，0.68mmol) 在无水THF(4mL)中的溶液冷却至0℃。一次性加入氢化钠(60％，在矿物油中，81mg，2.04mmol)。5分钟后，将反应升温至室温并搅拌60分钟。冷却至 0℃后，一次性加入N-氯磺酰基氨基甲酸苄酯(186mg，0.75mmol)，并将反应升温至室温。2小时后，迅速逐滴加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，然后加入乙酸乙酯(60mL)。将有机物用水(10mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过柱色谱法(二氧化硅，DCM：乙酸乙酯，从100：0 至0：100梯度洗脱)，然后通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从 25:75至0：100梯度洗脱)纯化，得到所需产物，为白色固体(177mg，45％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.58-7.50(m,2H),7.39-7.25(m,10H),6.10- 5.99(m,1H),5.21(s,2H),4.87(s,2H),3.57-3.50(m,2H),3.42-3.28(m,1H),2.90- 2.77(m,5H),1.74-1.67(m,2H),1.60-1.48(m,2H)。水峰部分掩盖了3.42-3.28处的多重峰。
LC-MS(方法A)：RT＝3.38min,m/z＝574.3[M-H]-。
步骤C：3-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
以与3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸钠盐 (步骤B)类似的方式，将苄基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)吡咯-2-羧酸酯(177mg，0.31mmol)氢化，得到所需产物，为白色固体(96 mg，84％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝13.30(br s,1H),8.03(br s,2H),7.39(d, J＝3.2Hz,1H),6.32(d,J＝3.2Hz,1H),3.67-3.60(m,2H),3.25-3.16(m,1H),2.89(s, 3H),2.81-2.73(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.69-1.58(m,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝0.66min,m/z＝350.2[M-H]-。
其他实施例
从3-(4-哌啶基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐开始，以与3-(1-甲基磺酰基-4- 哌啶基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸类似的方式制备以下实施例。
Figure BDA0002898985730001051
Figure BDA0002898985730001061
Figure BDA0002898985730001071
实施例62(游离酸)：3-[1-(2-氨基乙酰基)-4-哌啶基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730001072
步骤A：苄基-3-[1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡咯-2-羧酸酯
将悬浮在DMF(1.60mL)中的3-(4-哌啶基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐(200 mg，0.62mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(109mg，0.62mmol)冷却至0℃。加入N,N-二异丙基乙胺(390μL，2.24mmol)，然后加入HBTU(283mg，0.75 mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，使溶液升温至室温并搅拌18小时。加入乙醚(40mL)，并将有机物用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，DCM：乙酸乙酯，从100： 0至25:75梯度洗脱)，得到所需产物，为白色泡沫状物(247mg，90％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝8.97(br s,1H),7.43-7.32(m,5H),6.86-6.83(m, 1H),6.14-6.10(m,1H),5.60-5.53(m,1H),5.33-5.25(m,2H),4.69-4.61(m,1H),4.03- 3.88(m,2H),3.72-3.65(m,1H),3.45-3.37(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.63-2.54(m, 1H),1.95-1.86(m,2H),1.48-1.42(m,11H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.49min,m/z＝440.4[M-H]-。
步骤B：1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]吡咯-2-羧酸苄酯
在惰性气氛下，将氢化钠(60％，在矿物油中，104mg，2.60mmol)在无水THF(1.22mL)中的搅拌悬浮液冷却至-10℃。在10分钟内滴加3-[1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(244mg，553μmol)在 THF(1.2mL)中的溶液。将混合物升温至室温并搅拌1小时，然后冷却至-10℃。在5分钟内以固体形式分批加入N-氯磺酰基氨基甲酸苄酯(241mg，0.97mmol)。将混合物升温至室温，搅拌2小时，冷却至-10℃，并加入饱和氯化铵水溶液(3 mL)。加入乙酸乙酯(50mL)，并将有机物用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，DCM：甲醇，从100：0至20:80梯度洗脱)，得到所需产物，为白色固体(204mg， 56％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.58-7.52(m,2H),7.37-7.21(m,10H),6.70- 6.65(m,1H),5.98-5.94(m,1H),5.21(s,2H),4.86(s,2H),4.42-4.31(m,1H),3.84- 3.71(m,3H),2.99-2.90(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.68-1.59(m, 2H),1.42-1.35(m,11H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.76min,m/z＝653.5[M-H]-。
步骤C：3-[1-(2-氨基乙酰基)-4-哌啶基]-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯
向1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]吡咯-2-羧酸苄酯(202mg，0.31mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl 的1,4-二噁烷(660μL，2.63mmol)溶液，并在室温下搅拌18小时。减压除去所有挥发物。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，DCM：1M氨的甲醇溶液，从100： 0至50:50梯度洗脱)，得到所需产物，为白色固体(128mg，75％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.58-7.52(m,2H),7.70-7.40(m,9H),7.32 (br s,3H),5.93-5.90(m,1H),5.20(s,2H),4.84(s,2H),4.44-4.37(m,1H),3.85-3.67 (m,3H),3.02-2.87(m,2H),2.54-2.44(m,1H),1.72-1.65(m,2H),1.53-1.42(m,1H), 1.37-1.26(m,1H)。残留溶剂信号部分掩盖2.54-2.44处的多重峰。
LC-MS(方法A)：RT＝2.83min,m/z＝553.4[M-H]-。
步骤D：3-[1-(2-氨基乙酰基)-4-哌啶基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
以与3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸钠盐 (步骤B)类似的方式，将苄基-3-[1-(2-氨基乙酰基)-4-哌啶基]-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸酯(128mg，230μmol)氢化，其中用7M氨的甲醇溶液作为助溶剂，得到所需产物，为白色固体(71mg，89％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.95(br s,5H),7.02-6.96(m,1H),5.97-5.91 (m,1H),4.52-4.40(m,1H),3.81-3.69(m,3H),3.66-3.57(m,1H),3.08-2.98(m,1H), 2.67-2.59(m,1H),1.80-1.72(m,2H),1.59-1.26(m,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝0.80min,m/z＝329.3[M-H]-。
其他实施例
从3-[3-(4-哌啶基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐开始，以与3-[1-(2-氨基乙酰基)-4-哌啶基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸类似的方式制备以下实施例。
Figure BDA0002898985730001091
Figure BDA0002898985730001101
实施例64(盐酸盐)：3-[1-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-4-哌啶基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸盐酸盐
Figure BDA0002898985730001102
步骤A：1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰基]-4-哌啶基]吡咯-2-羧酸苄酯
向DMF(20mL)中添加苄基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(4-哌啶基)吡咯-2- 羧酸酯盐酸盐(199mg，400μmol)、2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(85mg， 420μmol)和N,N-二异丙基乙胺(348μL，2.00mmol)，然后添加HBTU(151 mg，400μmol)，并将反应搅拌过夜。用水(10mL)淬灭混合物，然后用2M HCl (水溶液)(5mL)酸化，得到固体，将其搅拌10分钟，然后过滤。将过滤的固体通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用100％乙酸乙酯洗脱)，然后溶解在甲醇(2 mL)中，并用乙醚研磨，过滤并在真空下干燥，得到所需产物，为白色固体(205 mg，75％)。
LC-MS(方法B)：RT＝2.31min,m/z＝683.4[M+H]+。
步骤B：3-[1-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-4-哌啶基]-1(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐
将苄基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-[1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰基]-4-哌啶基]吡咯-2-羧酸酯(200mg，292μmol)溶解在4M HCl的1,4-二噁烷 (5mL)溶液中，并搅拌2小时。将混合物用乙醚稀释，得到固体，将其在氮气下过滤，得到所需产物，为白色固体(89mg，52％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.21(br s,3H),7.52-7.50(m,2H),7.41-7.27 (m,9H),6.24-6.11(d,J＝3.9Hz,1H),5.30(s,2H),5.05(s,2H),4.12-4.00(m,2H), 3.71-3.62(m,2H),3.15-3.08(m,1H),1.72-1.66(m,2H),1.56(s,6H),1.43-1.31(m, 2H)。
LC-MS(方法B)：RT＝2.20min,m/z＝583.3[M+H]+。
步骤C：3-[1-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-4-哌啶基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸盐酸盐
以与3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸钠盐 (步骤B)类似的方式，将苄基-3-[1-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-4-哌啶基]-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸酯盐酸盐(89mg，143μmol)氢化，得到所需产物，为白色固体(32mg，53％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.20(br s,3H),8.09(br s 2H),7.37(d, J＝2.8Hz,1H),6.26(d,J＝2.8Hz,1H),4.45-4.21(br m,2H),3.13-2.80(br s,3H),1.88- 1.79(m,2H),1.60(s,6H),1.51-1.39(m,2H)。
LC-MS(方法B)：RT＝0.32min,m/z＝357.3[M-H]-。
其他实施例
从1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(4-哌啶基)吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐开始，以与3-[1-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-4-哌啶基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸盐酸盐类似的方式制备以下实施例。
Figure BDA0002898985730001121
Figure BDA0002898985730001131
Figure BDA0002898985730001141
Figure BDA0002898985730001151
Figure BDA0002898985730001161
*仅在步骤A和C后使用不受Boc保护的原料进行。
实施例70(游离酸)：3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-氨磺酰基- 1H-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730001162
步骤A：3-[2-(苯磺酰基)乙烯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在-20℃，在氩气下，向甲烷磺酰苯(843mg，5.40mmol)在无水THF(15 mL)中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M THF溶液，11.3mL，11.3 mmol)，并将反应在-20℃下搅拌10分钟。向反应混合物中加入氯三甲基硅烷 (754μL，5.94mmol)，并再搅拌10分钟。向反应混合物中滴加3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g，5.40mmol)在无水THF(3mL)中的溶液，并在-20℃下再搅拌3小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机物用水(50mL)、盐水(50mL) 洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙醚，从100：0至25：75梯度洗脱)，得到所需产物，为无色胶状物(939mg，54％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.4Hz,2H),7.73-7.54(m,3H),7.12 (dd,J＝15.0,8.0Hz,1H),6.40(dd,J＝15.1,1.1Hz,1H),4.13(t,J＝8.5Hz,2H),3.80 (dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),3.39-3.31(m,1H),1.45(s,9H).LC-MS(方法B)：RT＝ 3.38min,m/z＝322.3[M-H]-。
步骤B：3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
在氩气下，在0℃下，向叔丁醇钾(521mg，4.65mmol)在无水THF(10 mL)中的悬浮液中加入2-异氰基乙酸苄酯(610mg，3.48mmol)，并将反应在 0℃下搅拌10分钟。向反应混合物中滴加3-[2-(苯磺酰基)乙烯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(939mg，2.90mmol)在无水THF(3mL)中的溶液，将其搅拌并升温至室温3个小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机物用水(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并通过柱色谱法纯化 (二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至75：25梯度洗脱)，得到所需产物，为无色胶状物(420mg，41％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.03(br s,1H),7.41-7.33(m,5H),6.90(t, J＝2.8Hz,1H),6.34(t,J＝2.7Hz,1H),5.26(s,2H),4.27-4.20(m,3H),3.90(br s,2H), 1.44(s,9H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.77min,m/z＝355.3[M-H]-。
步骤C：3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
向3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(210mg，589μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(1.0mL，4.0mmol)溶液，并将反应在20℃下搅拌5小时。将反应混合物浓缩至干，再溶解于甲醇中并再次浓缩，然后在乙醚中制浆并浓缩。将残余物溶于DCM(10mL)中，冷却至0℃，然后加入三乙胺(247μL，1.77mmol)和乙酰氯(54μL，886μmol)，并升温至室温搅拌20小时。将反应混合物用DCM (20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，并通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100： 0至0：100梯度洗脱)，得到所需产物，为白色固体(76mg，43％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.14(br s,1H),7.41-7.28(m,5H),6.92(t, J＝2.9Hz,1H),6.31(t,J＝2.6Hz,1H),5.33-5.24(m,2H),4.42-4.25(m,3H),4.17-3.95 (m,2H),1.85(s,3H)。
LC-MS(方法A)：RT＝2.76min,m/z＝297.3[M-H]-。
步骤D：3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-({[(苄氧基)羰基]氨基}磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
在氩气下，在10℃下，向3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯 -2-羧酸苄酯(76mg，255μmol)在无水THF(4mL)中的溶液中分批添加氢化钠(60％，在矿物油中，31mg，764μmol)，并将反应搅拌45分钟。向反应混合物中加入N-氯磺酰基氨基甲酸苄酯(70mg，280μmol)，并在-10℃下搅拌，并使其升温至室温18小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(30mL) 淬灭，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，并将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，并通过柱色谱法纯化(二氧化硅，DCM：甲醇，从100：0至95：5梯度洗脱)，然后经过柱色谱法纯化(二氧化硅，乙酸乙酯：甲醇，从100：0到92：8梯度洗脱)，得到所需产物，为白色固体(27mg， 21％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.51(d,J＝3.1Hz,1H),7.46(br d,J＝7.0Hz,2H), 7.40-7.18(m,9H),6.22(d,J＝3.1Hz,1H),5.43-5.23(m,2H),5.01-4.92(m,2H),4.29- 4.10(m,2H),4.07-3.97(m,2H),3.87(br dd,J＝9.3,5.8Hz,1H),1.78(s,3H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.10min,m/z＝512.2[M+H]+。
步骤E：3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯- 2-羧酸
以与3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸钠盐 (步骤B)类似的方式，将3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-({[(苄氧基) 羰基]氨基}磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(27mg，53μmol)氢化，得到所需产物，为浅米色固体(15mg，94％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.15(br d,J＝2.9Hz,1H),6.18(br d,J＝2.9Hz, 1H)4.51-4.33(m,1H),4.30(br t,J＝6.6Hz,1H),4.20(br t,J＝9.2Hz,1H),4.00(br t, J＝7.2Hz,1H),3.90-3.74(m,1H),1.77(s,3H)。
LC-MS(方法A)：RT＝1.76min,m/z＝286.2[M-H]-。
实施例71(钠盐)：3-(2-吡啶基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸钠盐
Figure BDA0002898985730001191
步骤A：3-(2-吡啶基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
将碳酸银(567mg，2.06mmol)添加至2-乙炔基吡啶(0.42mL，4.11mmol) 在无水1,4-二噁烷(15mL)中的脱气溶液中，并将反应混合物在氮气下加热至 100℃。在30分钟内滴加2-异氰基乙酸苄酯(864mg，4.93mmoL)在无水1,4- 二噁烷(2.5mL)中的溶液，并将反应混合物再加热20小时。使反应混合物冷却至室温，通过
Figure BDA0002898985730001192
垫过滤，并将滤垫用乙醚(4×50mL)和水(3×20mL) 交替洗涤。分离得到的层，有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从80：20至40:60梯度洗脱)，得到所需产物，为无色油状物(746mg，65％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.0(br s,1H),8.56-8.54(m,1H),7.79(br d, J＝7.9Hz,1H),7.66(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.37-7.35(m,4H),7.35-7.29(m,1H), 7.24-7.21(m,1H),7.06(t,J＝2.7Hz,1H),6.50(t,J＝2.7Hz,1H),5.25(s,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝2.05min,m/z＝277.3[M-H]-。
步骤B：1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(2-吡啶基)吡咯-2-羧酸苄酯钠盐
在氮气下，在-10℃下，在10分钟内将3-(2-吡啶基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(746mg，2.68mmol)在无水THF(2.5mL)中的溶液滴加到氢化钠(60％，在矿物油中，193mg，8.0mmol)在无水THF(4mL)中的搅拌悬浮液中。添加完成后，使反应混合物升温至室温，搅拌40分钟，然后重新冷却至-10℃。在5 分钟内分批加入N-氯磺酰基氨基甲酰基苄酯(733mg，2.95mmol)，在完全添加后，使反应混合物升温至室温，并搅拌2小时。将反应混合物重新冷却至-10℃，并通过滴加1∶1水：盐水(10mL)淬灭。溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并的萃取液用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从80：20至0:100梯度洗脱)，得到所需产物，为白色固体(705mg，51％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(br d,J＝4.7Hz,1H),7.70(td,J＝7.8, 1.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.43-7.40(m,2H),7.33-7.26(m,8H),7.21(d, J＝3.1Hz,1H),7.17-7.14(m,1H),6.49(d,J＝3.1Hz,1H),5.19(s,2H),4.83(s,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝2.93min,m/z＝490.3[M-H]-。
步骤C：3-(2-吡啶基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸钠盐
以与3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸钠盐 (步骤B)类似的方式，将1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(2-吡啶基)吡咯-2-羧酸苄酯钠盐(705mg，1.38mmol)氢化，得到所需产物，为黄色固体(373mg，75％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(br s,2H),8.50-4.47(m,1H),8.04(br d, J＝7.8Hz,1H),7.63(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.13(ddd,J＝7.4,4.5,0.8Hz,1H),7.00 (d,J＝3.1Hz,1H),6.51(d,J＝3.1Hz,1H)。
LC-MS(方法A)：RT＝1.73min,m/z＝266.2[M-H]-。
实施例72(钠盐)：3-(环丙基甲氧基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸钠盐
Figure BDA0002898985730001201
步骤A：3-(环丙基甲氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
向3-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(615mg，4.36mmol)和碳酸钾(993mg， 7.19mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加(溴甲基)环丙烷(588mg，4.36mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并添加水(100 mL)和二乙醚(100mL)。分离各相，水相用乙醚(75mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂，并通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至50:50梯度洗脱)，得到所需产物，为浅黄色油，其在静置时固化(177mg，42％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),6.75(t,J＝3.0Hz,1H),5.91(t, J＝3.0Hz,1H),3.86(m,5H),1.31(m,1H),0.64-0.60(m,2H),0.38-0.35(m,2H)。
LC-MS(方法B)：RT＝2.61min,m/z＝194.3[M-H]-。
步骤B：3-(环丙基甲氧基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
向3-(环丙基甲氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(314mg，1.61mmol)在苯甲醇 (1.7mL，16.1mmol)中的溶液中添加氧化二正丁基锡(40mg，161μmol)，并将混合物在140℃搅拌过夜。通过真空蒸馏除去苯甲醇，得到褐色固体残余物。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至50:50梯度洗脱)，然后溶解在最小体积的DCM中，用石油醚沉淀，过滤并在真空下干燥，得到所需产物，为白色固体(310mg，71％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.39-7.33(m,2H),7.33-7.26(m,1H),6.75(t,J＝3.0Hz, 1H),5.90(t,J＝3.0Hz,1H),5.33(s,2H),3.86(d,J＝7.0Hz,2H),1.37-1.23(m,1H), 0.63-0.59(m,2H),0.37-0.34(m,2H)。
LC-MS(方法B)：RT＝3.54min,m/z＝270.3[M-H]-。
步骤C：1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(环丙基甲氧基)吡咯-2-羧酸苄酯钠盐
在氮气气氛下，将氢化钠(60％，在矿物油中，138mg，3.45mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌悬浮液冷却至-10℃。在30分钟时间内滴加3-(环丙基甲氧基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(312mg，1.15mmol)在无水THF(5mL)中的溶液，确保温度保持低于-5℃。使反应混合物升温至室温，并搅拌1小时，然后再冷却至-10℃。向反应混合物中加入N-氯磺酰基氨基甲酸苄酯(315mg， 1.26mmol)，确保温度保持低于-5℃，然后升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物重新冷却至-10℃，通过逐滴添加50:50的水：盐水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至0:100梯度洗脱)，并用石油醚研磨，得到所需产物，为白色固体 (70mg，12％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.35-7.32(m,3H),7.17(m,2H),7.13-7.07(m,6H),5.88(d,J＝3.5Hz,1H),5.12(s,2H),4.84(s,2H),3.68(d,J＝7.0Hz,2H),1.05(m,1H),0.43-0.40(m,2H),0.17-0.14(m,2H)。
LC-MS(方法B)：RT＝2.42min,m/z＝483.3[M-H]-。
步骤D：3-(环丙基甲氧基)-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸钠盐
以与3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸钠盐 (步骤B)类似的方式，将1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(环丙基甲氧基)吡咯-2-羧酸苄酯钠盐(30mg，61.9μmol)氢化，得到所需产物，为白色固体(6mg，34％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.16(d,J＝2.5Hz,1H),6.07(d,J＝2.5Hz,1H),3.86 (s,2H),1.24(br s,1H),0.60-0.52(m,2H),0.36-0.30(m,2H).LC-MS(方法A)：RT＝2.47min,m/z＝259.3[M-H]-。
实施例73(钠盐)：3-吡咯-1-基-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸钠盐
Figure BDA0002898985730001221
步骤A：3-(二烯丙基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
在室温下，向3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2.26g，14.7mmol)和碳酸钾 (5.07g，36.7mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中添加烯丙基溴(3.72g， 30.8mmol)，将反应混合物搅拌3小时。加入水(75mL)，然后加入乙醚(100 mL)，并分离各相。有机相经MgSO4干燥，并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至60:40梯度洗脱)，得到所需产物，为无色油状物(1.66g，48％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(br s,1H),6.74(t,J＝3.0Hz,1H),5.94-5.86 (m,3H),5.19-5.12(m,4H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),3.82(d,J＝6.0Hz,4H),1.34(t, J＝7.0Hz,3H)。
LC-MS(方法B)：RT＝3.53min,m/z＝233.4[M-H]-。
步骤B：1-叔丁基2-乙基3-(二烯丙基氨基)吡咯-1,2-二羧酸酯
在室温下，向3-(二烯丙基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1.04g，4.4mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.41g，11.1mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(108mg，884μmol)，并将反应混合物搅拌过夜。通过添加水(100 mL)淬灭反应混合物，并添加DCM(100mL)。分离各相，水相用DCM(100 mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至70:30梯度洗脱)，得到所需产物，为无色油状物(1.44g，97％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝3.5Hz,1H),5.93(d,J＝3.5Hz,1H), 5.87-5.80(m,2H),5.16(m,1H),5.14-5.12(m,3H),4.25(q,J＝7.5Hz,2H),3.84(d, J＝6.0Hz,4H),1.55(s,9H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤C：1-叔丁基2-乙基3-(2,5-二氢吡咯-1-基)吡咯-1,2-二羧酸酯
向1-叔丁基2-乙基3-(二烯丙基氨基)吡咯-1,2-二羧酸酯(158mg，473μmol) 在DCM(10mL)中的溶液中添加Hoveyda-Grubbs
Figure BDA0002898985730001231
第二代(30mg， 47.3μmol)，并将反应混合物搅拌4小时。真空除去溶剂，通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至60:40梯度洗脱)，得到所需产物，为黄色油状物(112mg，77％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝3.5Hz,1H),5.84(m,2H),5.79(d, J＝3.5Hz,1H),4.62(q,J＝7.5Hz,2H),4.17(s,4H),1.55(s,9H),1.33(t,J＝7.5Hz, 3H)。
LC-MS(方法B)：RT＝3.96min,m/z＝207.2[M+H-Boc]+。
步骤D：3-(2,5-二氢吡咯-1-基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
在室温下，向1-叔丁基2-乙基3-(2,5-二氢吡咯-1-基)吡咯-1,2-二羧酸酯(1.3g，4.26mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2.1mL，27.0mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。加入另外的TFA(1mL)，并将反应混合物搅拌1 小时。加入碳酸钾(30mL)、DCM(75mL)和水(50mL)的饱和水溶液。分离各相，有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法纯化 (二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至70:30梯度洗脱)，得到所需产物，为黄色油状物(566mg，64％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(br s,1H),6.75(t,J＝3.0Hz,1H),5.88-5.64 (m,2H),5.76(t,J＝3.0Hz,1H),4.30-4.26(m,6H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤E：3-吡咯-1-基-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
将3-(2,5-二氢吡咯-1-基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(566mg，2.7mmol)、苯甲醇(2.97g，27.4mmol)和二正丁基氧化锡(68mg，274μmol)的混合物加热至 160℃持续4天。真空除去溶剂，通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至70:30梯度洗脱)，得到所需产物，为棕色油状物(135mg， 18％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.01(br s,1H),7.36-7.30(m,5H),7.02(t, J＝2.0Hz,2H),6.88(t,J＝3.0Hz,1H),6.29(t,J＝3.0Hz,1H),6.25(t,J＝2.0Hz,2H), 5.27(s,2H)。
LC-MS(方法B)：RT＝3.58min,m/z＝265.3[M-H]-。
步骤F：苄氧基羰基-(2-苄氧基羰基-3-吡咯-1-基-吡咯-1-基)磺酰基-叠氮钠盐
在氮气气氛下，将氢化钠(60％，在矿物油中，61mg，1.52mmol)在无水 THF(5mL)中的悬浮液冷却至-10℃。在30分钟内滴加3-吡咯-1-基-1H-吡咯 -2-羧酸苄基酯(135mg，507μmol)在无水THF(5mL)中的溶液，确保温度保持低于-5℃。使反应混合物升温至室温，并搅拌1小时，然后再冷却至-10℃。加入N-氯磺酰基氨基甲酸苄酯(139mg，558μmol)，确保温度保持低于-5℃。使反应混合物升温至室温，并搅拌1小时。将反应混合物重新冷却至-10℃，并通过滴加50∶50水：盐水(100mL)淬灭。将水相萃取至乙酸乙酯(3×50mL) 中，并将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至0:100梯度洗脱)，得到所需产物，为浅棕色油状物(85mg，30％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.39(m,2H),7.34-7.27(m,9H),6.92(t, J＝2.0Hz,2H),6.20(d,J＝3.5Hz,1H),6.12(t,J＝2.0Hz,2H),5.14(s,2H),4.87(s, 2H)。
LC-MS(方法B)：RT＝2.49min,m/z＝478.3[M-H]-。
步骤G：3-吡咯-1-基-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸钠盐
以与3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸钠盐 (步骤B)类似的方式，将苄氧基羰基-(2-苄氧基羰基-3-吡咯-1-基-吡咯-1-基)磺酰基-叠氮钠盐(85mg，177μmol)氢化，得到所需产物，为白色固体(20mg， 32％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.17(d,J＝3.0Hz,1H),6.99(s,2H),6.20-6.14 (m,1H),6.11(s,2H).LC-MS(方法A)：RT＝2.46min,m/z＝254.2[M-H]-。
实施例74(游离酸)：4-乙基-3-苯基-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730001251
步骤A：4-乙基-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
在5分钟内将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.44mL，9.62mmol)滴加到2-异氰基乙酸苄酯(927mg，5.29mmol)和[2-硝基丁-1-烯]苯(8.53g，4.81 mmol)在THF(7.5mL)和丙-2-醇(2.5mL)的混合物中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物溶于水(50mL) 中，并用乙醚(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经 MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至70:30梯度洗脱)，得到所需产物，为黄色油状物(1.07 g，73％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.66(br s,1H),7.35-7.23(m,8H),7.12- 7.09(m,2H),6.90(d,J＝3.5Hz,1H),5.11(s,2H),2.28(q,J＝7.5Hz,2H),0.99(t, J＝7.5Hz,3H)。
LC-MS(方法A)：RT＝4.09min,m/z＝304.3[M-H]-。
步骤B：1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-4-乙基-3-苯基-吡咯-2-羧酸苄酯钠盐
在氮气气氛下，将4-乙基-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(1.47g，4.8mmol) 在无水THF(10mL)中的溶液冷却至-10℃，然后分批加入氢化钠(60％，在矿物油中，578mg，14.4mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，使其升温至室温，并搅拌40分钟。将反应混合物冷却至-10℃，分批加入N-氯磺酰基氨基甲酸苄酯(1.32g，5.30mmol)，搅拌5分钟，然后使其升温至室温，并再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-10℃，通过逐滴添加水(10mL)和盐水(10mL)淬灭。溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯：甲醇，从95： 5：0到0：100：0到0:80:20梯度洗脱)，得到所需产物，为浅黄色固体(349 mg，13％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.29(m,8H),7.25-7.18(m,6H),7.08- 7.06(m,2H),5.03(s,2H),5.01(s,2H),2.57(q,J＝7.5Hz,2H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。
LC-MS(方法A)：RT＝4.27min,m/z＝517.3[M-H]-。
步骤C：4-乙基-3-苯基-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
以与3-(6-氨基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸钠盐 (步骤B)类似的方式，将苄基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-4-乙基-3-苯基-吡咯-2- 羧酸酯钠盐(349mg，0.64mmol)氢化，得到所需产物，为白色固体(161mg， 84％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.93(br s,1H),8.56(br s,2H),7.37-7.32 (m,2H),7.28-7.26(m,1H),7.23-7.22(m,2H),7.10(br s,1H),2.24(q,J＝7.5Hz,2H), 0.97(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS(方法A)：RT＝3.16min,m/z＝293.3[M-H]-。
实施例75(游离酸)：4-甲基-3-苯基-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730001271
步骤A：1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-4-甲基-3-苯基-吡咯-2-羧酸苄酯
在氩气下，在0℃下，向4-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酸苄基苄酯(500mg，1.72mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中分批添加氢化钠(60％，在矿物油中，103mg，2.57mmol)，搅拌5分钟。向反应混合物中加入[(苄氧基)羰基]({[4- (二甲基亚胺基)-1,4-二氢吡啶-1-基]磺酰基})叠氮(633mg，1.89mmol)，并在70℃加热18小时。将反应混合物用饱和氯化铵(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩至干。粗产物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚至乙酸乙酯)，得到所需产物，为米黄色固体(120mg，14％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.30-7.40(m,11H),7.10-7.20(m,3H)6.79(d, J＝6.9Hz,2H),5.17(s,2H),5.02(s,2H)1.80-1.90(m,3H)。
LC-MS(方法A)：RT＝4.09min,m/z＝505.0[M+H]+。
步骤B：4-甲基-3-苯基-1-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸
向1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-4-甲基-3-苯基-吡咯-2-羧酸苄酯(104mg，206 μmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入10％钯/碳(50％湿，11.0mg，103μmol)，并将其在氢气中于20℃搅拌6小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002898985730001272
过滤，并用甲醇洗涤，得到固体。将固体与戊烷一起研磨并干燥，得到所需产物，为橄榄色固体(41mg，64％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(br s,2H),7.20-7.40(m,6H),1.85(s,3H)。
LC-MS(方法D)：RT＝3.96min,m/z＝281.0[M+H]+。
实施例76(游离四唑)：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-四唑 -5-基)-1H-吡咯-1-磺酰胺
Figure BDA0002898985730001281
步骤A：N-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-四唑-5-基)-1H-吡咯-1-基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯和N-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-1-基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯
将{[3-溴-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-四唑-5- 基)-1H-吡咯-1-基]磺酰基}[(叔丁氧基)羰基]叠氮化钠和{[3-溴-2-(2- {[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-1-基] 磺酰基}[(叔丁氧基)羰基]叠氮化钠(514mg，0.94mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(196mg，0.95mmol)和磷酸三钾(599mg，2.8mmol)在水(3mL) 和1,4-二噁烷(12mL)中的溶液用氮气脱气5分钟。向反应混合物中加入XPhosPd G2(148mg，0.19mmol)，然后在微波辐射下加热至45℃持续2.5小时。用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，并分离得到的层。用乙酸乙酯(2×20mL)进一步萃取水层，并将萃取液与原始有机层合并，用2M HCl (水溶液)(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，梯度为10-100％乙酸乙酯/石油醚，然后0- 20％甲醇/乙酸乙酯)，用DCM/戊烷研磨并减压干燥。得到所需产物混合物，为灰白色固体(316mg，64％)。
LCMS(方法A)：RT＝3.00min,m/z＝523.3[M-H]-，以及RT＝3.48min, m/z＝523.3[M-H]-。
步骤B：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H- 吡咯-1-磺酰胺
将N-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基]甲基}-1H-四唑-5-基)-1H-吡咯-1-基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯和N-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-1-基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯(100 mg，0.19mmol)在5M HCl的丙-2-醇(2mL)溶液中的溶液在室温下搅拌17个小时。将反应混合物减压浓缩，得到米色固体，将其与甲醇(3×5mL)共沸。将所得固体用乙醚(3×5mL)研磨，倾析出溶剂，并将剩余的固体在减压下干燥，得到米色固体。固体通过制备型HPLC纯化(方法A，1.0至1.11分钟)，得到所需产物，为白色固体(27mg，46％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45(br s,2H),7.57(br s,1H),7.46(d,J＝2.6 Hz,1H),7.20(br s,J＝2.1Hz,1H),6.64(d,J＝2.6Hz,1H),3.76(s,3H)。
LC-MS(方法D)：RT＝2.67min,m/z＝295.0[M+H]+。
其他实施例
从{[3-溴-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-四唑-5- 基)-1H-吡咯-1-基]磺酰基}[(叔丁氧基)羰基]叠氮化钠和{[3-溴-2-(2- {[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-1-基] 磺酰基}[(叔丁氧基)羰基]叠氮化钠或一种分离的异构体开始，以与3-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吡咯-1-磺酰胺类似的方式制备以下实施例。
Figure BDA0002898985730001291
Figure BDA0002898985730001301
Figure BDA0002898985730001311
Figure BDA0002898985730001321
实施例80(游离酸)：1-(4-氟苯基)-3-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730001322
步骤A：3-(叔丁基氨磺酰基)-1-(4-氟苯基)吡咯-2-羧酸叔丁酯
在室温下，将3-(叔丁基氨磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.33 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(185mg，1.32mmol)、乙酸铜(II)(90mg，0.50mmol) 和吡啶(107μL，1.32mmol)在DCM(1mL)中的混合物搅拌3天。将反应混合物用DCM(3mL)稀释，用水(2×3mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从 100：0至70:30梯度洗脱)，得到所需产物，为灰白色固体(100mg，76％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.2-7.3(m,2H),7.1-7.2(m,2H),6.77(d,J＝2.8 Hz,1H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),5.99(s,1H),1.27(s,9H),1.23(s,9H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.88min,m/z＝419.1[M+Na]+。
步骤B：1-(4-氟苯基)-3-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
向3-(叔丁基氨磺酰基)-1-(4-氟苯基)吡咯-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.25mmol) 在DCM(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)，并将所得溶液在室温下搅拌 5小时。将混合物在减压下浓缩至干，与乙醚共沸3次，用乙醚(3mL)研磨，并在30℃下减压干燥过夜。得到所需产物，为白色固体(54mg，75％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.50(br s,1H),7.43(dd,J＝4.9,8.7Hz,2H), 7.33(t,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(br s,2H),6.62(d,J＝2.5Hz,1H)。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-113.74(s,1F)。
LC-MS(方法C)：RT＝4.72min,m/z＝283.1[M-H]-。
其他实施例
从3-(叔丁基氨磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯开始，以与1-(4-氟苯基)-3-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸类似的方式制备以下实施例。
Figure BDA0002898985730001331
Figure BDA0002898985730001341
实施例83(游离酸)：1-(4-甲氧基苯基)-3-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730001342
步骤A：3-(叔丁基氨磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)吡咯-2-羧酸叔丁酯
在氮气氛下，将3-(叔丁基氨磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯(20mg，66 μmol)、4-碘苯甲醚(31mg，132μmol)、碳酸钾(27mg，198μmol)、碘化铜(I) (10mg，33μmol)和反式N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(5.6mg，40μmol)在脱气的DMF(1mL)中的悬浮液加热至100℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用50：50水：盐水(10mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3×5mL)中。合并的有机相用50：50水：盐水(3×5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。
该反应重复3次，合并粗产物并通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100∶0至40∶60梯度洗脱)，得到所需产物，为浅橙色油状物(三个反应总计46mg，57％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.1-7.2(m,2H),6.9-7.0(m,2H),6.75(d,J＝2.8 Hz,1H),6.73(d,J＝2.8Hz,1H),6.00(s,1H),3.86(s,3H),1.28(s,9H),1.23(s,9H)。
LC-MS：RT＝3.88min,m/z＝431.0[M+Na]+。
步骤B：1-(4-甲氧基苯基)-3-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
向3-(叔丁基氨磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)吡咯-2-羧酸叔丁酯(46mg，113 μmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)，并将所得溶液在室温下搅拌5小时。将混合物在减压下浓缩至干，与乙醚共沸3次，用乙醚(4mL) 研磨，并在30℃下减压干燥。得到所需产物，为白色固体(29mg，87％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),7.3-7.3(m,2H),7.13(d,J＝2.8 Hz,1H),7.0-7.0(m,4H),6.59(d,J＝2.8Hz,1H),3.80(s,3H)。
LC-MS(方法C)：RT＝2.32min,m/z＝295.1[M-H]-。
实施例84(游离酸)：1-苄基-3-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730001351
向1-苄基-3-(叔丁基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸叔丁酯(80mg，204μmol)在DCM (1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)，并将所得溶液在室温下搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩至干，与乙醚共沸3次，用乙醚(4mL)研磨，并在40℃下减压干燥。得到所需产物，为白色固体(35mg，61％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.66(br s,1H),7.3-7.4(m,2H),7.2-7.3(m, 2H),7.1-7.1(m,2H),6.86(br s,2H),6.54(d,J＝2.8Hz,1H),5.54(s,2H)。
LC-MS(方法C)：RT＝2.13min,m/z＝279.1[M-H]-。
实施例85(游离酸)：1-(环丙基甲基)-3-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0002898985730001352
步骤A：3-(叔丁基氨磺酰基)-1-(环丙基甲基)吡咯-2-羧酸叔丁酯
将3-(叔丁基氨磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯(100mg，331μmol)在THF (2mL)中的溶液冷却至0℃，并添加氢化钠(60％，在矿物油中，16mg，400 μmol)。在0℃下搅拌5分钟后，加入(溴甲基)环丙烷(47μL，496μmol)，然后升温至室温并搅拌过夜。冷却至0℃后，通过滴加饱和氯化铵水溶液(3mL) 将反应混合物淬灭，并萃取至乙酸乙酯(3×3mL)中。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯，从100：0至60:40梯度洗脱)，得到所需产物，为无色油状物(95mg， 81％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝6.80(d,J＝2.7Hz,1H),6.65(d,J＝2.7Hz,1H), 5.69(s,1H),4.10(d,J＝7.0Hz,2H),1.64(s,9H),1.28-1.24(m,1H),1.23(s,9H),0.64- 0.58(m,2H),0.35-0.29(m,2H)。
LC-MS(方法A)：RT＝3.88min,m/z＝379.2[M+Na]+。
步骤B：1-(环丙基甲基)-3-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸
以与1-(4-氟苯基)-3-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸(步骤B)类似的方式，将DCM (1mL)中的3-(叔丁基氨磺酰基)-1-(环丙基甲基)吡咯-2-羧酸叔丁酯(95mg， 267μmol)脱保护，得到所需产物，为灰白色固体(36mg，55％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝13.68(br s,1H),7.18(d,J＝2.7Hz,1H),6.84 (brs,2H),6.48(d,J＝2.7Hz,1H),4.13(d,J＝7.0Hz,2H),1.29-1.19(m,1H),0.52- 0.47(m,2H),0.39-0.34(m,2H)。
LC-MS(方法C)：RT＝4.83min,m/z＝243.3[M-H]-。
生物数据
在金属-β-内酰胺酶抑制试验中测试了本发明的化合物，以研究化合物的作用机理。结果报告为将酶活性抑制50％(IC50)所需的测试制品浓度。化合物的 IC50值与测试的金属-β-内酰胺酶的有效特异性抑制作用相一致。
在37℃下，在含有1.5nM NDM-1、100μM硝基纤维素以及一系列浓度的化合物的pH7.5缓冲液(50mM HEPES,150mM NaCl,0.1mM ZnSO4,20μg/mL PEG4000)中进行了金属-β-内酰胺酶功能的抑制。使用BMG LABTECH FLUOstar Omega微孔板读数器每30分钟测量490nm处的吸光度。使用GraphPad Prism，由每分钟OD平均增加值vs化合物Log10浓度确定了IC50。数据在下表 1中提供。
表1
Figure BDA0002898985730001371
Figure BDA0002898985730001381
Figure BDA0002898985730001391
Figure BDA0002898985730001401
Figure BDA0002898985730001411
根据临床和实验室标准协会(CLSI)液基微量稀释指南(Cockerill等人， 2012)，通过将细菌暴露于抗菌剂在MHB-II(经阳离子调节的Mueller-Hinton Broth pH 7.4)中的系列稀释液，来确定MIC。
如MIC测定中所述进行组合MIC，向MHB-II中添加4mg/L测试物品。
在以每孔2×105细胞的密度接种的人Hep G2细胞(ATCC HB-8065)中评估细胞毒性，并在5％CO2于37℃孵育24小时。使细胞暴露于测试制品的两倍稀释系列。暴露24小时后，使用CellTiter-
Figure BDA0002898985730001412
(Promega，WI，USA)，根据制造商的说明确定细胞的活力。结果报告为将细胞活力降低50％(CC50)所需的测试制品浓度。
以下文献参考提供了用于评估本发明化合物的测定方法的附加信息，并且与这些方法有关的这些文件的公开内容明确地并入本文。为了避免疑问，意图是：那些文件中的每一个中的方法的公开具体地构成本发明的教导和公开的一部分。下面的最后两个参考资料提供了建立和证明协同作用存在的方法，因此其中描述的程序可用于证明本发明化合物与碳青霉烯(例如美罗培南)之间的协同活性。
COCKERILL,F.R.,WICKLER,M.A.,ALDER,J.,DUDLAY,M.N., ELIOPOULOS,G.M.,FERRARO,M.J.,HARDY,D.J.ANDHECHT,D.W., HINDLER,J.A.,PATEL,J.B.,POWEL,M.,SWENSON,J.M.,THOMPRON,J.B., TRACZEWSKI,M.M.,TURNIDGE,J.A.,WEINSTEIN,M.P.,&ZIMMER,B.L. 2012.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria that Grow Aerobically(M07-A9).Wayne:Clinical and LaboratoryStandards Institute.
PILLAI,S.K.,MOELLERING,R.C.,&ELIOPOULOS,G.M.2005. Antimicrobialcombinations.In:Antibiotics in Laboratory Medicine.Philadelphia: LippincottWilliams and Wilkins,pp.365–440.
BURKHART,C.G.,BURKHART,C.N.,&ISHAM,N.2006.Synergistic AntimicrobialActivity by Combining an Allylamine with Benzoyl Peroxide with ExpandedCoverage against Yeast and Bacterial Species.British Journal of Dermatology154(2):341-344.
生物数据
测试了本发明的化合物，并显示其显著改善美罗培南活性，如下表所示。相对于仅使用美洛培南的基线研究，所有测试的化合物均显著改善美洛培南对多种不同细菌菌株的活性。与单独使用美罗培南相比，测试的某些化合物将美罗培南的MIC提高了10或20倍以上。与单独使用美洛培南的情况相比，即使是那些活性最弱的化合物，其活性也可将美洛培南的MIC提高至少4倍。当与美罗培南联合使用时，该化合物可有效抵抗多种不同的细菌。
针对表2的I-V栏的主要细菌菌株组测试了本发明的化合物。适当时，对于被认为适合进一步研究的化合物，针对表2的VI和VII栏的次要细菌菌株组进行了测试。
表2：美洛培南组合MIC(μg/mL)
Figure BDA0002898985730001421
Figure BDA0002898985730001431
Figure BDA0002898985730001441
Figure BDA0002898985730001451
Figure BDA0002898985730001461
表注。上面表2和下面表3中的以下字母表示以μg/ml为单位的MIC(最小抑菌浓度)值：A≤0.1,B≤1,C≤5,D≤10,E≤40，和F≤80。
还与亚胺培南组合测试了本发明的化合物。如表3所示，使用亚胺培南作为抗生素的结果也显示出抗菌活性的显著改善。相对于仅使用亚胺培南的基线研究，所有测试的化合物均显著改善亚胺培南对多种不同细菌菌株的活性。
如表3所示，针对表3的I-V栏的主要细菌菌株组测试了化合物。
表3
Figure BDA0002898985730001471
还测试了化合物的细胞毒性。下表4中的数据表明，所测试的化合物没有表现出任何明显的细胞毒性活性。
表4：细胞毒性测定
Figure BDA0002898985730001472
Figure BDA0002898985730001481
Figure 2
Figure 1

Claims (34)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002898985720000011
其中
X和Y之一是N，另一个是C；
L是选自-(CH2)a-Q-(CH2)b-的连接基团，其中，Q选自包括以下的组：O、NH、SO2、C＝C和C≡C，或者Q不存在；
R1选自环：
Figure FDA0002898985720000012
其中：(a)所有T、V、W和Z均是C，或者(b)T是C，并且V、W和Z中的一个或两个是N，其余是C，或者(c)T不存在，并且V、W和Z中的一个是C，另外两个是N；或者R1是被一个R3基团和0、1或2个R4基团取代的单环或双环；
R2是-C(O)OH、-C(O)OM或
Figure FDA0002898985720000013
其中M是第1族阳离子；
R3不存在或适当地选自包括以下的组以满足化合价要求：H、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、-(CH2)d-芳基、-(CH2)d-杂芳基、-(CH2)e-杂环基、-OR5、-N(R5)2、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NHSO2R7、-NHCOR5、-CON(R5)2和-COR5，其中在化学上可能的情况下，上述除H以外的每个取代基自身可以任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、-N(R5)2、-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-(CH2)hOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和C3-8环烯基；
R4和R5在每次出现时独立地选自包括以下的组：H、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-(CH2)f-芳基、-(CH2)d-杂芳基、-(CH2)g-杂环基；其中在化学上可能的情况下，R4和R5中的每一个自身可以任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-OH、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)OC1-6烷基和-C(＝O)OC1-6烷基；
R6选自包括以下的组：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R7选自包括以下的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基胺、C3-8烷基和芳基和5至10元杂芳基；
a、b、d、e、f、g和h独立地选择为0至3的整数；
并且n是0至2之间的整数；并且
Figure FDA0002898985720000021
表示满足化合价要求的单键或双键。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是N，并且X是C。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002898985720000022
其中：(a)所有T、V、W和Z均是C，或者(b)T是C，并且V、W和Z中的一个或两个是N，其余是C，或者(c)T不存在，并且V、W和Z中的一个是C，另外两个是N；并且n是1或2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2是-C(O)OH或-C(O)OM。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2是
Figure FDA0002898985720000023
6.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中，R3不存在或适当地选自包括以下的组以满足化合价要求：卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至10元杂环基、-OR5、-N(R5)2、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NHSO2R7和-COR5，其中在化学上可能的情况下，上述每个取代基(优选3至10元杂环基)自身可以任选地被一个、两个或三个基团(优选1或2个基团)取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：卤素、-C(＝O)C1-6烷基或-SO2N(C1-6烷基)2。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3是取代或未取代的芳基或杂环基，任选地R3是取代或未取代的苯基、吡啶基或吡唑，优选地其中吡啶基是3-吡啶基或4-吡啶基。
8.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R3选自：-NH2、甲基、氧代、-SO2Me、-SO2N(Me)2和4-哌啶基。
9.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R4在每次出现时选自包括以下的组：H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基和取代或未取代的C3-8环烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R4在每次出现时独立地选自H、氟和Me。
11.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R5在每次出现时独立地选自包括以下的组：H、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至10元杂环基、C3-8环烷基；其中在化学上可能的情况下，每个R5自身可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自包括以下的组：-NH2、-OH、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)O叔丁基和-C(＝O)O叔丁基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R5是H。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002898985720000031
Figure FDA0002898985720000041
Figure FDA0002898985720000051
Figure FDA0002898985720000061
Figure FDA0002898985720000071
Figure FDA0002898985720000081
Figure FDA0002898985720000091
14.一种药物组合物，其包含如前述任一项权利要求所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如权利要求14所述的制剂，其用于抑制金属-β-内酰胺酶活性。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如权利要求14所述的组合物，其用于治疗涉及金属-β-内酰胺酶活性的疾病或病症。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗由需氧或厌氧革兰氏阳性细菌或需氧或厌氧革兰氏阴性细菌引起的疾病或病症的方法。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述疾病或病症是由产生金属-β-内酰胺酶的革兰氏阳性细菌引起的。
19.根据权利要求17或18所述的化合物，其中所述疾病或病症选自：肺炎、呼吸道感染、尿路感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、血流感染、败血病、产时和产后感染、人工关节感染、心内膜炎、急性细菌性脑膜炎和发热性嗜中性白血球减少症。
20.根据权利要求19所述的化合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症：社区获得性肺炎、医院内肺炎(医院获得/呼吸机获得)、与囊性纤维化相关的呼吸道感染、非囊性纤维化支气管扩张、COPD、尿路感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、菌血症、败血病、产时和产后感染、人工关节感染、心内膜炎、急性细菌性脑膜炎和发热性嗜中性白血球减少症。
21.根据权利要求20所述的化合物，用于治疗选自以下的疾病或病症：社区获得性肺炎、医院内肺炎(医院获得/呼吸机获得)、与囊性纤维化相关的呼吸道感染、非囊性纤维化支气管扩张、COPD、尿路感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、菌血症和败血病。
22.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如权利要求14所述的制剂，其用于治疗细菌感染。
23.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如权利要求14所述的制剂，其与抗菌剂一起，用于治疗细菌感染。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中化合物和抗菌剂以相同的剂型存在。
25.根据权利要求23或24所述的化合物，其中所述抗菌剂是碳青霉烯，优选地，所述碳青霉烯选自包括以下的组：美罗培南、法罗培南、亚胺培南、厄他培南、多利培南、帕尼培南/倍他米隆和比阿培南、阿祖培南、泰比培南、来那培南和头茂培南。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中抗菌剂是美罗培南。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的化合物，其中，细菌感染是由以下一个或多个科的细菌引起的：链球菌、不动杆菌、葡萄球菌、梭菌、假单胞菌、大肠埃希菌、沙门氏菌、克雷伯菌、军团菌、奈瑟菌、肠球菌、肠杆菌、沙雷氏菌、寡养单胞菌、气单胞菌、分枝杆菌、摩根氏菌、耶尔森氏菌、巴斯德氏菌、嗜血杆菌、柠檬酸杆菌、伯克霍尔德氏菌、布鲁氏菌或莫拉氏菌。
28.一种预防或治疗需要这种治疗的患者中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的抗菌剂与如权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的组合；或者向所述患者施用治疗有效量的抗菌剂与如权利要求14所述的药物组合物组合，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
29.一种预防或治疗疾病或病症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的抗菌剂与如权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的组合；或者向所述患者施用治疗有效量的抗菌剂与如权利要求14所述的药物组合物的组合，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病或病症由需氧或厌氧革兰氏阳性细菌或需氧或厌氧革兰氏阴性细菌引起。
31.根据权利要求30所述的方法，其中疾病或病症是由产生金属-β-内酰胺酶的革兰氏阳性细菌引起的。
32.根据权利要求30或31所述的方法，其中所述疾病或病症选自：肺炎、呼吸道感染、尿路感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、血流感染、败血病、产时和产后感染、人工关节感染、心内膜炎、急性细菌性脑膜炎和发热性嗜中性白血球减少症。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病症选自：社区获得性肺炎、医院内肺炎(医院获得/呼吸机获得)、与囊性纤维化相关的呼吸道感染、非囊性纤维化支气管扩张、COPD、尿路感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、菌血症、败血病、产时和产后感染、人工关节感染、心内膜炎、急性细菌性脑膜炎和发热性嗜中性白血球减少症。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述疾病或病症选自：社区获得性肺炎、医院内肺炎(医院获得/呼吸机获得)、与囊性纤维化相关的呼吸道感染、非囊性纤维化支气管扩张、COPD、尿路感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、菌血症和败血病。
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